TELMISARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA EGIS 40 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 6,55 x 13,6 mm,
marcate cu “TH” pe una din feţe.
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm,
marcate cu “TH 12,5” pe ambele feţe.
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm,
marcate cu “TH” pe una din feţe şi «25 » pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (40 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
2
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (80 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (80 mg telmisartan/25 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la
pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este
adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80
mg/12,5 mg sau la pacienţii care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi 80
mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
3
Mod de administrare
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oricare din substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct.6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
Administrarea concomitentă a Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFRtrebuie inițiat în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare
obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal
pe cale biliară. Este de asteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
În plus, Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot
precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea
telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea
telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, prin
4
urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale
ră azotemie asociată administrării diureticului
tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de
sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după
administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu
stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare,
la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi
trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în
cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
5
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic
sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau
vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai
mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un
aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu
corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT
1) şi componenta telmisartan a
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu
trebuie administraţi cu precauţie concomitent cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis ar reduce sau ar preveni hiponatremia
indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul
este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce
aparţin altei rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării
diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
6
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea
acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor
expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În
cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare
iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui
glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în
cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de telmisartan/hidroclorotiazidă), s-au
raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis nu
este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan,
se recomandă monitorizarea potesemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care
afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de
modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care
induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la
apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
7
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
La administrarea concomitentă a telmisartanului cu digoxină s-a observat o creștere a concentrației
plasmatice maxime (49%) și a concentrației (20%). La inițierea tratamentului, ajustarea și întreruperea
tratamentului cu telmisartan trebuie monitorizată concentrația plasmatică a digoxinei pentru a menține
nivelul acesteia la doze terapeutice.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu
medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, asocierea trebuie
administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După inițierea terapiei asociate şi, în continuare periodic,
derare monitorizarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea
de 2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
8
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor severe de hipersensibilitate
asociate cu terapia cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie
prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Medicamente anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
este recomandat în timpul primului trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în
timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate
fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti
ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului
amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie)(Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor
9
angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie monitorizați
atent din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul
trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.
Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea
şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale
şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu
trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza
riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra
evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis în
timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis şi sunt de preferat
tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar nou-
născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/hidroclorotiazida Egis nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului antihipertensiv cum
este Telmisartan/hidroclorotiazhidă Egis.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apărea angioedeme grave ((≥1/10000 şi
până la
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidei a fost
comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în monoterapie, în studii randomizate
controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai
telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie
10
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării temisartan/hidroclorotiazidei
80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio
corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate
mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
telmisartan/hidroclorotiazidă, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic
1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hipernatremie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
11
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, xerostomie, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Dorsalgie, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere toracică anterioară
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei sanguine a
enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse
potenţiale şi în cazul Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice
cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor
cardiovasculare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar,
inclusiv cistită
12
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal
.3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială
3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Disconfort gastric
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie
cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic
(vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
13
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, miopie acută, glaucoma acut cu unghi închis
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, disconfort gastric
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom similar lupusului, reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
14
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii
adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau
poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere
temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care este
eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţiea
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie să fie monitorizat atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de
severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În
tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea
volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice. Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II,
telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv,
reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
15
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1. Telmisartanul se
leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi
receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor
receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei
concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de
către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice.
Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de
asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de
bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii
arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil
până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
inițierea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă
constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa
cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile
efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul
dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă
care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate
cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică,
fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a
altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile
clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale,
produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia
80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale
valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea
arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva
zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
16
cele două tratamente antihipertensive.
Prevenţia cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra
evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală
ischemică coronariană, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau
diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de ex. retinopatie, hipertrofie
ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru
evenimentele cardiovasculare.
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au
fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.
S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de
evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident
vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de
evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de
hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non-
inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi
trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are
o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul
miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate)
= 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu
studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972),
ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni.
Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar
compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau
spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul
care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un
beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare
compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de c
auză cardiovasculară, infarctul miocardic
neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun
beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar
hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.
Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric
mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie,
insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. Prin
urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de
populaţie.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
17
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost
observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de
sepsis letal a fost crescută la pacienţii care utilizau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li
s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a
incidenţei apariţiei sepsisului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire
întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru mai multe
detalii vezi mai sus “Prevenție cardiovasculară”.
VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte
secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea
concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze
pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil pri
n blocarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
18
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost
de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un
comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare,
concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de
repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a
eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în cazul
administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei plasmatice
(C
max şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a
hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de
alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l,
indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct
de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la
om. După o singură doză de telmisartan marcat
14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea
măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea
mai mare parte din doza administrată (> 97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ
60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300
ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
19
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă
către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt nu este
considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media
de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Telmisartan
nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi
anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor
care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par
a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conţine combinaţia în doză fixă
80 mg/25 mg. În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de
telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere
comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date
suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de
toxicologie observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a
parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale
(creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia
celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate
prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
20
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum sunt greutate corporală mai
scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă,
iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat
dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate
acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între
utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
Hidroxid de potasiu
Meglumină
Povidonă
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister Al/Al
2 ani
Blister Al/PVC/PVDC
1 an
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister Al/Al
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare
Blister Al/PVC/PVDC
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg
Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30, 56, 84 sau 98 comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg şi 80 mg/25 mg
Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30 sau 56 comprimate
21
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5619/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
5620/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5621/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 6,55 x 13,6 mm,
marcate cu “TH” pe una din feţe.
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm,
marcate cu “TH 12,5” pe ambele feţe.
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm,
marcate cu “TH” pe una din feţe şi «25 » pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (40 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
2
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (80 mg telmisartan/12,5 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan
în monoterapie.
Administrarea asocierii în doză fixă Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (80 mg telmisartan/25 mg
hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la
pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei
individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este
adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a
căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80
mg/12,5 mg sau la pacienţii care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă
administrate separat.
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi 80
mg/12,5 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu
au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
3
Mod de administrare
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără
alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oricare din substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct.6.1.
Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament
derivat din sulfonamidă).
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.
Insuficienţă hepatică severă.
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.
Administrarea concomitentă a Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis cu medicamente care conţin aliskiren
este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFRtrebuie inițiat în timpul perioadei de
sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II
este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ (vezi pct.
4.3 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică
Nu trebuie să se administreze Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare
obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal
pe cale biliară. Este de asteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.
În plus, Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot
precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Nu trebuie utilizat Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance
al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea
telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea
telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, prin
4
urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale
ră azotemie asociată administrării diureticului
tiazidic.
Hipovolemie intravasculară
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de
sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după
administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente
antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis.
Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu
stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la
pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare,
la aceşti pacienţi trebuie să fie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi
necesară ajustarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi
trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.
Dezechilibre electrolitice
Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în
cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.
5
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic
sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau
vărsături (vezi pct. 4.8).
- Hipokaliemie
Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu
telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai
mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un
aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu
corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).
- Hiperkaliemie
Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT
1) şi componenta telmisartan a
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării
telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc
pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat.
Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu
trebuie administraţi cu precauţie concomitent cu Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis (vezi pct. 4.5).
- Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică
Nu există dovezi conform cărora Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis ar reduce sau ar preveni hiponatremia
indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.
- Hipercalcemie
Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi
intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O
hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea
tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.
- Hipomagneziemie
S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul
este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce
aparţin altei rase, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup
populaţional.
Altele
Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la
pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Generale
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării
diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi
6
pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea
acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor
expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.
Miopie acută şi glaucom cu unghi închis
Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacţie de tip idiosincrazic, care are drept rezultat
miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii
acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni
de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea
permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În
cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare
iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui
glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au
raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în
cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de telmisartan/hidroclorotiazidă), s-au
raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis nu
este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.
Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice,
laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi
derivaţii săi).
Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se
recomandă monitorizarea potesemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA,
diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu,
ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică)
Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan,
se recomandă monitorizarea potesemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care
afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate
determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4).
Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de
modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care
induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la
apariţia torsadei vârfurilor.
- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
7
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de
digitalice (vezi pct. 4.4).
Digoxina
La administrarea concomitentă a telmisartanului cu digoxină s-a observat o creștere a concentrației
plasmatice maxime (49%) și a concentrației (20%). La inițierea tratamentului, ajustarea și întreruperea
tratamentului cu telmisartan trebuie monitorizată concentrația plasmatică a digoxinei pentru a menține
nivelul acesteia la doze terapeutice.
Alte medicamente antihipertensive
Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă
renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă.
Răşini - colestiramină şi colestipol
Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS
neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale
diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu
funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu
medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale,
inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, asocierea trebuie
administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După inițierea terapiei asociate şi, în continuare periodic,
derare monitorizarea funcţiei renale.
În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea
de 2,5 ori a valorilor ASC
0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută.
Amine presoare (de ex. noradrenalină)
Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.
Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)
Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia
8
plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor severe de hipersensibilitate
asociate cu terapia cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie
prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată
corespunzător.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Medicamente anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii
diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Amantadină
Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.
Medicamente citotoxice (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor
mielosupresoare.
Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze
efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.
În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
este recomandat în timpul primului trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în
timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis la femeile gravide. Studiile
la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate
fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti
ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu
excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul
sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ.
Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi
al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului
amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie)(Vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor
9
angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie monitorizați
atent din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul
trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta.
Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea
şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale
şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu
trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza
riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra
evoluţiei afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis în
timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis şi sunt de preferat
tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar nou-
născut sau prematur.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari
poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/hidroclorotiazida Egis nu este
recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.
Fertilitatea
În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii
masculine sau feminine.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atunci când pacientul intenţionează să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale de ameţeli sau somnolenţă în timpul tratamentului antihipertensiv cum
este Telmisartan/hidroclorotiazhidă Egis.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apărea angioedeme grave ((≥1/10000 şi
până la
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidei a fost
comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în monoterapie, în studii randomizate
controlate, în care 1471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai
telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie
10
Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării temisartan/hidroclorotiazidei
80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a Telmisartan/hidroclorotiazidă
Egis 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio
corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul
administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate
mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu
telmisartan/hidroclorotiazidă, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component
administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare
a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Rare: Bronşită, faringită, sinuzită
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic
1
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie
Rare: Hiperuricemie, hipernatremie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate
Rare : Depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli
Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie
Rare: Insomnie, tulburări ale somnului
Tulburări oculare
Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
11
Mai puţin frecvente: Dispnee
Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: Diaree, xerostomie, flatulenţă
Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie,vărsături, gastrită
Tulburări hepatobiliare
Rare: Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
2
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Dorsalgie, spasme musculare, mialgie
Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Durere toracică anterioară
Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei sanguine de acid uric
Rare: Creştere a concentraţiei sanguine de creatinină şi
creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei sanguine a
enzimelor hepatice
1: Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale
Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse
potenţiale şi în cazul Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice
cu acest medicament.
Telmisartan:
Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei trataţi
cu placebo.
Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de
obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor
adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială cu
telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor
cardiovasculare.
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar,
inclusiv cistită
12
Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal
.3
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Anemie
Rare: Eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie
Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat)
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: Somnolenţă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Bradicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Tuse
Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială
3
Tulburări gastro-intestinale
Rare: Disconfort gastric
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie
cutanată toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Artroză, durere la nivelul tendoanelor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: Astenie
Investigaţii diagnostice
Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină
3: Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate”
Hidroclorotiazidă:
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic
(vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie
includ:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită
13
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase,
leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru
electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Stare de nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, miopie acută, glaucoma acut cu unghi închis
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrotizantă
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, disconfort gastric
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom similar lupusului, reacţii de fotosensibilitate,
vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: Pirexie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice
Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu
14
telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii
adverse.
Sepsis
În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul
administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau
poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere
temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care este
eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.
Simptome
Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei
creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţiea
electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai
frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele
medicamente antiaritmice.
Tratament
Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie să fie monitorizat atent, iar
tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de
severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În
tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale
electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea
volumului circulant.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice. Cod ATC: C09DA07
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II,
telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv,
reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte.
15
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale
tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.
Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT
1), activ după
administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru
situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT
1, responsabil de acţiunile cunoscute ale
angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT
1. Telmisartanul se
leagă selectiv de receptorul AT
1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi
receptori, inclusiv receptorii AT
2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor
receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei
concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de
către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice.
Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de
asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de
bradikinină.
O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii
arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil
până la 48 ore.
După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în
decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după
inițierea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă
constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa
cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile
efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul
dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă
care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate
cu placebo).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică,
fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a
altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile
clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).
Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu
răspunde la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale,
produs de combinaţia 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia
80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale
valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea
arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).
Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8
săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru
eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2
mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea
combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva
zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound.
Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct
16
cele două tratamente antihipertensive.
Prevenţia cardiovasculară
Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra
evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală
ischemică coronariană, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau
diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de ex. retinopatie, hipertrofie
ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru
evenimentele cardiovasculare.
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au
fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.
S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de
evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident
vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de
evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de
hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non-
inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi
trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.
Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are
o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul
miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate)
= 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu
studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972),
ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni.
Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar
compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau
spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul
care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un
beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare
compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de c
auză cardiovasculară, infarctul miocardic
neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun
beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).
La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar
hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.
Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu
telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric
mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie,
insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. Prin
urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de
populaţie.
În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular
17
cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost
observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %
comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de
sepsis letal a fost crescută la pacienţii care utilizau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li
s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a
incidenţei apariţiei sepsisului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire
întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru mai multe
detalii vezi mai sus “Prevenție cardiovasculară”.
VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte
secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea
concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze
pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil pri
n blocarea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul
maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ)
18
asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze
farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.
Absorbţie
Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după
administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost
de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea
ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un
comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare,
concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de
repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a
eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineară în cazul
administrării dozelor cuprinse între 20 şi 160 mg, cu creşteri disproporţionale ale concentraţiei plasmatice
(C
max şi ASC), în cazul creşterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de
hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a
hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.
Distribuţie
Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de
alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l,
indicând o legătură tisulară suplimentară.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de
distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg.
Metabolizare
Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct
de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la
om. După o singură doză de telmisartan marcat
14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea
măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.
La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.
Eliminare
Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea
mai mare parte din doza administrată (> 97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul
excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al
telmisartanului după administrare orală este >1.500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost >20 ore.
Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ
60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300
ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.
19
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
Sex
Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.
Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a
frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă
către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt nu este
considerat ca având relevanţă clinică.
Insuficienţă renală
Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la
pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media
de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Telmisartan
nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării
hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de
90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi
anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.
Insuficienţă hepatică
Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii
absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi
hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea
determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor
care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par
a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conţine combinaţia în doză fixă
80 mg/25 mg. În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de
telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere
comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date
suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de
toxicologie observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.
De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a
parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale
(creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia
celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate
prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au
observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii
farmacologice a telmisartanului.
20
Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de
telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum sunt greutate corporală mai
scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.
În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă,
iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat
dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate
acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între
utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor.
Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearat de magneziu
Hidroxid de potasiu
Meglumină
Povidonă
Amidon glicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Manitol (E421)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister Al/Al
2 ani
Blister Al/PVC/PVDC
1 an
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister Al/Al
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare
Blister Al/PVC/PVDC
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 40 mg/12,5 mg
Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30, 56, 84 sau 98 comprimate
Telmisartan/hidroclorotiazidă Egis 80 mg/12,5 mg şi 80 mg/25 mg
Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30 sau 56 comprimate
21
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapesta, Keresztúri út 30-38, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5619/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12
5620/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
5621/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
