PIOGLITAZONA POLIPHARMA 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (16,53 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36,866 mg
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (33,06 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 73,731 mg
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (49,59 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 110,596 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 5,5 mm, marcate pe una din feţe cu
„15”.
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,0 mm, marcate pe una din feţe cu
o linie mediană (asigură divizarea în două părţi egale) şi pe cealaltă cu „30”
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm, marcate pe una din feţe cu
„45”.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pioglitazona este indicată ca tratament de a două sau a treia linie în diabetul zaharat tip 2, aşa cum este
descris mai jos:
în monoterapie
- la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic,
la care administrarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei.
ca terapie orală dublă în asociere cu
- metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în
pofida administrării dozei maxime tolerate de metformin în monoterapie;
- o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau pentru care
metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime
tolerate de sulfoniluree în monoterapie.
ca terapie orală triplă în asociere cu
- metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control
glicemic insuficient în pofida terapiei orale duble.
Pioglitazona este, de asemenea, indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet zaharat tip 2 la
care administrarea de insulină nu asigură un control glicemic suficient şi la care utilizarea de metformin este
inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).
După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă, pacienţii trebuie să fie reevaluaţi după 3 până la 6 luni pentru a
evalua raspunsul la tratament (de exemplu reducerea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă
la pacienţii care nu au un răspuns adecvat. Având în vedere riscul potenţial al tratamentului prelungit,
medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile la vizitele de rutină ulterioare (vezi pct.
4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută
treptat până la 45 mg o dată pe zi.
În cazul administrării asociate cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să înceapă
tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza progresiv, mai ales în cazul în care
pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina (vezi pct. 4.4 Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară
modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, în
consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4), pioglitazona nu trebuie utilizată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării pioglitazonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de pioglitazonă se administrează oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie
înghiţite cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV);
- insuficienţă hepatică;
- cetoacidoză diabetică;
- neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară;
- hematurie macroscopică neinvestigată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă
Pioglitazona poate determina retenţie hidrică, care poate exacerba sau accelera apariția insuficienţei cardiace.
Atunci când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru apariţia insuficienţei cardiace
congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau
pacienţi vârstnici), medicii trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza
treptat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor şi
simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. După punerea pe piaţă s-au
raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la
pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina,
pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în
greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază amândouă cu retenţie hidrică,
administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. Administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă
dacă apare orice afectare a stării cardiace.
Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75
ani cu diabet zaharat de tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost
adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a
arătat o creştere a raportărilor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi acest fapt nu a dus la o creştere a
mortalităţii în acest studiu.
Vârstnicii
La pacienţii vârstnici administrarea asociată a pioglitazonei cu insulină trebuie să se facă cu prudenţă din
cauza riscului crescut de insuficienţă cardiacă severă.
La pacienţii vârstnici, având în vedere riscurile legate de vârstă (în special neoplasm de vezică urinară,
fracturi şi insuficienţă cardiacă), raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu atenţie atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului.
Neoplasmul de vezică urinară:
Într-o meta-analiză a studiilor clinice controlate efectuate cu pioglitazonă au fost raportate cazuri de
neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%) comparativ cu grupurile de control (7
cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%), cu risc relativ -2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, P-0,029). După excluderea
pacienţilor la care expunerea la medicamentul de studiu a fost mai mică de un an la momentul diagnosticării
neoplasmului de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul de tratament cu pioglitazonă şi 2 cazuri
4
(0,02%) în grupul de control. De asemenea, datele epidemiologice disponibile sugerează o creştere uşoară a
riscului de neoplasm de vezică urinară la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă, mai ales la pacienţii trataţi
pe perioade mai lungi de timp şi cu dozele cumulative cele mai mari. Nu poate fi exclus un posibil risc după
tratamentul pe termen scurt.
Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea începerii tratamentului cu
piogliazonă (factorii de risc includ vârsta, istoricul de fumător, expunerea la anumiţi agenţi ocupaţionali sau
chimioterapici, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapia anterioară în regiunea pelvină). Orice hematurie
macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze prompt medicului dacă în timpul tratamentului apare hematuria
macroscopică sau alte simptome, cum sunt disuria sau micţiunile imperioase.
Monitorizarea funcţiei hepatice:
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct.
4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea tratamentului cu pioglitazonă, la toţi
pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Tratamentul cu
pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.
După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului
cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului, concentraţia plasmatică
a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale
ALAT rămân > 3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă
simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale,
fatigabilitate, anorexie şi/sau urină hipercromă inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a
tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea
medicamentului trebuie întreruptă.
Creşterea în greutate:
În studiile clinice efectuate cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care
poate fi determinată de acumularea de ţesut adipos şi, în unele cazuri, asociată cu retenţia de fluide. În unele
cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, greutatea trebuie
atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului zaharat este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
respecte strict o dietă cu un control al caloriilor.
Hematologie:
În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4%
scădere relativă) şi a hematocritului (4,1% scădere relativă), compatibilă cu hemodiluţia. În studii controlate,
comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin
(hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăderi relative) şi, în mai mică măsură, la pacienţii trataţi cu
sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăderi relative).
Hipoglicemia:
Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă
sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină, pot prezenta risc de hipoglicemie
dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.
Tulburări oculare:
În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, raportări
despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti
pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între
pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere
5
posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută
în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.
Altele:
Într-o analiză globală a raportărilor de reacţii adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu
orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi
trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor
osoase la femei.
Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre
femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu
pioglitazonă (1,3%), faţă de cei trataţi cu un comparator (1,5%).
Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de
1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea
riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870
(5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de
23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o
creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de cei trataţi cu un comparator
(2,1%).
Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul
unui tratament pe perioadă îndelungată.
Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, la pacientele cu sindrom ovarian polichistic tratamentul cu
pioglitazonă poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcină. Pacientele
trebuie să cunoască acest risc, iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).
Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu
gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai izoenzimei 2C8 a citocromului P450. Trebuie
urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de pioglitazonă în
intervalul de doze recomandate sau modificări ale tratamentului diabetului zaharat (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Pioglitazonă Polipharma conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie
administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra
farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afectează farmacocinetica sulfonilureei.
Studiile efectuate la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului
P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.
Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu
anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitorii HMG CoA-reductazei.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului
P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării
concomitente de gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a reacţiilor adverse, poate fi
necesară scăderea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi
pct. 4.4). Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a
citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC pentru pioglitazonă. Atunci când se administrează
6
concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o
monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa utilizării pioglitazonei în cursul sarcinii. În
studiile cu pioglitazonă efectuate la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar
în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa
la om a unui astfel de mecanism este neclară, iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.
Alăptarea:
S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se
elimină în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.
Fertilitatea:
Studiile de fertilitate efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pioglitazonă Polipharma nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie precauţi atunci
când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat la
pacienţii trataţi cu pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumerate mai jos sub forma clasificării MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate în ordinea
descrescătoare a incidenţei şi gravităţii.
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
Infecţii şi infestări
infecţii ale căilor
respiratorii superioare
Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
bronşită Frecventă
sinuzită Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Tulburări
hematologice şi
limfatice
anemie Frecventă
7
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipoglicemie Mai puţin
frecventă
Foarte
frecventă
Frecventă
creştere a apetitului
alimentar
Mai puţin
frecventă
Tulburări ale
Sistemului nervos
hipoestezie Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
cefalee Frecventă Mai puţin
frecventă
ameţeli Frecvente
insomnie Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Tulburări
oculare
tulburare a vederii1 Frecventă Frecventă Mai puţin
frecventă
edem macular2 Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij Mai puţin
frecvent
Tulburări
cardiace
insuficienţă cardiacă3 Frecventă
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate (inclusiv
chisturi şi polipi)
neoplasm de vezică
urinară
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee Frecventă
Tulburări
gastrointestinale
8
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
flatulenţă Mai puţin
frecventă
Frecventă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
hipersudoraţie Mai puţin
frecventă
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
fractură osoasă4 Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
artralgie Frecventă Frecventă Frecventă
lombalgie Frecventă
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
hematurie Frecventă
glucozurie Mai puţin
frecventă
proteinurie Mai puţin
frecventă
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
disfuncţie erectilă Frecventă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
edem Foarte
frecvent
fatigabilitate Mai puţin
frecventă
Investigaţii
diagnostice
creştere în
greutate5
Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
creştere a valorilor
concentraţiei
plasmatice a
creatinfosfokinazei
sanguine
Frecventă
creştere a concentraţiei
plasmatice a
lactat
Mai puţin
frecventă
9
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
dehidrogenazei
creştere a valorilor
concentraţiei
plasmatice a
alaninaminotransferazei
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
(1) Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de
modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de
refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.
(2) În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de
un an. Frecvenţele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-
5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea
tratamentului.
(3) În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a
fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul
asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară
preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare în grupul tratat cu pioglitazonă
decât în grupul tratat cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul ce includea insulina.
Totuşi, acest fapt nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă
a pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost
utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.
(4) S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă, din studii clinice dublu
orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă
şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai
mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a
existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870
(5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele
tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă
(1,7%), faţă de comparator (2,1%).
(5) În studiile controlate efectuate cu un comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei
administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în
cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile efectuate cu asocieri medicamentoase,
pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui
an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie asocierea
sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg, iar asocierea metforminului la
sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.
(6) În studiile clinice efectuate cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasmatice a ALAT
mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în grupul placebo dar mai
mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat
decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.
10
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză
recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de
şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.
În cazul administrării asociate cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de
supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv
insulină; tiazolidindione; codul ATC: A10BG03.
Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin
activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând
la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale.
S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de
glucoză în cazul rezistenţei la insulină.
Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se
îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale
insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial. Un studiu clinic efectuat cu pioglitazonă
versus gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului
(definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a
evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei
trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la
69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un
studiu cu durata de doi ani, cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când au fost
adăugate la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a
fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a
fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de trei luni
de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul de
tratament cu placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a
HbA1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere a dozei de
insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.
Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la
insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.
În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă statistic a
raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.
Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie versus placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de
18 săptămâni efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Pioglitazona s-a asociat cu creşterea semnificativă în
greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a
masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificările similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism au
11
fost asociate cu creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie
cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi, precum şi
creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică,
ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.
În studiile clinice cu durată până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor
plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL
în comparaţie cu placebo, metforminul sau cu gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative
statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu
metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea
valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus
hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor
sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost
semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.
În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi boală
majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul
de tratament cu placebo ca supliment al tratamentului existent antidiabetic şi cardiovascular pentru o
perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii
diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu
metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din
următoarele afecțiuni: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau
bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială
obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi
aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în
studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi
subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA,
antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine,
fibraţi).
Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţilor de orice
cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de
membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează
că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a
pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute.
Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu
medicamentul brand leader la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2. (vezi pct.
4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia:
După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime ale
pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2 şi
60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de echilibru se
realizează după 4-7 zile de administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea compusului sau a
metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.
Distribuţia:
Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg. Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă extensiv de
proteinele plasmatice (> 99%).
Metabolizare:
12
Pioglitazona suferă metabolizare hepatică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.
Aceasta se realizează predominant de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme
pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-
IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile plasmatice şi legarea de proteine,
pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate
a M-IV este aproximativ de trei ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui
M-II este minimă.
Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.
La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.
Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de
pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau
cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv
scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).
Eliminarea:
După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în
materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau materiile fecale se
pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire
plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore, iar pentru totalul metaboliţilor activi este
de 16 până la 23 ore.
Vârstnici:
Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii
tineri.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor ei sunt mai
mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de
referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare.
Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a
pioglitazonei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut
constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică,
reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.
Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În
studiile cu pioglitazonă efectuate la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină, care au
loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.
Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare
a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani, a apărut incidenţă crescută a
hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.
S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calculilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza
mecanismului de apariţie a răspunsului carcinogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata de 24
de luni efectuat la şobolani masculi, privind mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că
administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii
urinare. Acidifierea alimentaţiei a determinat scăderea semnificativă, dar nu completă, a incidenţei de
13
apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic, dar nu a fost considerată ca
fiind cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii
masculi nu poate fi exclusă.
La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s–a
constatat la câinii sau maimuţele tratate cu piglitazonă timp de până la 12 luni.
Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a
crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Evaluarea riscului asupra mediului: în urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun
impact asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 9 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 1 blister din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.,
Str.9 Mai, 77, Sibiu
România
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5759/2013/01-02-03-04-05-06-07
5760/2013/01-02-03-04-05-06-07
5761/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (16,53 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 36,866 mg
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 30 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (33,06 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 73,731 mg
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 45 mg sub formă de clorhidrat de pioglitazonă (49,59 mg).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 110,596 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pioglitazonă Polipharma 15 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 5,5 mm, marcate pe una din feţe cu
„15”.
Pioglitazonă Polipharma 30 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 7,0 mm, marcate pe una din feţe cu
o linie mediană (asigură divizarea în două părţi egale) şi pe cealaltă cu „30”
Pioglitazonă Polipharma 45 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 8,0 mm, marcate pe una din feţe cu
„45”.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pioglitazona este indicată ca tratament de a două sau a treia linie în diabetul zaharat tip 2, aşa cum este
descris mai jos:
în monoterapie
- la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic,
la care administrarea de metformin este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei.
ca terapie orală dublă în asociere cu
- metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în
pofida administrării dozei maxime tolerate de metformin în monoterapie;
- o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau pentru care
metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime
tolerate de sulfoniluree în monoterapie.
ca terapie orală triplă în asociere cu
- metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control
glicemic insuficient în pofida terapiei orale duble.
Pioglitazona este, de asemenea, indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet zaharat tip 2 la
care administrarea de insulină nu asigură un control glicemic suficient şi la care utilizarea de metformin este
inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).
După iniţierea tratamentului cu pioglitazonă, pacienţii trebuie să fie reevaluaţi după 3 până la 6 luni pentru a
evalua raspunsul la tratament (de exemplu reducerea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă
la pacienţii care nu au un răspuns adecvat. Având în vedere riscul potenţial al tratamentului prelungit,
medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile la vizitele de rutină ulterioare (vezi pct.
4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută
treptat până la 45 mg o dată pe zi.
În cazul administrării asociate cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea
tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să înceapă
tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza progresiv, mai ales în cazul în care
pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina (vezi pct. 4.4 Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară
modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, în
consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.
3
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4), pioglitazona nu trebuie utilizată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării pioglitazonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatele de pioglitazonă se administrează oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie
înghiţite cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV);
- insuficienţă hepatică;
- cetoacidoză diabetică;
- neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară;
- hematurie macroscopică neinvestigată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă
Pioglitazona poate determina retenţie hidrică, care poate exacerba sau accelera apariția insuficienţei cardiace.
Atunci când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru apariţia insuficienţei cardiace
congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau
pacienţi vârstnici), medicii trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza
treptat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor şi
simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. După punerea pe piaţă s-au
raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la
pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina,
pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în
greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază amândouă cu retenţie hidrică,
administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. Administrarea de pioglitazonă trebuie întreruptă
dacă apare orice afectare a stării cardiace.
Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi cu vârsta sub 75
ani cu diabet zaharat de tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost
adăugate la tratamentul antidiabetic şi cardiovascular pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Acest studiu a
arătat o creştere a raportărilor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi acest fapt nu a dus la o creştere a
mortalităţii în acest studiu.
Vârstnicii
La pacienţii vârstnici administrarea asociată a pioglitazonei cu insulină trebuie să se facă cu prudenţă din
cauza riscului crescut de insuficienţă cardiacă severă.
La pacienţii vârstnici, având în vedere riscurile legate de vârstă (în special neoplasm de vezică urinară,
fracturi şi insuficienţă cardiacă), raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu atenţie atât înainte, cât şi în timpul
tratamentului.
Neoplasmul de vezică urinară:
Într-o meta-analiză a studiilor clinice controlate efectuate cu pioglitazonă au fost raportate cazuri de
neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din 12506 pacienţi, 0,15%) comparativ cu grupurile de control (7
cazuri din 10212 pacienţi, 0,07%), cu risc relativ -2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, P-0,029). După excluderea
pacienţilor la care expunerea la medicamentul de studiu a fost mai mică de un an la momentul diagnosticării
neoplasmului de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul de tratament cu pioglitazonă şi 2 cazuri
4
(0,02%) în grupul de control. De asemenea, datele epidemiologice disponibile sugerează o creştere uşoară a
riscului de neoplasm de vezică urinară la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă, mai ales la pacienţii trataţi
pe perioade mai lungi de timp şi cu dozele cumulative cele mai mari. Nu poate fi exclus un posibil risc după
tratamentul pe termen scurt.
Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea începerii tratamentului cu
piogliazonă (factorii de risc includ vârsta, istoricul de fumător, expunerea la anumiţi agenţi ocupaţionali sau
chimioterapici, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapia anterioară în regiunea pelvină). Orice hematurie
macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze prompt medicului dacă în timpul tratamentului apare hematuria
macroscopică sau alte simptome, cum sunt disuria sau micţiunile imperioase.
Monitorizarea funcţiei hepatice:
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct.
4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor
hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea tratamentului cu pioglitazonă, la toţi
pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Tratamentul cu
pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.
După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiilor plasmatice ale
enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului
cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului, concentraţia plasmatică
a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale
ALAT rămân > 3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă
simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale,
fatigabilitate, anorexie şi/sau urină hipercromă inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a
tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea
medicamentului trebuie întreruptă.
Creşterea în greutate:
În studiile clinice efectuate cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care
poate fi determinată de acumularea de ţesut adipos şi, în unele cazuri, asociată cu retenţia de fluide. În unele
cazuri, creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, greutatea trebuie
atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului zaharat este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
respecte strict o dietă cu un control al caloriilor.
Hematologie:
În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4%
scădere relativă) şi a hematocritului (4,1% scădere relativă), compatibilă cu hemodiluţia. În studii controlate,
comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin
(hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăderi relative) şi, în mai mică măsură, la pacienţii trataţi cu
sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăderi relative).
Hipoglicemia:
Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă
sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină, pot prezenta risc de hipoglicemie
dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.
Tulburări oculare:
În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, raportări
despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti
pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între
pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere
5
posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută
în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.
Altele:
Într-o analiză globală a raportărilor de reacţii adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu
orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi
trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor
osoase la femei.
Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre
femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu
pioglitazonă (1,3%), faţă de cei trataţi cu un comparator (1,5%).
Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de
1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea
riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870
(5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de
23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o
creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de cei trataţi cu un comparator
(2,1%).
Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul
unui tratament pe perioadă îndelungată.
Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, la pacientele cu sindrom ovarian polichistic tratamentul cu
pioglitazonă poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcină. Pacientele
trebuie să cunoască acest risc, iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă,
tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).
Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu
gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai izoenzimei 2C8 a citocromului P450. Trebuie
urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de pioglitazonă în
intervalul de doze recomandate sau modificări ale tratamentului diabetului zaharat (vezi pct. 4.5).
Comprimatele de Pioglitazonă Polipharma conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie
administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra
farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afectează farmacocinetica sulfonilureei.
Studiile efectuate la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului
P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea niciunei izoenzime a citocromului P450.
Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de către aceste enzime, de exemplu
anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu şi inhibitorii HMG CoA-reductazei.
Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului
P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării
concomitente de gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a reacţiilor adverse, poate fi
necesară scăderea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi
pct. 4.4). Administrarea concomitentă a pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a
citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC pentru pioglitazonă. Atunci când se administrează
6
concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o
monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa utilizării pioglitazonei în cursul sarcinii. În
studiile cu pioglitazonă efectuate la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar
în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa
la om a unui astfel de mecanism este neclară, iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.
Alăptarea:
S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se ştie dacă pioglitazona se
elimină în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.
Fertilitatea:
Studiile de fertilitate efectuate la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pioglitazonă Polipharma nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie precauţi atunci
când conduc vehicule sau folosesc utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat la
pacienţii trataţi cu pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumerate mai jos sub forma clasificării MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută. Frecvenţele sunt definite
astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate în ordinea
descrescătoare a incidenţei şi gravităţii.
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
Infecţii şi infestări
infecţii ale căilor
respiratorii superioare
Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
bronşită Frecventă
sinuzită Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Tulburări
hematologice şi
limfatice
anemie Frecventă
7
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
hipoglicemie Mai puţin
frecventă
Foarte
frecventă
Frecventă
creştere a apetitului
alimentar
Mai puţin
frecventă
Tulburări ale
Sistemului nervos
hipoestezie Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
cefalee Frecventă Mai puţin
frecventă
ameţeli Frecvente
insomnie Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Mai puţin
frecventă
Tulburări
oculare
tulburare a vederii1 Frecventă Frecventă Mai puţin
frecventă
edem macular2 Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
acustice şi
vestibulare
vertij Mai puţin
frecvent
Tulburări
cardiace
insuficienţă cardiacă3 Frecventă
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate (inclusiv
chisturi şi polipi)
neoplasm de vezică
urinară
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Mai puţin
frecvent
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
dispnee Frecventă
Tulburări
gastrointestinale
8
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
flatulenţă Mai puţin
frecventă
Frecventă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
hipersudoraţie Mai puţin
frecventă
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
fractură osoasă4 Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
artralgie Frecventă Frecventă Frecventă
lombalgie Frecventă
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
hematurie Frecventă
glucozurie Mai puţin
frecventă
proteinurie Mai puţin
frecventă
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
disfuncţie erectilă Frecventă
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
edem Foarte
frecvent
fatigabilitate Mai puţin
frecventă
Investigaţii
diagnostice
creştere în
greutate5
Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă Frecventă
creştere a valorilor
concentraţiei
plasmatice a
creatinfosfokinazei
sanguine
Frecventă
creştere a concentraţiei
plasmatice a
lactat
Mai puţin
frecventă
9
Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema
terapeutică
Monoterapie În asociere cu:
metformin sulfoniluree
metformin
şi
sulfoniluree
insulină
dehidrogenazei
creştere a valorilor
concentraţiei
plasmatice a
alaninaminotransferazei
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
Cu frecvenţă
necunoscută
(1) Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de
modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de
refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.
(2) În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de
un an. Frecvenţele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-
5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea
tratamentului.
(3) În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a
fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul
asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară
preexistentă, incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare în grupul tratat cu pioglitazonă
decât în grupul tratat cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la tratamentul ce includea insulina.
Totuşi, acest fapt nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă
a pioglitazonei, insuficienţa cardiacă a fost raportată rar, dar mai frecvent atunci când pioglitazona a fost
utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.
(4) S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă, din studii clinice dublu
orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă
şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai
mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a
existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).
În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870
(5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele
tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă
(1,7%), faţă de comparator (2,1%).
(5) În studiile controlate efectuate cu un comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei
administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în
cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile efectuate cu asocieri medicamentoase,
pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui
an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie asocierea
sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg, iar asocierea metforminului la
sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.
(6) În studiile clinice efectuate cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasmatice a ALAT
mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în grupul placebo dar mai
mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat
decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.
10
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice, pacienţii au utilizat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză
recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de
şapte zile, nu s-a asociat cu niciun simptom.
În cazul administrării asociate cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de
supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv
insulină; tiazolidindione; codul ATC: A10BG03.
Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin
activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând
la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale.
S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de
glucoză în cazul rezistenţei la insulină.
Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se
îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale
insulinei, atât în condiţii de repaus alimentar, cât şi postprandial. Un studiu clinic efectuat cu pioglitazonă
versus gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului
(definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a
evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu cei
trataţi cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la
69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un
studiu cu durata de doi ani, cu tratament asociat, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când au fost
adăugate la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a
fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a
fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.
Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de trei luni
de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul de
tratament cu placebo pentru 12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a
HbA1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere a dozei de
insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.
Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la
insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.
În studiile clinice cu durata de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă statistic a
raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.
Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie versus placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de
18 săptămâni efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Pioglitazona s-a asociat cu creşterea semnificativă în
greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a
masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificările similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism au
11
fost asociate cu creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie
cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi, precum şi
creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică,
ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL.
În studiile clinice cu durată până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor
plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL
în comparaţie cu placebo, metforminul sau cu gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative
statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu
metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu cu durata de 20 săptămâni, pe lângă reducerea
valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus
hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor
sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost
semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.
În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi boală
majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi în grupul de tratament cu pioglitazonă sau în grupul
de tratament cu placebo ca supliment al tratamentului existent antidiabetic şi cardiovascular pentru o
perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii
diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu
metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili, pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din
următoarele afecțiuni: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau
bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială
obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi
aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în
studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi
subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ai ECA,
antagonişti ai angiotensinei II, blocante ale canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine,
fibraţi).
Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţilor de orice
cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de
membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează
că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a
pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute.
Nu a fost observată o creştere a mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu
medicamentul brand leader la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2. (vezi pct.
4.2. pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia:
După administrarea orală, pioglitazona este absorbită rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime ale
pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze cuprinse între 2 şi
60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de echilibru se
realizează după 4-7 zile de administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea compusului sau a
metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente.
Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.
Distribuţia:
Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg. Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă extensiv de
proteinele plasmatice (> 99%).
Metabolizare:
12
Pioglitazona suferă metabolizare hepatică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice.
Aceasta se realizează predominant de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme
pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi (M-II, M-III şi M-
IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile plasmatice şi legarea de proteine,
pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate
a M-IV este aproximativ de trei ori mai mare decât cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui
M-II este minimă.
Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450.
La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibile: 1A, 2C8/9 şi 3A4.
Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de
pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau
cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv
scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).
Eliminarea:
După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în
materiile fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau materiile fecale se
pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire
plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore, iar pentru totalul metaboliţilor activi este
de 16 până la 23 ore.
Vârstnici:
Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii
tineri.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi ale metaboliţilor ei sunt mai
mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de
referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare.
Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a
pioglitazonei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut
constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică,
reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos.
Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În
studiile cu pioglitazonă efectuate la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită
acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină, care au
loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.
Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare
a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani, a apărut incidenţă crescută a
hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.
S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calculilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza
mecanismului de apariţie a răspunsului carcinogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata de 24
de luni efectuat la şobolani masculi, privind mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că
administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii
urinare. Acidifierea alimentaţiei a determinat scăderea semnificativă, dar nu completă, a incidenţei de
13
apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic, dar nu a fost considerată ca
fiind cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii
masculi nu poate fi exclusă.
La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s–a
constatat la câinii sau maimuţele tratate cu piglitazonă timp de până la 12 luni.
Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a
crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.
Evaluarea riscului asupra mediului: în urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun
impact asupra mediului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 9 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 1 blister din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate.
Cutie cu 7 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.,
Str.9 Mai, 77, Sibiu
România
14
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5759/2013/01-02-03-04-05-06-07
5760/2013/01-02-03-04-05-06-07
5761/2013/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
