PRILIGY 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Priligy 30 mg comprimate filmate
Priligy 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
F iecare comprimat filmat conţine clorhidrat de dapoxetină − echivalent ul a 30 mg sau 60 mg
dapoxetin ă.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză. Fiecare comprimat de 30 mg conţine 45,88 mg de lactoză.
Fiecare comprimat de 60 mg conţine 91, 75 mg de lactoză.
Pentru list a tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate de 30 mg sunt rotunde, convexe , de culoare gri deschis, cu diametrul de
aproximativ 6,5 mm şi marcate pe una dintre feţe cu cu "30" în interio rul unui triunghi.
Comprimatele filmate de 60 mg sunt rotunde, convexe , de culoare gri, cu diametrul de aproximativ 8
mm şi marcate pe una dintre feţe cu "60" în interiorul unui triunghi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Priligy este indicat p entru tratamentul ejacul ării precoce (EP) la b ărba ţi adulţi cu vârsta între 18 - 64
de ani.
Priligy trebuie prescris numai pacienţilor care îndeplinesc toate criteriile următoare:
• Un timp latent de ejaculare intravaginal ă ( TLEI ) de mai puţin de două minute; şi
• E jaculare persistent ă sau recurent ă la stimulare sexual ă minim ă în ainte , în timpul sau la scurt timp
după penetrare şi înainte ca pacientul să -şi dorească acest lucru ; şi
• Afectare personală deosebită sau dificultăţi interpersonale ca o consecin ţă a EP; şi
• C ontrol slab asupra momentului ejacul ării; şi
• Istoric de ejaculare precoce în majoritatea încercărilor de a întreţine relaţii sexuale în ultimele 6 luni.
Priligy trebuie administrat numai ca tratament la nevoie înainte de activitate sexuală anticipată. Priligy
nu trebuie prescris pentru a întârzia ejacularea la bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi cu EP.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Bărbaţi adulţi (cu vârsta între 18 şi 64 de ani)
Doza iniţială recomandată pentru toţi pacienţi i este de 30 mg, administrată atunci când este necesar , cu
aproximativ 1 - 3 ore înainte de activitatea sexuală. Tratamentul cu Priligy nu trebuie iniţiat cu doza de
60 mg.
Priligy nu este destinat pentru administrare zilnică continuă. Priligy trebuie administrat numai atunci
când se anticipează activitate sexuală. Priligy nu trebuie administrat cu o frecven ţă mai mare decât o
dată la 24 de ore.
În cazul în care răspunsul individual la doza de 30 mg este insuficient , iar pacientul nu a prezentat
reacţii a dverse severe sau moderate sau simptome prodromale sugestive pentru sincopă , doza poate fi
crescută la doz a maximă recomandată de 60 mg administrată atunci când este necesar, cu aproximativ
1- 3 ore înainte de activitatea sexuală. Incidenţa şi severitatea r eacţiilor adverse sunt mai mari la doza
de 60 mg .
În cazul în care pacientul a prezentat reacţii legate de ortostatism la doza iniţială, nu trebuie să se
crească doza la 60 mg (vezi pct. 4.4) .
Medicul trebuie să efectueze o evaluare atentă a riscurilor ş i beneficiilor individuale ale administrării
de Priligy după primele patru săptămâni de tratament (sau cel puţin după 6 doze de tratament) pentru a
stabili dacă este necesară continuarea tratamentului cu Priligy.
Datele privind eficacitatea şi siguranţa administrării Priligy pe o perioadă de peste 24 de săptămâni
sunt limitate. Necesitatea clinică de a continua tratamentul şi raportul beneficiu /risc al tratamentului cu
Priligy trebuie reevaluate cel puţin o dată la şase luni.
Vârstnici ( cu vârsta de 65 ani şi peste)
Eficacitatea şi siguranţa Priligy nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (vezi pct.
5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este relevantă utilizarea Priligy la această grupă de pacienţi în indicaţia de ejaculare precoce.
Pacien ţi cu insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Priligy nu este
recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Prili gy este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (clasa B sau C
conform clasificării Child Pugh) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi c unoscuţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau pacienţi trataţi cu inhibitori
put ernici ai CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul creşte rii doz ei la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul
sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă sau la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori
puternici ai CYP2D6 (vezi pct. 4.4, 4.5 ş i 5.2).
Pacienţi trataţi cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicată. Doza nu trebuie să fie
mai mare de 30 mg la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi se recomandă
prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
3
A dministrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi pentru a evita gustul amar. Se recomandă
administrarea comprimatelor cu cel puţin un pahar plin cu apă. Priligy poate fi administrat cu sau fără
alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Înaintea iniţierii tratamentului, vezi pct. 4.4 cu privire la hipotensiunea arterială ortostatică.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
A fecţiuni cardiace patologice semnificative , precum:
• Insuficienţă cardiacă (clasa II -IV NYHA)
• Tulburări de conducere, precum bloc AV sau sindrom de sinus bolnav
• B oală cardiacă ischemică semnificativă clinic
• B oală valvulară semnificativă
• Antecedente de sincopǎ .
Antecedente de manie sau depresie severă.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidaz ă (IMAO) sau pe o perioadă de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO. În mod similar, tratamentul cu un IMAO nu trebuie
admini strat pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu tioridazina sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu
tioridazina. În mod similar, tioridazin a nu trebui e administrat ă pe o perioadă de 7 zile după
întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai recaptării serotoninei [inhi bitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei − norepine frine i (IRSN), antidepresive triciclice
(ATC)] sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice [de exemplu L − triptofan,
triptani, tramadol, linezolid, litiu, sunătoare ( Hypericum perforatum)] sau pe o perioadă de 14 zile de
la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente pe bază de plante . În mod similar, aceste
medicamente pe bază de plante nu trebui e administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea
tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pre cum ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazadone, nelfinavir, atazanavir, etc (vezi pct. 4.5).
Insufic ienţă hepatică m oderată şi severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Recomandări generale
Priligy este indicat numai la bărbaţi care suferă de e jaculare precoce care îndeplinesc toate criteriile
enumerate în punctele 4.1 şi 5.1. Pril igy nu trebuie prescris pentru bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi
cu e jaculare p recoce. La bărbaţii care nu prezintă ejaculare precoce siguranţa nu a fost stabilită şi nu
există date cu privire la efectele de întârziere a ejacul ării.
Alte forme de disfuncţie sexuală
Înainte de tratament, pacienţii cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă, trebuie
să fie atent investigaţi de către medic. Priligy nu trebuie utilizat la bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE),
care utilizează inhibito ri de PDE5 (vezi pct. 4.5).
Hipotensiune arterială ortostatică
Înainte de iniţierea tratamentului, medicul trebuie să efectueze un examen medical atent şi să obţină
istoricul medical legat de evenimente de hipotensiune arterială ortostatic ă. Trebuie efect uat un test în
4
ortostatism înainte de începerea tratamentului (tensiunea arterială şi pulsul în poziţie supină şi în
ortostatism ). În caz de antecedente de reacţii ortostatice documentate sau suspectate, trebuie evitat
tratamentul cu Priligy.
În cadrul st udiilor clinice a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică. Medicul prescriptor trebuie
să recomande în prealabil pacientului c a în cazul în care prezintă eventuale simptome prodromale,
precum ameţeală imediat după ridicarea în picioare, atunci tr ebuie să se întindă imediat, astfel încât
capul să fie mai jos decât restul corpului sa u să stea aşezat , cu capul între genunchi până la dispariţia
simptomelor. Medicul trebuie să informeze, de asemenea, pacientul să nu se ridice brusc după ce a stat
culca t sau aşezat o perioadă mai lungă de timp.
Suicid/ideaţie suicidară
În cadrul studiil or pe termen scurt la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră si alte tulburări
psihice, antidepresivele, inclusiv ISRS, au crescut riscul de ideaţie suicidară şi tentativă de suicid în
comparaţie cu placebo. Studiile pe termen scurt nu au arătat o creştere a riscului de suicid cu
antidepresive comparativ cu placebo la adulţi cu vârsta peste 24 de ani. În studiile clinice cu Priligy
pentru tratamentul ejaculării precoce, la evaluarea posibilelor reacţii adverse de suicid nu a existat
nicio dovadă clară a tendinţelor suicidare rezultate în urma tratamentului, evaluate prin Algoritmul de
evaluare a Suicidului Clasificarea Columbia (C -CASA), Scala de Evaluare a Depr esiei Montgomery-
Asberg sau Inventarul de Depresie Beck II.
Sincopă
Pacienţii trebuie avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de
vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau s imptomele sale
prodromale, precum ameţeală sau confuzie (vezi pct. 4.8).
Simptome le prodromale posibil e, pre cum greaţă, ameţea lă, confuzie şi diaforeza au fost raportate mai
frecvent la pacienţii trataţi cu Priligy comparativ cu placebo.
În cadrul studiilor clinice, cazuri le de sincopă au fost caracteriza te prin pierderea cunoşti nţei cu
bradicardie sau stop sinusal observate la pacienţii care purtau aparate pentru monitorizare de tip Holter
au fost considerate de etiologie vasovagală şi majoritatea s-au produs în primele 3 ore de la
administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context clinic ( pre cum
recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale). Simptome prodromal e
posibile , precum greaţă, ameţe li, confuzie, palpitaţii, asten ie, stare de confuzie şi diaforeza au apărut,
în general, în primele 3 ore de la administrare şi de multe ori precedau sincopa. Pacienţii trebuie
avertizaţi în legătură cu faptul că în timpul tratamentului cu Priligy ar putea suferi o sincopă în orice
moment, cu sau fără simptome prodromale. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii despre importanţa
menţine rii unei hidratări adecvat e şi despre cum să recunoască semnele şi simptome le prodromale
pentru a reduce riscul de leziuni grave asociate cu căderi provocate de pierderea c unoştinţei. În cazul
în care pacientul prezintă posibile simptome prodromale, pacientul trebuie să se întindă imediat, astfel
încât capul să fie mai jos decât restul corpului s au să stea a şezat , cu capul înt re genunchi, până la
dispariţia simptomelor şi trebuie avertizat să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv
conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau alte
simptome S NC (vezi pct. 4.7).
Pacienţi cu factori de risc cardiovascular
Pacien ţii cu boli cardiovasculare de fond au fost excluşi din studiile clinice de faz ă III . Riscul efectelor
cardiovasculare negative în urma unei sincop e (sincopă cardiacă şi sincopă din alte cauze) este crescu t
la pacienţii cu boală organică cardiovasculară în antecedente (de exemplu afec ţiuni caracterizate prin
scăderea fr acţiei de ejectie documentate, boli valvular e cardiace, stenoza carotidian ă ş i boli
coronariene). Nu există date suficiente pentru a stabili dacă acest risc crescut se extinde și asupra
sincop ei vasovagal e la pacienţii cu boli cardiovasculare în antecedente .
Utilizarea concomitent cu droguri recreaţionale
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească Priligy în asociere cu droguri recreaţional e.
5
Drogurile recreaţionale cu activitate serotoninergică precum ketamina, metilendioximetamfetamina,
(MDMA) şi acidul lisergic dietilamida (LSD), pot conduce la reacţii potenţial grave dacă sunt asociate
cu dapoxetină . Aceste reacţii includ, dar nu se lim itează la, aritmie, hipertermie şi sindrom
serotoninergic. Utilizarea de dapoxetină împreună cu droguri recreaţionale cu proprietăţi sedative,
precum narcoticele şi benzodiazepinele pot creşte suplimentar somnolenţa şi ameţeala.
Alcool etilic
Pacienţii tr ebuie sfătuiţi să nu folosească dapoxetină în combinaţie cu alcoolul etilic .
Combinarea alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte efectele neurocognitive asociate consumului
de alcool etilic şi poate amplifica, de asemenea, reacţiile adverse neurocardi ogenice, precum sincopa,
crescând astfel riscul de răniri accidentale; prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de
alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5 şi 4.7).
Medicamente vasodilatatoare
Dapoxetina trebuie prescris ă cu prudenţă la pacienţii care utilizează medicamente vasodilatatoare
(precum antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici şi nitraţi) din cauza unei posibile scăderi a
toleranţe i acestora în ortostati sm (vezi pct. 4.5).
Inhibitori moderaţi ai CY P3A4
Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, iar doza trebuie să nu
depă şească 30 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Inhibitori puternici ai CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul în care se creşte doza la 60 mg la pacienţi trataţi cu inhibitori puternici
ai CYP2D6 sau dacă se creşte doza la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul sistemului
enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă , deoarece acest lucru poate creşte expunerea la acest
medicament , ceea ce poate conduce la o incidenţă şi o severitate mai mare a evenimentelor adverse
dependente de doză (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).
Manie
Priligy nu trebuie utilizat la pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie sau tulburare bipolară şi
trebui e întrerupt la orice pacient care prezintă simptome ale acestor tulbur ări.
Convulsii
Datorită potenţialului ISRS de a reduce pragul convulsivant, dapoxetina trebui e întrerupt ă la orice
pacient care prezintă convulsii şi trebuie evitat la pacienţii cu epilepsie instabilă. Pacienţii cu epilepsie
controlată trebuie monitorizaţi cu atenţie .
Copii şi adolescenţi
Dapoxetina nu trebuie utilizat ă la persoanele sub 18 ani.
Depresi e şi /sau tulburări psihice
B ărba ţii cu semne şi simptome subiacente de depresie trebui e evaluaţi înainte de tratament ul cu
dapoxetină pentru a exclude tulbur ări depresive nediagnosticate. Este contraindicat t ratamentul
concomitent cu dapoxetină şi antidepresive, inclusiv ISRS şi IRSN (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă
î ntreruperea tratamentului pentru depresie sau anxietat e continuă în scopul de a începe administrarea
dapoxetină pentru tratamentul E P. Dapoxetina nu este indicat ă pentru tulburări psihice şi nu trebui e
utilizat ă la bărbaţi cu tulburări de acest tip , precum schizofrenia sau la cei care suferă de depresie
asoci ată, deoarece nu poate fi exclusă agravarea simptomelor asociate depresi ei. Acest lucru ar putea fi
rezultatul unei tulburări psihice subiacente sau ar putea fi rezultat ul terapiei medicament oase. Medicii
trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze orice gânduri sau sentimente supărătoare, în orice moment
şi în cazul în care în timpul tratamentului apar semne şi simptome de depresie, administrarea
dapoxetinei trebuie întrerupt ă.
Hemoragie
6
Nu au fost raportate cazuri de afecţ iuni asociate cu hemoragie la administrarea de ISRS. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care utilizează dapoxetină , în special în cazul utilizării concomitente cu
medicamente cunoscute că afectează funcţia plachetară (de exemplu antipsihotice atipice şi
fenotiazine, acid acetilsalicilic , medicamente anti-inflamato are nesteroidiene - [AINS], medicamente
antiagregante ) sau anticoagulante (de exemplu warfarina), precum şi la pacienţii cu antecedente de
tulburări asociate cu hemoragie sau de coagulare (vezi pct. 4.5).
Insuficienţa renală
Dap oxetina nu este recomandat ă pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi se
recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S -a raportat că î ntreruperea bruscă a administrării de ISRS utilizate cronic pentru trata mentul
afecţiuni lor depresive are ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disf oric ă, iritabilitate, agitaţie,
ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu parestezii pre cum senzaţie de electrocuţie ), anxietate,
confuzie, cefalee , letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie.
U n studiu clinic dublu orb, la pacienți cu EP conceput pentru a evalua simptomele de întrerupere în
urma administrării a 60 mg Priligy timp de 62 de zile , zilnic , sau în f uncţie de neces ităţi a identificat
uşoare simptome de întrerupere , cu o incidenţă uşor mai mare a insomnie i şi ameţeli lor la pacienții la
care tratamentul a fost schimbat la placebo, după administrarea zilnică (vezi pct. 5.1).
Tulburări oculare
Utilizare a dapoxetinei a fost asociată cu efecte oculare precum midriază şi dureri oculare. Dapoxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu hipertensiune oculară sau la cei cu risc de glaucom cu
unghi îngust .
Intoleranţ ă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză −galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Posibilit ate de interacţiune cu inhibitori de monoaminooxidază
La pacienţii cărora li se administrează un ISRS în asoci ere cu un inhibitor al monoaminoxidazei
(IMAO), au existat rapo rtări de reacţii grave, uneori letale , incluzând hipertermie, rigiditate, mioclonii ,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale stării psihice
care includ agitaţie extremă care evoluează către delir şi comă. Aceste reacţii au fost raportate şi la
pacienţii care au întrerupt recent un ISRS şi au început tratamentul cu un IMAO. Unele cazuri au
prezentat caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign. Datele obţinute la animale cu
privire la efectele utilizării combinate a unui ISRS şi IMAO sugerează că aceste medicamente pot
acţi ona sinergic şi au ca rezultat creşterea tensiunii arteriale şi accentuarea excitaţiei comportamentale.
Prin urmare, dapoxetina nu trebui e utilizat ă în asociere cu IMAO sau pe o perioadă de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu IMAO. În mod similar, tratamentul cu IMAO nu trebuie administrat pe o
perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).
Posibilitatea de interacţiune cu tioridazina
Tioridazin a administra tă în monoterapie conduce la prelungirea intervalului QTc, ca re este asociată cu
aritmii v entriculare grave. Medicamente precum dapoxetina care inhibă izoenzima CYP2D6 inhibă
aparent metabolizarea tioridazin ei şi se anticipează că valorile crescute de tioridazină rezult ante vor
amplifica pr elungirea intervalului QTc . Dapoxetina nu trebuie utilizat ă în asociere cu tioridazina sau
pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu tioridazin ă. În mod similar, tioridazin a nu
trebui e administrată pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxe tină (vezi pct.
4.3).
7
Medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente pe bază de plante cu efecte
serotoninergice (inclusiv medicamente de tip IMAO, L − triptofan, triptani, tramadol, l inezolid, ISRS,
IRSN, litiu şi sunătoare ( Hypericum perforatum)), poate conduce la o creştere a incidenţei a efectelor
asociate serotoninei. Priligy nu trebui e utilizat în asociere cu alte ISRS, IMAO sau alte medicamente
pe bază de plante cu efecte serotoninergice sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu aceste medicamente / medicamente pe bază de plante. În mod similar, aceste
medicamente pe bază de plante nu trebui e administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea
tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).
Medicam ente cu acţiune la nivelul SNC
Utilizarea P riligy în asociere cu medicamente cu acţiune la nivelul SNC (de exemplu antiepileptice,
antidepresive, antipsihotice, anxiolitice, hipnotice sedative) nu a fost evaluată sist ematic la pacienţii cu
ejaculare precoce. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul în care este necesară administrarea
concomitentă de dapoxetină şi astfel de medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele medicamentelor administrate co ncomitent asupra farmacocineticii dapoxetinei
S tudiile in vitro la microzomi hepatici, renali şi intestinali indică faptul că dapoxetin a este
metabolizat ă în principal de CYP2D6, CYP3A4 şi f lavin monooxigenaza 1 (FMO1). Prin urmare,
inhibitorii acestor enzime pot s cădea clearance- ul dapoxetine i.
Inhibitori ai CYP3A4
Inhibitori potenţi ai CYP3A4. Administrarea de ketoconazol (200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile)
a crescut C
max şi ASCinf ale dapoxetine i (60 mg în doză unică) cu 35% şi respectiv 99%. Având în
vede re contribuţia atât a frac ţiunii nelegate a dapoxetine i, cât şi a desmet ildapoxetine i, C
max a
fracţiunii active poa te creşte cu aproximativ 25% , iar ASC ale fracţiunii active se poa te dubla dacă
este administrat împreună cu inhibitori potenţi ai CYP3A4.
C reşteri le C
max şi ASC ale fracţiunii active pot fi semnificative la anumite persoane la care enzima
CYP2D6 nu este funcţională, de exemplu metaboli zatori lenţi pe calea CYP2D6 sau în asociere cu
inhibitori potenţi ai CYP2D6.
Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a dapoxetină şi inhibitori puternici ai
CYP3A4, pre cum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefaz odonă, nelfinavir
şi atazanavir (vezi pct. 4.3).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil,
diltiazem) poate conduce , de asemenea, la cre şterea semnificativ ă a expunerii la dapoxetină
desmet ildapoxetină şi, în s pecial la metabolizatori len ţi pe calea CYP2D6 . Doza maximă de
dapoxetin ă trebui e să fie de 30 mg dacă dapoxetina este utilizată în asociere cu oricare dintre aceste
medicamente (vezi pct. 4.2, 4.4 şi mai jos).
Aceste două măsuri se aplică pentru toţi pa cienţii cu excepţia cazului în care s-a confirmat prin geno −
sau fenotipare că pacientul prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6. La pacienţii la care s-a
c onfirmat că prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6, se recomandă o doză maximă de 30
mg în cazul în care dapoxetin a este utilizată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se
recomandă prudenţă în cazul în care dapoxetina în doză de 60 mg este administrată concomitent cu un
inhibitor moderat al CYP3A4.
Inhibitori puternici ai CYP2D6
C
max şi ASCinf al e dapoxetine i (60 mg în doză unică) a u crescut cu 50% şi respectiv 88% în prezenţa
fluoxetinei (60 mg/zi timp de 7 zile). Având în vedere contribuţia atât a fracțiunii nelegate a
dapoxetine i, cât şi a desmet ildapoxetine i, C
max a fra cţiunii active po ate creşte cu aproximativ 50% iar
8
ASC a fracţiunii active se poate dubla dacă se administrează împreună cu inhibitori puternici ai
CYP2D6. Aceste creşteri ale C
max şi ASC ale fracţiunii active sunt similare cu cele anticipate pentru
metabo lizatorii lenți pe calea CYP2D6 şi pot conduce la o incidenţă şi severitatea mai mare a
evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.4).
Inhibitori PDE5
Dapoxetina nu trebuie utilizat ă la pacienţii care utilizează inhibitori ai PDE5 din cauza une i posibile
scăderi a toleran ţei în ortostatism (vezi pct. 4.4). Farmacocinetica dapoxetine i (60 mg) în asociere cu
tadalafil (20 mg) şi sildenafil (100 mg) au fost evaluate într -un studiu încrucişat, cu doză unică.
Tadalafil nu a afectat farmacocinetica dapoxetine i. Sildenafil a determinat mici modificări ale
farmacocineticii dapoxetine i (22% creştere a ASC
inf şi creştere de 4% a Cmax), care nu se preconizează
a fi semnificative clinic.
Utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori ai PDE5 poate dete rmina hipotensiune arterială
ortostatică (vezi pct. 4.4). Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării dapoxetinei la
pacienţii care prezintă atât ejaculare precoce cât şi disfuncţie erectilă şi care sunt trataţi concomitent cu
dapoxetină şi inhibitori PDE5.
Efectele dapoxetinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de 30 mg sau 60 mg de dapoxetină la pacien ţii
cărora li s -au administrat doze zilnice de tamsulosin nu a condus la modificări ale farmacocineticii
tamsulosin. Administrarea de dapoxetină la pacien ţii trata ţi cu tamsulosin nu a condus la modificări
ale profilul ui ortostatic şi nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte efectele ortostatic e în urma
admini strării de tamsulosin în asociere f ie cu 30 sau 60 mg dapoxetin ă şi tamsulosin în monoterapie ;
cu toate acestea, Priligy trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează antagonişti ai
receptorilor alfa adrenergici datorită unei posibile toleran ţe ortostatic e redus e (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de către CYP2D6
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile), urmat e de administrarea
unei doze unic e de 50 mg desipramină a crescut C
max medie şi AS Cinf ale desipramin ei cu aproximativ
11% şi respectiv 19%, comparativ cu desipramina administrată în monoterapie. Dapoxetina poa te
conduce la o creştere similară a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente metabolizate de către
CYP2D6. Probabil că r elevanţa clinică este minimă.
Medicamente metabolizate de către CYP3A4
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) a scăzut ASC
inf al
midazolam ului (8 mg în doză unică) cu aproximativ 20% (interval −60 la + 18%). Relevanţa cli nică a
efectului asupra midazolamul ui este probabil minimă , la majoritatea pacien ţilor. Creşterea activităţii
CYP3A poate avea o oarecare relevanţă clinică la unele persoane tratate concomitent cu un
medicament metabolizat în principal de către CYP3A şi cu un indice terapeutic îngust.
Medicamente metabolizate de către CYP2C19
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a inhibat metabolizarea
unei doz e unice de 40 mg de omeprazol. Este puţin probabil ca dapoxetina să afecteze farmacocinetica
altor substrat uri ale CYP2C19.
Medicamente metabolizate de către CYP2C9
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica
sau farmacodinamica unei doze unice de 5 mg de gliburidă. E ste puţin probabil ca dapoxetina să
afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C9.
Warfarin a şi medicamente care sunt cunoscute că afectează coagularea şi/sau funcţia plachetar ă
Nu există date privind evaluarea efectului utiliz ării pe termen lung de warfarin ă concomitent cu
dapoxetin ă, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când dapoxetina este utilizat ă la pacienţii
trataţi pe termen lung c u warfarină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic, dapoxetin a (60 mg/zi
timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinami ca (PT sau INR) warfarinei în urma
9
administrării unei doze unic e de 25 mg.
S -au raportat tulburări hemoragice cu ISRS (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Administrarea concomitentă a unei doze unice de alcool etilic , 0,5 g/kg (aproximativ 2 băuturi), nu a
afectat farmacocinetica dapoxetine i (60 mg în doză unică), cu toate acestea, dapoxetina în asociere cu
alcool etilic a crescut somnolenţ a şi a scă zut în mod semnificativ vigilenţa autopercepută . Indicatorii
farmacodinamici de tulburări cognitive ( viteza la testul de recunoaştere a cifrelor şi viteza la testul de
înlocuire a cifrelor ) au arătat, de asemenea, un efect suplimentar atunci când dapoxetina a fost
administrat ă concomitent cu alcool etilic . Utilizarea concomitentă de alcool etilic şi dapoxetin ă cre şte
riscul de apariţie sau severitatea reacţiilor adverse precum ameţeală, somnolenţă, încetinirea reflexe lor
sau afectarea gândirii . Asocierea alcoolului etilic cu dapoxetina poate creşte aceste efecte legate de
alcool etilic ş i poate accentua, de asemenea, evenimentele adverse neurocardiogenice, pre cum sincopa ,
crescâ nd astfel riscul de rănire accidentală, prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evi te consumul de
alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.7).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Dapoxetina nu este indicat ă pentru utilizarea de către femei.
Studiile la animale nu indică efecte adverse directe sau indi recte asupra fertilității , sarcin ii sau
dezvolt ării embrionar e/fetal e (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă dapoxetin a sau metaboliţii acesteia sunt eliminați în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
D apoxetina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În studiile clinice, la pacienții trataţi cu dapoxetină au fost raportate a meţeli, tulburări de
atenţie, sincopă, vedere înceţoşată şi somnolenţă . Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să evite
situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje
periculoase .
Administrarea concomitentă a alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte frecvenţa efec telor
neurocognitive asociate consumul ui de alcool etilic ş i poate creşte , de asemenea, frecven ţa reacţiil or
adverse neurocardiogenice , precum sincopa , crescând astfel riscul de răni ri accidental e; prin urmare ,
pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu P riligy (vezi pct.
4.4 şi 4.5).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice au fost raportate sincopa şi hipotensiunea arterială ortostatică (vezi pct. 4.4)
Următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice
de fază III şi au fost influenţate de doză: greaţă (11,0% şi 22,2% în grupurile cu dapoxetină 30 mg şi
respectiv 60 mg), ameţeli (5,8% şi 10,9%), cefalee ( 5,6% şi 8,8%), diaree (3,5% şi 6,9%) , insomnie
(2,1% şi 3,9%) şi oboseal ă (2,0% şi 4,1%) . Cele mai frecvente reacţii adverse care au condus la
întreruperea tratamentului au fost greaţa (2,2% din subiecţii trataţi cu P riligy) şi ameţeli (1,2% din
subiecţii trataţi cu Priligy).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Siguranţa administrării Priligy a fost evaluată la 4224 de pacienți cu ejaculare precoce care au
participat la cinci studii clinice dublu orb, placebo controlate. Din cei 4224 de pacienți , la 1616 s-a
10
administrat o doză de 30 mg Priligy administrat la nevoie şi la 2608 s-a administrat o doză de 60 mg,
administrat la nevoie sau o dată pe zi.
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate .
Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse la medicament
Foarte
frecvente
(> 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 până la <
1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 până la < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000
până la <
1/1000)
Tulburări
psihice
Anxietate, agitaţie,
nelinişte, insomnie,
vise anormale,
scăderea libidoului
Depresie, dispoziţie
depresivă, stări euforice,
modificări ale dispoziţiei,
nervozitate, indiferenţă,
apatie, stare confuzională,
dezorientare, tulburări de
gândire, hipervigilenţă,
tulburări de somn, insomnie
iniţială, insomnie mediană,
coşmaruri, bruxism,
pierderea libidoului,
anorgasmie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli,
cefalee
Somnolenţă,
tulburări de atenţie ,
t remor, par estezii
Sincopă, sincopă
vasovagală, ameţeli
ortostatice , acatizie,
disgeuzie, hipersomnie,
letargie, sedare, nivel scăzut
a l stării conştienţă
Ameţeli la
efort,
episoade de
somn cu
debut subit
Tulburări
oculare
Vedere înceţoşată Midriază (vezi pct. 4.4),
dureri oculare , tulburări de
vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace
Stop sinusal, bradicardie
sinusală, tahicardie
Tulburări
vasculare
Hiperemia feţei Hipotensiune arterială,
hipertensiune arterială
sistolică, bufeuri
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie sinusală,
căscat
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă Diaree, vărsături,
constipaţie, dureri
abdominale, dureri
abdominale în etajul
superio r, dispepsie,
flatulenţă, disconfort
gastric, disten sie
abdominală ,
xerostomie
Disconfort abdominal,
disconfort e pigastric
Imperiozitatea
defecării
11
Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Hiperhidroză Prurit, transpiraţii reci
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Disfuncţie erectilă Imposibilitatea ejaculării,
tulburare a orgasmului
masculin, parestezii la
nivelul organelor genitale
masculine,
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate,
iritabilitate
Astenie, senzaţie de cald,
senzatie de nervozitate,
senzaţii anormale, senzaţie
de ebrietate
Investigaţii
diagnostice
Creşterea tensiunii
arteriale
Creşterea frecvenţei
cardiace, creşterea tensiunii
arteriale diastolic e,
creşterea tensiunii arteriale
ortostatice
Reacţiile adverse la medicament raportate în cadrul extensiei deschise pe termen lung a st udiului cu
durata de 9 luni, au fost în concordanţă cu cele raportate în studiile dublu− orb şi nu s-au raportat
reacţii adverse suplimentare la medicament.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Sincopa, caracterizată ca pierderea cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observată la pacienţii
care poartă aparate pentru monitorizare de tip Holter, a fost raportată în studiile clinice şi este
considerată ca fiind asociată cu administrarea medicamentului. Majoritatea cazurilor au apărut în
primele 3 ore de l a administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context
clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale).
Simptomele prodromale preced de multe ori sincopa (vezi pct. 4.4).
Apariţia s incopei şi eventualele simptome prodromale apar dependent de doză, fapt demonstrat de
incidenţa mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu doze mai mari decât recomandate în studii clinice de
faza III.
În studiile clinice s -a raportat hipotensiune arterial ă ortostatică (vezi pct. 4.4). În cadrul programului
de dezvoltare clinică a Priligy, frecvenţa sincopei, caracterizată ca pierderea cunoştinţei, a variat în
funcţie de populaţia studiată, încadrându- se între 0,06% (30 mg) şi 0,23% (60 mg ) pentru pacienți i
înrolaţi în studiile clinice de fază III, placebo controlate, până la 0,64% (toate dozele combinate)
pentru studiile de fază I la voluntari sănătoşi fără EP.
Alte grupe speciale de pacienţi
Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la paci enţii la care se administrează inhibitori
potenți ai CYP2D6 sau în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6
lent metabolizant (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S -a raportat că întreruperea bruscă a t ratamentului pe termen lung cu ISRS utilizat pentru a trata
afecţiuni depresive cronice a avut ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică, iritabilitate,
agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu parestezii precum senzaţie de electrocuţie),
anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie.
Rezultatele unui studiu pentru evaluarea siguranţei au raportat o incidenţă uşor crescută a simptomelor
de întrerupere precum insomnie uşoară sau moderată şi ameţ eli la subiecţii trecuţi pe placebo, după 62
de zile de administrare zilnică.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în
Anexa V.
4.9 Supradozaj
N u s -au raportat cazuri de supradozaj.
În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu dapoxetină , la doze zilnice de până la 240 mg (două
doze de 120 mg, ad ministrate la un interval de 3 ore) n u au existat reacţii adverse neaşteptate. În
general, simptome le de supradozaj cu ISRS includ reacţii adverse mediate de serotonină cum sunt
somnolenţă, tulburări gastro- intestinale precum greaţă şi vărsături, tahicardi e, tremor, agitaţie şi
ameţeli.
În cazurile de supradozaj, măsurile suportive standard trebuie aplicate în funcţie de necesităţi . Datorită
capacităţii ridicate de legare de proteine şi volumului mare de distribuţie a clorhidratului de
dapoxetin ă, este puţ in probabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb să fie
benefici ce. N u se cunoaşte un a ntidot specific pentru P riligy.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente urologice, codul ATC: G04BX14
Mecanismul de acţiune
Dapoxetina este un inhibitor puternic şi selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) cu IC
50 de 1,12 nM, în
timp ce metaboliţii principali prezenți la om, desmetildapoxetina (IC
50 TLEI ; timp ul de la penetrare vaginal ă la momentul ejacularii intravaginal ] ≤ 2 minute măsurată cu
13
ajutorul unui cronometru în cadrul a patru studii), control slab asupra ejacularii, neplăceri deosebite
sau dificultăţi interpersonale din cauza afecţiunii.
Pacienții cu alte forme de disfuncţ ie sexuală, inclusiv disfunc ţie erectil ă sau cei care utilizează alte
forme de farmacoterapie pentru tratamentul E P au fost excluşi d in toate studiile.
Rezultatele tuturor studiilor randomizate au fost concordante. Eficacitatea a fost demonstrată după 12
săptămâni de tratament. Într-un studiu a u fost inclu şi pacienți atât din UE cât şi din afara spaţiului UE
şi a avut o durată a tratamentului de 24 de săptămâni. Î n cadrul studiului au fost randomizaţi 1162
pacienți , la 385 s -a administrat placebo, la 388 s-a administrat Priligy 30 mg în funcţie de necesităţi şi
la 389 s-a administrat Priligy 60 mg în funcţie de necesităţi . Valoarea medie TLEI şi mediana la
sfârşitul studiului sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos , iar distribuţia cumulată a pacienților care au
obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul studiului este prezentată în tabelul 3 de
mai jos. Alte studi i şi analiza coroborată a datelor la 12 săptămâni au relevat rezultate consecvente.
Tabelul 2: Media celor mai mici pătrate şi valoarea mediană a mediei TLEI la sfârşitul studiului*
Media TLEI Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg
Mediana 1,05 min 1,72 min 1,91 min
Diferenţa faţă de
placebo [IÎ 95% ] 0,6 min**
[0,37; 0,72]
0,9 min**
[0,66; 1,06]
Media celor mai mici
pătrate 1,7 min 2,9 min 3,3 min
Diferenţa faţă de
placebo [IÎ 95% ] 1,2 min**
[0,59; 1,72]
1,6 min**
[1,02; 2,16]
*Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după momentul
iniţial.
**Diferenţa a fost semnificativă statistic (valoarea p <= 0,001).
Tabelul 3: Pacienții care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul
studiului *
TLEI
(min)
Placebo
%
Priligy 30 mg
%
Priligy 60 mg
%
≥1,0 51,6 68,8 77,6
≥2,0 23,2 44,4 47,9
≥3,0 14,3 26,0 37,4
≥4,0 10,4 18,4 27,6
≥5,0 7,6 14,3 19,6
≥6,0 5,0 11,7 14,4
≥7,0 3,9 9,1 9,8
≥8,0 2,9 6,5 8,3
* Valoarea de la momentul iniţial extra polată pentru pacienții la care nu există date după momentul
iniţial.
Magnitudinea prelungirii TLEI a fost corelat ă cu valoarea TLEI iniţială şi a fost variabil ă de la un
pacient la altul. Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu Priligy a fost dem onstrată ulterior prin
diverse măsuri ale rezultatului raportate de pacient şi printr -o analiză a pacienţilor care au răspuns la
tratament.
14
Pacientul care a răspuns la tratament a fost definit ca fiind un individ care a înregistrat cel puţin o
creştere d e categori e 2 a controlul ui asupra momentului ejacul ării, plus cel puţin o scădere de categorie
1 în ceea ce priveşte neplăcerile legate de ejaculare. Un procent statistic semnificativ mai mare de
pacienți au înregistrat răspuns în fiecare dintre grupurile tratate cu Priligy comparativ cu placebo, la
sfârşitul săptămânii 12 sau 24 din studiu. A existat un procent mai mare al răspunsurilor în grupul
tratat cu dapoxetină 30 mg (11,1% - IÎ 95% [7,24; 14,87]) şi 60 mg (16,4% - IÎ 95% [13,01; 19,75]),
comparati v cu grupul placebo în săptămâna 12 (analiza coroborată a datelor).
Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu Priligy este reprezentată de măsura rezultatului grupului
de tratament la testul pentru Impresia clinică globală a schimbării (CGIC) a pacientului , în care
pacienţii au fost rugaţi să compare ejacularea precoce de la începutul studiului , iar opţiunile de răspuns
variau de la mult mai bine la mult mai rău. La sfârşitul studiului (săptămâna 24) , 28,4% (grupul cu 30
mg) şi 35,5% (grupul cu 60 mg ) dintre pacienți au raportat afecţiunea lor ca fiind "mai bine" sau "mult
mai bine", în comparaţie cu 14% pentru placebo, în timp ce 53,4% şi 65,6% dintre pacienții trataţi cu
dapoxetină 30 mg şi 60 mg, respectiv, au raportat afecţiunea lor ca fiind cel puţin "puţin mai bună", în
comparaţie cu 28,8% pentru placebo
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Dapoxetina se absoarbe rapid având concentraţii plasmatice maxime (C
max) care apar la aproximativ 1 -
2 ore după administrarea comprimatului. Biodisponibilitatea absolută este de 42% (în intervalul 15 −
76%), iar între concentraţiile de 30 şi 60 mg sunt observate creşteri ale expunerii (ASC şi C
max)
proporţionale cu doza. În urma administrării unor doze multiple, valorile ASC atât pentru dapoxetină
cât şi pentru metabolitul activ desmetildapoxetină (DED) cresc cu aproximativ 50% în comparaţie cu
valorile ASC în urma administrării unei doze unice.
Ingestia de alimente bogate în lipide a scăzut într-o măsură mică C
max (cu 10%) şi a crescut într-o
măsură mică ASC (cu 12%) ale dapoxetinei şi a întârziat uşor durata de timp necesară dapoxetinei
până la atingerea concentraţiilor maxime. Aceste modificări nu sunt semnificative clinic. Priligy poate
fi luat cu sau fără alimente.
Distribu ţia
Mai mult de 99% din dapoxetin ă este legat ă in vitro de proteinele serice umane. Metabolitul activ
desmetildapoxetina (DED) este legat de proteine în proporţie de 98,5%. Dapoxetin a are un volum
mediu de distribuţie la starea de echilibru de 162 L.
Metabolizare
S tudiile in vitro sugerează că dapoxetin a este eliminat ă prin mai multe sisteme enzim atice din ficat şi
rinichi, în principal CYP2D6, CYP3A4, şi flavin monooxi genaza (FMO1). În urma administrării pe
cale orală a
14C
− dapoxetin
ă, dapoxetina a fost metabolizat ă extensiv la metaboliţi în pri ncipal prin
mai multe căi: N − oxidare, N
− demetilarea,
naftil hidroxilarea, glucuronoconjugarea şi sulfatare a. În
urma administrării orale, a u existat dovezi de metabolizare presistemică la primul pasaj.
D apoxetina şi N-oxid- dapoxetina nemodificate au fost principalele specii moleculare circulante în
plasmă. Studii privind legarea in vitro şi transportarea arată că N- oxid- dapoxetina este inactivă.
Metaboliţii suplimentar i, inclu siv desmet ildapoxetina şi didesmet ildapoxetin a justifică mai puţin de
3% din totalul materialelor circulante în plasmă corelate cu medicamentul . Studiile privind legarea in
vitro indică faptul că DED are o potenţă similară cu dapoxetina, iar didesmet ildapoxetina are
aproximativ 50% din potenţa dapoxetinei (vezi p ct. 5.1) . Expunerile DED nelegate (ASC şi C
max) sunt
de aproximativ 50% şi respectiv 23%, din expunerea dapoxetinei nelegate.
Eliminare
Metaboliţii dapoxetine i au fost elimina ţi în principal în urină sub formă de conjugaţi. Substanţă activă
nemodificată nu a fost detectat ă în urină. După administrarea orală, dapoxetina are un timp de
15
înjumătăţire iniţial de aproximativ 1,5 ore, cu concentraţii plasmatice sub 5% din concentraţiile
maxime la 24 de ore după administrarea dozei, şi cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al DED este de aproximativ
19 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Metabolitul DED contrib uie la efectul farmacologic al P riligy, în special atunci când expunerea DED
este crescută. Mai jos este prezentată creşterea parametrilor fracţiunii active la anumite populaţii .
Aceasta este suma expuner ilor nelegate ale dapoxetinei şi DED. DED are aceeaşi potenţă ca şi
dapoxetin a. Estimarea presupune o di stribuţie egală a DED la nivelul SNC, dar nu se cunoaşte dacă
acea stă presupunere este corectă.
Rasa
Analiz a studii lor de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetin ă a indicat că nu au existat
diferen ţe statistic semnificative între pacienții parținând rasei albe, cei aparținând rasei negre, hispanici
şi cei aparținând rasei galbene . Un studiu clinic efectuat pentru a compara farmacocinetica dapoxetine i
la pacienții japonezi şi cei aparținând rasei albe a ar ătat valori plasmatice cu 10% - 20% ma i mari
(ASC şi C
max) ale dapoxetine i la pacienţii japonezi, datorită greut ăţii corporal e mai mici . Nu se
anticipează că expunere a uşor crescută ar avea un efect semnificativ clinic.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Analizele unui studiu de farmacolo gie clinică cu doza unică de 60 mg dapoxetină nu a arătat diferen ţe
semnificative ale parametrilor farmacocinetici (C
max, ASCinf, Tmax) între bărbaţi vârstnici sănătoşi şi
tineri adulţi sănătoşi. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la această po pulaţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a fost realizat la subiecţi cu
insuficienţă renală uşoară (Cl
Cr 50 - 80 ml/min), insuficienţă renală moderată ( ClCr 30 la 80 ml/min). Nu s-a
observat nicio tendinţă clară de creştere a ASC a dapoxetinei în cazul funcţiei renale scăzute. ASC la
pacienții cu insuficienţă renală severă, a fost de aproximativ 2 ori faţă de cea a subiecţilor cu funcţie
renală normală, deşi există date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica
dapoxetinei nu a fost evaluată la pacienţii care necesită dializă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
L a pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , C
max a dapoxetinei nelegate a scăzut cu 28%, iar ASC a
dapoxetinei nelegate a rămas nemodificată. C
max şi ASC nelegate ale fracţiunii active (suma expunerii
la dapoxetina şi desmetildapoxetina nelegat e) au scăzut cu 30% şi respectiv 5%. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, C
max a dapoxetinei nelegate rămâne în principal nemodificată (o
scădere cu 3%) , iar ASC a dapoxetinei nelegate creşte cu 66 %. C
max şi ASC nelegate ale fracţiunii
active au rămas nemodificate şi respectiv s-au dublat.
La pacienţii cu insuficienţ ǎ hepatică severă, C
max al dapoxetine i nelegate scăzut cu 42% , dar ASC a
dapoxetinei nelegate a crescut cu aproximativ 223%. C
max şi ASC a fracţiunii active a u suferit
modificări sim ilare (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Polimorfismul CYP2D6
Într -un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină, concentraţiile plasmatice la
pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant, au fost mai mari decât la cei cu
metaboliz are ext ensivă a CYP2D6 (aproximativ 31% mai mare pentru C
max şi 36% mai mare pentru
ASC
inf al e dapoxetine i şi 98% mai mare pentru Cmax şi 161 % mai mare pentru ASCinf al e
desmet ildapoxetinei )%. Fracţiunea activă a dapoxetinei poate creşte cu aproximativ 46% la C
max şi cu
aproximativ 90% la ASC. Aceasta creş tere poate conduce la o incidenţă şi severitate mai mare a
reacţiilor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2). Siguranţă administrării dapoxetinei la pacienţii
cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metaboli zant reprezintă o preocupare special ă în contextul
administr ării concomitent cu alte medicamente care pot inhiba metabolizarea dapoxetine i, pre cum
16
inhibitorii moderaţi şi puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a realizat o evaluare completă a farmacologi ei dapoxetinei privind siguranţ a, toxicitatea în urma
dozelor repetate, genotoxicitatea, carcinogenitate a, apariţia dependenţ ei/simptomelor de întrerupere,
fototoxicitatea şi toxicitatea asupra funcției de reproduc ere la speciile preclinice (şoarece, şobolan,
iepure, câine şi maimuţă), până la doza maximă tolerată la fiecare specie. Datorită bioconversie i mai
rapid e la s peciile preclinice faţă de om, în unele studii indicii de expunere farmacocinetică (C
max şi
ASC
0
−
24 de ore) la doza maximă tolerată se apropiau de cei observa ţi la om. Cu toate acestea, multiplii
de doză normalizată în funcţie de greutatea corporală au fost mai mar i de 100 de ori. Nu s-a identificat
niciun risc clinic relevant privind siguranţa în niciunul dintre aceste studii.
În studiile cu administrare pe cale orală, dapoxetina nu a avut potenţial carcinogen la şobolani în cazul
administrării zi lnice, timp de aproximativ doi ani, în doze de până la 225 mg/kg și zi , obţinându-se
expuneri (ASC) de aproximativ două ori mai mari decât cele observat e la bărbaţi cărora li s-a
administrat doza maximă recomandată la om (MRHD ) de 60 mg. De asemenea, d apoxetina nu a
determinat apariția de tumori la şoareci Tg.rasH2 atunci când a fost administrat ă în doza maximă
posibil ă de 100 mg/kg timp de 6 luni şi 200 mg/kg timp de 4 luni. Expunerile la starea de echilibru a
dapoxetine i la şoareci în urma administrării orale de 100 mg/kg și zi timp de 6 luni au fost mai mici
decât expunerile observate clinic la o singură doză de 60 mg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii, performanţ ei de reproducere sau morfologi ei organ elor de
reproducere la şobolani masculi sau femele şi nici semne adverse de embriotoxicitate sau fetotoxicitate
la şobolan sau iepure. Studii le de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au inclus studii pentru
evaluarea riscului de reacţii adverse după expunerea în perioada peri - sau postnatal ă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcr istalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PE -PV dC/Al, cu protecţie pentru copii, ambalaje multi- fold conţinând 1, 2, 3 şi 6
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
M edicament ele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin -Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin
German ia
8 .
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7473/201 5/01-02 -03 -04
7474/201 5/01-02 -03 -04
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Priligy 30 mg comprimate filmate
Priligy 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
F iecare comprimat filmat conţine clorhidrat de dapoxetină − echivalent ul a 30 mg sau 60 mg
dapoxetin ă.
Excipient cu efect cunoscut : lactoză. Fiecare comprimat de 30 mg conţine 45,88 mg de lactoză.
Fiecare comprimat de 60 mg conţine 91, 75 mg de lactoză.
Pentru list a tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate de 30 mg sunt rotunde, convexe , de culoare gri deschis, cu diametrul de
aproximativ 6,5 mm şi marcate pe una dintre feţe cu cu "30" în interio rul unui triunghi.
Comprimatele filmate de 60 mg sunt rotunde, convexe , de culoare gri, cu diametrul de aproximativ 8
mm şi marcate pe una dintre feţe cu "60" în interiorul unui triunghi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Priligy este indicat p entru tratamentul ejacul ării precoce (EP) la b ărba ţi adulţi cu vârsta între 18 - 64
de ani.
Priligy trebuie prescris numai pacienţilor care îndeplinesc toate criteriile următoare:
• Un timp latent de ejaculare intravaginal ă ( TLEI ) de mai puţin de două minute; şi
• E jaculare persistent ă sau recurent ă la stimulare sexual ă minim ă în ainte , în timpul sau la scurt timp
după penetrare şi înainte ca pacientul să -şi dorească acest lucru ; şi
• Afectare personală deosebită sau dificultăţi interpersonale ca o consecin ţă a EP; şi
• C ontrol slab asupra momentului ejacul ării; şi
• Istoric de ejaculare precoce în majoritatea încercărilor de a întreţine relaţii sexuale în ultimele 6 luni.
Priligy trebuie administrat numai ca tratament la nevoie înainte de activitate sexuală anticipată. Priligy
nu trebuie prescris pentru a întârzia ejacularea la bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi cu EP.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Bărbaţi adulţi (cu vârsta între 18 şi 64 de ani)
Doza iniţială recomandată pentru toţi pacienţi i este de 30 mg, administrată atunci când este necesar , cu
aproximativ 1 - 3 ore înainte de activitatea sexuală. Tratamentul cu Priligy nu trebuie iniţiat cu doza de
60 mg.
Priligy nu este destinat pentru administrare zilnică continuă. Priligy trebuie administrat numai atunci
când se anticipează activitate sexuală. Priligy nu trebuie administrat cu o frecven ţă mai mare decât o
dată la 24 de ore.
În cazul în care răspunsul individual la doza de 30 mg este insuficient , iar pacientul nu a prezentat
reacţii a dverse severe sau moderate sau simptome prodromale sugestive pentru sincopă , doza poate fi
crescută la doz a maximă recomandată de 60 mg administrată atunci când este necesar, cu aproximativ
1- 3 ore înainte de activitatea sexuală. Incidenţa şi severitatea r eacţiilor adverse sunt mai mari la doza
de 60 mg .
În cazul în care pacientul a prezentat reacţii legate de ortostatism la doza iniţială, nu trebuie să se
crească doza la 60 mg (vezi pct. 4.4) .
Medicul trebuie să efectueze o evaluare atentă a riscurilor ş i beneficiilor individuale ale administrării
de Priligy după primele patru săptămâni de tratament (sau cel puţin după 6 doze de tratament) pentru a
stabili dacă este necesară continuarea tratamentului cu Priligy.
Datele privind eficacitatea şi siguranţa administrării Priligy pe o perioadă de peste 24 de săptămâni
sunt limitate. Necesitatea clinică de a continua tratamentul şi raportul beneficiu /risc al tratamentului cu
Priligy trebuie reevaluate cel puţin o dată la şase luni.
Vârstnici ( cu vârsta de 65 ani şi peste)
Eficacitatea şi siguranţa Priligy nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (vezi pct.
5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este relevantă utilizarea Priligy la această grupă de pacienţi în indicaţia de ejaculare precoce.
Pacien ţi cu insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Priligy nu este
recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Prili gy este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (clasa B sau C
conform clasificării Child Pugh) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi c unoscuţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau pacienţi trataţi cu inhibitori
put ernici ai CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul creşte rii doz ei la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul
sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă sau la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori
puternici ai CYP2D6 (vezi pct. 4.4, 4.5 ş i 5.2).
Pacienţi trataţi cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicată. Doza nu trebuie să fie
mai mare de 30 mg la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi se recomandă
prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
3
A dministrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi pentru a evita gustul amar. Se recomandă
administrarea comprimatelor cu cel puţin un pahar plin cu apă. Priligy poate fi administrat cu sau fără
alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Înaintea iniţierii tratamentului, vezi pct. 4.4 cu privire la hipotensiunea arterială ortostatică.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
A fecţiuni cardiace patologice semnificative , precum:
• Insuficienţă cardiacă (clasa II -IV NYHA)
• Tulburări de conducere, precum bloc AV sau sindrom de sinus bolnav
• B oală cardiacă ischemică semnificativă clinic
• B oală valvulară semnificativă
• Antecedente de sincopǎ .
Antecedente de manie sau depresie severă.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidaz ă (IMAO) sau pe o perioadă de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO. În mod similar, tratamentul cu un IMAO nu trebuie
admini strat pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu tioridazina sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu
tioridazina. În mod similar, tioridazin a nu trebui e administrat ă pe o perioadă de 7 zile după
întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai recaptării serotoninei [inhi bitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei − norepine frine i (IRSN), antidepresive triciclice
(ATC)] sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice [de exemplu L − triptofan,
triptani, tramadol, linezolid, litiu, sunătoare ( Hypericum perforatum)] sau pe o perioadă de 14 zile de
la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente pe bază de plante . În mod similar, aceste
medicamente pe bază de plante nu trebui e administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea
tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pre cum ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazadone, nelfinavir, atazanavir, etc (vezi pct. 4.5).
Insufic ienţă hepatică m oderată şi severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Recomandări generale
Priligy este indicat numai la bărbaţi care suferă de e jaculare precoce care îndeplinesc toate criteriile
enumerate în punctele 4.1 şi 5.1. Pril igy nu trebuie prescris pentru bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi
cu e jaculare p recoce. La bărbaţii care nu prezintă ejaculare precoce siguranţa nu a fost stabilită şi nu
există date cu privire la efectele de întârziere a ejacul ării.
Alte forme de disfuncţie sexuală
Înainte de tratament, pacienţii cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă, trebuie
să fie atent investigaţi de către medic. Priligy nu trebuie utilizat la bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE),
care utilizează inhibito ri de PDE5 (vezi pct. 4.5).
Hipotensiune arterială ortostatică
Înainte de iniţierea tratamentului, medicul trebuie să efectueze un examen medical atent şi să obţină
istoricul medical legat de evenimente de hipotensiune arterială ortostatic ă. Trebuie efect uat un test în
4
ortostatism înainte de începerea tratamentului (tensiunea arterială şi pulsul în poziţie supină şi în
ortostatism ). În caz de antecedente de reacţii ortostatice documentate sau suspectate, trebuie evitat
tratamentul cu Priligy.
În cadrul st udiilor clinice a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică. Medicul prescriptor trebuie
să recomande în prealabil pacientului c a în cazul în care prezintă eventuale simptome prodromale,
precum ameţeală imediat după ridicarea în picioare, atunci tr ebuie să se întindă imediat, astfel încât
capul să fie mai jos decât restul corpului sa u să stea aşezat , cu capul între genunchi până la dispariţia
simptomelor. Medicul trebuie să informeze, de asemenea, pacientul să nu se ridice brusc după ce a stat
culca t sau aşezat o perioadă mai lungă de timp.
Suicid/ideaţie suicidară
În cadrul studiil or pe termen scurt la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră si alte tulburări
psihice, antidepresivele, inclusiv ISRS, au crescut riscul de ideaţie suicidară şi tentativă de suicid în
comparaţie cu placebo. Studiile pe termen scurt nu au arătat o creştere a riscului de suicid cu
antidepresive comparativ cu placebo la adulţi cu vârsta peste 24 de ani. În studiile clinice cu Priligy
pentru tratamentul ejaculării precoce, la evaluarea posibilelor reacţii adverse de suicid nu a existat
nicio dovadă clară a tendinţelor suicidare rezultate în urma tratamentului, evaluate prin Algoritmul de
evaluare a Suicidului Clasificarea Columbia (C -CASA), Scala de Evaluare a Depr esiei Montgomery-
Asberg sau Inventarul de Depresie Beck II.
Sincopă
Pacienţii trebuie avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de
vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau s imptomele sale
prodromale, precum ameţeală sau confuzie (vezi pct. 4.8).
Simptome le prodromale posibil e, pre cum greaţă, ameţea lă, confuzie şi diaforeza au fost raportate mai
frecvent la pacienţii trataţi cu Priligy comparativ cu placebo.
În cadrul studiilor clinice, cazuri le de sincopă au fost caracteriza te prin pierderea cunoşti nţei cu
bradicardie sau stop sinusal observate la pacienţii care purtau aparate pentru monitorizare de tip Holter
au fost considerate de etiologie vasovagală şi majoritatea s-au produs în primele 3 ore de la
administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context clinic ( pre cum
recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale). Simptome prodromal e
posibile , precum greaţă, ameţe li, confuzie, palpitaţii, asten ie, stare de confuzie şi diaforeza au apărut,
în general, în primele 3 ore de la administrare şi de multe ori precedau sincopa. Pacienţii trebuie
avertizaţi în legătură cu faptul că în timpul tratamentului cu Priligy ar putea suferi o sincopă în orice
moment, cu sau fără simptome prodromale. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii despre importanţa
menţine rii unei hidratări adecvat e şi despre cum să recunoască semnele şi simptome le prodromale
pentru a reduce riscul de leziuni grave asociate cu căderi provocate de pierderea c unoştinţei. În cazul
în care pacientul prezintă posibile simptome prodromale, pacientul trebuie să se întindă imediat, astfel
încât capul să fie mai jos decât restul corpului s au să stea a şezat , cu capul înt re genunchi, până la
dispariţia simptomelor şi trebuie avertizat să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv
conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau alte
simptome S NC (vezi pct. 4.7).
Pacienţi cu factori de risc cardiovascular
Pacien ţii cu boli cardiovasculare de fond au fost excluşi din studiile clinice de faz ă III . Riscul efectelor
cardiovasculare negative în urma unei sincop e (sincopă cardiacă şi sincopă din alte cauze) este crescu t
la pacienţii cu boală organică cardiovasculară în antecedente (de exemplu afec ţiuni caracterizate prin
scăderea fr acţiei de ejectie documentate, boli valvular e cardiace, stenoza carotidian ă ş i boli
coronariene). Nu există date suficiente pentru a stabili dacă acest risc crescut se extinde și asupra
sincop ei vasovagal e la pacienţii cu boli cardiovasculare în antecedente .
Utilizarea concomitent cu droguri recreaţionale
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească Priligy în asociere cu droguri recreaţional e.
5
Drogurile recreaţionale cu activitate serotoninergică precum ketamina, metilendioximetamfetamina,
(MDMA) şi acidul lisergic dietilamida (LSD), pot conduce la reacţii potenţial grave dacă sunt asociate
cu dapoxetină . Aceste reacţii includ, dar nu se lim itează la, aritmie, hipertermie şi sindrom
serotoninergic. Utilizarea de dapoxetină împreună cu droguri recreaţionale cu proprietăţi sedative,
precum narcoticele şi benzodiazepinele pot creşte suplimentar somnolenţa şi ameţeala.
Alcool etilic
Pacienţii tr ebuie sfătuiţi să nu folosească dapoxetină în combinaţie cu alcoolul etilic .
Combinarea alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte efectele neurocognitive asociate consumului
de alcool etilic şi poate amplifica, de asemenea, reacţiile adverse neurocardi ogenice, precum sincopa,
crescând astfel riscul de răniri accidentale; prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de
alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5 şi 4.7).
Medicamente vasodilatatoare
Dapoxetina trebuie prescris ă cu prudenţă la pacienţii care utilizează medicamente vasodilatatoare
(precum antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici şi nitraţi) din cauza unei posibile scăderi a
toleranţe i acestora în ortostati sm (vezi pct. 4.5).
Inhibitori moderaţi ai CY P3A4
Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, iar doza trebuie să nu
depă şească 30 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Inhibitori puternici ai CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul în care se creşte doza la 60 mg la pacienţi trataţi cu inhibitori puternici
ai CYP2D6 sau dacă se creşte doza la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul sistemului
enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă , deoarece acest lucru poate creşte expunerea la acest
medicament , ceea ce poate conduce la o incidenţă şi o severitate mai mare a evenimentelor adverse
dependente de doză (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).
Manie
Priligy nu trebuie utilizat la pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie sau tulburare bipolară şi
trebui e întrerupt la orice pacient care prezintă simptome ale acestor tulbur ări.
Convulsii
Datorită potenţialului ISRS de a reduce pragul convulsivant, dapoxetina trebui e întrerupt ă la orice
pacient care prezintă convulsii şi trebuie evitat la pacienţii cu epilepsie instabilă. Pacienţii cu epilepsie
controlată trebuie monitorizaţi cu atenţie .
Copii şi adolescenţi
Dapoxetina nu trebuie utilizat ă la persoanele sub 18 ani.
Depresi e şi /sau tulburări psihice
B ărba ţii cu semne şi simptome subiacente de depresie trebui e evaluaţi înainte de tratament ul cu
dapoxetină pentru a exclude tulbur ări depresive nediagnosticate. Este contraindicat t ratamentul
concomitent cu dapoxetină şi antidepresive, inclusiv ISRS şi IRSN (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă
î ntreruperea tratamentului pentru depresie sau anxietat e continuă în scopul de a începe administrarea
dapoxetină pentru tratamentul E P. Dapoxetina nu este indicat ă pentru tulburări psihice şi nu trebui e
utilizat ă la bărbaţi cu tulburări de acest tip , precum schizofrenia sau la cei care suferă de depresie
asoci ată, deoarece nu poate fi exclusă agravarea simptomelor asociate depresi ei. Acest lucru ar putea fi
rezultatul unei tulburări psihice subiacente sau ar putea fi rezultat ul terapiei medicament oase. Medicii
trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze orice gânduri sau sentimente supărătoare, în orice moment
şi în cazul în care în timpul tratamentului apar semne şi simptome de depresie, administrarea
dapoxetinei trebuie întrerupt ă.
Hemoragie
6
Nu au fost raportate cazuri de afecţ iuni asociate cu hemoragie la administrarea de ISRS. Se recomandă
prudenţă la pacienţii care utilizează dapoxetină , în special în cazul utilizării concomitente cu
medicamente cunoscute că afectează funcţia plachetară (de exemplu antipsihotice atipice şi
fenotiazine, acid acetilsalicilic , medicamente anti-inflamato are nesteroidiene - [AINS], medicamente
antiagregante ) sau anticoagulante (de exemplu warfarina), precum şi la pacienţii cu antecedente de
tulburări asociate cu hemoragie sau de coagulare (vezi pct. 4.5).
Insuficienţa renală
Dap oxetina nu este recomandat ă pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi se
recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S -a raportat că î ntreruperea bruscă a administrării de ISRS utilizate cronic pentru trata mentul
afecţiuni lor depresive are ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disf oric ă, iritabilitate, agitaţie,
ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu parestezii pre cum senzaţie de electrocuţie ), anxietate,
confuzie, cefalee , letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie.
U n studiu clinic dublu orb, la pacienți cu EP conceput pentru a evalua simptomele de întrerupere în
urma administrării a 60 mg Priligy timp de 62 de zile , zilnic , sau în f uncţie de neces ităţi a identificat
uşoare simptome de întrerupere , cu o incidenţă uşor mai mare a insomnie i şi ameţeli lor la pacienții la
care tratamentul a fost schimbat la placebo, după administrarea zilnică (vezi pct. 5.1).
Tulburări oculare
Utilizare a dapoxetinei a fost asociată cu efecte oculare precum midriază şi dureri oculare. Dapoxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu hipertensiune oculară sau la cei cu risc de glaucom cu
unghi îngust .
Intoleranţ ă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză −galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Posibilit ate de interacţiune cu inhibitori de monoaminooxidază
La pacienţii cărora li se administrează un ISRS în asoci ere cu un inhibitor al monoaminoxidazei
(IMAO), au existat rapo rtări de reacţii grave, uneori letale , incluzând hipertermie, rigiditate, mioclonii ,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale stării psihice
care includ agitaţie extremă care evoluează către delir şi comă. Aceste reacţii au fost raportate şi la
pacienţii care au întrerupt recent un ISRS şi au început tratamentul cu un IMAO. Unele cazuri au
prezentat caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign. Datele obţinute la animale cu
privire la efectele utilizării combinate a unui ISRS şi IMAO sugerează că aceste medicamente pot
acţi ona sinergic şi au ca rezultat creşterea tensiunii arteriale şi accentuarea excitaţiei comportamentale.
Prin urmare, dapoxetina nu trebui e utilizat ă în asociere cu IMAO sau pe o perioadă de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu IMAO. În mod similar, tratamentul cu IMAO nu trebuie administrat pe o
perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).
Posibilitatea de interacţiune cu tioridazina
Tioridazin a administra tă în monoterapie conduce la prelungirea intervalului QTc, ca re este asociată cu
aritmii v entriculare grave. Medicamente precum dapoxetina care inhibă izoenzima CYP2D6 inhibă
aparent metabolizarea tioridazin ei şi se anticipează că valorile crescute de tioridazină rezult ante vor
amplifica pr elungirea intervalului QTc . Dapoxetina nu trebuie utilizat ă în asociere cu tioridazina sau
pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu tioridazin ă. În mod similar, tioridazin a nu
trebui e administrată pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxe tină (vezi pct.
4.3).
7
Medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente pe bază de plante cu efecte
serotoninergice (inclusiv medicamente de tip IMAO, L − triptofan, triptani, tramadol, l inezolid, ISRS,
IRSN, litiu şi sunătoare ( Hypericum perforatum)), poate conduce la o creştere a incidenţei a efectelor
asociate serotoninei. Priligy nu trebui e utilizat în asociere cu alte ISRS, IMAO sau alte medicamente
pe bază de plante cu efecte serotoninergice sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu aceste medicamente / medicamente pe bază de plante. În mod similar, aceste
medicamente pe bază de plante nu trebui e administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea
tratamentului cu Priligy (vezi pct. 4.3).
Medicam ente cu acţiune la nivelul SNC
Utilizarea P riligy în asociere cu medicamente cu acţiune la nivelul SNC (de exemplu antiepileptice,
antidepresive, antipsihotice, anxiolitice, hipnotice sedative) nu a fost evaluată sist ematic la pacienţii cu
ejaculare precoce. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul în care este necesară administrarea
concomitentă de dapoxetină şi astfel de medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele medicamentelor administrate co ncomitent asupra farmacocineticii dapoxetinei
S tudiile in vitro la microzomi hepatici, renali şi intestinali indică faptul că dapoxetin a este
metabolizat ă în principal de CYP2D6, CYP3A4 şi f lavin monooxigenaza 1 (FMO1). Prin urmare,
inhibitorii acestor enzime pot s cădea clearance- ul dapoxetine i.
Inhibitori ai CYP3A4
Inhibitori potenţi ai CYP3A4. Administrarea de ketoconazol (200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile)
a crescut C
max şi ASCinf ale dapoxetine i (60 mg în doză unică) cu 35% şi respectiv 99%. Având în
vede re contribuţia atât a frac ţiunii nelegate a dapoxetine i, cât şi a desmet ildapoxetine i, C
max a
fracţiunii active poa te creşte cu aproximativ 25% , iar ASC ale fracţiunii active se poa te dubla dacă
este administrat împreună cu inhibitori potenţi ai CYP3A4.
C reşteri le C
max şi ASC ale fracţiunii active pot fi semnificative la anumite persoane la care enzima
CYP2D6 nu este funcţională, de exemplu metaboli zatori lenţi pe calea CYP2D6 sau în asociere cu
inhibitori potenţi ai CYP2D6.
Prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a dapoxetină şi inhibitori puternici ai
CYP3A4, pre cum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefaz odonă, nelfinavir
şi atazanavir (vezi pct. 4.3).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil,
diltiazem) poate conduce , de asemenea, la cre şterea semnificativ ă a expunerii la dapoxetină
desmet ildapoxetină şi, în s pecial la metabolizatori len ţi pe calea CYP2D6 . Doza maximă de
dapoxetin ă trebui e să fie de 30 mg dacă dapoxetina este utilizată în asociere cu oricare dintre aceste
medicamente (vezi pct. 4.2, 4.4 şi mai jos).
Aceste două măsuri se aplică pentru toţi pa cienţii cu excepţia cazului în care s-a confirmat prin geno −
sau fenotipare că pacientul prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6. La pacienţii la care s-a
c onfirmat că prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6, se recomandă o doză maximă de 30
mg în cazul în care dapoxetin a este utilizată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se
recomandă prudenţă în cazul în care dapoxetina în doză de 60 mg este administrată concomitent cu un
inhibitor moderat al CYP3A4.
Inhibitori puternici ai CYP2D6
C
max şi ASCinf al e dapoxetine i (60 mg în doză unică) a u crescut cu 50% şi respectiv 88% în prezenţa
fluoxetinei (60 mg/zi timp de 7 zile). Având în vedere contribuţia atât a fracțiunii nelegate a
dapoxetine i, cât şi a desmet ildapoxetine i, C
max a fra cţiunii active po ate creşte cu aproximativ 50% iar
8
ASC a fracţiunii active se poate dubla dacă se administrează împreună cu inhibitori puternici ai
CYP2D6. Aceste creşteri ale C
max şi ASC ale fracţiunii active sunt similare cu cele anticipate pentru
metabo lizatorii lenți pe calea CYP2D6 şi pot conduce la o incidenţă şi severitatea mai mare a
evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.4).
Inhibitori PDE5
Dapoxetina nu trebuie utilizat ă la pacienţii care utilizează inhibitori ai PDE5 din cauza une i posibile
scăderi a toleran ţei în ortostatism (vezi pct. 4.4). Farmacocinetica dapoxetine i (60 mg) în asociere cu
tadalafil (20 mg) şi sildenafil (100 mg) au fost evaluate într -un studiu încrucişat, cu doză unică.
Tadalafil nu a afectat farmacocinetica dapoxetine i. Sildenafil a determinat mici modificări ale
farmacocineticii dapoxetine i (22% creştere a ASC
inf şi creştere de 4% a Cmax), care nu se preconizează
a fi semnificative clinic.
Utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori ai PDE5 poate dete rmina hipotensiune arterială
ortostatică (vezi pct. 4.4). Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării dapoxetinei la
pacienţii care prezintă atât ejaculare precoce cât şi disfuncţie erectilă şi care sunt trataţi concomitent cu
dapoxetină şi inhibitori PDE5.
Efectele dapoxetinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de 30 mg sau 60 mg de dapoxetină la pacien ţii
cărora li s -au administrat doze zilnice de tamsulosin nu a condus la modificări ale farmacocineticii
tamsulosin. Administrarea de dapoxetină la pacien ţii trata ţi cu tamsulosin nu a condus la modificări
ale profilul ui ortostatic şi nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte efectele ortostatic e în urma
admini strării de tamsulosin în asociere f ie cu 30 sau 60 mg dapoxetin ă şi tamsulosin în monoterapie ;
cu toate acestea, Priligy trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează antagonişti ai
receptorilor alfa adrenergici datorită unei posibile toleran ţe ortostatic e redus e (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de către CYP2D6
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile), urmat e de administrarea
unei doze unic e de 50 mg desipramină a crescut C
max medie şi AS Cinf ale desipramin ei cu aproximativ
11% şi respectiv 19%, comparativ cu desipramina administrată în monoterapie. Dapoxetina poa te
conduce la o creştere similară a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente metabolizate de către
CYP2D6. Probabil că r elevanţa clinică este minimă.
Medicamente metabolizate de către CYP3A4
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) a scăzut ASC
inf al
midazolam ului (8 mg în doză unică) cu aproximativ 20% (interval −60 la + 18%). Relevanţa cli nică a
efectului asupra midazolamul ui este probabil minimă , la majoritatea pacien ţilor. Creşterea activităţii
CYP3A poate avea o oarecare relevanţă clinică la unele persoane tratate concomitent cu un
medicament metabolizat în principal de către CYP3A şi cu un indice terapeutic îngust.
Medicamente metabolizate de către CYP2C19
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a inhibat metabolizarea
unei doz e unice de 40 mg de omeprazol. Este puţin probabil ca dapoxetina să afecteze farmacocinetica
altor substrat uri ale CYP2C19.
Medicamente metabolizate de către CYP2C9
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica
sau farmacodinamica unei doze unice de 5 mg de gliburidă. E ste puţin probabil ca dapoxetina să
afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C9.
Warfarin a şi medicamente care sunt cunoscute că afectează coagularea şi/sau funcţia plachetar ă
Nu există date privind evaluarea efectului utiliz ării pe termen lung de warfarin ă concomitent cu
dapoxetin ă, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când dapoxetina este utilizat ă la pacienţii
trataţi pe termen lung c u warfarină (vezi pct. 4.4). Într -un studiu farmacocinetic, dapoxetin a (60 mg/zi
timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinami ca (PT sau INR) warfarinei în urma
9
administrării unei doze unic e de 25 mg.
S -au raportat tulburări hemoragice cu ISRS (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Administrarea concomitentă a unei doze unice de alcool etilic , 0,5 g/kg (aproximativ 2 băuturi), nu a
afectat farmacocinetica dapoxetine i (60 mg în doză unică), cu toate acestea, dapoxetina în asociere cu
alcool etilic a crescut somnolenţ a şi a scă zut în mod semnificativ vigilenţa autopercepută . Indicatorii
farmacodinamici de tulburări cognitive ( viteza la testul de recunoaştere a cifrelor şi viteza la testul de
înlocuire a cifrelor ) au arătat, de asemenea, un efect suplimentar atunci când dapoxetina a fost
administrat ă concomitent cu alcool etilic . Utilizarea concomitentă de alcool etilic şi dapoxetin ă cre şte
riscul de apariţie sau severitatea reacţiilor adverse precum ameţeală, somnolenţă, încetinirea reflexe lor
sau afectarea gândirii . Asocierea alcoolului etilic cu dapoxetina poate creşte aceste efecte legate de
alcool etilic ş i poate accentua, de asemenea, evenimentele adverse neurocardiogenice, pre cum sincopa ,
crescâ nd astfel riscul de rănire accidentală, prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evi te consumul de
alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.7).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Dapoxetina nu este indicat ă pentru utilizarea de către femei.
Studiile la animale nu indică efecte adverse directe sau indi recte asupra fertilității , sarcin ii sau
dezvolt ării embrionar e/fetal e (vezi pct. 5.3).
Nu se cunoaşte dacă dapoxetin a sau metaboliţii acesteia sunt eliminați în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
D apoxetina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. În studiile clinice, la pacienții trataţi cu dapoxetină au fost raportate a meţeli, tulburări de
atenţie, sincopă, vedere înceţoşată şi somnolenţă . Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să evite
situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje
periculoase .
Administrarea concomitentă a alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte frecvenţa efec telor
neurocognitive asociate consumul ui de alcool etilic ş i poate creşte , de asemenea, frecven ţa reacţiil or
adverse neurocardiogenice , precum sincopa , crescând astfel riscul de răni ri accidental e; prin urmare ,
pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu P riligy (vezi pct.
4.4 şi 4.5).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice au fost raportate sincopa şi hipotensiunea arterială ortostatică (vezi pct. 4.4)
Următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice
de fază III şi au fost influenţate de doză: greaţă (11,0% şi 22,2% în grupurile cu dapoxetină 30 mg şi
respectiv 60 mg), ameţeli (5,8% şi 10,9%), cefalee ( 5,6% şi 8,8%), diaree (3,5% şi 6,9%) , insomnie
(2,1% şi 3,9%) şi oboseal ă (2,0% şi 4,1%) . Cele mai frecvente reacţii adverse care au condus la
întreruperea tratamentului au fost greaţa (2,2% din subiecţii trataţi cu P riligy) şi ameţeli (1,2% din
subiecţii trataţi cu Priligy).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Siguranţa administrării Priligy a fost evaluată la 4224 de pacienți cu ejaculare precoce care au
participat la cinci studii clinice dublu orb, placebo controlate. Din cei 4224 de pacienți , la 1616 s-a
10
administrat o doză de 30 mg Priligy administrat la nevoie şi la 2608 s-a administrat o doză de 60 mg,
administrat la nevoie sau o dată pe zi.
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate .
Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA)
Clasificarea pe
aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse la medicament
Foarte
frecvente
(> 1/10)
Frecvente
(≥ 1/100 până la <
1/10)
Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 până la < 1/100)
Rare
(≥ 1/10000
până la <
1/1000)
Tulburări
psihice
Anxietate, agitaţie,
nelinişte, insomnie,
vise anormale,
scăderea libidoului
Depresie, dispoziţie
depresivă, stări euforice,
modificări ale dispoziţiei,
nervozitate, indiferenţă,
apatie, stare confuzională,
dezorientare, tulburări de
gândire, hipervigilenţă,
tulburări de somn, insomnie
iniţială, insomnie mediană,
coşmaruri, bruxism,
pierderea libidoului,
anorgasmie
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli,
cefalee
Somnolenţă,
tulburări de atenţie ,
t remor, par estezii
Sincopă, sincopă
vasovagală, ameţeli
ortostatice , acatizie,
disgeuzie, hipersomnie,
letargie, sedare, nivel scăzut
a l stării conştienţă
Ameţeli la
efort,
episoade de
somn cu
debut subit
Tulburări
oculare
Vedere înceţoşată Midriază (vezi pct. 4.4),
dureri oculare , tulburări de
vedere
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace
Stop sinusal, bradicardie
sinusală, tahicardie
Tulburări
vasculare
Hiperemia feţei Hipotensiune arterială,
hipertensiune arterială
sistolică, bufeuri
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Congestie sinusală,
căscat
Tulburări
gastro-
intestinale
Greaţă Diaree, vărsături,
constipaţie, dureri
abdominale, dureri
abdominale în etajul
superio r, dispepsie,
flatulenţă, disconfort
gastric, disten sie
abdominală ,
xerostomie
Disconfort abdominal,
disconfort e pigastric
Imperiozitatea
defecării
11
Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Hiperhidroză Prurit, transpiraţii reci
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Disfuncţie erectilă Imposibilitatea ejaculării,
tulburare a orgasmului
masculin, parestezii la
nivelul organelor genitale
masculine,
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate,
iritabilitate
Astenie, senzaţie de cald,
senzatie de nervozitate,
senzaţii anormale, senzaţie
de ebrietate
Investigaţii
diagnostice
Creşterea tensiunii
arteriale
Creşterea frecvenţei
cardiace, creşterea tensiunii
arteriale diastolic e,
creşterea tensiunii arteriale
ortostatice
Reacţiile adverse la medicament raportate în cadrul extensiei deschise pe termen lung a st udiului cu
durata de 9 luni, au fost în concordanţă cu cele raportate în studiile dublu− orb şi nu s-au raportat
reacţii adverse suplimentare la medicament.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Sincopa, caracterizată ca pierderea cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observată la pacienţii
care poartă aparate pentru monitorizare de tip Holter, a fost raportată în studiile clinice şi este
considerată ca fiind asociată cu administrarea medicamentului. Majoritatea cazurilor au apărut în
primele 3 ore de l a administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context
clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale).
Simptomele prodromale preced de multe ori sincopa (vezi pct. 4.4).
Apariţia s incopei şi eventualele simptome prodromale apar dependent de doză, fapt demonstrat de
incidenţa mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu doze mai mari decât recomandate în studii clinice de
faza III.
În studiile clinice s -a raportat hipotensiune arterial ă ortostatică (vezi pct. 4.4). În cadrul programului
de dezvoltare clinică a Priligy, frecvenţa sincopei, caracterizată ca pierderea cunoştinţei, a variat în
funcţie de populaţia studiată, încadrându- se între 0,06% (30 mg) şi 0,23% (60 mg ) pentru pacienți i
înrolaţi în studiile clinice de fază III, placebo controlate, până la 0,64% (toate dozele combinate)
pentru studiile de fază I la voluntari sănătoşi fără EP.
Alte grupe speciale de pacienţi
Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la paci enţii la care se administrează inhibitori
potenți ai CYP2D6 sau în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6
lent metabolizant (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S -a raportat că întreruperea bruscă a t ratamentului pe termen lung cu ISRS utilizat pentru a trata
afecţiuni depresive cronice a avut ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică, iritabilitate,
agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu parestezii precum senzaţie de electrocuţie),
anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie.
Rezultatele unui studiu pentru evaluarea siguranţei au raportat o incidenţă uşor crescută a simptomelor
de întrerupere precum insomnie uşoară sau moderată şi ameţ eli la subiecţii trecuţi pe placebo, după 62
de zile de administrare zilnică.
12
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, aşa cum este menţionat în
Anexa V.
4.9 Supradozaj
N u s -au raportat cazuri de supradozaj.
În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu dapoxetină , la doze zilnice de până la 240 mg (două
doze de 120 mg, ad ministrate la un interval de 3 ore) n u au existat reacţii adverse neaşteptate. În
general, simptome le de supradozaj cu ISRS includ reacţii adverse mediate de serotonină cum sunt
somnolenţă, tulburări gastro- intestinale precum greaţă şi vărsături, tahicardi e, tremor, agitaţie şi
ameţeli.
În cazurile de supradozaj, măsurile suportive standard trebuie aplicate în funcţie de necesităţi . Datorită
capacităţii ridicate de legare de proteine şi volumului mare de distribuţie a clorhidratului de
dapoxetin ă, este puţ in probabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb să fie
benefici ce. N u se cunoaşte un a ntidot specific pentru P riligy.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente urologice, codul ATC: G04BX14
Mecanismul de acţiune
Dapoxetina este un inhibitor puternic şi selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) cu IC
50 de 1,12 nM, în
timp ce metaboliţii principali prezenți la om, desmetildapoxetina (IC
50 TLEI ; timp ul de la penetrare vaginal ă la momentul ejacularii intravaginal ] ≤ 2 minute măsurată cu
13
ajutorul unui cronometru în cadrul a patru studii), control slab asupra ejacularii, neplăceri deosebite
sau dificultăţi interpersonale din cauza afecţiunii.
Pacienții cu alte forme de disfuncţ ie sexuală, inclusiv disfunc ţie erectil ă sau cei care utilizează alte
forme de farmacoterapie pentru tratamentul E P au fost excluşi d in toate studiile.
Rezultatele tuturor studiilor randomizate au fost concordante. Eficacitatea a fost demonstrată după 12
săptămâni de tratament. Într-un studiu a u fost inclu şi pacienți atât din UE cât şi din afara spaţiului UE
şi a avut o durată a tratamentului de 24 de săptămâni. Î n cadrul studiului au fost randomizaţi 1162
pacienți , la 385 s -a administrat placebo, la 388 s-a administrat Priligy 30 mg în funcţie de necesităţi şi
la 389 s-a administrat Priligy 60 mg în funcţie de necesităţi . Valoarea medie TLEI şi mediana la
sfârşitul studiului sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos , iar distribuţia cumulată a pacienților care au
obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul studiului este prezentată în tabelul 3 de
mai jos. Alte studi i şi analiza coroborată a datelor la 12 săptămâni au relevat rezultate consecvente.
Tabelul 2: Media celor mai mici pătrate şi valoarea mediană a mediei TLEI la sfârşitul studiului*
Media TLEI Placebo Priligy 30 mg Priligy 60 mg
Mediana 1,05 min 1,72 min 1,91 min
Diferenţa faţă de
placebo [IÎ 95% ] 0,6 min**
[0,37; 0,72]
0,9 min**
[0,66; 1,06]
Media celor mai mici
pătrate 1,7 min 2,9 min 3,3 min
Diferenţa faţă de
placebo [IÎ 95% ] 1,2 min**
[0,59; 1,72]
1,6 min**
[1,02; 2,16]
*Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după momentul
iniţial.
**Diferenţa a fost semnificativă statistic (valoarea p <= 0,001).
Tabelul 3: Pacienții care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul
studiului *
TLEI
(min)
Placebo
%
Priligy 30 mg
%
Priligy 60 mg
%
≥1,0 51,6 68,8 77,6
≥2,0 23,2 44,4 47,9
≥3,0 14,3 26,0 37,4
≥4,0 10,4 18,4 27,6
≥5,0 7,6 14,3 19,6
≥6,0 5,0 11,7 14,4
≥7,0 3,9 9,1 9,8
≥8,0 2,9 6,5 8,3
* Valoarea de la momentul iniţial extra polată pentru pacienții la care nu există date după momentul
iniţial.
Magnitudinea prelungirii TLEI a fost corelat ă cu valoarea TLEI iniţială şi a fost variabil ă de la un
pacient la altul. Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu Priligy a fost dem onstrată ulterior prin
diverse măsuri ale rezultatului raportate de pacient şi printr -o analiză a pacienţilor care au răspuns la
tratament.
14
Pacientul care a răspuns la tratament a fost definit ca fiind un individ care a înregistrat cel puţin o
creştere d e categori e 2 a controlul ui asupra momentului ejacul ării, plus cel puţin o scădere de categorie
1 în ceea ce priveşte neplăcerile legate de ejaculare. Un procent statistic semnificativ mai mare de
pacienți au înregistrat răspuns în fiecare dintre grupurile tratate cu Priligy comparativ cu placebo, la
sfârşitul săptămânii 12 sau 24 din studiu. A existat un procent mai mare al răspunsurilor în grupul
tratat cu dapoxetină 30 mg (11,1% - IÎ 95% [7,24; 14,87]) şi 60 mg (16,4% - IÎ 95% [13,01; 19,75]),
comparati v cu grupul placebo în săptămâna 12 (analiza coroborată a datelor).
Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu Priligy este reprezentată de măsura rezultatului grupului
de tratament la testul pentru Impresia clinică globală a schimbării (CGIC) a pacientului , în care
pacienţii au fost rugaţi să compare ejacularea precoce de la începutul studiului , iar opţiunile de răspuns
variau de la mult mai bine la mult mai rău. La sfârşitul studiului (săptămâna 24) , 28,4% (grupul cu 30
mg) şi 35,5% (grupul cu 60 mg ) dintre pacienți au raportat afecţiunea lor ca fiind "mai bine" sau "mult
mai bine", în comparaţie cu 14% pentru placebo, în timp ce 53,4% şi 65,6% dintre pacienții trataţi cu
dapoxetină 30 mg şi 60 mg, respectiv, au raportat afecţiunea lor ca fiind cel puţin "puţin mai bună", în
comparaţie cu 28,8% pentru placebo
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Dapoxetina se absoarbe rapid având concentraţii plasmatice maxime (C
max) care apar la aproximativ 1 -
2 ore după administrarea comprimatului. Biodisponibilitatea absolută este de 42% (în intervalul 15 −
76%), iar între concentraţiile de 30 şi 60 mg sunt observate creşteri ale expunerii (ASC şi C
max)
proporţionale cu doza. În urma administrării unor doze multiple, valorile ASC atât pentru dapoxetină
cât şi pentru metabolitul activ desmetildapoxetină (DED) cresc cu aproximativ 50% în comparaţie cu
valorile ASC în urma administrării unei doze unice.
Ingestia de alimente bogate în lipide a scăzut într-o măsură mică C
max (cu 10%) şi a crescut într-o
măsură mică ASC (cu 12%) ale dapoxetinei şi a întârziat uşor durata de timp necesară dapoxetinei
până la atingerea concentraţiilor maxime. Aceste modificări nu sunt semnificative clinic. Priligy poate
fi luat cu sau fără alimente.
Distribu ţia
Mai mult de 99% din dapoxetin ă este legat ă in vitro de proteinele serice umane. Metabolitul activ
desmetildapoxetina (DED) este legat de proteine în proporţie de 98,5%. Dapoxetin a are un volum
mediu de distribuţie la starea de echilibru de 162 L.
Metabolizare
S tudiile in vitro sugerează că dapoxetin a este eliminat ă prin mai multe sisteme enzim atice din ficat şi
rinichi, în principal CYP2D6, CYP3A4, şi flavin monooxi genaza (FMO1). În urma administrării pe
cale orală a
14C
− dapoxetin
ă, dapoxetina a fost metabolizat ă extensiv la metaboliţi în pri ncipal prin
mai multe căi: N − oxidare, N
− demetilarea,
naftil hidroxilarea, glucuronoconjugarea şi sulfatare a. În
urma administrării orale, a u existat dovezi de metabolizare presistemică la primul pasaj.
D apoxetina şi N-oxid- dapoxetina nemodificate au fost principalele specii moleculare circulante în
plasmă. Studii privind legarea in vitro şi transportarea arată că N- oxid- dapoxetina este inactivă.
Metaboliţii suplimentar i, inclu siv desmet ildapoxetina şi didesmet ildapoxetin a justifică mai puţin de
3% din totalul materialelor circulante în plasmă corelate cu medicamentul . Studiile privind legarea in
vitro indică faptul că DED are o potenţă similară cu dapoxetina, iar didesmet ildapoxetina are
aproximativ 50% din potenţa dapoxetinei (vezi p ct. 5.1) . Expunerile DED nelegate (ASC şi C
max) sunt
de aproximativ 50% şi respectiv 23%, din expunerea dapoxetinei nelegate.
Eliminare
Metaboliţii dapoxetine i au fost elimina ţi în principal în urină sub formă de conjugaţi. Substanţă activă
nemodificată nu a fost detectat ă în urină. După administrarea orală, dapoxetina are un timp de
15
înjumătăţire iniţial de aproximativ 1,5 ore, cu concentraţii plasmatice sub 5% din concentraţiile
maxime la 24 de ore după administrarea dozei, şi cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al DED este de aproximativ
19 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Metabolitul DED contrib uie la efectul farmacologic al P riligy, în special atunci când expunerea DED
este crescută. Mai jos este prezentată creşterea parametrilor fracţiunii active la anumite populaţii .
Aceasta este suma expuner ilor nelegate ale dapoxetinei şi DED. DED are aceeaşi potenţă ca şi
dapoxetin a. Estimarea presupune o di stribuţie egală a DED la nivelul SNC, dar nu se cunoaşte dacă
acea stă presupunere este corectă.
Rasa
Analiz a studii lor de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetin ă a indicat că nu au existat
diferen ţe statistic semnificative între pacienții parținând rasei albe, cei aparținând rasei negre, hispanici
şi cei aparținând rasei galbene . Un studiu clinic efectuat pentru a compara farmacocinetica dapoxetine i
la pacienții japonezi şi cei aparținând rasei albe a ar ătat valori plasmatice cu 10% - 20% ma i mari
(ASC şi C
max) ale dapoxetine i la pacienţii japonezi, datorită greut ăţii corporal e mai mici . Nu se
anticipează că expunere a uşor crescută ar avea un efect semnificativ clinic.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)
Analizele unui studiu de farmacolo gie clinică cu doza unică de 60 mg dapoxetină nu a arătat diferen ţe
semnificative ale parametrilor farmacocinetici (C
max, ASCinf, Tmax) între bărbaţi vârstnici sănătoşi şi
tineri adulţi sănătoşi. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la această po pulaţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a fost realizat la subiecţi cu
insuficienţă renală uşoară (Cl
Cr 50 - 80 ml/min), insuficienţă renală moderată ( ClCr 30 la 80 ml/min). Nu s-a
observat nicio tendinţă clară de creştere a ASC a dapoxetinei în cazul funcţiei renale scăzute. ASC la
pacienții cu insuficienţă renală severă, a fost de aproximativ 2 ori faţă de cea a subiecţilor cu funcţie
renală normală, deşi există date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica
dapoxetinei nu a fost evaluată la pacienţii care necesită dializă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
L a pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară , C
max a dapoxetinei nelegate a scăzut cu 28%, iar ASC a
dapoxetinei nelegate a rămas nemodificată. C
max şi ASC nelegate ale fracţiunii active (suma expunerii
la dapoxetina şi desmetildapoxetina nelegat e) au scăzut cu 30% şi respectiv 5%. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, C
max a dapoxetinei nelegate rămâne în principal nemodificată (o
scădere cu 3%) , iar ASC a dapoxetinei nelegate creşte cu 66 %. C
max şi ASC nelegate ale fracţiunii
active au rămas nemodificate şi respectiv s-au dublat.
La pacienţii cu insuficienţ ǎ hepatică severă, C
max al dapoxetine i nelegate scăzut cu 42% , dar ASC a
dapoxetinei nelegate a crescut cu aproximativ 223%. C
max şi ASC a fracţiunii active a u suferit
modificări sim ilare (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Polimorfismul CYP2D6
Într -un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină, concentraţiile plasmatice la
pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant, au fost mai mari decât la cei cu
metaboliz are ext ensivă a CYP2D6 (aproximativ 31% mai mare pentru C
max şi 36% mai mare pentru
ASC
inf al e dapoxetine i şi 98% mai mare pentru Cmax şi 161 % mai mare pentru ASCinf al e
desmet ildapoxetinei )%. Fracţiunea activă a dapoxetinei poate creşte cu aproximativ 46% la C
max şi cu
aproximativ 90% la ASC. Aceasta creş tere poate conduce la o incidenţă şi severitate mai mare a
reacţiilor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2). Siguranţă administrării dapoxetinei la pacienţii
cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metaboli zant reprezintă o preocupare special ă în contextul
administr ării concomitent cu alte medicamente care pot inhiba metabolizarea dapoxetine i, pre cum
16
inhibitorii moderaţi şi puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -a realizat o evaluare completă a farmacologi ei dapoxetinei privind siguranţ a, toxicitatea în urma
dozelor repetate, genotoxicitatea, carcinogenitate a, apariţia dependenţ ei/simptomelor de întrerupere,
fototoxicitatea şi toxicitatea asupra funcției de reproduc ere la speciile preclinice (şoarece, şobolan,
iepure, câine şi maimuţă), până la doza maximă tolerată la fiecare specie. Datorită bioconversie i mai
rapid e la s peciile preclinice faţă de om, în unele studii indicii de expunere farmacocinetică (C
max şi
ASC
0
−
24 de ore) la doza maximă tolerată se apropiau de cei observa ţi la om. Cu toate acestea, multiplii
de doză normalizată în funcţie de greutatea corporală au fost mai mar i de 100 de ori. Nu s-a identificat
niciun risc clinic relevant privind siguranţa în niciunul dintre aceste studii.
În studiile cu administrare pe cale orală, dapoxetina nu a avut potenţial carcinogen la şobolani în cazul
administrării zi lnice, timp de aproximativ doi ani, în doze de până la 225 mg/kg și zi , obţinându-se
expuneri (ASC) de aproximativ două ori mai mari decât cele observat e la bărbaţi cărora li s-a
administrat doza maximă recomandată la om (MRHD ) de 60 mg. De asemenea, d apoxetina nu a
determinat apariția de tumori la şoareci Tg.rasH2 atunci când a fost administrat ă în doza maximă
posibil ă de 100 mg/kg timp de 6 luni şi 200 mg/kg timp de 4 luni. Expunerile la starea de echilibru a
dapoxetine i la şoareci în urma administrării orale de 100 mg/kg și zi timp de 6 luni au fost mai mici
decât expunerile observate clinic la o singură doză de 60 mg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii, performanţ ei de reproducere sau morfologi ei organ elor de
reproducere la şobolani masculi sau femele şi nici semne adverse de embriotoxicitate sau fetotoxicitate
la şobolan sau iepure. Studii le de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au inclus studii pentru
evaluarea riscului de reacţii adverse după expunerea în perioada peri - sau postnatal ă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcr istalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC -PE -PV dC/Al, cu protecţie pentru copii, ambalaje multi- fold conţinând 1, 2, 3 şi 6
comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
M edicament ele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament
neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Berlin -Chemie AG (Menarini Group)
Glienicker Weg 125, 12489 Berlin
German ia
8 .
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7473/201 5/01-02 -03 -04
7474/201 5/01-02 -03 -04
9.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015.
