MONTELUKAST UNIMARK 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Unimark 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic 4,16 mg, echivalent cu Montelukast 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Aspartam (E 951) 0,96 mg pentru un comprimat masticabil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate de culoare roz, ovale, biconvexe, imprimate cu „AUM103” pe una din feţe şi netede pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi inhalator şi la care administrarea
„la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al
astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de
corticosteroizi administraţi inhalator în doze mici, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu
astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize de
astm bronşic grave care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi la care s-a
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.2).
Montelukast este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii la care
ingestia comprimatelor masticabile reprezintă o problemă, este disponibilă formula farmaceutică de
granule, aparţinând unei alte companii farmaceutice. Doza zilnică pentru copiii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentele, Montelukast comprimate masticabile trebuie administrat cu
1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei
grupe de vârstă. Montelukast Unimark 4 mg, comprimate masticabile nu este recomandat la copii cu
vârsta sub 2 ani.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul poate fi mestecat sau înghiţit. Dacă este înghiţit, trebuie luat cu o cantitate suficientă
de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al Montelukast asupra parametrilor de control al astmului bronşic apare în decurs
de o zi. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast, atât în perioada în care
astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este identică pentru pacienţii de sex masculin şi feminin.
Montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii administraţi inhalator în doză
mică pentru astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Utilizarea Montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de corticosteroizi
administraţi inhalator în doze mici, la copii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară trebuie
avută în vedere numai în cazul pacienţilor care nu au prezentat în antecedentele recente crize
astmatice grave care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi la care s-a
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice care apar
mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai
frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă în timpul perioadei de urmărire (de obicei, în decurs de o lună) nu se obţine un
control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator
suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie
evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhocontricţia indusă de efortul fizic, pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi
administraţi inhalator. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un
tratament suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu Montelukast în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
3
În cazul în care Montelukast este utilizat ca terapie suplimentară la corticosteroizii administraţi
inhalator, tratamentul cu Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi
inhalatori (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii şi forme farmaceutice disponibile:
Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste sunt disponibile comprimate filmate de
10 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate
masticabile de 5 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani sunt disponibile granule de
4 mg, de la o altă companie farmaceutică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Acest
medicament conţine o sursă de fenilalanină. Poate avea efecte dăunătoare pentru pacienţii cu
fenilcetonurie.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă obişnuită, corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de
scurtă durată. Pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai curând posibil, dacă sunt
necesare mai multe administrări de beta-agonişti inhalatori cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală trebuie
reduse în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii cărora li se administrează tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast,
pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi pe
cale sistemică. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau
întreruperea tratamentului corticosteroid oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de
leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici
dovedită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii
cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii
care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Montelukast Unimark 4 mg, comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină.
Poate avea efecte dăunătoare pentru pacienţii cu fenilcetonurie. Fiecare comprimat masticabil de
4 mg conţine fenilalanină în cantitate echivalentă de 0,539 mg fenilalanină pentru o doză.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
4
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante din
punct de vedere clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison,
prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi
warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, cum sunt
fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat de investigare reprezentativ al medicamentelor
metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP
2C8 in vivo. Ca urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea
medicamentelor a căror metabolizare se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu:
paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, şi în mai mică măsură, al
2C9, şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase care a implicat montelukast
şi gemfibrozil (un inhitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozilul a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast după
administrarea concomitentă de gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să cunoască faptul că există posibilitatea creşterii reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim).
Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu
a determinat o creştere semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate, disponibile din baza de date privind sarcinile expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (defecte ale membrelor) care
au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, unele persoane au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent, după cum
urmează:
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
• comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
• comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului în cadrul studiilor clinice au
fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
montelukast şi cu o frecvenţă mai mare comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Clasificarea pe
aparate, organe şi
sisteme
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste=
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14
ani
(un studiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615)=
Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5
ani
(un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461)
(un studiu clinic cu
durata de 48
săptămâni; n=278)=
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi,
la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii
şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, timp de
cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experienţa după punerea pe piaţă
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate după punerea medicamentului pe
piaţă, în funcţie de clasificarea pe aparate, organe şi sisteme şi termenii specifici privind reacţia
adversă Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
6
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe=
Termenul privind reacţia adversă=Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări=infecţie a tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxie, Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
iritabilitate, anxietate, nelinişte,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Mai puţin frecvente
tremor Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie
suicidară şi comportament suicidar
(tendinţă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsiá
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor
serice (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
hepatocelulară şi leziuni hepatice de
tip mixtF
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angiooedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
pirexie‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală
de rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă Definită pentru fiecare termen privind reacţia adversă în funcţie de incidenţa
raportată în baza de date din studiile clinice: Foarte frecvente E>1/10), Frecvente (>1/100 şi < 1/10), Mai
puţin frecvente (>1/1000 şi < 1/100), Rare (>1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
montelukast, a fost de asemenea raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo n cadrul studiilor clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo n cadrul
7
studiilor clinice.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii disponibile privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În studiile
privind astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg pe zi, timp
de 22 săptămâni, la pacienţi adulţi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără a se evidenţia reacţii adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză
de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi
de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea raportărilor privind cazurile de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor leucotrienelor
Codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se
leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor aeriene, incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de
inhalarea LTD4 la doze mici de până la 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în decurs de două ore
de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii a determinat scăderea numărului eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile aeriene (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi,
adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic, comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială de 10,4%
comparativ cu 2,7%), ale debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare
faţă de valoarea iniţială de 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min), şi o reducere semnificativă a
8
utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială de -26,1% comparativ cu 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic
aditiv cu corticosteroizii administraţi inhalator (modificare exprimată procentual faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclametazona administrată inhalator şi montelukast, comparativ cu
administrarea de beclametazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de
două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns
iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat
un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual faţă de valoarea iniţială a FEV1
pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-
agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspunsuri clinice similare cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu,
50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de
control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tuse, wheezing, tulburări de respiraţie şi limitare a activităţii fizice) şi simptomatologia
nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea
de corticosteroizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat
o dată pe zi a redus semnificativ (pEE definite ca 3 zile consecutive cu
simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi (oral sau
inhalator) sau spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de
31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu placebo-controlat efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5
ani, care prezentau astm bronşic intermitent dar care nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul
cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie sub forma schemei terapeutice de 4 mg o dată
pe zi, fie în serii de cicluri de tratament cu durata de 12 zile, care au fost, ambele, iniţiate la
declanşarea unui episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca un
episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum sunt o vizită neprogramată la medic,
prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral,
intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1
9
de 8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM de 27,9 l/min
comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (modificare faţă de
valoarea iniţială de -11,7%, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea
eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul
astmului bronşic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal
final de evaluare,creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (rescue-free days
(RFDs)). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm
bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul
tratat cu fluticazonă Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte creşterea medie a procentului zilelor
fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă
statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de non-inferioritate
clinică. De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1 utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l, cu un IÎ 95% de -0,06, 0,022. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV1 anticipat, faţă
de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de-3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului bronşic, care a necesitat tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost
de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul
probabilităţilor (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84)
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) pe perioada studiului a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9, 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere
semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV1 22,33% pentru
montelukast, comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a
FEV1 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost demonstrată, de asemenea, într-un studiu clinic pe
termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere
maximă a FEV1 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost
demonstrat la sfârşitul perioadei de administrare în regim o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi pe cale
inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de
10
placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic ( modificare a
(FEV1 faţă de valoarea iniţială de 8,55% comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de
beta-agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după
administrarea orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrarea orală şi Cmax nu sunt
influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în
cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast
5 mg, Cmax este atinsă la două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea
orală este de 73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea
medie a Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică în comparaţie cu
adulţii cărora li se administrează un comprimat de 10 mg.
Distribuţie: Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8 - 11 litri. Studiile efectuate
la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică În
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea
de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6
şi 2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza rezultatelor studiilor
ulterioare efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4,
2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare: Clearance-ul plasmatic al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi < 0,2%, s-a regăsit în urină. Împreună cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la pacienţi: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală.
Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală Nu există date privind farmacocinetica
montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
11
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea, efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore
ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări
care au fost tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome
gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat
creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au
apărut la doze începând de la 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
de reproducere la o expunere sistemică de peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică
clinică. Într-un studiu clinic privind fertilitatea la femelele de şobolan a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora la 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării
incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea
sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat
că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză
unică, doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi
30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori
doza zilnică recomandată la adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect
mutagen sau cancerogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică (E468)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidroxipropilceluloză (E463)
Aromă de cireşe (Cherry 501027) {maltodextrină de porumb, arome naturale, substanţe aromate
identic naturale}
Aspartam (E951)
Stearat de magneziu (E572)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blister din OPA- Al-PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutie.
Mărimile de ambalaj: 30 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Unimark Remedies s.r.o.,
Praha 2, Vinohrady, Bělehradská 568/92,
PSČ 120 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5742/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Montelukast Unimark 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic 4,16 mg, echivalent cu Montelukast 4 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Aspartam (E 951) 0,96 mg pentru un comprimat masticabil.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil
Comprimate de culoare roz, ovale, biconvexe, imprimate cu „AUM103” pe una din feţe şi netede pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Montelukast este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu
sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi inhalator şi la care administrarea
„la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al
astmului bronşic.
De asemenea, Montelukast poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de
corticosteroizi administraţi inhalator în doze mici, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu
astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize de
astm bronşic grave care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi la care s-a
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.2).
Montelukast este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii la care
ingestia comprimatelor masticabile reprezintă o problemă, este disponibilă formula farmaceutică de
granule, aparţinând unei alte companii farmaceutice. Doza zilnică pentru copiii cu vârsta cuprinsă
între 2 şi 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara. În ceea ce priveşte
administrarea în raport cu alimentele, Montelukast comprimate masticabile trebuie administrat cu
1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei
grupe de vârstă. Montelukast Unimark 4 mg, comprimate masticabile nu este recomandat la copii cu
vârsta sub 2 ani.
Mod de administrare:
Pentru administrare orală.
Comprimatul poate fi mestecat sau înghiţit. Dacă este înghiţit, trebuie luat cu o cantitate suficientă
de lichide (de exemplu un pahar cu apă).
Recomandări generale:
Efectul terapeutic al Montelukast asupra parametrilor de control al astmului bronşic apare în decurs
de o zi. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast, atât în perioada în care
astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare a astmului bronşic.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este identică pentru pacienţii de sex masculin şi feminin.
Montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii administraţi inhalator în doză
mică pentru astmul bronşic persistent de intensitate uşoară:
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat.
Utilizarea Montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de corticosteroizi
administraţi inhalator în doze mici, la copii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară trebuie
avută în vedere numai în cazul pacienţilor care nu au prezentat în antecedentele recente crize
astmatice grave care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi la care s-a
demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.
4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice care apar
mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai
frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe săptămână, funcţie pulmonară normală între
episoade. Dacă în timpul perioadei de urmărire (de obicei, în decurs de o lună) nu se obţine un
control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator
suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie
evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.
Montelukast utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhocontricţia indusă de efortul fizic, pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi
administraţi inhalator. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un
tratament suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu Montelukast în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
3
În cazul în care Montelukast este utilizat ca terapie suplimentară la corticosteroizii administraţi
inhalator, tratamentul cu Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu tratamentul cu corticosteroizi
inhalatori (vezi pct. 4.4).
Alte concentraţii şi forme farmaceutice disponibile:
Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste sunt disponibile comprimate filmate de
10 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani sunt disponibile comprimate
masticabile de 5 mg.
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani sunt disponibile granule de
4 mg, de la o altă companie farmaceutică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Acest
medicament conţine o sursă de fenilalanină. Poate avea efecte dăunătoare pentru pacienţii cu
fenilcetonurie.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă obişnuită, corespunzătoare. În
cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de
scurtă durată. Pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai curând posibil, dacă sunt
necesare mai multe administrări de beta-agonişti inhalatori cu acţiune de scurtă durată decât de
obicei.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală trebuie
reduse în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii cărora li se administrează tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast,
pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale
vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi pe
cale sistemică. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau
întreruperea tratamentului corticosteroid oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de
leukotriene să se asocieze cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici
dovedită. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii
cutanate, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii
care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.
Montelukast Unimark 4 mg, comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină.
Poate avea efecte dăunătoare pentru pacienţii cu fenilcetonurie. Fiecare comprimat masticabil de
4 mg conţine fenilalanină în cantitate echivalentă de 0,539 mg fenilalanină pentru o doză.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile
4
medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante din
punct de vedere clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison,
prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi
warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital.
Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, trebuie luate măsuri de
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, cum sunt
fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate
acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat de investigare reprezentativ al medicamentelor
metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă CYP
2C8 in vivo. Ca urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea
medicamentelor a căror metabolizare se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu:
paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un substrat al CYP 2C8, şi în mai mică măsură, al
2C9, şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase care a implicat montelukast
şi gemfibrozil (un inhitor al CYP 2C8 şi 2C9), gemfibrozilul a crescut expunerea sistemică a
montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast după
administrarea concomitentă de gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP 2C8, dar medicul
trebuie să cunoască faptul că există posibilitatea creşterii reacţiilor adverse.
Pe baza datelor in vitro, nu se anticipează interacţiuni medicamentoase importante din punct de
vedere clinic cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim).
Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu
a determinat o creştere semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate, disponibile din baza de date privind sarcinile expuse, nu indică o relaţie cauzală
între administrarea Montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (defecte ale membrelor) care
au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
Montelukast nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte
dacă montelukast se excretă în laptele uman.
Montelukast nu trebuie utilizat în timpul alăptării cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca Montelukast să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, unele persoane au raportat somnolenţă sau
ameţeli.
4.8. Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent, după cum
urmează:
• comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani
şi peste
• comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
• comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului în cadrul studiilor clinice au
fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu
montelukast şi cu o frecvenţă mai mare comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Clasificarea pe
aparate, organe şi
sisteme
Pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste=
(două studii clinice cu
durata de 12
săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14
ani
(un studiu clinic cu
durata de 8 săptămâni;
n=201)
(două studii clinice cu
durata de 56
săptămâni; n=615)=
Pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5
ani
(un studiu clinic cu
durata de 12
săptămâni; n=461)
(un studiu clinic cu
durata de 48
săptămâni; n=278)=
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee cefalee
Tulburări gastro-
intestinale durere abdominală durere abdominală
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi,
la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii
şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast, timp de
cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni sau mai mult.
Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Experienţa după punerea pe piaţă
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate după punerea medicamentului pe
piaţă, în funcţie de clasificarea pe aparate, organe şi sisteme şi termenii specifici privind reacţia
adversă Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.
6
Clasificarea pe aparate, sisteme
şi organe=
Termenul privind reacţia adversă=Categoria de frecvenţă*
Infecţii şi infestări=infecţie a tractului respirator
superior† Foarte frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice tendinţă crescută la sângerare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii de hipersensibilitate incluzând
anafilaxie, Mai puţin frecvente
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice vise anormale, incluzând coşmaruri,
insomnie, somnambulism,
iritabilitate, anxietate, nelinişte,
agitaţie incluzând comportament
agresiv sau ostilitate, depresie
Mai puţin frecvente
tremor Rare
halucinaţii, dezorientare, ideaţie
suicidară şi comportament suicidar
(tendinţă de sinucidere)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă,
parestezii/hipoestezie, convulsiá
Mai puţin frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale
epistaxis Mai puţin frecvente
Sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi
pct. 4.4)
Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori crescute ale transaminazelor
serice (ALAT, ASAT)
Frecvente
hepatită (incluzând forma colestatică,
hepatocelulară şi leziuni hepatice de
tip mixtF
Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate‡ Frecvente
echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angiooedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
artralgie, mialgie incluzând crampe
musculare
Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
pirexie‡ Frecvente
astenie/fatigabilitate, stare generală
de rău, edem
Mai puţin frecvente
*Categoria de frecvenţă Definită pentru fiecare termen privind reacţia adversă în funcţie de incidenţa
raportată în baza de date din studiile clinice: Foarte frecvente E>1/10), Frecvente (>1/100 şi < 1/10), Mai
puţin frecvente (>1/1000 şi < 1/100), Rare (>1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000).
†Această reacţie adversă, raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
montelukast, a fost de asemenea raportată ca fiind foarte frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat
placebo n cadrul studiilor clinice.
‡Această reacţie adversă, raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, a
fost de asemenea raportată ca fiind frecventă la pacienţii cărora li s-a administrat placebo n cadrul
7
studiilor clinice.
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii disponibile privind tratamentul supradozajului cu montelukast. În studiile
privind astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg pe zi, timp
de 22 săptămâni, la pacienţi adulţi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără a se evidenţia reacţii adverse
importante din punct de vedere clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză
de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi
de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi
copii. În majoritatea raportărilor privind cazurile de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate
psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor leucotrienelor
Codul ATC: R03DC03
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de
diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se
leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină
efecte asupra căilor aeriene, incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus,
permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate
mare de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de
inhalarea LTD4 la doze mici de până la 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în decurs de două ore
de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui
produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii a determinat scăderea numărului eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile aeriene (conform determinărilor din spută). La pacienţi adulţi,
adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor
din sângele periferic, comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială de 10,4%
comparativ cu 2,7%), ale debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (A.M.) (modificare
faţă de valoarea iniţială de 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min), şi o reducere semnificativă a
8
utilizării totale de β-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială de -26,1% comparativ cu 4,6%).
Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost
semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic
aditiv cu corticosteroizii administraţi inhalator (modificare exprimată procentual faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclametazona administrată inhalator şi montelukast, comparativ cu
administrarea de beclametazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de
două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns
iniţial mai rapid, cu toate că pe toată durata celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat
un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual faţă de valoarea iniţială a FEV1
pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-
agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu
montelukast au prezentat răspunsuri clinice similare cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu,
50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11%
sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu
montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de
control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio
altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă
(incluzând tuse, wheezing, tulburări de respiraţie şi limitare a activităţii fizice) şi simptomatologia
nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea
de corticosteroizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu
montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la
care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg administrat
o dată pe zi a redus semnificativ (pEE definite ca 3 zile consecutive cu
simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi (oral sau
inhalator) sau spitalizare pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de
31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
În cadrul unui studiu placebo-controlat efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5
ani, care prezentau astm bronşic intermitent dar care nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul
cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie sub forma schemei terapeutice de 4 mg o dată
pe zi, fie în serii de cicluri de tratament cu durata de 12 zile, care au fost, ambele, iniţiate la
declanşarea unui episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă
între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte
numărul episoadelor de astm bronşic care au culminat cu o criză de astm bronşic, definită ca un
episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum sunt o vizită neprogramată la medic,
prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral,
intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1
9
de 8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM de 27,9 l/min
comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (modificare faţă de
valoarea iniţială de -11,7%, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea
eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul
astmului bronşic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal
final de evaluare,creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (rescue-free days
(RFDs)). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm
bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul
tratat cu fluticazonă Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte creşterea medie a procentului zilelor
fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă
statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de non-inferioritate
clinică. De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1 utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l, cu un IÎ 95% de -0,06, 0,022. Creşterea medie
% faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor procentuale medii ale FEV1 anticipat, faţă
de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de-3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS),
a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de
agravare a astmului bronşic, care a necesitat tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost
de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul
probabilităţilor (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84)
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale
orală) pe perioada studiului a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9, 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere
semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV1 22,33% pentru
montelukast, comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a
FEV1 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost demonstrată, de asemenea, într-un studiu clinic pe
termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere
maximă a FEV1 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost
demonstrat la sfârşitul perioadei de administrare în regim o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi pe cale
inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de
10
placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic ( modificare a
(FEV1 faţă de valoarea iniţială de 8,55% comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de
beta-agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după
administrarea orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrarea orală şi Cmax nu sunt
influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în
cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast
5 mg, Cmax este atinsă la două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea
orală este de 73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea
medie a Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică în comparaţie cu
adulţii cărora li se administrează un comprimat de 10 mg.
Distribuţie: Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8 - 11 litri. Studiile efectuate
la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică În
plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte
ţesuturi.
Metabolizare: Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea
de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6
şi 2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza rezultatelor studiilor
ulterioare efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4,
2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la
concentraţiile plasmatice terapeutice Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al
montelukastului este minimă.
Eliminare: Clearance-ul plasmatic al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După
administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit
în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi < 0,2%, s-a regăsit în urină. Împreună cu
biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a
montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la pacienţi: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală.
Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală Nu există date privind farmacocinetica
montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
11
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea, efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore
ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări
care au fost tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome
gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat
creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au
apărut la doze începând de la 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze
clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa
de reproducere la o expunere sistemică de peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică
clinică. Într-un studiu clinic privind fertilitatea la femelele de şobolan a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora la 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică
clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării
incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea
sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat
că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză
unică, doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi
30000 mg/m2 la şoareci şi, respectiv, la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori
doza zilnică recomandată la adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect
mutagen sau cancerogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Celuloză microcristalină (E460)
Croscarmeloză sodică (E468)
Oxid roşu de fer (E 172)
Hidroxipropilceluloză (E463)
Aromă de cireşe (Cherry 501027) {maltodextrină de porumb, arome naturale, substanţe aromate
identic naturale}
Aspartam (E951)
Stearat de magneziu (E572)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
12
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul
original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate în blister din OPA- Al-PVC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutie.
Mărimile de ambalaj: 30 comprimate masticabile
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Unimark Remedies s.r.o.,
Praha 2, Vinohrady, Bělehradská 568/92,
PSČ 120 00,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5742/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2013.
