FLUDARABINA ACTAVIS 25 mg/ml
Substanta activa: FLUDARABINUMClasa ATC: L01BB05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. INJ. SAU PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora de tip I a 2 ml conc. pt. sol. inj. sau perf.
Producator: ACTAVIS ITALY S.P.A. - ITALIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludarabina Actavis 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine fosfat de fludarabină
25 mg.
Fiecare flacon de 2 ml conţine fosfat de fludarabină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Conţine sodiu (provenit din hidroxid de sodiu) în cantităţi de până la 23 mg la fiecare mililitru.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră, pH 7,3-7,7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la pacienţii cu rezerve suficiente de
măduvă osoasă hematogenă. Ca tratament de primă linie, Fludarabina Actavis trebuie administrată
doar pacienţilor în stadii avansate ale bolii, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV
(Stadiul AB Binet), când pacientul prezintă simptomele asociate bolii sau semne de progresie a bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fludarabina Actavis trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 25 mg fosfat de fludarabină/m2 zilnic, administrată intravenos timp de 5 zile
consecutive, la interval de 28 de zile. Doza necesară (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi
extrasă în seringă. Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această cantitate trebuie diluată în 10 ml
de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 %. Alternativ, doza necesară poate fi diluată cu 100 ml
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi perfuzată pe o perioadă de aproximativ 30 de minute
(vezi pct. 6.6). Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită. Aceasta depinde de
eficacitatea tratamentului şi tolerabilitatea la medicament. Se recomandă administrarea de Fludarabina
Actavis până la obţinerea rezultatului aşteptat (de obicei 6 cicluri) şi apoi oprirea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
2
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi numai
dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Dozele trebuie ajustate la pacienţii cu funcţie renală redusă. În cazul în care clearance-ul creatininei
este cuprins între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă cu până la 50%, iar parametrii hematologici
trebuie atent monitorizaţi pentru evaluarea toxicităţii. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4.
Tratamentul cu Fludarabina Actavis este contraindicat pacienţilor cu un clearance al creatininei < 30
ml/min (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Fludarabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele
vârstnice (>75 ani), se recomandă precauţie la administrarea fludarabinei la aceşti pacienţi (vezi, de
asemenea, pct. 4.4.)
Mod de administrare
Fludarabină Actavis se administrează numai intravenos.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
- Insuficienţă renală, cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Anemie hemolitică decompensată.
- Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
Efectul administrării cronice de Fludarabina Actavis asupra sistemului nervos central nu este cunoscut.
Cu toate acestea, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat doza recomandată pe perioade relativ
lungi de tratament (până la 26 de cure). Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacţii
adverse neurologice. În cadrul studiilor de stabilire treptată a dozelor, efectuate la pacienți cu leucemie
acută, la administrarea unor doze mari, fosfatul de fludarabină a fost asociat cu reacţii adverse
neurologice severe, incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut la 21-60 de zile de la
administrarea ultimei doze. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central a apărut la
36% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze de 4 ori mai mari (96 mg/m
2 şi zi, timp
de 5-7 zile) decât doza recomandată. La pacienţii trataţi cu dozele recomandate în leucemia limfocitară
cronică, reacţiile adverse severe la nivelul sistemului nervos central au apărut rar (comă, crize
convulsive şi agitaţie) sau mai puţin frecvent (confuzie) (vezi pct. 4.8).
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme
sau mai târziu decât în studiile clinice.
Stare generală alterată
Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Această regulă este valabilă mai ales în
cazul pacienţilor cu insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie),
imunodeficienţă sau antecedente de infecţii oportuniste.
3
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă,
trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, privind administrarea intravenoasă la pacienţii
adulţi cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a funcţiei hematopoietice a
fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea
pacienţilor au avut funcţia hematologică diminuată la includerea în studiu, ca urmare a unei boli sau a
unui tratament anterior mielosupresiv.
Se poate produce mielosupresie cumulativă. În timp ce mielosupresia indusă de chimioterapie este
adeseori reversibilă, administrarea fosfatului de fludarabină necesită monitorizarea atentă a
parametrilor hematologici.
Fludarabina Actavis este un medicament antineoplazic puternic, determinând reacţii adverse toxice
posibil semnificative. La pacienţii trataţi trebuie urmărit atent orice simptom al toxicităţii
hematologice şi non-hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma să fie efectuată periodic, pentru
a semnala apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.
La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară a trei linii hematopoietice sau
aplazie, ce au dus la pancitopenie şi, uneori, la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile
raportate a variat de la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii trataţi
anterior, cât şi la cei netrataţi.
Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină atunci când este
necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.
Boala grefă-contra-gazdă asociată transfuziei sanguine
O reacţie posttransfuzională, grefă-contra-gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor
imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină. A fost raportat cu frecvenţă mare decesul, ca urmare a acestei afecţiuni. De
aceea, pentru a minimiza riscul, pacienţilor care necesită transfuzii de sânge şi se află sub tratament
sau au fost trataţi cu Fludarabina Actavis, trebuie să li se administreze doar sânge iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
În timpul sau după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată agravarea sau extinderea unei
leziuni dermatologice neoplazice preexistente şi, de asemenea, debutul unei noi leziuni neoplazice
cutanate.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat tratamentului cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii cu
masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină apariţia răspunsului terapeutic chiar
din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu risc de apariţie a
acestui sindrom.
Tulburări autoimmune
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun
viaţa în pericol, uneori letale, şi independente de alte boli autoimune în antecedente sau de rezultatul
testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor cu
anemie hemolitică, aceasta a recidivat la
readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii trataţi cu Fludarabina Actavis trebuie urmărit
atent orice semn de hemoliză.
În caz de hemoliză, tratamentul cu Fludarabina Actavis trebuie întrerupt.Tratamentul uzual al anemiei
hemolitice autoimune constă în transfuzii sanguine (cu sânge iradiat, a se vedea mai sus) şi
administrare de corticosteroizi.
Insuficienţă hepatică
Fosfatul de fludarabină trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, din cauza
riscului de toxicitate hepatică. Fosfatul de fludarabină trebuie administrat doar dacă beneficiul
4
prevăzut depăşeşte orice potenţial risc. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru semne de
toxicitate crescută, iar dozele trebuie modificate sau tratamentul întrerupt, dacă este necesar (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă renală
Clerance-ul total al principalului metabolit 2-F-ara-A este direct proporţional cu clerance-ul
creatininei, indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a medicamentului. Expunerea
totală (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a 2-F-ara-A) este crescută
la pacienţii cu funcţie renală afectată. Datele clinice la pacienţii cu insuficienţă renală (clerance-ul
creatininei < 70ml/min) sunt limitate.
Fludarabina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie
redusă până la 50 %, iar pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină
este contraindicat pacienţilor cu clearance al creatininei 75 ani), datele
clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste,
clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului, vezi ‘Insuficienţă renală’ şi
pct. 4.2.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea fosfatului de fludarabină la copii şi adolescenţi. De aceea,
tratamentul cu Fludarabina Actavis nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Sarcină
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizat pe durata sarcinii, decât dacă este absolut necesar (de exemplu
în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a
compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial
nociv fătului (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei, numai dacă
beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului.
Femeile trebuie să evite apariţia unei sarcini în timpul terapiei cu fludarabină. Femeilor aflate la vârsta
fertilă trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial asupra fătului.
Contracepţie
În timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după încetarea acestuia, femeile aflate la vârsta fertilă şi
barbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să folosească metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6).
Vaccinare
În timpul şi după oprirea tratamentului cu Fludarabina Actavis, administrarea vaccinurilor cu virusuri
vii trebuie evitată.
Opţiuni de tratament după terapia iniţială cu fludarabină
Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu
clorambucil, deoarece s-a observat că majoritatea pacienţilor rezistenţi la fludarabină prezintă şi
rezistenţă la clorambucil.
Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe ml, adică practic nu conţine sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În timpul unui studiu clinic în cadrul căruia s-a administrat fludarabină în asociere cu pentostatin
(deoxicoformicin) în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) refractare, s-a observat o
5
incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu
pentostatin.
Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea terapeutică a fosfatului
de fludarabină.
Studiile clinice şi experimentale in vitro au arătat, pe durata utilizării fludarabinei în combinaţie cu
citarabina, creşterea concentraţiei plasmatice maxime şi a expunerii intracelulare pentru Ara-CTP
(metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice ale Ara-C şi rata de
eliminare a Ara-CTP nu au fost modificate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele preclinice obţinute din studiile efectuate la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau
al metaboliţilor săi prin placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară după
administrarea intravenoasă de doze terapeutice la şobolan şi iepure au indicat un potenţial embrionar
letal şi teratogen (vezi pct. 5.3).
Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină.
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, decât dacă este absolut necesar (de exemplu
în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a
compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial
nociv fătului. Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei, numai dacă beneficiile potenţiale
justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile
preclinice au demonstrat că fludarabina şi/sau metaboliţii săi trec din sângele matern în lapte.
Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse grave asociate fludarabinei la copiii alăptaţi la sân,
fludarabina este contraindicată mamelor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate în legătură cu pericolulul potenţial asupra fătului.
Atât bărbaţii activi din punct de vedere sexual, cât şi femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace în timpul şi până la cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului (vezi pct.
4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludarabina Actavis poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece au
fost observate oboseală, stare de slăbiciune, agitaţie, confuzie, convulsii şi tulburări vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie),
infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie fizică, stare de slăbiciune, greaţă, vărsături şi diaree.
Alte reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie,
edeme, frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere şi erupţii cutanate. La pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de
deces, ca urmare a reacţiilor adverse severe.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu
6
fludarabina. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa de după punerea pe
piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor latente,
de exemplu
leucoencefalopati
a multifocală
progresivă,
virusul Herpes
zoster, virusul
Epstein-Barr )
Pneumonie Afecţiuni
limfoprolif
erative
(asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Sindrom
mielodisplazic
şi leucemie
mieloidă acută
(asociate
tratamentului
anterior,
concomitent
sau ulterior cu
substanţe
alchilante,
inhibitori de
topoizomerază
sau
radioterapiei)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Neutropenie,
anemie,
trombocitopenie Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări
autoimune
(incluzând anemie
hemolitică
autoimună,
sindrom Evan,
purpură
trombocitopenică,
hemofilie
dobândită,
pemfigus)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Sindrom de liză
tumorală
(incluzând
insuficienţă
renală, acidoză
metabolică,
hiperpotasemie,
7
hipocalcemie,
hiperuricemie,
hematurie,
cristalurie cu
uraţi,
hiperfosfatemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie
periferică Confuzie Comă,
Agitaţie,
Convulsii
Hemoragie
cerebrală
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere Cecitate,
nevrită
optică,
neuropatie
optică
Tulburări
cardiace Insuficienţă
cardiacă,
aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând fibroză
pulmonară,
pneumonită,
dispnee) Hemoragie
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Vărsături,
Diaree,
Greaţă
Stomatită Hemoragii gastro-
intestinale, valori
serice anormale
ale enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare Valori serice
anormale ale
enzimelor
hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Cancer
cutanat,
necroliză
epidermică
toxică (de
tip Lyell),
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră,
fatigabilitate,
stare de slăbiciuneEdeme,
mucozită,
frisoane,
stare generală
de rău
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
8
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Utilizarea de doze mari de fosfat de fludarabină a fost asociată cu o toxicitate ireversibilă la nivelul
sistemului nervos central, caracterizată prin orbire cu debut tardiv, comă şi deces. De asemenea,
utilizarea de dozele mari de fosfat de fludarabină este asociată cu trombocitopenie şi neutropenie
severă, determinate de mielosupresie. Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu fosfat
de fludarabină. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi administrarea
terapiei de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Mecanism de acțiune
Fludarabina Actavis conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat solubil în apă al
antiviralului vidarabină, 9-β-D-arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la
deaminarea de către adenozin-deaminază.
Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la
trifosfatul activ, 2F-ara-ATP, de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza
ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN
ligazei. În plus, fludarabina inhibă parţial ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică.
Deşi unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP nu sunt încă elucidate, se presupune că
efectele asupra ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare,
factorul dominant fiind inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea
limfocitelor LLC la 2F-ara-A duce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracteristice
apoptozei.
Eficacitate clinică și siguranță
Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B,
netratată anterior, s-au comparat fosfatul de fludarabină şi clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4
săptămâni) la 195 pacienţi, respectiv 199 pacienţi, obţinându-se rate de răspuns global şi rate de
răspuns complet statistic semnificativ mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fosfatul de
fludarabină comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu
3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns la tratament şi un timp până la progresia bolii semnificativ
statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv
14,9% comparativ cu 3,4%). Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru
fosfatul de fludarabină şi de 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă nu a prezentat
diferenţe semnificative. Procentul de pacienţi care au manifestat toxicitate a fost comparabil (89,7%
pentru fosfatul de fludarabină şi 89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe
semnificative în cazul toxicităţilor hematologice între cele două grupuri de tratament, o proporţie
semnificativ mai mare din pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au prezentat efecte toxice asupra
9
leucocitelor (p=0,0054) şi asupra limfocitelor (p=0,0240), faţă de cei trataţi cu clorambucil. Proporţia
de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost semnificativ mai mică în cazul fosfatul de
fludarabină decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De asemenea,
efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul de tratament cu
fosfat de fludarabină (p=0,00487) decât în grupul de tratament cu clorambucil.
Pacienţii care au răspuns iniţial la fosfatul de fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la
monoterapia cu fosfatul de fludarabină.
Un studiu clinic randomizat, care a comparat fosfatul de fludarabină cu asocierea ciclofosfamidă,
adriamicină şi prednisolon (CAP), efectuat la 208 pacienţi cu LLC stadiul Binet B sau C, a arătat
următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi trataţi anterior: ratele de răspuns global şi ratele de
răspuns complet au fost mai mari în cazul fosfatului de fludarabină comparativ cu CAP (45%
comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au
fost similare pentru fosfatul de fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de
decese înregistrate a fost de 9 în cazul fosfatului de fludarabină şi de 4 în cazul CAP.
Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o
diferenţă între curbele de supravieţuire în cazul administrării fosfatului de fludarabină şi CAP, în
favoarea CAP în cadrul subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C trataţi
anterior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A)
Proprietăţile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atât după administrarea
intravenoasă în bolus şi perfuzarea pe durată scurtă, cât şi după administrarea în perfuzie continuă a
fosfatului de fludarabină (2F-ara-AMP).
Nu a fost stabilită o corelaţie între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la pacienţii
cu neoplasme.
Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că toxicitatea fosfatului de
fludarabină asupra hematopoiezei este dependentă de doză.
Absorbție, distribuție și biotransformare
2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil, care în organismul uman este rapid şi complet
defosforilat la fludarabină nucleozid (2F-ara-A). După administrarea în perfuzie a unei doze unice de
25 mg/m
2 2F-ara-AMP, timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentraţie plasmatică maximă de
3,5-3,7 µM la finalul administrării. După administrarea celei de a cincea doze, concentraţiile 2F-ara-A
au prezentat o acumulare moderată, atingând valorile de 4,4 - 4,8 µM la sfârşitul perfuzării. În timpul
unui tratament de 5 zile, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ două ori. O
acumulare a 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. După atingerea
concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile descresc trifazic, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore
şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studiile de farmacocinetică ale 2F-ara-A a arătat o medie a clerance-ului plasmatic
total (Cl) de 79 ± 40ml/min/m
2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vse) de 83 ± 55
l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuală. Concentraţiile plasmatice ale
2F-ara-A şi ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc într-un mod liniar cu
doza, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, clerance-ul şi volumul de distribuţie
rămân constante, independent de doză, indicând o farmacocinetică liniară a dozei.
Eliminare
10
2F-ara-A se elimină preponderent pe cale renală. 40-60% din doza administrată a fost eliminată prin
urină. Studii efectuate la animale, cu fludarabină marcată radioactiv 3H-2F-araAMP, au arătat că
substanţa marcată radioactiv se excretă în totalitate în urină. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care
este metabolitul principal la câine, a fost găsit în cantităţi mici şi la om. La pacienţii cu funcţia renală
alterată s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in
vitro nu au evidenţiat o legare în proporţie mai mare de proteinele plasmatice umane a 2F-ara-A.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, unde este refosforilat la monofosfat şi, apoi, la
di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit care
prezintă activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la
pacienţii cu LLC au fost observate în medie la 4 ore şi au arătat o mare variabilitate, cu o concentraţie
medie de aproximativ 20 µM. Concentraţiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost
întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile plasmatice, acest lucru indicând o acumulare în
locaţiile ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea
extracelulară la 2F-ara-A (funcţie de concentraţia 2F-ara-A şi perioada de incubare) şi creşterea
concentraţiei intracelulare a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă se face cu un timp de
înjumătăţire cuprins între 15 şi 23 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor de toxicitate acută cu doză unică, fosfatul de fludarabină a produs intoxicaţii severe
şi deces, la doze de 100 de ori mai mari decât doza terapeutică. Au fost afectate, ca în cazul oricărei
substanţe citotoxice, măduva osoasă, ţesuturile limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi
organele genitale masculine. Au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de cele
terapeutice (de 3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severă, care a avut în unele cazuri o evoluţie
letală (vezi pct. 4.9).
Studiile de toxicitate sistemică cu doze repetate, au arătat aceleaşi efecte asupra ţesuturilor cu
proliferare rapidă, la doze mai mari decât doza minimă. Severitatea manifestărilor morfologice creşte
în funcţie de doză şi de perioada de expunere la medicament, dar modificările sunt, în general,
reversibile. Deşi experienţa terapeutică cu privire la fludarabină a arătat, în principiu, un profil
toxicologic la om comparabil cu cel observat la animale, la om s-au observat în plus câteva reacţii
adverse, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Studiile de embriotoxicitate au arătat că fosfatul de fludarabină are potenţial teratogen la animale.
Având în vedere atât diferenţele mici între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice utilizate
la om cât şi analogia cu alţi antimetaboliţi presupuşi a interfera cu procesul de diferenţiere celulară,
utilizarea fludarabinei este asociată cu un risc relevant de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
In vitro, fosfatul de fludarabină a produs aberaţii cromozomiale în timpul testelor citogenetice. De
asemenea, fosfatul de fludarabină a determinat modificări ale ADN-ului în timpul testelor de schimb al
cromatidei surori şi a crescut frecvenţa apariţiei micronucleilor în cadrul experimentelor de mutaţie
genică şi în testul alelei letale dominante la masculii de şoarece. Astfel, potenţialul mutagen a fost
demonstrat în celulele somatice, dar nu a putut fi demonstrat în celulele germinale.
Acţiunea cunoscută a fludarabinei la nivelul ADN-ului precum şi rezultatele testelor de mutagenitate
stau la baza explicării potenţialului tumorigen al fludarabinei. Nu a fost efectuat niciun studiu la
animale privind potenţialul tumorigen, deoarece riscul de apariţie a tumorilor secundare în timpul
tratamentului cu fludarabină poate fi verificat exclusiv din datele epidemiologice.
Conform rezultatelor studiilor efectuate la animale, nu a apărut nicio iritaţie locală remarcabilă după
administrarea intravenoasă. Chiar în cazuri de injectare accidentală paravenoasă, intraarterială şi
intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml, nu a apărut nicio
iritaţie locală.
11
Asemănările în natura leziunilor gastro-intestinale observate după administrarea intravenoasă sau
intragastrică în cadrul experimentelor efectuate la animale, susţin supoziţia că enterita indusă de
fosfatul de fludarabină reprezintă un efect sistemic.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Fosfat disodic dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschiderea flaconului:
2 ani.
După diluare:
Soluţia de Fludarabina Actavis diluată în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% este stabilă până
la 28 de zile, în pungi din PVC şi PE, la 2-8°C, respectiv la 25°C, atunci când este protejată de lumină.
Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la administrare revine
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C,
decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi de 2-8°C.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac metalic (aluminiu), cu disc
din polipropilenă. Flaconul este ambalat cu sau fără înveliş protector din plastic.
Mărimi de ambalaj
Flacon de 2 ml
5 x 1 flacon de 2 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Diluare
Doza recomandată (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a fiecărui pacient) va fi extrasă în
seringă. Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această doză va fi apoi diluată cu 10 ml soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%. Pentru administrarea în perfuzie, doza recomandată va fi diluată
cu 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi administrată în aproximativ 30 de minute
(vezi pct. 4.2).
Verificare înainte de utilizare
12
Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, incolore până la gălbui, fără particule. Fludarabina Actavis nu
trebuie utilizată dacă recipientul de ambalare este deteriorat.
Manipulare şi eliminare
Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să manevreze Fludarabina Actavis. Procedurile
pentru utilizare în siguranţă trebuie urmate în concordanţă cu cerinţele locale pentru medicamente
citotoxice. Se recomandă prudenţă în administrarea şi prepararea soluţiei de Fludarabina Actavis.
Utilizarea mănuşilor din latex şi a ochelarilor de protecţie este recomandată pentru a evita expunerea
în caz de spargere a flaconului sau alte scurgeri accidentale.
Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu mucoasele, zona afectată trebuie bine spălată cu apă şi
săpun. În eventualitatea contactului cu ochii, aceştia se vor clăti atent cu o cantitate mare de apă.
Trebuie evitată expunerea prin inhalare.
Acest medicament este pentru o singură administrare. Orice produs neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamentele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5735/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludarabina Actavis 25 mg/ml concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare mililitru de concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă conţine fosfat de fludarabină
25 mg.
Fiecare flacon de 2 ml conţine fosfat de fludarabină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Conţine sodiu (provenit din hidroxid de sodiu) în cantităţi de până la 23 mg la fiecare mililitru.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră, pH 7,3-7,7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la pacienţii cu rezerve suficiente de
măduvă osoasă hematogenă. Ca tratament de primă linie, Fludarabina Actavis trebuie administrată
doar pacienţilor în stadii avansate ale bolii, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV
(Stadiul AB Binet), când pacientul prezintă simptomele asociate bolii sau semne de progresie a bolii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Fludarabina Actavis trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
Doze
Adulţi
Doza recomandată este de 25 mg fosfat de fludarabină/m2 zilnic, administrată intravenos timp de 5 zile
consecutive, la interval de 28 de zile. Doza necesară (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi
extrasă în seringă. Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această cantitate trebuie diluată în 10 ml
de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 %. Alternativ, doza necesară poate fi diluată cu 100 ml
soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 % şi perfuzată pe o perioadă de aproximativ 30 de minute
(vezi pct. 6.6). Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită. Aceasta depinde de
eficacitatea tratamentului şi tolerabilitatea la medicament. Se recomandă administrarea de Fludarabina
Actavis până la obţinerea rezultatului aşteptat (de obicei 6 cicluri) şi apoi oprirea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
2
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi numai
dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul (vezi, de asemenea, pct. 4.4).
Insuficienţă renală
Dozele trebuie ajustate la pacienţii cu funcţie renală redusă. În cazul în care clearance-ul creatininei
este cuprins între 30 şi 70 ml/min, doza trebuie redusă cu până la 50%, iar parametrii hematologici
trebuie atent monitorizaţi pentru evaluarea toxicităţii. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4.
Tratamentul cu Fludarabina Actavis este contraindicat pacienţilor cu un clearance al creatininei < 30
ml/min (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Fludarabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele
vârstnice (>75 ani), se recomandă precauţie la administrarea fludarabinei la aceşti pacienţi (vezi, de
asemenea, pct. 4.4.)
Mod de administrare
Fludarabină Actavis se administrează numai intravenos.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
- Insuficienţă renală, cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
- Anemie hemolitică decompensată.
- Alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
Efectul administrării cronice de Fludarabina Actavis asupra sistemului nervos central nu este cunoscut.
Cu toate acestea, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat doza recomandată pe perioade relativ
lungi de tratament (până la 26 de cure). Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacţii
adverse neurologice. În cadrul studiilor de stabilire treptată a dozelor, efectuate la pacienți cu leucemie
acută, la administrarea unor doze mari, fosfatul de fludarabină a fost asociat cu reacţii adverse
neurologice severe, incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut la 21-60 de zile de la
administrarea ultimei doze. Această toxicitate severă la nivelul sistemului nervos central a apărut la
36% dintre pacienţii cărora li s-au administrat intravenos doze de 4 ori mai mari (96 mg/m
2 şi zi, timp
de 5-7 zile) decât doza recomandată. La pacienţii trataţi cu dozele recomandate în leucemia limfocitară
cronică, reacţiile adverse severe la nivelul sistemului nervos central au apărut rar (comă, crize
convulsive şi agitaţie) sau mai puţin frecvent (confuzie) (vezi pct. 4.8).
În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme
sau mai târziu decât în studiile clinice.
Stare generală alterată
Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Această regulă este valabilă mai ales în
cazul pacienţilor cu insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau granulocitopenie),
imunodeficienţă sau antecedente de infecţii oportuniste.
3
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă,
trombocitopenie şi neutropenie. Într-un studiu de fază I, privind administrarea intravenoasă la pacienţii
adulţi cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a funcţiei hematopoietice a
fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile (2-32 zile). Majoritatea
pacienţilor au avut funcţia hematologică diminuată la includerea în studiu, ca urmare a unei boli sau a
unui tratament anterior mielosupresiv.
Se poate produce mielosupresie cumulativă. În timp ce mielosupresia indusă de chimioterapie este
adeseori reversibilă, administrarea fosfatului de fludarabină necesită monitorizarea atentă a
parametrilor hematologici.
Fludarabina Actavis este un medicament antineoplazic puternic, determinând reacţii adverse toxice
posibil semnificative. La pacienţii trataţi trebuie urmărit atent orice simptom al toxicităţii
hematologice şi non-hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma să fie efectuată periodic, pentru
a semnala apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.
La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară a trei linii hematopoietice sau
aplazie, ce au dus la pancitopenie şi, uneori, la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile
raportate a variat de la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii trataţi
anterior, cât şi la cei netrataţi.
Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină atunci când este
necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.
Boala grefă-contra-gazdă asociată transfuziei sanguine
O reacţie posttransfuzională, grefă-contra-gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor
imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină. A fost raportat cu frecvenţă mare decesul, ca urmare a acestei afecţiuni. De
aceea, pentru a minimiza riscul, pacienţilor care necesită transfuzii de sânge şi se află sub tratament
sau au fost trataţi cu Fludarabina Actavis, trebuie să li se administreze doar sânge iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
În timpul sau după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată agravarea sau extinderea unei
leziuni dermatologice neoplazice preexistente şi, de asemenea, debutul unei noi leziuni neoplazice
cutanate.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat tratamentului cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii cu
masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină apariţia răspunsului terapeutic chiar
din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu risc de apariţie a
acestui sindrom.
Tulburări autoimmune
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun
viaţa în pericol, uneori letale, şi independente de alte boli autoimune în antecedente sau de rezultatul
testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor cu
anemie hemolitică, aceasta a recidivat la
readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii trataţi cu Fludarabina Actavis trebuie urmărit
atent orice semn de hemoliză.
În caz de hemoliză, tratamentul cu Fludarabina Actavis trebuie întrerupt.Tratamentul uzual al anemiei
hemolitice autoimune constă în transfuzii sanguine (cu sânge iradiat, a se vedea mai sus) şi
administrare de corticosteroizi.
Insuficienţă hepatică
Fosfatul de fludarabină trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, din cauza
riscului de toxicitate hepatică. Fosfatul de fludarabină trebuie administrat doar dacă beneficiul
4
prevăzut depăşeşte orice potenţial risc. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru semne de
toxicitate crescută, iar dozele trebuie modificate sau tratamentul întrerupt, dacă este necesar (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă renală
Clerance-ul total al principalului metabolit 2-F-ara-A este direct proporţional cu clerance-ul
creatininei, indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a medicamentului. Expunerea
totală (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a 2-F-ara-A) este crescută
la pacienţii cu funcţie renală afectată. Datele clinice la pacienţii cu insuficienţă renală (clerance-ul
creatininei < 70ml/min) sunt limitate.
Fludarabina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie
redusă până la 50 %, iar pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină
este contraindicat pacienţilor cu clearance al creatininei 75 ani), datele
clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste,
clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului, vezi ‘Insuficienţă renală’ şi
pct. 4.2.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind utilizarea fosfatului de fludarabină la copii şi adolescenţi. De aceea,
tratamentul cu Fludarabina Actavis nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Sarcină
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizat pe durata sarcinii, decât dacă este absolut necesar (de exemplu
în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a
compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial
nociv fătului (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei, numai dacă
beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului.
Femeile trebuie să evite apariţia unei sarcini în timpul terapiei cu fludarabină. Femeilor aflate la vârsta
fertilă trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial asupra fătului.
Contracepţie
În timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după încetarea acestuia, femeile aflate la vârsta fertilă şi
barbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să folosească metode contraceptive eficace (vezi pct.
4.6).
Vaccinare
În timpul şi după oprirea tratamentului cu Fludarabina Actavis, administrarea vaccinurilor cu virusuri
vii trebuie evitată.
Opţiuni de tratament după terapia iniţială cu fludarabină
Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu
clorambucil, deoarece s-a observat că majoritatea pacienţilor rezistenţi la fludarabină prezintă şi
rezistenţă la clorambucil.
Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe ml, adică practic nu conţine sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În timpul unui studiu clinic în cadrul căruia s-a administrat fludarabină în asociere cu pentostatin
(deoxicoformicin) în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) refractare, s-a observat o
5
incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu
pentostatin.
Dipiridamolul şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea terapeutică a fosfatului
de fludarabină.
Studiile clinice şi experimentale in vitro au arătat, pe durata utilizării fludarabinei în combinaţie cu
citarabina, creşterea concentraţiei plasmatice maxime şi a expunerii intracelulare pentru Ara-CTP
(metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice. Concentraţiile plasmatice ale Ara-C şi rata de
eliminare a Ara-CTP nu au fost modificate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele preclinice obţinute din studiile efectuate la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau
al metaboliţilor săi prin placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară după
administrarea intravenoasă de doze terapeutice la şobolan şi iepure au indicat un potenţial embrionar
letal şi teratogen (vezi pct. 5.3).
Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină.
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, decât dacă este absolut necesar (de exemplu
în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur fără a
compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este potenţial
nociv fătului. Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei, numai dacă beneficiile potenţiale
justifică riscul potenţial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile
preclinice au demonstrat că fludarabina şi/sau metaboliţii săi trec din sângele matern în lapte.
Din cauza riscului potenţial de reacţii adverse grave asociate fludarabinei la copiii alăptaţi la sân,
fludarabina este contraindicată mamelor care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate în legătură cu pericolulul potenţial asupra fătului.
Atât bărbaţii activi din punct de vedere sexual, cât şi femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să utilizeze
metode contraceptive eficace în timpul şi până la cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului (vezi pct.
4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fludarabina Actavis poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece au
fost observate oboseală, stare de slăbiciune, agitaţie, confuzie, convulsii şi tulburări vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie),
infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie fizică, stare de slăbiciune, greaţă, vărsături şi diaree.
Alte reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie,
edeme, frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere şi erupţii cutanate. La pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost raportate cazuri de
deces, ca urmare a reacţiilor adverse severe.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu
6
fludarabina. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa de după punerea pe
piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte frecvente
≥1/10 Frecvente
≥ 1/100 şi
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 şi
<1/100 Rare
≥1/10000 şi
<1/1000 Frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor latente,
de exemplu
leucoencefalopati
a multifocală
progresivă,
virusul Herpes
zoster, virusul
Epstein-Barr )
Pneumonie Afecţiuni
limfoprolif
erative
(asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi) Sindrom
mielodisplazic
şi leucemie
mieloidă acută
(asociate
tratamentului
anterior,
concomitent
sau ulterior cu
substanţe
alchilante,
inhibitori de
topoizomerază
sau
radioterapiei)
Tulburări
hematologice
şi limfatice Neutropenie,
anemie,
trombocitopenie Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări
autoimune
(incluzând anemie
hemolitică
autoimună,
sindrom Evan,
purpură
trombocitopenică,
hemofilie
dobândită,
pemfigus)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Sindrom de liză
tumorală
(incluzând
insuficienţă
renală, acidoză
metabolică,
hiperpotasemie,
7
hipocalcemie,
hiperuricemie,
hematurie,
cristalurie cu
uraţi,
hiperfosfatemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie
periferică Confuzie Comă,
Agitaţie,
Convulsii
Hemoragie
cerebrală
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere Cecitate,
nevrită
optică,
neuropatie
optică
Tulburări
cardiace Insuficienţă
cardiacă,
aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând fibroză
pulmonară,
pneumonită,
dispnee) Hemoragie
pulmonară
Tulburări
gastro-
intestinale Vărsături,
Diaree,
Greaţă
Stomatită Hemoragii gastro-
intestinale, valori
serice anormale
ale enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare Valori serice
anormale ale
enzimelor
hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Cancer
cutanat,
necroliză
epidermică
toxică (de
tip Lyell),
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră,
fatigabilitate,
stare de slăbiciuneEdeme,
mucozită,
frisoane,
stare generală
de rău
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
8
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Utilizarea de doze mari de fosfat de fludarabină a fost asociată cu o toxicitate ireversibilă la nivelul
sistemului nervos central, caracterizată prin orbire cu debut tardiv, comă şi deces. De asemenea,
utilizarea de dozele mari de fosfat de fludarabină este asociată cu trombocitopenie şi neutropenie
severă, determinate de mielosupresie. Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu fosfat
de fludarabină. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi administrarea
terapiei de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Mecanism de acțiune
Fludarabina Actavis conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat solubil în apă al
antiviralului vidarabină, 9-β-D-arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la
deaminarea de către adenozin-deaminază.
Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la
trifosfatul activ, 2F-ara-ATP, de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza
ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN
ligazei. În plus, fludarabina inhibă parţial ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică.
Deşi unele aspecte ale mecanismului de acţiune al 2F-ara-ATP nu sunt încă elucidate, se presupune că
efectele asupra ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare,
factorul dominant fiind inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea
limfocitelor LLC la 2F-ara-A duce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracteristice
apoptozei.
Eficacitate clinică și siguranță
Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B,
netratată anterior, s-au comparat fosfatul de fludarabină şi clorambucilul (40 mg/m2 timp de 4
săptămâni) la 195 pacienţi, respectiv 199 pacienţi, obţinându-se rate de răspuns global şi rate de
răspuns complet statistic semnificativ mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fosfatul de
fludarabină comparativ cu clorambucil (61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu
3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns la tratament şi un timp până la progresia bolii semnificativ
statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv
14,9% comparativ cu 3,4%). Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru
fosfatul de fludarabină şi de 55,1 luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă nu a prezentat
diferenţe semnificative. Procentul de pacienţi care au manifestat toxicitate a fost comparabil (89,7%
pentru fosfatul de fludarabină şi 89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe
semnificative în cazul toxicităţilor hematologice între cele două grupuri de tratament, o proporţie
semnificativ mai mare din pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au prezentat efecte toxice asupra
9
leucocitelor (p=0,0054) şi asupra limfocitelor (p=0,0240), faţă de cei trataţi cu clorambucil. Proporţia
de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost semnificativ mai mică în cazul fosfatul de
fludarabină decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De asemenea,
efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul de tratament cu
fosfat de fludarabină (p=0,00487) decât în grupul de tratament cu clorambucil.
Pacienţii care au răspuns iniţial la fosfatul de fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la
monoterapia cu fosfatul de fludarabină.
Un studiu clinic randomizat, care a comparat fosfatul de fludarabină cu asocierea ciclofosfamidă,
adriamicină şi prednisolon (CAP), efectuat la 208 pacienţi cu LLC stadiul Binet B sau C, a arătat
următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi trataţi anterior: ratele de răspuns global şi ratele de
răspuns complet au fost mai mari în cazul fosfatului de fludarabină comparativ cu CAP (45%
comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au
fost similare pentru fosfatul de fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de
decese înregistrate a fost de 9 în cazul fosfatului de fludarabină şi de 4 în cazul CAP.
Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o
diferenţă între curbele de supravieţuire în cazul administrării fosfatului de fludarabină şi CAP, în
favoarea CAP în cadrul subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C trataţi
anterior.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A)
Proprietăţile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atât după administrarea
intravenoasă în bolus şi perfuzarea pe durată scurtă, cât şi după administrarea în perfuzie continuă a
fosfatului de fludarabină (2F-ara-AMP).
Nu a fost stabilită o corelaţie între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului la pacienţii
cu neoplasme.
Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că toxicitatea fosfatului de
fludarabină asupra hematopoiezei este dependentă de doză.
Absorbție, distribuție și biotransformare
2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil, care în organismul uman este rapid şi complet
defosforilat la fludarabină nucleozid (2F-ara-A). După administrarea în perfuzie a unei doze unice de
25 mg/m
2 2F-ara-AMP, timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentraţie plasmatică maximă de
3,5-3,7 µM la finalul administrării. După administrarea celei de a cincea doze, concentraţiile 2F-ara-A
au prezentat o acumulare moderată, atingând valorile de 4,4 - 4,8 µM la sfârşitul perfuzării. În timpul
unui tratament de 5 zile, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ două ori. O
acumulare a 2F-ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă. După atingerea
concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile descresc trifazic, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică intermediar de 1-2 ore
şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studiile de farmacocinetică ale 2F-ara-A a arătat o medie a clerance-ului plasmatic
total (Cl) de 79 ± 40ml/min/m
2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vse) de 83 ± 55
l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuală. Concentraţiile plasmatice ale
2F-ara-A şi ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc într-un mod liniar cu
doza, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, clerance-ul şi volumul de distribuţie
rămân constante, independent de doză, indicând o farmacocinetică liniară a dozei.
Eliminare
10
2F-ara-A se elimină preponderent pe cale renală. 40-60% din doza administrată a fost eliminată prin
urină. Studii efectuate la animale, cu fludarabină marcată radioactiv 3H-2F-araAMP, au arătat că
substanţa marcată radioactiv se excretă în totalitate în urină. Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care
este metabolitul principal la câine, a fost găsit în cantităţi mici şi la om. La pacienţii cu funcţia renală
alterată s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicând necesitatea reducerii dozei. Studiile in
vitro nu au evidenţiat o legare în proporţie mai mare de proteinele plasmatice umane a 2F-ara-A.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, unde este refosforilat la monofosfat şi, apoi, la
di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit care
prezintă activitate citotoxică. Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la
pacienţii cu LLC au fost observate în medie la 4 ore şi au arătat o mare variabilitate, cu o concentraţie
medie de aproximativ 20 µM. Concentraţiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost
întotdeauna considerabil mai mari decât concentraţiile plasmatice, acest lucru indicând o acumulare în
locaţiile ţintă. Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea
extracelulară la 2F-ara-A (funcţie de concentraţia 2F-ara-A şi perioada de incubare) şi creşterea
concentraţiei intracelulare a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă se face cu un timp de
înjumătăţire cuprins între 15 şi 23 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor de toxicitate acută cu doză unică, fosfatul de fludarabină a produs intoxicaţii severe
şi deces, la doze de 100 de ori mai mari decât doza terapeutică. Au fost afectate, ca în cazul oricărei
substanţe citotoxice, măduva osoasă, ţesuturile limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi
organele genitale masculine. Au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de cele
terapeutice (de 3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severă, care a avut în unele cazuri o evoluţie
letală (vezi pct. 4.9).
Studiile de toxicitate sistemică cu doze repetate, au arătat aceleaşi efecte asupra ţesuturilor cu
proliferare rapidă, la doze mai mari decât doza minimă. Severitatea manifestărilor morfologice creşte
în funcţie de doză şi de perioada de expunere la medicament, dar modificările sunt, în general,
reversibile. Deşi experienţa terapeutică cu privire la fludarabină a arătat, în principiu, un profil
toxicologic la om comparabil cu cel observat la animale, la om s-au observat în plus câteva reacţii
adverse, cum este neurotoxicitatea (vezi pct. 4.8).
Studiile de embriotoxicitate au arătat că fosfatul de fludarabină are potenţial teratogen la animale.
Având în vedere atât diferenţele mici între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice utilizate
la om cât şi analogia cu alţi antimetaboliţi presupuşi a interfera cu procesul de diferenţiere celulară,
utilizarea fludarabinei este asociată cu un risc relevant de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
In vitro, fosfatul de fludarabină a produs aberaţii cromozomiale în timpul testelor citogenetice. De
asemenea, fosfatul de fludarabină a determinat modificări ale ADN-ului în timpul testelor de schimb al
cromatidei surori şi a crescut frecvenţa apariţiei micronucleilor în cadrul experimentelor de mutaţie
genică şi în testul alelei letale dominante la masculii de şoarece. Astfel, potenţialul mutagen a fost
demonstrat în celulele somatice, dar nu a putut fi demonstrat în celulele germinale.
Acţiunea cunoscută a fludarabinei la nivelul ADN-ului precum şi rezultatele testelor de mutagenitate
stau la baza explicării potenţialului tumorigen al fludarabinei. Nu a fost efectuat niciun studiu la
animale privind potenţialul tumorigen, deoarece riscul de apariţie a tumorilor secundare în timpul
tratamentului cu fludarabină poate fi verificat exclusiv din datele epidemiologice.
Conform rezultatelor studiilor efectuate la animale, nu a apărut nicio iritaţie locală remarcabilă după
administrarea intravenoasă. Chiar în cazuri de injectare accidentală paravenoasă, intraarterială şi
intramusculară a unei soluţii apoase conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml, nu a apărut nicio
iritaţie locală.
11
Asemănările în natura leziunilor gastro-intestinale observate după administrarea intravenoasă sau
intragastrică în cadrul experimentelor efectuate la animale, susţin supoziţia că enterita indusă de
fosfatul de fludarabină reprezintă un efect sistemic.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Fosfat disodic dihidrat
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschiderea flaconului:
2 ani.
După diluare:
Soluţia de Fludarabina Actavis diluată în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% este stabilă până
la 28 de zile, în pungi din PVC şi PE, la 2-8°C, respectiv la 25°C, atunci când este protejată de lumină.
Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt
utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile până la administrare revine
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C,
decât dacă diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi de 2-8°C.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic şi capac metalic (aluminiu), cu disc
din polipropilenă. Flaconul este ambalat cu sau fără înveliş protector din plastic.
Mărimi de ambalaj
Flacon de 2 ml
5 x 1 flacon de 2 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Diluare
Doza recomandată (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a fiecărui pacient) va fi extrasă în
seringă. Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această doză va fi apoi diluată cu 10 ml soluţie
perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9%. Pentru administrarea în perfuzie, doza recomandată va fi diluată
cu 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi administrată în aproximativ 30 de minute
(vezi pct. 4.2).
Verificare înainte de utilizare
12
Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, incolore până la gălbui, fără particule. Fludarabina Actavis nu
trebuie utilizată dacă recipientul de ambalare este deteriorat.
Manipulare şi eliminare
Femeile gravide din personalul medical nu trebuie să manevreze Fludarabina Actavis. Procedurile
pentru utilizare în siguranţă trebuie urmate în concordanţă cu cerinţele locale pentru medicamente
citotoxice. Se recomandă prudenţă în administrarea şi prepararea soluţiei de Fludarabina Actavis.
Utilizarea mănuşilor din latex şi a ochelarilor de protecţie este recomandată pentru a evita expunerea
în caz de spargere a flaconului sau alte scurgeri accidentale.
Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu mucoasele, zona afectată trebuie bine spălată cu apă şi
săpun. În eventualitatea contactului cu ochii, aceştia se vor clăti atent cu o cantitate mare de apă.
Trebuie evitată expunerea prin inhalare.
Acest medicament este pentru o singură administrare. Orice produs neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamentele citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjördur
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5735/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – August 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
