ECCLEPIA 2 mg/ml
Substanta activa: EPIRUBICINUMClasa ATC: L01DB03Forma farmaceutica: SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu 25 ml sol. inj./perf. x 50 mg epirubicina
Producator: GENEPHARM S.A. - GRECIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ECCLEPIA 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă:
Un ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 2 mg
-1 flacon a 5 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 10 mg
-1 flacon a 10 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 20 mg
-1 flacon a 25 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 50 mg
-1 flacon a 50 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 100 mg
-1 flacon a 100 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 200 mg
Excipient:
Un ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine sodiu 3,54 mg
-1 flacon a 5 ml soluţie conţine sodiu 17,71 mg
-1 flacon a 10 ml soluţie conţine sodiu 35,42 mg
-1 flacon a 25 ml soluţie conţine sodiu 88,55 mg
-1 flacon a 50 ml soluţie conţine sodiu 177,1 mg
-1 flacon a 100 ml soluţie conţine sodiu 354,2 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ECCLEPIA 2 mg/ml este utilizat în tratamentul unei varietăţi de afecţiuni neoplazice, incluzând:
- carcinom mamar
- carcinom gastric
Când se administrează intravezical, s-a demonstrat că epirubicina poate fi benefică în tratamentul
următoarelor afecţiuni:
- Carcinom papilar cu celule tranziţionale, al vezicii urinare
- Carcinom in situ
- Profilaxia recidivei intravezicale a carcinomului vezical superficial în urma rezecţiei
transuretrale.
2
ECCLEPIA 2 mg/ml poate fi utilizat în programele polichimioterapice.
4.2 Doze şi mod de administrare
ECCLEPIA 2 mg/ml este destinată numai administrării intravenoase sau intravezicale.
Utilizare intravenoasă
Se recomandă ca soluţia roşie, care trebuie să fie limpede şi transparentă, să se injecteze prin cateterul
unei perfuzii intravenoase de soluţie salină izotonă cu curgere liberă sau de glucoză 5% într-un
interval de până la 30 de minute (în funcţie de doza şi de volumul perfuziei). Acul trebuie plasat
corespunzător în venă. Această metodă reduce riscul trombozei şi extravazării care ar putea conduce la
celulită severă şi necroză. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat. Injectarea în
venule şi injectarea repetată în aceeaşi venă poate conduce la scleroza venoasă.
Doza uzuală
Dacă epirubicina este utilizată ca monoterapie, doza recomandată la adulţi este de 60-90 mg/m2 de
suprafaţă corporală. Epirubicina trebuie injectată intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Aceeaşi doză
este repetată la un interval de 21 de zile.
La regimul de dozare, trebuie luat în considerare statusul hematomedular al pacientului.
Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/febra neutropenică şi trombocitopenia (care ar
putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea dozei următoare.
Doza mare
Epirubicina ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului mamar sau pulmonar în doză mare
trebuie administrată conform următoarei scheme:
Pentru tratamentul cu doză mare, epirubicina poate fi administrată în bolus intravenos în decurs de 3-5
minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se
recomandă doze intravenoase de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în ziua 1) până
la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în asociere cu
ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral.
Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obişnuit şi 105 - 120 mg/m2 pentru
tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei
osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei
osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
În mod obişnuit se administrează următoarele doze de epirubicină în monoterapie şi în terapie asociată
pentru diferite tumori:
Tipul de cancer Doză de epirubicină (mg/m2)*
Monoterapie Terapie asociată
Carcinom gastric 60 - 90 50
Carcinom de vezică urinară 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml
(carcinom in situ)
Profilaxie: 50 mg/50 ml
săptămânal timp de 4
săptămâni, apoi lunar timp de
11 luni
* Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile
3
Chimioterapie asociată
Atunci când se foloseşte ECCLEPIA 2 mg/ml în asociere cu alte medicamente antitumorale, doza se
reduce corespunzător. Dozele utilizate în mod obişnuit sunt precizate în tabelul de mai sus.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici se recomandă reducerea dozei.
Copii
Nu s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării epirubicinei la copii.
Insuficienţa hepatică
Excreţia epirubicinei are loc în primul rând prin intermediul ficatului. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, doza trebuie redusă după cum urmează, pentru a evita o creştere a toxicităţii generale:
Bilirubina serică AST (aspartat
aminotransferază)
Reducerea dozei
1,4 – 3 mg/100 ml 2 - 4 ori peste limita superioară
a valorilor normale
Reducerea dozei cu
50%
> 3 mg/100 ml > 4 ori peste limita valorilor
normale
Reducerea dozei cu
75B
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea
redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică > 450 µmol/l), se recomandă reducerea dozei.
Utilizare intravezicală
Pentru instrucţiuni legate de diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Epirubicina poate fi administrată pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului vezical
superficial, carcinomului in situ şi profilactic, pentru prevenirea recidivei după rezecţia transuretrală.
Aceasta nu trebuie administrată pe cale intravezicală pentru tratamentul tumorilor invazive care au
penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind mai potrivită în aceste situaţii.
Se utilizează diverse scheme de dozaj. Următoarele pot fi utilizate orientativ:
Carcinom vezical superficial: lavaj al vezicii săptămânal cu 50 mg/50 ml (diluat cu soluţie salină
izotonă sau apă pentru preparate injectabile) timp de 8 săptămâni. Se recomandă o reducere a dozei de
30 mg per 50 ml în caz de toxicitate locală (cistită chimică).
Carcinom in situ: până la 80 mg/50 ml (în funcţie de tolerabilitatea pacientului).
Profilaxia recidivelor după rezecţia transuretrală: administrare săptămânală de 4 ori a 50 mg/50 ml,
urmată de o instilaţie lunară de 11 ori a aceleiaşi doze.
TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ
Doză necesară de
epirubicină
Volum de 2 mg/ml
soluţie
injectabilă/perfuzabilă
de epirubicină
Volumul soluţiei de solvent
steril, apă pentru preparate
injectabile sau soluţie salină
izotonă 0,9%
Volum total al
soluţiei pentru
instilaţie vezicală
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină,
pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei
pacientul trebuie întors din când în când şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul
perioadei de instilaţie.
4
4.3 Contraindicaţii
ECCLEPIA 2 mg/ml este contraindicat la următorii pacienţi:
- pacienţi cu hipersensibilitate la epirubicină, alte antracicline şi/sau antracenedione sau la
oricare dintre excipienţi;
- pacienţi cu mielosupresie marcată indusă de medicaţia anterioară sau de radioterapie;
- pacienţi care suferă în prezent sau au avut în trecut insuficienţă cardiacă (incluzând
insuficienţă cardiacă de gradul 4, infarct miocardic acut şi infarct miocardic anterior care a
condus la insuficienţă cardiacă de gradul 3 şi 4, cardiopatii acute, aritmie cu consecinţe
hemodinamice grave);
- pacienţi cu infecţii sistemice acute;
- pacienţi care au fost anterior trataţi cu doze cumulative maxime de antracicline sau
antracendione, cum sunt doxorubicina sau daunorubicina;
- pacienţi cu disfuncţii hepatice severe şi terminale;
- paciente care alăptează (vezi pct. 4.6).
În cazul administrării intravezicale, epirubicina este contraindicată în:
- infecţii ale tractului urinar
- tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare
- probleme legate de cateterizare
- inflamaţii ale vezicii urinare
- volum mare de urină reziduală
- vezică urinră contractată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ECCLEPIA 2 mg/ml trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic
specializat în utilizarea de oncolitice. Tratamentul trebuie să se desfăşoare de preferinţă în centre unde
personalul este specializat în astfel de terapii. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi
tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în
special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină.
Epirubicina nu trebuie administrată subcutanat sau intramuscular. Extravazarea în cazul administrării
intravenoase determină leziuni severe ale ţesuturilor şi necroze tisulare progresive. Poate apărea
scleroză venoasă în urma injectării în venule sau a injectării repetate în aceeaşi venă. În cazul în care
se produce extravazarea, trebuie întreruptă administrarea prin acea venă şi reluată în alt loc. S-au
utilizat, cu diferite grade de succes, infiltraţii locale cu corticosteroizi, cu sau fără asocierea cu soluţie
de hidrogenocarbonat de sodiu (8,4%) şi aplicaţii locale cu dimetil sulfoxid şi aplicaţii reci. Dacă este
necesar se va consulta un chirurg plastician.
Tratamentul iniţial cere o monitorizare atentă de bază a diverşilor parametri de laborator şi a funcţiei
cardiace.
Dacă epirubicina se administrează în perfuzie continuă, aceasta este de preferat să se facă printr-un
cateter venos central.
Greaţa, vărsăturile şi mucozita sunt adesea severe: este necesară administrarea medicaţiei adecvate.
În timpul tratamentului cu ECCLEPIA 2 mg/ml, starea pacienţilor trebuie atent monitorizată. Sunt
necesare studii hematologice (numărul globulelor roşii, globulelor albe, neutrofilelor şi trombocitelor)
înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic, atât la pacienţii cu tumori hematologice, cât şi la cei cu
tumori solide, care se datorează unei depresii a măduvei osoase. Atunci când se utilizează schemele de
dozaj indicate leucopenia şi neutropenia sunt în general tranzitorii; valoarea minimă la care nu apar
reacţii adverse este atinsă între 10 până la 14 zile de la administrare. Revenirea la valorile sanguine
normale se produce de obicei la 21 de zile de la administrare; aceste manifestări sunt mai severe în
cazul schemei cu doze mari. Anemia şi trombocitopenia sunt, de asemenea, tranzitorii şi se produc
5
după acelaşi tipar. Trombocitopenia (< 100000 trombocite/mm3) este resimţită de puţini pacienţi, chiar
şi după o doză mare.
Înainte de a începe tratamentul cu epirubicină pacienţii trebuie să fie refăcuţi corespunzător în urma
stomatitei sau mucozitei severe.
Epirubicina este eliminată în cea mai mare parte prin ficat. De aceea, este necesară o evaluare a
funcţiei hepatice (AST, ALT, fosfataza alcalină, bilirubina) înainte de începerea tratamentului şi încă o
dată în timpul acestuia. La pacieţii cu valori crescute ale bilirubinei sau ale AST, clearance-ul
epirubicinei poate fi întârziat, ceea ce poate duce la creşterea toxicităţii generale. Pentru aceşti pacienţi
se recomandă o reducere a dozei (vezi şi pct. 4.2).
Pacienţii cu disfuncţii hepatice severe nu trebuie să utilizeze epirubicină (vezi şi pct. 4.3).
La pacienţii cu disfuncţie renală trebuie monitorizată periodic concentraţia serică a creatininei înainte
şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu valori crescute ale creatininei serice (> 450µmol/l) se
recomandă reducerea dozei (vezi şi pct. 4.2).
Poate apărea insuficienţă cardiacă, în special la pacienţii cărora li s-a administrat o doză cumulativă de
900 mg/m² sau o doză cumulativă mai mică la pacienţii care au fost iradiaţi în zona mediastinală. La
dozele cumulative < 900 mg/m2, există dovezi ale faptului că toxicitatea cardiacă se produce rar. Cu
toate acestea, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului pentru a
minimaliza riscul de insuficienţă cardiacă de tipul celui descris pentru alte antracicline. În caz de
insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt. Terapia anterioară cu antracicline
înrudite, precum doxorubicina sau daunorubicina sau derivate antracendionice, trebuie, de asemenea,
avută în vedere atunci când se stabileşte doza totală administrată de epirubicină. Pacienţii vârstnici,
copiii şi pacienţii cu antecedente care includ afecţiuni cardiace prezintă, de asemenea, un risc mai
mare de cardiotoxicitate.
În stabilirea dozei cumulative maxime de epirubicină, trebuie luată în considerare orice altă terapie
concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 - 1000 mg/m2 trebuie
depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor mari de
epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă congestivă
ireversibilă.
Funcţia cardiacă trebuie verificată atât înainte cât şi după tratament prin ECG, ecocardiografie sau
măsurări nucleare a fracţiei de ejecţie (prin intermediul unei angiografii radionucleare).
Insuficienţa cardiacă şi/sau cardiomiopatia pot apărea la câteva săptămâni până la câteva luni de la
întreruperea tratamentului şi ar putea să nu reacţioneze la tratamentul medical specific. În timpul
tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie pentru a reduce riscul de insuficienţă
cardiacă de tipul celui descris pentru alte antracicline.
Modificările în ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia
aritmiilor sunt, de obicei, tranzitorii şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru
întreruperea tratamentului.
Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o
prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioară ejecţiei/
timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Diagnosticul clinic timpuriu al insuficienţei cardiace induse de citostatice este esenţial pentru succesul
tratamentului cu digitalice, diuretice, vasodilatatoare periferice, o dietă cu conţinut scăzut de sare şi
repaus suficient la pat. De aceea, este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care
sunt trataţi cu epirubicină şi se recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive.
Modificările pe electrocardiogamă (ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-
ul nu este o metodă sensibilă sau specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline.
Riscul insuficienţei cardiace grave poate fi redus prin monitorizarea periodică a funcţiei de ejecţie
ventriculară stângă (FEVS) în timpul tratamentului, cu o întrerupere promptă a administrării
epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda preferată pentru evaluarea repetată a funcţiei
cardiace este evaluarea FEVS măsurată prin angiografia radionucleară (MUGA) sau ecocardiografie
(ECHO). Se recomandă o evaluare iniţială cu ECG şi o scanare MUGA sau ECHO, în special la
pacienţii cu factori de risc pentru toxicitate cardiacă crescută. Trebuie realizate determinări repetate ale
FEVS prin MUGA sau ECHO, în special în cazul dozelor mari cumulative de antracicline. Tehnica
6
utilizată la evaluare trebuie să fie aceeaşi şi la evaluările următoare. La pacienţii cu factori de risc, în
special anterioare administrării de antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace
trebuie să fie deosebit de atentă.
Insuficienţa cardiacă poate apărea la câteva săptămâni de la întreruperea terapiei cu epirubicină şi
poate să nu răspundă la tratamentul medical specific. Riscul potenţial de cardiotoxicitate poate creşte
la pacienţii care au fost trataţi concomitent sau anterior prin radioterapia zonei mediastinale
pericardice şi/sau cu medicamente cu potenţial cardiotoxic (vezi pct. 4.5).
ECCLEPIA 2 mg/ml poate determina hiperuricemie ca rezultat al distrugerii crescute a celulelor
neoplazice. De aceea, trebuie monitorizate valorile acidului uric sanguin, pentru ca acest fenomen să
fie identificat şi tratat corespunzător. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicaţiile potenţiale ale sindromului de liză tumorală.
Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare (vezi şi pct. 4.8).
Acest medicament conţine 3,5 mg sodiu per ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă. Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Atât bărbaţii cât şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, atât în timpul
tratamentului, cât şi 6 luni după terminarea tratamentului. Bărbaţii care doresc să aibă copii ulterior
tratametului trebuie informaţi cu privire la posibilitatea de crioconservare (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au observat interacţiuni ale altor medicamente cu epirubicină în cazul: dexrazoxan, docetaxel,
interferon α2-b şi chinină.
Administrări anterioare de doze mari de dexrazoxan (900 mg/m2 şi 1200 mg/m2) pot creşte clearance-
ul sistemic al epirubicinei şi pot avea drept consecinţă o scădere a ASC.
Un studiu a constatat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicinei
atunci când este administrat imediat după epirubicină.
Administrarea concomitentă de interferon α2b poate determina reducerea atât a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei.
Chinina poate accelera distribuţia iniţială de epirubicină din sânge în ţesuturi şi poate influenţa
partiţionarea epirubicinei în eritrocite.
Cardiotoxicitatea epirubicinei este potenţată de anumite tratamente radioterapice şi de administrarea
anterioară sau concomitentă de alţi derivaţi de antracicline (de exemplu mitomicina-C, dacarbazina,
dactinomicina şi posibil ciclofosfamida) sau alte cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil,
ciclofosfamida, cisplatina, taxanii). Epirubicina poate potenţa efectul radiaţiei asupra zonei
mediastinale.
Medicamentele care induc enzima citocromului P-450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele) pot
intensifica metabolizarea epirubicinei, rezultând reducerea eficacităţii.
Cimetidina 400 mg de două ori pe zi administrată înaintea epirubicinei 100 mg/m2 o dată la 3
săptămâni a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicină şi la o creştere cu 41% a ASC
pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei şi circulaţia sângelui în
ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explică prin reducerea activităţii citocromului P-450.
Paclitaxel poate afecta farmacocinetica epirubicinei şi a metabolitului său, epirubicinol. S-a arătat că
paclitaxel creşte concentraţiile plasmatice ale epirubicinei atunci când paclitaxel este administrat
înainte de epirubicină. Când paclitaxel este administrat după epiribucină nu s-au observat modificări
detectabile în concentraţiile plasmatice ale epirubicinei. De aceea, în utilizarea concomitentă, se
recomandă schema de administrare menţionată.
7
Într-un studiu, toxicitatea hematologică a fost mai mare când paclitaxelul a fost administrat înaintea
epirubicinei prin comparaţie cu utilizarea după epirubicină.
Un studiu a arătat că epirubicina reduce clearance-ul paclitaxelului.
A fost stabilită o interacţiune între dex-verapamil (D-izomer al verapamil) şi epirubicină.
Dex-verapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectele sale
mielosupresive.
Epirubicina utilizată în asociere cu alte citotoxice poate avea ca efect o mielotoxicitate aditivă.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unei perturbări marcate a necesităţilor hematopoietice în cazul
unui (pre-) tratament cu medicamente care influenţează măduva osoasă (adică citostatice, sulfonamidă,
cloramfenicol, difenilhidantoină, derivat de amidopirină, antiretrovirale).
Dacă epirubicina este utilizată concomitent cu alte substanţe care pot determina insuficienţă cardiacă,
de exemplu blocante ale canalelor de calciu, atunci funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe parcursul
întregului tratament.
Epirubicina este metabolizată, în principal, de ficat; fiecare medicaţie concomitentă care afectează
funcţia hepatică poate, de asemenea, afecta metabolizarea sau farmacocinetica epirubicinei şi, în
consecinţă, eficacitatea şi/sau toxicitatea acesteia.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu vaccinuri vii atenuate, datorită riscului de boli sistemice,
posibil letale. Riscul este crescut la pacienţii care sunt deja imunosupresaţi de boala iniţială.
Dacă acest lucru este posibil, utilizaţi vaccinuri inactivate (poliomielită).
Utilizarea concomitentă cu ciclosporină poate determina imunosupresie excesivă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Epirubicina poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii bărbaţi trataţi cu epirubicină sunt sfătuiţi
să nu procreeze în timpul tratamentului şi încă 6 luni după tratament şi să solicite consiliere pentru
conservarea spermei înainte de tratament, datorită posibilităţii apariţiei infertilităţii în urma
tratamentului cu epirubicină.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu epirubicină. Femeile şi bărbaţii
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
încheierea acestuia.
Sarcina
Epirubicina are potenţial teratogen, iar dacă este administrată femeilor gravide poate determina avort
spontan, embriotoxicitate şi moartea fătului. În timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru,
medicamentele citostatice trebuie utilizate numai la indicaţia specială şi numai atunci când beneficiile
potenţiale pentru mamă au fost evaluate comparativ cu posibilele riscuri de reacţii adverse asupra
reproducerii. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate în totalitate despre pericolul potenţial
asupra fătului în cazul în care rămân gravide în timpul tratamentului cu epirubicină şi trebuie să
utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epirubicină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă epirubicina se excretă în laptele matern. Riscul asupra sugarului alăptat nu poate
fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epirubicină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au raportat evenimente adverse specifice legate de efecte asupra capacităţii de a conduce
vehicule. Totuşi, epirubicina poate provoca episoade de greaţă şi vărsături, care pot duce temporar la
diminuarea capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
8
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000, <1/100)
Rare (1/10000, <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tratamentul cu epirubicină provoacă adesea reacţii adverse, dintre care unele pot fi severe. De aceea,
este necesară o observare atentă a pacientului. Frecvenţa şi natura reacţiilor adverse sunt influenţate de
frecvenţa administrării şi de doză. Deprimarea măduvei osoase (de obicei temporară) şi
cardiotoxicitatea sunt reacţii adverse acute care duc la limitarea dozei.
Infecţii şi infestări
Ca rezultat al mielosupresiei, pot apărea infecţii, pneumonii, sepsis şi şoc septic.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):
Rare
Leucemie mieloidă acută secundară cu sau fără fază preleucemică, la pacienţii trataţi cu epirubicină în
asociere cu antineoplazice care afectează ADN-ul. Aceste leucemii au o latenţă scurtă (1-3 ani).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente
Reacţii alergice în urma administrării intravezicale, fotosensibilitate, hipersensibilitate în zona
cutanată radiată în trecut (reacţia de evocare a radiaţiei).
Rare
Reacţii anafilactice (reacţii anafilactice/anafilactoide cu sau fără şoc, incluzând erupţii cutanate
tranzitorii, prurit, febră şi frisoane).
Tulburări ale sistemului nervos
S-au raportat efecte asupra sistemului nervos, cum sunt cefalee, ameţeli şi neuropatii periferice (la
doze mari).
Tulburări cardiace
Rare
Cardiotoxicitate (modificări ale ECG, tahicardie, aritmie (aplatizarea undei T, subdenivelarea
segmentului ST), cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee, edem, mărirea în volum a
ficatului, ascită, edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm galopant), tahicardie ventriculară, bradicardie,
bloc atrio-ventricular, bloc de ramură.
Cardiotoxicitatea poate apărea chiar şi la câteva săptămâni până la luni după întreruperea
tratamentului.
Riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive creşte cu doza totală cumulată de epirubicină şi cu
terapia anterioară cu antracicline înrudite, cum sunt doxorubicina, daunorubicina sau derivate
antracenice. Pacienţii vârstnici şi copiii sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta cardiomiopatie.
Pacienţii cu antecedente de boli cardiace sunt, de asemenea, predispuşi unui risc crescut de
cardiotoxicitate. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie trataţi corespunzător la primele
semne de insuficienţă cardiacă. (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente
Mielosupresie (leucopenie, granulocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie,
anemie). Pot apărea hemoragia şi hipoxia ţesuturilor (ca rezultat al mielosupresiei).
9
Doze mari de epirubicină au fost administrate în siguranţă unui număr mare de pacienţi netrataţi care
aveau diferite tumori solide. Evenimentele adverse nu au diferit mult de cele apărute la tumorile
observate anterior şi tratate cu doze normale, cu excepţia neutropeniei severe reversibile (< 500
neutrofile/mm3 pentru < 7 zile) care a apărut la majoritatea pacienţilor. Numai câţiva pacienţi au
necesitat spitalizare şi au primit terapie de susţinere pentru complicaţiile severe apărute datorită
dozelor mari.
Tulburări vasculare
Frecvente
Roşeaţă de-a lungul venei de infuzare, durere locală. Flebită locală, fleboscleroză.
Mai puţin frecvente
Tromboflebită.
Incidental, s-au produs evenimente tromboembolice [inclusiv embolie pulmonară (cu efect letal în
cazuri izolate)].
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mucozita poate apărea de la 5 la 10 zile de la iniţierea tratamentului şi implică, de obicei, stomatite cu
eroziuni dureroase, frecvent de-a lungul întregii părţi laterale a limbii şi a mucoasei sublinguale.
Greaţă şi vărsături apar adesea în primele 24 de ore (la aproape toţi pacienţii), diaree, care poate avea
ca efect deshidratarea, anorexie şi dureri abdominale.
Rare
Esofagită. A mai apărut, de asemenea, şi hiperpigmentarea mucoasei bucale.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Epirubicina poate colora urina în roşu. Se va informa pacientul în legătură cu aceast fapt pentru a nu se
îngrijora inutil.
S-a raportat proteinurie la pacienţii care au fost trataţi cu o doză mare.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Alopecia apare la 60-90% din cazurile tratate. Aceasta implică un ritm scăzut de creştere a bărbii la
bărbăţi. Alopecia depinde de doză şi în majoritatea cazurilor este reversibilă.
Frecvente
Bufeuri
Extravazarea poate duce la celulită severă, formarea de flictene şi necroză tisulară locală care necesită
intervenţie chirurgicală (inclusiv transplant cutanat). Riscul poate fi redus prin urmarea metodelor
corecte de administrare (prin perfuzie cu debit rapid).
Mai puţin frecvente
Modificări ale pielii şi unghiilor (de exemplu hiperpigmentare).
Rare
Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, reacţii eritematoase locale de-a lungul venei care a fost
folosită pentru injectare.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare
Amenoree, azoospermie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Pot apărea reacţii locale (cistită chimică, uneori hemoragii) în cazul administrării intravezicale.
Rare
Febră, frisoane.
Hiperuricemie (ca rezultat al lizei rapide a celulelor neoplazice). Au fost raportate şi hiperpirexie, stare
generală de rău şi slăbiciune.
10
Investigaţii diagnostice
Rare
S-au raportat valori crescute ale transaminazelor.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente
S-a raportat cistită chimică, uneori hemoragică, în urma administrării intravezicale.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei doze unice foarte mari de ECCLEPIA 2 mg/ml poate apărea degenerarea
miocardică în interval de 24 de ore şi depresia severă a măduvei osoase în interval de 10-14 zile. În
această perioadă, se impune o transfuzie de sânge, precum şi izolarea într-o încăpere sterilă.
S-a observat apariţia întârziată a insuficienţei cardiace cu antracicline în interval de până la 6 luni de la
încetarea tratamentului. Dacă apar simptomele de stop cardiac, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
şi trataţi corespunzător. Epirubicina nu se poate dializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite. Codul ATC: L01DB03
Mecanismul de acţiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN-ul.
Studiile experimentale pe culturi de celule au arătat că epirubicina pătrunde rapid în celule şi este
regăsită în nucleu unde inhibă sinteza de acid nucleic şi mitoza. Activitatea epirubicinei a fost stabilită
pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 şi P388, sarcomul SA 180 (forma solidă
şi ascetică), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis şi carcinomul de colon
38; în plus, s-a observat efectul său asupra tumorilor umane care au fost transplantate la şoareci atimici
(melanomul şi carcinomul mamar, pulmonar, de prostată şi ovarian).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pacienţii cu funcţii hepatice şi renale normale, concentraţia plasmatică a epirubicinei scade după o
injecţie intravenoasă de 60-150 mg/m² într-un mod tri-exponenţial cu o primă fază foarte rapidă şi cu o
ultimă fază lentă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore. Aceste doze
se încadrează în limitele liniarităţii farmacocinetice, în ceea ce priveşte atât valorile clearance-ului
plasmatic, cât şi ale metabolizării. Studiile de distribuţie la şobolani au arătat că epirubicina nu
traversează bariera hemato-encefalică. Valorile mari ale clearance-ului plasmatic al epirubicinei (0,9
l/min) şi modurile lente de eliminare indică un volum de distribuţie larg.
Biotransformare
Cei mai importanţi metaboliţi care au fost identificaţi sunt epirubicinol (13-OH epirubicin),
glucuronoconjugaţii epirubicinei şi epirubicinolului. Glucuronoconjugarea 4’-O distinge epirubicina
de doxorubicină şi poate explica eliminarea mai rapidă a epirubicinei şi toxicitatea redusă.
Concentraţiile plasmatice ale celui mai important metabolit, epirubicinol, sunt întotdeauna mai mici
decât cele ale medicamentului neschimbat şi practic evoluează paralel.
Eliminare
Aproximativ 9-10% din doza administrată este excretată prin urină în interval de 48 de ore.
Epirubicina este excretată în principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrată este
recuperată în bilă în decurs de 72 de ore. O tulburare a funcţiei hepatice determină concentraţii
plasmatice mai mari şi necesită o reducere a dozei.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
După administrarea de doze repetate de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi câine au fost
sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul şi organele reproducătoare.
Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine.
Epirubicina, ca şi alte antracicline, a fost mutagenă, genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la
şobolani.
Studiile peri/postnatale efectuate la şobolani indică reacţii adverse la pui, la doze clinice. Nu se
cunoaşte dacă epirubicina se excretă în laptele matern.
Nu s-au observat malformaţii la şobolani sau la iepuri, dar, ca şi alte antracicline şi medicamente
citotoxice, epirubicina trebuie considerată potenţial teratogenă.
Studiile la animale arată că epirubicina are un indice terapeutic mai favorabil şi o toxicitate sistemică
şi cardiacă mai mică decât doxorubicina.
Un studiu asupra toleranţei locale la şobolani şi şoareci a arătat că extravazarea epirubicinei provoacă
necroza ţesuturilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric, pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie evitat contactul pe termen lung cu soluţiile alcaline, întrucât acestea pot conduce la hidroliză.
ECCLEPIA 2 mg/ml nu trebuie amestecat cu heparină datorită posibilei precipitări.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate înainte de deschidere: 2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterioare utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului şi
în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2-8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8ºC).
A se păstra şi transporta la frigider.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
Păstrarea soluţei injectabile la frigider poate conduce la formarea unui produs gelifiat. Acest produs
gelifiat va redeveni uşor vâscos, apoi soluţie, după un interval de două până la maximum patru ore de
păstrare la o temperatură controlată a camerei (15–25°C).
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 25 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 50 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 100 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă urmează să se prepare o soluţie perfuzabilă, aceasta manevră trebuie făcută de personal
specializat, în condiţii aseptice.
Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie realizată în zona aseptică special destinată pentru aceasta.
Persoanele care manevrează ECCLEPIA 2 mg/ml sunt obligate să poarte mănuşi, ochelari şi măşti de
protecţie.
ECCLEPIA 2 mg/ml poate fi diluat cu NaCl 0,9% sau glucoză 5% şi poate fi administrat intravenos.
Soluţia trebuie preparată imediat înainte de administrare.
Pentru administrare intravezicală medicamentul trebuie diluat cu NaCl 0,9% sau cu apă pentru
preparate injectabile. Concentraţia diluţiei trebuie să fie de 0,6-2,6 mg/ml.
ECCLEPIA 2 mg/ml nu conţine conservanţi şi, de aceea este destinat numai pentru utilizare unică.
După administrare, cantitatea rămasă neutilizată trebuie distrusă conform reglementărilor pentru
citostatice. Vezi, de asemenea, “Eliminarea reziduurilor”.
Inactivarea medicamentului vărsat sau scurs poate fi obţinută cu o soluţie de hipoclorit de sodiu 1%
sau pur şi simplu cu un agent tampon tip fosfat (pH >8) până când soluţia se decolorează. Toate
materialele utilizate la curăţare se aruncă după cum se menţionează la secţiunea “Eliminarea
reziduurilor”.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu citostatice.
Excreţiile şi vărsăturile trebuie curăţate cu grijă.
Un flacon deteriorat trebuie manevrat cu aceleaşi precauţii şi trebuie considerat deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie păstrate în containere special marcate amenajate corespunzător pentru
deşeuri.Vezi “Eliminarea reziduurilor”.
Eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat, toate materialele folosite la preparare şi administrare sau care au venit în
contact cu clorhidratul de epirubicină sub orice formă, trebuie eliminate în conformitate cu cerinţele
locale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67-77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2557/2010/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ECCLEPIA 2 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă:
Un ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine clorhidrat de epirubicină 2 mg
-1 flacon a 5 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 10 mg
-1 flacon a 10 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 20 mg
-1 flacon a 25 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 50 mg
-1 flacon a 50 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 100 mg
-1 flacon a 100 ml soluţie conţine clorhidrat de epirubicină 200 mg
Excipient:
Un ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine sodiu 3,54 mg
-1 flacon a 5 ml soluţie conţine sodiu 17,71 mg
-1 flacon a 10 ml soluţie conţine sodiu 35,42 mg
-1 flacon a 25 ml soluţie conţine sodiu 88,55 mg
-1 flacon a 50 ml soluţie conţine sodiu 177,1 mg
-1 flacon a 100 ml soluţie conţine sodiu 354,2 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ECCLEPIA 2 mg/ml este utilizat în tratamentul unei varietăţi de afecţiuni neoplazice, incluzând:
- carcinom mamar
- carcinom gastric
Când se administrează intravezical, s-a demonstrat că epirubicina poate fi benefică în tratamentul
următoarelor afecţiuni:
- Carcinom papilar cu celule tranziţionale, al vezicii urinare
- Carcinom in situ
- Profilaxia recidivei intravezicale a carcinomului vezical superficial în urma rezecţiei
transuretrale.
2
ECCLEPIA 2 mg/ml poate fi utilizat în programele polichimioterapice.
4.2 Doze şi mod de administrare
ECCLEPIA 2 mg/ml este destinată numai administrării intravenoase sau intravezicale.
Utilizare intravenoasă
Se recomandă ca soluţia roşie, care trebuie să fie limpede şi transparentă, să se injecteze prin cateterul
unei perfuzii intravenoase de soluţie salină izotonă cu curgere liberă sau de glucoză 5% într-un
interval de până la 30 de minute (în funcţie de doza şi de volumul perfuziei). Acul trebuie plasat
corespunzător în venă. Această metodă reduce riscul trombozei şi extravazării care ar putea conduce la
celulită severă şi necroză. În caz de extravazare, administrarea trebuie întreruptă imediat. Injectarea în
venule şi injectarea repetată în aceeaşi venă poate conduce la scleroza venoasă.
Doza uzuală
Dacă epirubicina este utilizată ca monoterapie, doza recomandată la adulţi este de 60-90 mg/m2 de
suprafaţă corporală. Epirubicina trebuie injectată intravenos pe parcursul a 3-5 minute. Aceeaşi doză
este repetată la un interval de 21 de zile.
La regimul de dozare, trebuie luat în considerare statusul hematomedular al pacientului.
Dacă apar semne de toxicitate, incluzând neutropenia/febra neutropenică şi trombocitopenia (care ar
putea persista şi în ziua 21), se recomandă modificarea dozei sau amânarea dozei următoare.
Doza mare
Epirubicina ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului mamar sau pulmonar în doză mare
trebuie administrată conform următoarei scheme:
Pentru tratamentul cu doză mare, epirubicina poate fi administrată în bolus intravenos în decurs de 3-5
minute sau în perfuzie cu o durată de până la 30 de minute.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient, la pacienţii cu noduli limfatici prezenţi se
recomandă doze intravenoase de epirubicină începând de la 100 mg/m2 (ca doză unică în ziua 1) până
la 120 mg/m2 (în două doze separate în zilele 1 şi 8), la intervale de 3-4 săptămâni, în asociere cu
ciclofosfamidă şi 5-fluorouracil intravenos şi tamoxifen administrat oral.
Se recomandă o doză mai mică (60-75 mg/m2 pentru tratamentul obişnuit şi 105 - 120 mg/m2 pentru
tratamentul cu doză mare) sau amânarea următoarei doze la pacienţii cu funcţie redusă a măduvei
osoase datorată chimioterapiei sau radioterapiei anterioare, vârstei sau infiltrării neoplazice a măduvei
osoase. Doza completă pe ciclu poate fi administrată de-a lungul a 2-3 zile consecutive.
În mod obişnuit se administrează următoarele doze de epirubicină în monoterapie şi în terapie asociată
pentru diferite tumori:
Tipul de cancer Doză de epirubicină (mg/m2)*
Monoterapie Terapie asociată
Carcinom gastric 60 - 90 50
Carcinom de vezică urinară 50 mg/50 ml sau 80 mg/50 ml
(carcinom in situ)
Profilaxie: 50 mg/50 ml
săptămânal timp de 4
săptămâni, apoi lunar timp de
11 luni
* Dozele administrate în general în ziua 1 sau ziua 1, 2 şi 3 la intervale de 21 de zile
3
Chimioterapie asociată
Atunci când se foloseşte ECCLEPIA 2 mg/ml în asociere cu alte medicamente antitumorale, doza se
reduce corespunzător. Dozele utilizate în mod obişnuit sunt precizate în tabelul de mai sus.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
La pacienţii vârstnici se recomandă reducerea dozei.
Copii
Nu s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării epirubicinei la copii.
Insuficienţa hepatică
Excreţia epirubicinei are loc în primul rând prin intermediul ficatului. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, doza trebuie redusă după cum urmează, pentru a evita o creştere a toxicităţii generale:
Bilirubina serică AST (aspartat
aminotransferază)
Reducerea dozei
1,4 – 3 mg/100 ml 2 - 4 ori peste limita superioară
a valorilor normale
Reducerea dozei cu
50%
> 3 mg/100 ml > 4 ori peste limita valorilor
normale
Reducerea dozei cu
75B
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală moderată nu reprezintă un motiv pentru reducerea dozei, având în vedere cantitatea
redusă de epirubicină care se excretă pe această cale. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(creatinina serică > 450 µmol/l), se recomandă reducerea dozei.
Utilizare intravezicală
Pentru instrucţiuni legate de diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Epirubicina poate fi administrată pe cale intravezicală pentru tratamentul carcinomului vezical
superficial, carcinomului in situ şi profilactic, pentru prevenirea recidivei după rezecţia transuretrală.
Aceasta nu trebuie administrată pe cale intravezicală pentru tratamentul tumorilor invazive care au
penetrat peretele vezical, terapia sistemică sau chirurgicală fiind mai potrivită în aceste situaţii.
Se utilizează diverse scheme de dozaj. Următoarele pot fi utilizate orientativ:
Carcinom vezical superficial: lavaj al vezicii săptămânal cu 50 mg/50 ml (diluat cu soluţie salină
izotonă sau apă pentru preparate injectabile) timp de 8 săptămâni. Se recomandă o reducere a dozei de
30 mg per 50 ml în caz de toxicitate locală (cistită chimică).
Carcinom in situ: până la 80 mg/50 ml (în funcţie de tolerabilitatea pacientului).
Profilaxia recidivelor după rezecţia transuretrală: administrare săptămânală de 4 ori a 50 mg/50 ml,
urmată de o instilaţie lunară de 11 ori a aceleiaşi doze.
TABEL PENTRU DILUAREA SOLUŢIILOR DE INSTILAŢIE VEZICALǍ
Doză necesară de
epirubicină
Volum de 2 mg/ml
soluţie
injectabilă/perfuzabilă
de epirubicină
Volumul soluţiei de solvent
steril, apă pentru preparate
injectabile sau soluţie salină
izotonă 0,9%
Volum total al
soluţiei pentru
instilaţie vezicală
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
Soluţia trebuie menţinută intravezical timp de 1-2 ore. Pentru a evita diluarea excesivă cu urină,
pacientul trebuie instruit să nu consume lichide cu 12 ore înainte de instilaţie. În timpul instilaţiei
pacientul trebuie întors din când în când şi, de asemenea, trebuie instruit să urineze la sfârşitul
perioadei de instilaţie.
4
4.3 Contraindicaţii
ECCLEPIA 2 mg/ml este contraindicat la următorii pacienţi:
- pacienţi cu hipersensibilitate la epirubicină, alte antracicline şi/sau antracenedione sau la
oricare dintre excipienţi;
- pacienţi cu mielosupresie marcată indusă de medicaţia anterioară sau de radioterapie;
- pacienţi care suferă în prezent sau au avut în trecut insuficienţă cardiacă (incluzând
insuficienţă cardiacă de gradul 4, infarct miocardic acut şi infarct miocardic anterior care a
condus la insuficienţă cardiacă de gradul 3 şi 4, cardiopatii acute, aritmie cu consecinţe
hemodinamice grave);
- pacienţi cu infecţii sistemice acute;
- pacienţi care au fost anterior trataţi cu doze cumulative maxime de antracicline sau
antracendione, cum sunt doxorubicina sau daunorubicina;
- pacienţi cu disfuncţii hepatice severe şi terminale;
- paciente care alăptează (vezi pct. 4.6).
În cazul administrării intravezicale, epirubicina este contraindicată în:
- infecţii ale tractului urinar
- tumori invazive care au penetrat peretele vezicii urinare
- probleme legate de cateterizare
- inflamaţii ale vezicii urinare
- volum mare de urină reziduală
- vezică urinră contractată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ECCLEPIA 2 mg/ml trebuie utilizat doar la pacienţii aflaţi sub supravegherea strictă a unui medic
specializat în utilizarea de oncolitice. Tratamentul trebuie să se desfăşoare de preferinţă în centre unde
personalul este specializat în astfel de terapii. Trebuie să fie disponibile facilităţi de diagnostic şi
tratament pentru desfăşurarea terapiei şi tratarea complicaţiilor posibile în cazul mielosupresiei, în
special după tratamentul cu o doză mare de epirubicină.
Epirubicina nu trebuie administrată subcutanat sau intramuscular. Extravazarea în cazul administrării
intravenoase determină leziuni severe ale ţesuturilor şi necroze tisulare progresive. Poate apărea
scleroză venoasă în urma injectării în venule sau a injectării repetate în aceeaşi venă. În cazul în care
se produce extravazarea, trebuie întreruptă administrarea prin acea venă şi reluată în alt loc. S-au
utilizat, cu diferite grade de succes, infiltraţii locale cu corticosteroizi, cu sau fără asocierea cu soluţie
de hidrogenocarbonat de sodiu (8,4%) şi aplicaţii locale cu dimetil sulfoxid şi aplicaţii reci. Dacă este
necesar se va consulta un chirurg plastician.
Tratamentul iniţial cere o monitorizare atentă de bază a diverşilor parametri de laborator şi a funcţiei
cardiace.
Dacă epirubicina se administrează în perfuzie continuă, aceasta este de preferat să se facă printr-un
cateter venos central.
Greaţa, vărsăturile şi mucozita sunt adesea severe: este necesară administrarea medicaţiei adecvate.
În timpul tratamentului cu ECCLEPIA 2 mg/ml, starea pacienţilor trebuie atent monitorizată. Sunt
necesare studii hematologice (numărul globulelor roşii, globulelor albe, neutrofilelor şi trombocitelor)
înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic, atât la pacienţii cu tumori hematologice, cât şi la cei cu
tumori solide, care se datorează unei depresii a măduvei osoase. Atunci când se utilizează schemele de
dozaj indicate leucopenia şi neutropenia sunt în general tranzitorii; valoarea minimă la care nu apar
reacţii adverse este atinsă între 10 până la 14 zile de la administrare. Revenirea la valorile sanguine
normale se produce de obicei la 21 de zile de la administrare; aceste manifestări sunt mai severe în
cazul schemei cu doze mari. Anemia şi trombocitopenia sunt, de asemenea, tranzitorii şi se produc
5
după acelaşi tipar. Trombocitopenia (< 100000 trombocite/mm3) este resimţită de puţini pacienţi, chiar
şi după o doză mare.
Înainte de a începe tratamentul cu epirubicină pacienţii trebuie să fie refăcuţi corespunzător în urma
stomatitei sau mucozitei severe.
Epirubicina este eliminată în cea mai mare parte prin ficat. De aceea, este necesară o evaluare a
funcţiei hepatice (AST, ALT, fosfataza alcalină, bilirubina) înainte de începerea tratamentului şi încă o
dată în timpul acestuia. La pacieţii cu valori crescute ale bilirubinei sau ale AST, clearance-ul
epirubicinei poate fi întârziat, ceea ce poate duce la creşterea toxicităţii generale. Pentru aceşti pacienţi
se recomandă o reducere a dozei (vezi şi pct. 4.2).
Pacienţii cu disfuncţii hepatice severe nu trebuie să utilizeze epirubicină (vezi şi pct. 4.3).
La pacienţii cu disfuncţie renală trebuie monitorizată periodic concentraţia serică a creatininei înainte
şi în timpul tratamentului. La pacienţii cu valori crescute ale creatininei serice (> 450µmol/l) se
recomandă reducerea dozei (vezi şi pct. 4.2).
Poate apărea insuficienţă cardiacă, în special la pacienţii cărora li s-a administrat o doză cumulativă de
900 mg/m² sau o doză cumulativă mai mică la pacienţii care au fost iradiaţi în zona mediastinală. La
dozele cumulative < 900 mg/m2, există dovezi ale faptului că toxicitatea cardiacă se produce rar. Cu
toate acestea, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului pentru a
minimaliza riscul de insuficienţă cardiacă de tipul celui descris pentru alte antracicline. În caz de
insuficienţă cardiacă, tratamentul cu epirubicină trebuie întrerupt. Terapia anterioară cu antracicline
înrudite, precum doxorubicina sau daunorubicina sau derivate antracendionice, trebuie, de asemenea,
avută în vedere atunci când se stabileşte doza totală administrată de epirubicină. Pacienţii vârstnici,
copiii şi pacienţii cu antecedente care includ afecţiuni cardiace prezintă, de asemenea, un risc mai
mare de cardiotoxicitate.
În stabilirea dozei cumulative maxime de epirubicină, trebuie luată în considerare orice altă terapie
concomitentă cu medicamente potenţial cardiotoxice. O doză cumulativă de 900 - 1000 mg/m2 trebuie
depăşită numai cu extremă precauţie atât în cazul dozelor uzuale cât şi în cazul dozelor mari de
epirubicină. Depăşirea acestei valori creşte marcat riscul de insuficienţă cardiacă congestivă
ireversibilă.
Funcţia cardiacă trebuie verificată atât înainte cât şi după tratament prin ECG, ecocardiografie sau
măsurări nucleare a fracţiei de ejecţie (prin intermediul unei angiografii radionucleare).
Insuficienţa cardiacă şi/sau cardiomiopatia pot apărea la câteva săptămâni până la câteva luni de la
întreruperea tratamentului şi ar putea să nu reacţioneze la tratamentul medical specific. În timpul
tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată cu atenţie pentru a reduce riscul de insuficienţă
cardiacă de tipul celui descris pentru alte antracicline.
Modificările în ECG, precum aplatizarea sau inversarea undei T, supresia segmentului ST sau apariţia
aritmiilor sunt, de obicei, tranzitorii şi nu trebuie considerate în mod necesar indicaţii pentru
întreruperea tratamentului.
Cardiomiopatia indusă de antracicline implică o reducere permanentă a voltajului complexului QRS, o
prelungire în afara limitelor normale a intervalului sistolic (PEP/LVET- perioada anterioară ejecţiei/
timpul de ejecţie ventriculară stângă) şi o reducere a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
Diagnosticul clinic timpuriu al insuficienţei cardiace induse de citostatice este esenţial pentru succesul
tratamentului cu digitalice, diuretice, vasodilatatoare periferice, o dietă cu conţinut scăzut de sare şi
repaus suficient la pat. De aceea, este extrem de importantă monitorizarea cardiacă a pacienţilor care
sunt trataţi cu epirubicină şi se recomandă evaluarea funcţiei cardiace prin tehnici neinvazive.
Modificările pe electrocardiogamă (ECG) pot indica cardiomiopatia indusă de antracicline, dar ECG-
ul nu este o metodă sensibilă sau specifică pentru urmărirea cardiotoxicităţii induse de antracicline.
Riscul insuficienţei cardiace grave poate fi redus prin monitorizarea periodică a funcţiei de ejecţie
ventriculară stângă (FEVS) în timpul tratamentului, cu o întrerupere promptă a administrării
epirubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda preferată pentru evaluarea repetată a funcţiei
cardiace este evaluarea FEVS măsurată prin angiografia radionucleară (MUGA) sau ecocardiografie
(ECHO). Se recomandă o evaluare iniţială cu ECG şi o scanare MUGA sau ECHO, în special la
pacienţii cu factori de risc pentru toxicitate cardiacă crescută. Trebuie realizate determinări repetate ale
FEVS prin MUGA sau ECHO, în special în cazul dozelor mari cumulative de antracicline. Tehnica
6
utilizată la evaluare trebuie să fie aceeaşi şi la evaluările următoare. La pacienţii cu factori de risc, în
special anterioare administrării de antraciclină sau antracendione, monitorizarea funcţiei cardiace
trebuie să fie deosebit de atentă.
Insuficienţa cardiacă poate apărea la câteva săptămâni de la întreruperea terapiei cu epirubicină şi
poate să nu răspundă la tratamentul medical specific. Riscul potenţial de cardiotoxicitate poate creşte
la pacienţii care au fost trataţi concomitent sau anterior prin radioterapia zonei mediastinale
pericardice şi/sau cu medicamente cu potenţial cardiotoxic (vezi pct. 4.5).
ECCLEPIA 2 mg/ml poate determina hiperuricemie ca rezultat al distrugerii crescute a celulelor
neoplazice. De aceea, trebuie monitorizate valorile acidului uric sanguin, pentru ca acest fenomen să
fie identificat şi tratat corespunzător. Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol pentru
prevenirea hiperuricemiei pot minimaliza complicaţiile potenţiale ale sindromului de liză tumorală.
Epirubicina poate colora urina în roşu timp de o zi sau două de la administrare (vezi şi pct. 4.8).
Acest medicament conţine 3,5 mg sodiu per ml de soluţie injectabilă/perfuzabilă. Acest lucru trebuie
avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Atât bărbaţii cât şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, atât în timpul
tratamentului, cât şi 6 luni după terminarea tratamentului. Bărbaţii care doresc să aibă copii ulterior
tratametului trebuie informaţi cu privire la posibilitatea de crioconservare (vezi pct. 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au observat interacţiuni ale altor medicamente cu epirubicină în cazul: dexrazoxan, docetaxel,
interferon α2-b şi chinină.
Administrări anterioare de doze mari de dexrazoxan (900 mg/m2 şi 1200 mg/m2) pot creşte clearance-
ul sistemic al epirubicinei şi pot avea drept consecinţă o scădere a ASC.
Un studiu a constatat că docetaxel poate creşte concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor epirubicinei
atunci când este administrat imediat după epirubicină.
Administrarea concomitentă de interferon α2b poate determina reducerea atât a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare, cât şi a clearance-ului total al epirubicinei.
Chinina poate accelera distribuţia iniţială de epirubicină din sânge în ţesuturi şi poate influenţa
partiţionarea epirubicinei în eritrocite.
Cardiotoxicitatea epirubicinei este potenţată de anumite tratamente radioterapice şi de administrarea
anterioară sau concomitentă de alţi derivaţi de antracicline (de exemplu mitomicina-C, dacarbazina,
dactinomicina şi posibil ciclofosfamida) sau alte cardiotoxice (de exemplu 5-fluorouracil,
ciclofosfamida, cisplatina, taxanii). Epirubicina poate potenţa efectul radiaţiei asupra zonei
mediastinale.
Medicamentele care induc enzima citocromului P-450 (cum sunt rifampicina şi barbituricele) pot
intensifica metabolizarea epirubicinei, rezultând reducerea eficacităţii.
Cimetidina 400 mg de două ori pe zi administrată înaintea epirubicinei 100 mg/m2 o dată la 3
săptămâni a condus la o intensificare cu 50% a ASC pentru epirubicină şi la o creştere cu 41% a ASC
pentru epirubicinol (ultimul p<0,05). ASC a 7-deoxi-doxorubicinol agliconei şi circulaţia sângelui în
ficat nu s-au redus, deci rezultatele nu se explică prin reducerea activităţii citocromului P-450.
Paclitaxel poate afecta farmacocinetica epirubicinei şi a metabolitului său, epirubicinol. S-a arătat că
paclitaxel creşte concentraţiile plasmatice ale epirubicinei atunci când paclitaxel este administrat
înainte de epirubicină. Când paclitaxel este administrat după epiribucină nu s-au observat modificări
detectabile în concentraţiile plasmatice ale epirubicinei. De aceea, în utilizarea concomitentă, se
recomandă schema de administrare menţionată.
7
Într-un studiu, toxicitatea hematologică a fost mai mare când paclitaxelul a fost administrat înaintea
epirubicinei prin comparaţie cu utilizarea după epirubicină.
Un studiu a arătat că epirubicina reduce clearance-ul paclitaxelului.
A fost stabilită o interacţiune între dex-verapamil (D-izomer al verapamil) şi epirubicină.
Dex-verapamilul poate modifica farmacocinetica epirubicinei şi poate creşte efectele sale
mielosupresive.
Epirubicina utilizată în asociere cu alte citotoxice poate avea ca efect o mielotoxicitate aditivă.
Trebuie avută în vedere posibilitatea unei perturbări marcate a necesităţilor hematopoietice în cazul
unui (pre-) tratament cu medicamente care influenţează măduva osoasă (adică citostatice, sulfonamidă,
cloramfenicol, difenilhidantoină, derivat de amidopirină, antiretrovirale).
Dacă epirubicina este utilizată concomitent cu alte substanţe care pot determina insuficienţă cardiacă,
de exemplu blocante ale canalelor de calciu, atunci funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe parcursul
întregului tratament.
Epirubicina este metabolizată, în principal, de ficat; fiecare medicaţie concomitentă care afectează
funcţia hepatică poate, de asemenea, afecta metabolizarea sau farmacocinetica epirubicinei şi, în
consecinţă, eficacitatea şi/sau toxicitatea acesteia.
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu vaccinuri vii atenuate, datorită riscului de boli sistemice,
posibil letale. Riscul este crescut la pacienţii care sunt deja imunosupresaţi de boala iniţială.
Dacă acest lucru este posibil, utilizaţi vaccinuri inactivate (poliomielită).
Utilizarea concomitentă cu ciclosporină poate determina imunosupresie excesivă.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Epirubicina poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii bărbaţi trataţi cu epirubicină sunt sfătuiţi
să nu procreeze în timpul tratamentului şi încă 6 luni după tratament şi să solicite consiliere pentru
conservarea spermei înainte de tratament, datorită posibilităţii apariţiei infertilităţii în urma
tratamentului cu epirubicină.
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu epirubicină. Femeile şi bărbaţii
trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
încheierea acestuia.
Sarcina
Epirubicina are potenţial teratogen, iar dacă este administrată femeilor gravide poate determina avort
spontan, embriotoxicitate şi moartea fătului. În timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru,
medicamentele citostatice trebuie utilizate numai la indicaţia specială şi numai atunci când beneficiile
potenţiale pentru mamă au fost evaluate comparativ cu posibilele riscuri de reacţii adverse asupra
reproducerii. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate în totalitate despre pericolul potenţial
asupra fătului în cazul în care rămân gravide în timpul tratamentului cu epirubicină şi trebuie să
utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epirubicină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă epirubicina se excretă în laptele matern. Riscul asupra sugarului alăptat nu poate
fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epirubicină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au raportat evenimente adverse specifice legate de efecte asupra capacităţii de a conduce
vehicule. Totuşi, epirubicina poate provoca episoade de greaţă şi vărsături, care pot duce temporar la
diminuarea capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
8
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100, <1/10)
Mai puţin frecvente (1/1000, <1/100)
Rare (1/10000, <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tratamentul cu epirubicină provoacă adesea reacţii adverse, dintre care unele pot fi severe. De aceea,
este necesară o observare atentă a pacientului. Frecvenţa şi natura reacţiilor adverse sunt influenţate de
frecvenţa administrării şi de doză. Deprimarea măduvei osoase (de obicei temporară) şi
cardiotoxicitatea sunt reacţii adverse acute care duc la limitarea dozei.
Infecţii şi infestări
Ca rezultat al mielosupresiei, pot apărea infecţii, pneumonii, sepsis şi şoc septic.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi):
Rare
Leucemie mieloidă acută secundară cu sau fără fază preleucemică, la pacienţii trataţi cu epirubicină în
asociere cu antineoplazice care afectează ADN-ul. Aceste leucemii au o latenţă scurtă (1-3 ani).
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente
Reacţii alergice în urma administrării intravezicale, fotosensibilitate, hipersensibilitate în zona
cutanată radiată în trecut (reacţia de evocare a radiaţiei).
Rare
Reacţii anafilactice (reacţii anafilactice/anafilactoide cu sau fără şoc, incluzând erupţii cutanate
tranzitorii, prurit, febră şi frisoane).
Tulburări ale sistemului nervos
S-au raportat efecte asupra sistemului nervos, cum sunt cefalee, ameţeli şi neuropatii periferice (la
doze mari).
Tulburări cardiace
Rare
Cardiotoxicitate (modificări ale ECG, tahicardie, aritmie (aplatizarea undei T, subdenivelarea
segmentului ST), cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă congestivă (dispnee, edem, mărirea în volum a
ficatului, ascită, edem pulmonar, efuziuni pleurale, ritm galopant), tahicardie ventriculară, bradicardie,
bloc atrio-ventricular, bloc de ramură.
Cardiotoxicitatea poate apărea chiar şi la câteva săptămâni până la luni după întreruperea
tratamentului.
Riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive creşte cu doza totală cumulată de epirubicină şi cu
terapia anterioară cu antracicline înrudite, cum sunt doxorubicina, daunorubicina sau derivate
antracenice. Pacienţii vârstnici şi copiii sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta cardiomiopatie.
Pacienţii cu antecedente de boli cardiace sunt, de asemenea, predispuşi unui risc crescut de
cardiotoxicitate. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie trataţi corespunzător la primele
semne de insuficienţă cardiacă. (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente
Mielosupresie (leucopenie, granulocitopenie, neutropenie, neutropenie febrilă, trombocitopenie,
anemie). Pot apărea hemoragia şi hipoxia ţesuturilor (ca rezultat al mielosupresiei).
9
Doze mari de epirubicină au fost administrate în siguranţă unui număr mare de pacienţi netrataţi care
aveau diferite tumori solide. Evenimentele adverse nu au diferit mult de cele apărute la tumorile
observate anterior şi tratate cu doze normale, cu excepţia neutropeniei severe reversibile (< 500
neutrofile/mm3 pentru < 7 zile) care a apărut la majoritatea pacienţilor. Numai câţiva pacienţi au
necesitat spitalizare şi au primit terapie de susţinere pentru complicaţiile severe apărute datorită
dozelor mari.
Tulburări vasculare
Frecvente
Roşeaţă de-a lungul venei de infuzare, durere locală. Flebită locală, fleboscleroză.
Mai puţin frecvente
Tromboflebită.
Incidental, s-au produs evenimente tromboembolice [inclusiv embolie pulmonară (cu efect letal în
cazuri izolate)].
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mucozita poate apărea de la 5 la 10 zile de la iniţierea tratamentului şi implică, de obicei, stomatite cu
eroziuni dureroase, frecvent de-a lungul întregii părţi laterale a limbii şi a mucoasei sublinguale.
Greaţă şi vărsături apar adesea în primele 24 de ore (la aproape toţi pacienţii), diaree, care poate avea
ca efect deshidratarea, anorexie şi dureri abdominale.
Rare
Esofagită. A mai apărut, de asemenea, şi hiperpigmentarea mucoasei bucale.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Epirubicina poate colora urina în roşu. Se va informa pacientul în legătură cu aceast fapt pentru a nu se
îngrijora inutil.
S-a raportat proteinurie la pacienţii care au fost trataţi cu o doză mare.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Alopecia apare la 60-90% din cazurile tratate. Aceasta implică un ritm scăzut de creştere a bărbii la
bărbăţi. Alopecia depinde de doză şi în majoritatea cazurilor este reversibilă.
Frecvente
Bufeuri
Extravazarea poate duce la celulită severă, formarea de flictene şi necroză tisulară locală care necesită
intervenţie chirurgicală (inclusiv transplant cutanat). Riscul poate fi redus prin urmarea metodelor
corecte de administrare (prin perfuzie cu debit rapid).
Mai puţin frecvente
Modificări ale pielii şi unghiilor (de exemplu hiperpigmentare).
Rare
Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, reacţii eritematoase locale de-a lungul venei care a fost
folosită pentru injectare.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare
Amenoree, azoospermie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente
Pot apărea reacţii locale (cistită chimică, uneori hemoragii) în cazul administrării intravezicale.
Rare
Febră, frisoane.
Hiperuricemie (ca rezultat al lizei rapide a celulelor neoplazice). Au fost raportate şi hiperpirexie, stare
generală de rău şi slăbiciune.
10
Investigaţii diagnostice
Rare
S-au raportat valori crescute ale transaminazelor.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente
S-a raportat cistită chimică, uneori hemoragică, în urma administrării intravezicale.
4.9 Supradozaj
După administrarea unei doze unice foarte mari de ECCLEPIA 2 mg/ml poate apărea degenerarea
miocardică în interval de 24 de ore şi depresia severă a măduvei osoase în interval de 10-14 zile. În
această perioadă, se impune o transfuzie de sânge, precum şi izolarea într-o încăpere sterilă.
S-a observat apariţia întârziată a insuficienţei cardiace cu antracicline în interval de până la 6 luni de la
încetarea tratamentului. Dacă apar simptomele de stop cardiac, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie
şi trataţi corespunzător. Epirubicina nu se poate dializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antracicline şi substanţe înrudite. Codul ATC: L01DB03
Mecanismul de acţiune al epirubicinei depinde de capacitatea sa de a forma complexe cu ADN-ul.
Studiile experimentale pe culturi de celule au arătat că epirubicina pătrunde rapid în celule şi este
regăsită în nucleu unde inhibă sinteza de acid nucleic şi mitoza. Activitatea epirubicinei a fost stabilită
pe multe tumori experimentale, printre care leucemiile L1210 şi P388, sarcomul SA 180 (forma solidă
şi ascetică), melanomul B16, carcinomul mamar, carcinomul pulmonar Lewis şi carcinomul de colon
38; în plus, s-a observat efectul său asupra tumorilor umane care au fost transplantate la şoareci atimici
(melanomul şi carcinomul mamar, pulmonar, de prostată şi ovarian).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pacienţii cu funcţii hepatice şi renale normale, concentraţia plasmatică a epirubicinei scade după o
injecţie intravenoasă de 60-150 mg/m² într-un mod tri-exponenţial cu o primă fază foarte rapidă şi cu o
ultimă fază lentă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ 40 de ore. Aceste doze
se încadrează în limitele liniarităţii farmacocinetice, în ceea ce priveşte atât valorile clearance-ului
plasmatic, cât şi ale metabolizării. Studiile de distribuţie la şobolani au arătat că epirubicina nu
traversează bariera hemato-encefalică. Valorile mari ale clearance-ului plasmatic al epirubicinei (0,9
l/min) şi modurile lente de eliminare indică un volum de distribuţie larg.
Biotransformare
Cei mai importanţi metaboliţi care au fost identificaţi sunt epirubicinol (13-OH epirubicin),
glucuronoconjugaţii epirubicinei şi epirubicinolului. Glucuronoconjugarea 4’-O distinge epirubicina
de doxorubicină şi poate explica eliminarea mai rapidă a epirubicinei şi toxicitatea redusă.
Concentraţiile plasmatice ale celui mai important metabolit, epirubicinol, sunt întotdeauna mai mici
decât cele ale medicamentului neschimbat şi practic evoluează paralel.
Eliminare
Aproximativ 9-10% din doza administrată este excretată prin urină în interval de 48 de ore.
Epirubicina este excretată în principal prin ficat; aproximativ 40% din doza administrată este
recuperată în bilă în decurs de 72 de ore. O tulburare a funcţiei hepatice determină concentraţii
plasmatice mai mari şi necesită o reducere a dozei.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
După administrarea de doze repetate de epirubicină, organele ţintă la şobolan, iepure şi câine au fost
sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichii, ficatul şi organele reproducătoare.
Epirubicina a fost, de asemenea, cardiotoxică la şobolan, iepure şi câine.
Epirubicina, ca şi alte antracicline, a fost mutagenă, genotoxică, embriotoxică şi carcinogenă la
şobolani.
Studiile peri/postnatale efectuate la şobolani indică reacţii adverse la pui, la doze clinice. Nu se
cunoaşte dacă epirubicina se excretă în laptele matern.
Nu s-au observat malformaţii la şobolani sau la iepuri, dar, ca şi alte antracicline şi medicamente
citotoxice, epirubicina trebuie considerată potenţial teratogenă.
Studiile la animale arată că epirubicina are un indice terapeutic mai favorabil şi o toxicitate sistemică
şi cardiacă mai mică decât doxorubicina.
Un studiu asupra toleranţei locale la şobolani şi şoareci a arătat că extravazarea epirubicinei provoacă
necroza ţesuturilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric, pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie evitat contactul pe termen lung cu soluţiile alcaline, întrucât acestea pot conduce la hidroliză.
ECCLEPIA 2 mg/ml nu trebuie amestecat cu heparină datorită posibilei precipitări.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate înainte de deschidere: 2 ani
Medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterioare utilizării intră în responsabilitatea utilizatorului şi
în mod normal nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2-8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2-8ºC).
A se păstra şi transporta la frigider.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.
Păstrarea soluţei injectabile la frigider poate conduce la formarea unui produs gelifiat. Acest produs
gelifiat va redeveni uşor vâscos, apoi soluţie, după un interval de două până la maximum patru ore de
păstrare la o temperatură controlată a camerei (15–25°C).
12
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 5 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 25 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 50 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip I, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic, sigilat cu capsă
din aluminiu, a 100 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Dacă urmează să se prepare o soluţie perfuzabilă, aceasta manevră trebuie făcută de personal
specializat, în condiţii aseptice.
Prepararea soluţiei perfuzabile trebuie realizată în zona aseptică special destinată pentru aceasta.
Persoanele care manevrează ECCLEPIA 2 mg/ml sunt obligate să poarte mănuşi, ochelari şi măşti de
protecţie.
ECCLEPIA 2 mg/ml poate fi diluat cu NaCl 0,9% sau glucoză 5% şi poate fi administrat intravenos.
Soluţia trebuie preparată imediat înainte de administrare.
Pentru administrare intravezicală medicamentul trebuie diluat cu NaCl 0,9% sau cu apă pentru
preparate injectabile. Concentraţia diluţiei trebuie să fie de 0,6-2,6 mg/ml.
ECCLEPIA 2 mg/ml nu conţine conservanţi şi, de aceea este destinat numai pentru utilizare unică.
După administrare, cantitatea rămasă neutilizată trebuie distrusă conform reglementărilor pentru
citostatice. Vezi, de asemenea, “Eliminarea reziduurilor”.
Inactivarea medicamentului vărsat sau scurs poate fi obţinută cu o soluţie de hipoclorit de sodiu 1%
sau pur şi simplu cu un agent tampon tip fosfat (pH >8) până când soluţia se decolorează. Toate
materialele utilizate la curăţare se aruncă după cum se menţionează la secţiunea “Eliminarea
reziduurilor”.
Femeile gravide trebuie să evite contactul cu citostatice.
Excreţiile şi vărsăturile trebuie curăţate cu grijă.
Un flacon deteriorat trebuie manevrat cu aceleaşi precauţii şi trebuie considerat deşeu contaminat.
Deşeurile contaminate trebuie păstrate în containere special marcate amenajate corespunzător pentru
deşeuri.Vezi “Eliminarea reziduurilor”.
Eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat, toate materialele folosite la preparare şi administrare sau care au venit în
contact cu clorhidratul de epirubicină sub orice formă, trebuie eliminate în conformitate cu cerinţele
locale.
13
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NEOLA PHARMA S.R.L.
Strada Biharia, nr. 67-77
Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2557/2010/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2013
