MONTELUKAST UNIMARK 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Unimark 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast 10 mg sub formă de montelukast sodic.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 116,10 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare bej, rotunde, biconvexe, imprimate cu „AUM101” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi
peste ca terapie adjuvantă la acei pacienţi cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Montelukast pentru tratamentul astmului
bronşic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Montelukast este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la adulţi şi adolescenţii cu vârsta
de 15 ani şi peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza pentru la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat
seara.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Recomandări generale
2
Efectul terapeutic al Montelukast comprimate filmate asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare în decursul primei zile de tratament. Montelukast comprimate filmate poate fi utilizat cu
sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast comprimate filmate atât în perioada în
care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin
aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast comprimate filmate în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast poate fi asociat schemei existente de tratament a pacienţilor.
Montelukast comprimate filmate poate fi asociat schemei de tratament curente a pacientului.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Montelukast comprimate filmate poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii la care
alte medicamente, cum sunt corticosteroizii administraţi inhalator şi tratamentul cu beta agonişti cu
acţiune de scurtă durată administraţi „la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului
bronşic. Montelukast comprimate filmate nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi
inhalator (vezi pct. 4.4).
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate masticabile
de 5 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă
sunt necesare mai multe inhalaţii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de
obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
3
Tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, trebuie luate măsuri de precauţie, în special
la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, cum sunt fenitoină, fenobarbital
şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, şi în mai mică măsură, al 2C9,
şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase care a implicat montelukast şi
gemfibrozil (un inhitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozilul a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast după
administrarea concomitentă de gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să cunoască faptul că există posibilitatea creşterii reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o
creştere semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukastului şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se
consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
4
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care
se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice, după cum urmează:
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu astm bronşic cu vârsta de
15 ani şi peste
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste cu
astm bronşic şi rinită alergică sezonieră,
• comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului în cadrul studiilor clinice au
fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cu astm bronşic cărora li s-a administrat
tratament cu montelukast şi cu o frecvenţă mai mare comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat placebo:
Clasificarea pe
aparate, organe şi
sisteme
Pacienţi adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani şi peste=
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani =
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201) =
(două studii clinice cu durata de
56 săptămâni; n=615)=
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe=
Termenul privind reacţia adversă=Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări=infecţie a tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluznd anafilaxie, Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
5
Tulburări psihice vise anormale, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
iritabilitate, anxietate, nelinişte,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Mai puţin frecvente
tremor Rare
halucinaţii, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar (tendinţă de
sinucidere), dezorientare
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor
serice (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (incluzând forma
colestatică, hepatocelulară şi leziuni
hepatice de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angiooedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
pirexie‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală
de rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă Definită pentru fiecare termen privind reacţia adversă în funcţie de incidenţa raportată în
baza de date din studiile clinice: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(>1/1000 şi < 1/100), Rare (>1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000). †Această reacţie adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul
studiilor clinice. ‡Această reacţie adversă, raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor clinice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
6
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT). Receptorul CysLT de tip 1 (CysLT1) se găseşte în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculare nedete din căile aeriene şi în macrofagele din căile
aeriene) şi pe alte celule proinflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem mieloide). CysLT
au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În astm, efectele mediate de
leucotriene includ bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere
de eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea la alergen,
atât în timpul reacţiilor de fază prodromală cât şi în timpul fazei tardive şi sunt asociate cu simptome
de rinită alergică. S-a demonstrat că stimularea intranazală cu CysLT duce la creşterea rezistenţei la
flux la nivelul căilor aeriene nazale şi simptome de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT1. În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene
(evaluate în spută). La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 până la 14 ani, comparativ
cu placebo, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi
timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
7
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul
simptomelor zilnice de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 de
8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM de 27,9 l/min
comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (modificare faţă de
valoarea iniţială de -11,7%, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la
trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , Cmax este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
Distribuţie: Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la
şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În
8
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat
doze terapeutice, la starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului
sunt nedetectabile, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare: Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
9
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Învelişul comprimatului: Opadry galben 20A520016 (Hipromeloză 6 cps,
Hidroxipropilceluloză (E 463), Dioxid de titan (E 171), Oxid galben de fer (E 172), Ceară de
Carnauba, Oxid roşu de fer (E 172) )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutie.
Mărimile de ambalaj:
30 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Unimark Remedies s.r.o.,
Praha 2, Vinohrady, Bělehradská 568/92,
PSČ 120 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5744/2013/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Unimark 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast 10 mg sub formă de montelukast sodic.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 116,10 mg pentru un comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare bej, rotunde, biconvexe, imprimate cu „AUM101” pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi
peste ca terapie adjuvantă la acei pacienţi cu formă uşoară până la moderată de astm bronşic, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi sub formă inhalatorie şi la care administrarea la
nevoie de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului
bronşic.
De asemenea, la pacienţii cu astm bronşic, la care s-a indicat Montelukast pentru tratamentul astmului
bronşic, medicamentul poate determina ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră.
Montelukast este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la adulţi şi adolescenţii cu vârsta
de 15 ani şi peste a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza pentru la adulţi şi adolescenţii cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi
manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat
seara.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Recomandări generale
2
Efectul terapeutic al Montelukast comprimate filmate asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare în decursul primei zile de tratament. Montelukast comprimate filmate poate fi utilizat cu
sau fără alimente.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast comprimate filmate atât în perioada în
care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare.
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin
aceeaşi substanţă activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Montelukast comprimate filmate în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Montelukast poate fi asociat schemei existente de tratament a pacienţilor.
Montelukast comprimate filmate poate fi asociat schemei de tratament curente a pacientului.
Corticosteroizi administraţi inhalator
Tratamentul cu Montelukast comprimate filmate poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii la care
alte medicamente, cum sunt corticosteroizii administraţi inhalator şi tratamentul cu beta agonişti cu
acţiune de scurtă durată administraţi „la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat al astmului
bronşic. Montelukast comprimate filmate nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi
inhalator (vezi pct. 4.4).
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate masticabile
de 5 mg.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei
unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă
sunt necesare mai multe inhalaţii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât utilizează de
obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării în asociere cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să se asocieze cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
3
Tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrări de acid acetilsalicilic şi a
altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, trebuie luate măsuri de precauţie, în special
la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, cum sunt fenitoină, fenobarbital
şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast
şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul
CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca
montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin
intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, şi în mai mică măsură, al 2C9,
şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase care a implicat montelukast şi
gemfibrozil (un inhitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozilul a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast după
administrarea concomitentă de gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să cunoască faptul că există posibilitatea creşterii reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere
clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim). Administrarea
concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat o
creştere semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Date limitate din registrele de sarcină nu indică o relaţie cauzală între administrarea montelukastului şi
apariţia malformaţiilor congenitale (cum sunt defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan
mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se
consideră că este absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukastul este excretat în laptele matern uman.
4
Montelukast comprimate filmate nu trebuie utilizat la femei care alăptează cu excepţia cazului în care
se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice, după cum urmează:
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi cu astm bronşic cu vârsta de
15 ani şi peste
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi cu vârsta de 15 ani şi peste cu
astm bronşic şi rinită alergică sezonieră,
• comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului în cadrul studiilor clinice au
fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cu astm bronşic cărora li s-a administrat
tratament cu montelukast şi cu o frecvenţă mai mare comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat placebo:
Clasificarea pe
aparate, organe şi
sisteme
Pacienţi adulţi şi adolescenţi
cu vârsta de 15 ani şi peste=
(două studii clinice cu durata
de 12 săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani =
(un studiu clinic cu durata de 8
săptămâni; n=201) =
(două studii clinice cu durata de
56 săptămâni; n=615)=
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de reacţia adversă specifică. Categoriile de frecvenţă au
fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe=
Termenul privind reacţia adversă=Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări=infecţie a tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate
incluznd anafilaxie, Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
5
Tulburări psihice vise anormale, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
iritabilitate, anxietate, nelinişte,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Mai puţin frecvente
tremor Rare
halucinaţii, ideaţie suicidară şi
comportament suicidar (tendinţă de
sinucidere), dezorientare
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
nervos
ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsii
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor
serice (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (incluzând forma
colestatică, hepatocelulară şi leziuni
hepatice de tip mixt)
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angiooedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
pirexie‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală
de rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă Definită pentru fiecare termen privind reacţia adversă în funcţie de incidenţa raportată în
baza de date din studiile clinice: Foarte frecvente (>1/10), Frecvente (>1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente
(>1/1000 şi < 1/100), Rare (>1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000). †Această reacţie adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul
studiilor clinice. ‡Această reacţie adversă, raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a fost de
asemenea raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiilor clinice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast.
În studiile cu privire la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de
22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp
de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
6
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti ai receptorilor de leucotriene, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă
de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT). Receptorul CysLT de tip 1 (CysLT1) se găseşte în căile
respiratorii la om (inclusiv în celulele musculare nedete din căile aeriene şi în macrofagele din căile
aeriene) şi pe alte celule proinflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem mieloide). CysLT
au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În astm, efectele mediate de
leucotriene includ bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere
de eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea la alergen,
atât în timpul reacţiilor de fază prodromală cât şi în timpul fazei tardive şi sunt asociate cu simptome
de rinită alergică. S-a demonstrat că stimularea intranazală cu CysLT duce la creşterea rezistenţei la
flux la nivelul căilor aeriene nazale şi simptome de obstrucţie nazală.
Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul
CysLT1. În studii clinice, montelukast administrat în doze mici, cum sunt cele de 5 mg inhibă
bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast
la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic
separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene
(evaluate în spută). La pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 până la 14 ani, comparativ
cu placebo, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi
timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare % faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două
ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid,
cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect
terapeutic global mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast
comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28%
comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au
prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi
7
cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de
valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi
răspuns).
S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukastul sodic în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care
au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukastul, sub
formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a scorului simptomelor zilnice de rinită, comparativ cu placebo. Scorul
simptomelor zilnice de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media dintre congestia
nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne
(media scorurilor dintre congestia nazală la trezire, de dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de
noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi de pacienţi, au fost
îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a
fost un criteriul principal de evaluare al acestui studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 de
8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM de 27,9 l/min
comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (modificare faţă de
valoarea iniţială de -11,7%, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efortul fizic (BIE) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru
montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1
înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată
perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu
clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani
(scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5%
a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe
zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi
inhalator şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la
trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost
administrat indiferent de orarul meselor.
În cazul comprimatelor masticabile de 5 mg , Cmax este atinsă la două ore după administrare la adulţi în
condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie este de 73% şi scade la 63% după o masă
standard.
Distribuţie: Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la
şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În
8
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
celelalte ţesuturi.
Metabolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat
doze terapeutice, la starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului
sunt nedetectabile, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare: Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest
efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor serice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La
animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune
moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută
>17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe,
reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată
la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan,
a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi
(>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă
mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică
>24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
9
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Învelişul comprimatului: Opadry galben 20A520016 (Hipromeloză 6 cps,
Hidroxipropilceluloză (E 463), Dioxid de titan (E 171), Oxid galben de fer (E 172), Ceară de
Carnauba, Oxid roşu de fer (E 172) )
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutie.
Mărimile de ambalaj:
30 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Unimark Remedies s.r.o.,
Praha 2, Vinohrady, Bělehradská 568/92,
PSČ 120 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5744/2013/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013
