ROSUVASTATINA TERAPIA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Terapia 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatină Terapia 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg sub formă de rosuvastatină calcică 5,198 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 42,952 mg.
Rosuvastatină Terapia 10 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg sub formă de rosuvastatină calcică 10,395 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 85,905 mg.
Rosuvastatină Terapia 20 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg sub formă de rosuvastatină calcică 20,790 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 171,810 mg.
Rosuvastatină Terapia 40 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg sub formă de rosuvastatină calcică 41,581 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 343,619 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Rosuvastatină Terapia 5 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare galben deschis până la galben,
inscripţionate cu «RT1» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 10 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT2» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 20 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT3» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 40 mg: comprimate filmate ovale, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT4» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,inclusiv
hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacienţii
care nu răspund adecvat numai la dietă şi la alte metode de tratament non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scăderea în greutate).
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de
exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului,
care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în
concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.
Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care
utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG
- CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei
pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi
mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4 săptămâni, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1).
Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze
mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare
numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au
hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu
doza de 20 mg aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).
Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi
pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către medicii de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (băieţi: stadiul Tanner II sau peste, fete la cel puţin 1 an
după menarhă)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe zi.
Intervalul de dozare uzual este 5-20 mg oral, o dată pe zi.
3
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor
şi adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).
Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim
hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă studiate la acest grup de
populaţie.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi 10
ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, Rosuvastatină Terapia nu este recomandată la
copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de început de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă o
doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul la creatinină < 60 ml/min).
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei la
pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau
mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu scoruri Child-Pugh
de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.4 ). Nu există experienţă clinică la subiecţii cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina este
contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3 ).
Rasa
Expunerea sistemică crescută de fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială
recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Polimorfisme genetice
Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se
recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi la miopatie (vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 și BCRP). Riscul
de miopatie (inclusiv de rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată concomitent
cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare a interacțiunilor
4
cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv
combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este
posibil, trebuie luate în considerare medicamente alternative, și, dacă este necesar, se ia în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situațiile în care administrarea concomitentă a
acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie luate în considerare cu atenție beneficiul și
riscul tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară a
valorilor normale (LSVN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină 5x LSVN), trebuie făcut un test de confirmare în 5-7 zile.
5
Dacă repetarea testului confirmă o valoare a CK la momentul iniţial >5x LSVN, tratamentul nu trebuie
început.
Înaintea tratamentului
Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
• afectare renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
• consum exagerat de alcool etilic
• vârsta peste 70 de ani
• situaţii în care pot apărea nivele plasmatice crescute ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă de fibraţi
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se recomandă
supravegherea clinică. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciunea sau crampele,
mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră. Nivelurile de CK trebuie determinate la aceşti pacienţi.
Terapia trebuie întreruptă dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile de CK sunt ≤ de 5x LSVN). Dacă
simptomele se rezolvă şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reintroducerea
rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, sub monitorizare atentă.
Supravegherea de rutină a nivelurilor de CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă imun-mediată (MNIM) în timpul tratamentului sau
după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină. MNIM este caracterizată clinic prin
slăbiciune musculară proximală şi niveluri serice crescute de creatin kinază care persistă cu toate că
tratamentul cu statine a fost întrerupt.
În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii efectelor pe musculatura scheletică la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, creşterea incidenţei miozitei şi
miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori de HMG-CoA reductază împreună cu
derivaţi ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice din clasa azolilor,
inhibitori de proteaze şi antibiotice din clasa macrolidelor. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie când este
administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de HMG-CoA reductază. Prin urmare, combinaţia dintre
rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul modificărilor ulterioare ale concentraţiilor
lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie prin
comparaţie cu riscurile potenţiale ale unei astfel de combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la
pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi.
(Vezi pct. 4.5 şi 4.8)
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în
timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic
sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid
fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-au administrat
acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat recomandări
medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic,
de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de rosuvastatină și
acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.
6
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau care
predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune
arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe
sau accese convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă ca analizele funcţionale hepatice să fie efectuate înaintea şi la 3 luni după începerea
tratamentului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice este mai
mare de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Rata raportată a evenimentelor hepatice severe
(care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) în folosirea ulterioară punerii pe piaţă este
mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.
Rasa
Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2)
Inhibitori de protează
Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii care au primit rosuvastatină
concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luat în considerare atât
beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectati cu HIV care primesc inhibitori de
protează cât și potențialul pentru creşterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la iniţierea și la
creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează.
Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de protează nu este recomandată, numai în cazul în care este ajustată
doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Daca se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi, la unii pacienţi cu
risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din
diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu
trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 –
6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi
biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
În studiul JUPITER frecvenţa globală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi
de 2,3% pentru placebo în principal la pacienţii cu glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L.
Copii şi adolescenţi
7
Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de
maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale
(vezi pct. 5.1). Experienţa clinică la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele rosuvastatinei administrate
pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută au apărut mai frecvent comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct.
4.8).
Intoleranţa la lactoză
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportatoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine
transportoare, inclusiv transportator de captare hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportatoare poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina: În timpul folosirii concomitente a rosuvastatinei şi a ciclosporinei, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai ridicate decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc ciclosporină concomitent (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.
Inhibitorii de proteaze: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de
inhibitori de proteaze poate creşte mult expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu într-un
studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi a unui produs combinat
din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu o
creştere de aproximativ 3 ori a ASC şi 7 ori a Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea
concomitentă a rosuvastatinei cu unii inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă
privind ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea preconizată a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1 ).
Gemfibrozil şi alte medicamente de scădere a lipidelor: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune
farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul,
fenofibratul, alţi fibraţi şi niacină (acid nicotinic) în doze de scădere a lipidelor (> sau egale cu 1g/zi) cresc
riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil pentru că ei
pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru
administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie de asemenea să înceapă
tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimiba: Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimibă determină creşterea de 1,2
ori a ASC rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interacţiunea
farmacodinamică, exprimată prin efecte adverse, dintre rosuvastatină şi ezetimibă nu poate fi exclusă (vezi
pct. 4.4).
8
Antiacidele: Dozarea simultană a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu
şi magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest efect a
fost atenuat când antiacidul a fost administrat la două ore după administrarea de rosuvastatin. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicina: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC
şi la scăderea cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii
motilităţii intestinale induse de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici
inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab
pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să apară ca rezultat
al metabolizării mediate de citocromul P450.Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină
şi fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacțiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi și tabelul 1): Atunci când este
necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea
expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe
zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza
zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu
depăşească o doză de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată fără a interacționa cu alte medicamente, de exemplu,
o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (crestere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu
combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC,
în ordine descrescătoare) din studiile clinice publicate
Dozele de medicamente care
interacționează Doze de rosuvastatină Modificarea AUC* rosuvastatină
Ciclosporină de la 75 mg la 200 mg de
2 ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑de 7,1-ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↑ de 3,1-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
2 ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1-ori
Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10
zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6-ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
2 ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5-ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
2 ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori
Dronedaronă 400 mg de 2 ori pe zi Nu e disponibilă ↑ de 1,4-ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori **
Ezetimibă 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2-ori **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100
mg de 2 ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
9
Silimarină 140 mg de 3 ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de 3 ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampin 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de 2 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↓28%
Baicalin 50 mg de 3 ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓47%
*Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente și valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei ȋn monoterapie. Datele
prezentate ca modificare procentuală % reprezintă diferența procentuală % față de rosuvastatina în
monoterapie.
Creşterea este indicată cu “↑”, nicio modificare cu “↔”, scăderea cu “↓”.
**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cele mai
semnificative rapoarte.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamina K: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului
sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea INR-ului (International Normalised Ratio,
raportul normalizat internaţional). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate avea drept
rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, supravegherea adecvată a INR-ului este necesară.
Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de rosuvastatină
şi contraceptive orale a condus la creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv,
34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate în considerare când se selectează dozele de contraceptive
orale. Nu există date de farmacocinetică disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi
TSH şi de aceea nu se poate exclude un efect similar. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la
femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio
interacţiune clinic relevantă cu digoxina.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic
sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau
ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii la
care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Copii și adolescenți: Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Extinderea interacțiunilor la
copii și adolescenți nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.
10
Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate.
Întrucât colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale în dezvoltarea fătului, riscul
potenţial cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile pe animale oferă dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Dacă o pacientă
devine gravidă în timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina este excretată în laptele de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman.
(Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost desfăşurate studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale de farmacodinamică, este improbabil ca
rosuvastatina să influenţeze această abilitate. Când se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt în general uşoare şi trecătoare. În studiile clinice controlate
mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au întrerupt tratamentul ca urmare a reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice şi din vasta experiență de după punerea pe piață, tabelul următor prezintă
profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie
de frecvență şi pe aparate, organe şi sisteme.
Frecvenţa reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența de după punerea pe
piață
Aparate, organe şi
sisteme Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv
angioedemul
Tulburări endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee,
Ameţeli Polineuropatie
Amnezie Neuropatie
periferică
Tulburări de
somn (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse
Dispnee
11
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie
Greaţă,
Dureri
abdominale Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Miopatie
(inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Afecț L X Q L D O H
W H Q G R D Q H O R U
F R P S O L F D W H
X Q H R U L G H
U X S W X U
0 L R S D W L H
Q H F U R W L F L P X Q
P H G L D W
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Ginecomastie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30
kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse la medicamente are
tendinţa de a fi dependentă de doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testul de bandeletă urinară şi care este în principal de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Variaţiile proteinelor urinare de la absente sau
urme fine la ++ sau mai mult au fost observate la 5x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, creşterea nivelurilor transaminazelor
dependentă de doză a fost observată la un mic număr de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• Disfunctii sexuale;
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.
4.4).
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice
grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul
administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptome musculare după efort fizic
sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni,
efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie să fie
tratat cu tratament simptomatic şi prin măsuri suportive instituite la nevoie. Funcţia hepatică şi nivelurile de
CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puţin probabil să aducă un beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10A A07
Mecanismul de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzimă care converteşte
coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril la mevalonat, un precursor de colesterol. Locul primar de acţiune al
rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă de scădere a colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici de LDL pe suprafaţa celulară, crescând captarea,
catabolizarea LDL şi inhibând sinteza hepatică de VLDL, prin aceasta reducând numărul total de particule
VLDL şi LDL.
Proprietăţi farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-colesterolul. Ea
scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3).
Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C
şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul dependent de doză la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb)
(modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)
13
Doza N LDL-C C-total HDL-C TG nonHDL-
C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
se obţine în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei atins în 4 săptămâni şi este menţinut şi după
aceea.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi în special în populaţia de diabetici sau la pacienţi cu hipercolesterolemie familială.
Din datele colectate din studiile de fază III, s-a demonstrat că rosuvastatina ar fi mai eficientă în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valoare iniţială medie a LDL-C de aproximativ
4,8 mmol/l) în vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998);
aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (95% interval de încredere, -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea de la valoarea
iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ) pentru rosuvastatină în comparaţie cu o
progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelaţie
directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia studiată în
METEOR prezintă risc mic de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru tratamentul cu
rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie
severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).
14
În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea
Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala
cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg
o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.
Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat
constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în
cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa
evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc mare (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în
ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident
vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea
absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a
rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie
mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studio clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni de
studiu (n = 176, 97 pacienţi de sex masculin şi 79 pacienţi de sex feminin), urmat de o etapă de tip deschis de
creştere a dozei de 40 de săptămâni (n = 173, 96 pacienţi de sex masculin şi 77 pacienţi de sex feminin), cu
pacienţi cu vârsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel puţin 1 an după menarhă) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă trataţi cu rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de
12 săptămâni şi apoi toţi cu rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea in studiu, aproximativ
30% dintre pacienţi au avut 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în stadiul Tanner II, III,
IV şi respectiv V.
LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatina 5, 10 şi respective 20 mg, , comparativ cu
0,7% pentru placebo.
La sfârşitul săptămânii 40, a etapei deschise, de creştere a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70
din 173 pacienţi (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.
După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale,
indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.
4). Datele din studiile clinice la copii şi
adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra
pubertăţii sunt necunoscute. Acest studiu clinic (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea efectelor
adverse rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse în aproximativ 5 ore după
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: rosuvastatina este preluată majoritar de către ficat care este locul central de sinteză a
colesterolului şi de clearance al LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumine.
Metabolism: rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile de metabolism
in vitro folosind hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
efectuată de citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principală implicată, enzimele 2C19, 3A4 şi 2D6
fiind implicate într-o proporţie mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-desmetilul şi lactona.
Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma
lactonică este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina realizează mai mult de 90% din activitatea
inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.
Excreţie: aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată în scaun (fiind reprezentată
de substanţa activă absorbită şi neabsorbită) iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă
nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.
Timpul înjumătăţire prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic
este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie de 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA
reductază, preluarea hepatică de rosuvastatină implică transportorul de membrană OATP-C. Acest
transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări în
parametrii farmacocinetici după administrarea de doze zilnice multiple.
Populaţii speciale:
Vârsta şi sexul: Nu există efecte clinice relevante date de vârstă sau sex în farmacocinetica rosuvastatinei la
adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a
fost similară ce cea de la voluntarii adulţi (vezi „Populaţii speciale” de mai jos).
Rasa: Studiile de farmacocinetică arată o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor mediane ale ASC şi Cmax
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) în comparaţie cu populaţiile
caucaziene; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor mediane ale ASC şi Cmax.
O analiză de farmacocinetică populaţională nu a arătat diferenţe clinice semnificative în farmacocinetică
între populaţiile de caucazeni şi negri.
Insuficienţa renală: într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare renală, insuficienţa renală
uşoară sau moderată nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu alterare severă (clearance la creatinină <30 ml/min) au avut creşteri de
3 ori ale concentraţiei plasmatice şi creşteri de 9 ori ale con
centraţiei metabolitului N-desmetil comparativ cu
voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei în starea de echilibru la subiecţii care fac
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare hepatică nu a existat
nico dovadă de expunere crescută la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu
toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2 ori în comparaţie cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există nicio experienţă la subiecţii
cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică
proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale
SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),
comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost
16
stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: parametrii farmacologici la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta între 10 şi 17 ani, nu au fost identificaţi în totalitate. Un studiu farmacocinetic de mici
dimensiuni, efectuat cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 copii şi adolescenţi, a
demonstrat că expunerea la pacienţii pediatrici pare similară cu cea de la adulţi. În plus, rezultatele arată că
nu sunt de aşteptat abateri mari de la relaţia cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost evaluate efectele
asupra hERG prin teste specifice. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care au
fost observate la animale expuse nivelurilor similare celor din expunerea clinică au fost următoarele: în
studiile de toxicitate cu doză repetată modificările de histologie hepatică datorate probabil acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi într-o mai mică măsură pe vezica
biliară de câine, nefiind observate la maimuţă. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuţe şi
câini la doze mai mari. Toxicitatea reproductivă a fost evidentă la şobolani, cu scăderea dimensiunilor,
greutăţii şi supravieţuirii descendenţilor, observată la doze toxice pentru mamă, expunerea sistemică fiind de
câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rosuvastatină Terapia 5mg
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
Opadry Yellow 02B82338 (hipromeloză 5cp, dioxid de titan (E 171), macrogol/PEG 400, oxid galben de fer
(E172))
Rosuvastatină Terapia 10mg, 20mg, 40mg
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
Opadry Pink 03B24082 (hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E171), macrogol/PEG 400, oxid roşu de fer
(E172))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere din OPA-Al-PE-desicant-PEÎD/Al
Rosuvastatină Terapia comprimate filmate sunt disponibile în blistere ce conţin 7, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56,
60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii, nr.124
Cluj-Napoca
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5623/2013/01-26
5624/2013/01-26
5625/2013/01-26
5626/2013/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie, 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatină Terapia 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatină Terapia 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rosuvastatină Terapia 5 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg sub formă de rosuvastatină calcică 5,198 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 42,952 mg.
Rosuvastatină Terapia 10 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg sub formă de rosuvastatină calcică 10,395 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 85,905 mg.
Rosuvastatină Terapia 20 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg sub formă de rosuvastatină calcică 20,790 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 171,810 mg.
Rosuvastatină Terapia 40 mg
Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg sub formă de rosuvastatină calcică 41,581 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 343,619 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Rosuvastatină Terapia 5 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare galben deschis până la galben,
inscripţionate cu «RT1» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 10 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT2» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 20 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT3» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
Rosuvastatină Terapia 40 mg: comprimate filmate ovale, de culoare roz deschis până la roz, inscripţionate
cu «RT4» pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa,inclusiv
hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacienţii
care nu răspund adecvat numai la dietă şi la alte metode de tratament non-farmacologice (cum sunt
exerciţiile fizice, scăderea în greutate).
Hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de
exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului,
care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în
concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.
Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care
utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG
- CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei
pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi
mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4 săptămâni, dacă este necesar
(vezi pct. 5.1).
Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze
mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare
numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au
hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu
doza de 20 mg aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).
Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi
pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către medicii de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (băieţi: stadiul Tanner II sau peste, fete la cel puţin 1 an
după menarhă)
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe zi.
Intervalul de dozare uzual este 5-20 mg oral, o dată pe zi.
3
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a copiilor
şi adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).
Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim
hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari de 20 mg nu au fost încă studiate la acest grup de
populaţie.
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi 10
ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, Rosuvastatină Terapia nu este recomandată la
copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de început de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă o
doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul la creatinină < 60 ml/min).
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei la
pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau
mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu scoruri Child-Pugh
de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct.
4.4 ). Nu există experienţă clinică la subiecţii cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina este
contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3 ).
Rasa
Expunerea sistemică crescută de fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială
recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Polimorfisme genetice
Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se
recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi la miopatie (vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al diferitelor proteine transportoare (de exemplu OATP1B1 și BCRP). Riscul
de miopatie (inclusiv de rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată concomitent
cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare a interacțiunilor
4
cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, inclusiv
combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este
posibil, trebuie luate în considerare medicamente alternative, și, dacă este necesar, se ia în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situațiile în care administrarea concomitentă a
acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie luate în considerare cu atenție beneficiul și
riscul tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară a
valorilor normale (LSVN).
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină 5x LSVN), trebuie făcut un test de confirmare în 5-7 zile.
5
Dacă repetarea testului confirmă o valoare a CK la momentul iniţial >5x LSVN, tratamentul nu trebuie
început.
Înaintea tratamentului
Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
• afectare renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
• consum exagerat de alcool etilic
• vârsta peste 70 de ani
• situaţii în care pot apărea nivele plasmatice crescute ale medicamentului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă de fibraţi
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se recomandă
supravegherea clinică. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciunea sau crampele,
mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră. Nivelurile de CK trebuie determinate la aceşti pacienţi.
Terapia trebuie întreruptă dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele
musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile de CK sunt ≤ de 5x LSVN). Dacă
simptomele se rezolvă şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reintroducerea
rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, sub monitorizare atentă.
Supravegherea de rutină a nivelurilor de CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă imun-mediată (MNIM) în timpul tratamentului sau
după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină. MNIM este caracterizată clinic prin
slăbiciune musculară proximală şi niveluri serice crescute de creatin kinază care persistă cu toate că
tratamentul cu statine a fost întrerupt.
În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii efectelor pe musculatura scheletică la un număr mic de
pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi terapie concomitentă. Cu toate acestea, creşterea incidenţei miozitei şi
miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori de HMG-CoA reductază împreună cu
derivaţi ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice din clasa azolilor,
inhibitori de proteaze şi antibiotice din clasa macrolidelor. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie când este
administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de HMG-CoA reductază. Prin urmare, combinaţia dintre
rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul modificărilor ulterioare ale concentraţiilor
lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie prin
comparaţie cu riscurile potenţiale ale unei astfel de combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la
pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi.
(Vezi pct. 4.5 şi 4.8)
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în
timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic
sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid
fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-au administrat
acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat recomandări
medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic,
de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de rosuvastatină și
acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.
6
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau care
predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune
arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe
sau accese convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă ca analizele funcţionale hepatice să fie efectuate înaintea şi la 3 luni după începerea
tratamentului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice este mai
mare de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Rata raportată a evenimentelor hepatice severe
(care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) în folosirea ulterioară punerii pe piaţă este
mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.
Rasa
Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2)
Inhibitori de protează
Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii care au primit rosuvastatină
concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luat în considerare atât
beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectati cu HIV care primesc inhibitori de
protează cât și potențialul pentru creşterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la iniţierea și la
creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează.
Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de protează nu este recomandată, numai în cazul în care este ajustată
doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă
şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Daca se suspectează apariţia bolii
pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi, la unii pacienţi cu
risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este similar cu cel din
diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu
trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun 5,6 –
6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m
2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi
biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
În studiul JUPITER frecvenţa globală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi
de 2,3% pentru placebo în principal la pacienţii cu glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol / L.
Copii şi adolescenţi
7
Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare de
maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale
(vezi pct. 5.1). Experienţa clinică la copii şi adolescenţi este limitată, iar efectele rosuvastatinei administrate
pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută au apărut mai frecvent comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct.
4.8).
Intoleranţa la lactoză
Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportatoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine
transportoare, inclusiv transportator de captare hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP.
Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine
transportatoare poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de
miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina: În timpul folosirii concomitente a rosuvastatinei şi a ciclosporinei, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai ridicate decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1).
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc ciclosporină concomitent (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.
Inhibitorii de proteaze: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de
inhibitori de proteaze poate creşte mult expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu într-un
studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi a unui produs combinat
din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu o
creştere de aproximativ 3 ori a ASC şi 7 ori a Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea
concomitentă a rosuvastatinei cu unii inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă
privind ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea preconizată a expunerii la rosuvastatină
(vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1 ).
Gemfibrozil şi alte medicamente de scădere a lipidelor: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a Cmax şi ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune
farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul,
fenofibratul, alţi fibraţi şi niacină (acid nicotinic) în doze de scădere a lipidelor (> sau egale cu 1g/zi) cresc
riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil pentru că ei
pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru
administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie de asemenea să înceapă
tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimiba: Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimibă determină creşterea de 1,2
ori a ASC rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interacţiunea
farmacodinamică, exprimată prin efecte adverse, dintre rosuvastatină şi ezetimibă nu poate fi exclusă (vezi
pct. 4.4).
8
Antiacidele: Dozarea simultană a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu
şi magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest efect a
fost atenuat când antiacidul a fost administrat la două ore după administrarea de rosuvastatin. Relevanţa
clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicina: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC
şi la scăderea cu 30% a Cmax pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii
motilităţii intestinale induse de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici
inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab
pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să apară ca rezultat
al metabolizării mediate de citocromul P450.Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină
şi fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 şi CYP3A4).
Interacțiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi și tabelul 1): Atunci când este
necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea
expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe
zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza
zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu
depăşească o doză de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată fără a interacționa cu alte medicamente, de exemplu,
o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (crestere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu
combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC,
în ordine descrescătoare) din studiile clinice publicate
Dozele de medicamente care
interacționează Doze de rosuvastatină Modificarea AUC* rosuvastatină
Ciclosporină de la 75 mg la 200 mg de
2 ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑de 7,1-ori
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o
dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↑ de 3,1-ori
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de
2 ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1-ori
Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↑ de 1,9-ori
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10
zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,6-ori
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de
2 ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5-ori
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de
2 ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori
Dronedaronă 400 mg de 2 ori pe zi Nu e disponibilă ↑ de 1,4-ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↑ de 1,4-ori **
Ezetimibă 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2-ori **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100
mg de 2 ori pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔
9
Silimarină 140 mg de 3 ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔
Fenofibrat 67 mg de 3 ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔
Rifampin 450 mg o dată pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔
Ketoconazol 200 mg de 2 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↔
Fluconazol 200 mg o dată pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔
Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi, 7
zile 80 mg, doză unică ↓28%
Baicalin 50 mg de 3 ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică ↓47%
*Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente și valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei ȋn monoterapie. Datele
prezentate ca modificare procentuală % reprezintă diferența procentuală % față de rosuvastatina în
monoterapie.
Creşterea este indicată cu “↑”, nicio modificare cu “↔”, scăderea cu “↓”.
**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate la diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cele mai
semnificative rapoarte.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamina K: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului
sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea INR-ului (International Normalised Ratio,
raportul normalizat internaţional). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate avea drept
rezultat scăderea INR. În astfel de situaţii, supravegherea adecvată a INR-ului este necesară.
Contraceptivele orale/terapia de substituţie hormonală (TSH): Utilizarea concomitentă de rosuvastatină
şi contraceptive orale a condus la creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv,
34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate în considerare când se selectează dozele de contraceptive
orale. Nu există date de farmacocinetică disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi
TSH şi de aceea nu se poate exclude un efect similar. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la
femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio
interacţiune clinic relevantă cu digoxina.
Acid fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic
sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau
ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii la
care se administrează această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe
durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Copii și adolescenți: Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Extinderea interacțiunilor la
copii și adolescenți nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.
10
Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate.
Întrucât colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale în dezvoltarea fătului, riscul
potenţial cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile pe animale oferă dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Dacă o pacientă
devine gravidă în timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina este excretată în laptele de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman.
(Vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost desfăşurate studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule
şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale de farmacodinamică, este improbabil ca
rosuvastatina să influenţeze această abilitate. Când se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,
trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate la rosuvastatină sunt în general uşoare şi trecătoare. În studiile clinice controlate
mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au întrerupt tratamentul ca urmare a reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice şi din vasta experiență de după punerea pe piață, tabelul următor prezintă
profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie
de frecvență şi pe aparate, organe şi sisteme.
Frecvenţa reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența de după punerea pe
piață
Aparate, organe şi
sisteme Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de
hipersensibilitate
inclusiv
angioedemul
Tulburări endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee,
Ameţeli Polineuropatie
Amnezie Neuropatie
periferică
Tulburări de
somn (inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse
Dispnee
11
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie
Greaţă,
Dureri
abdominale Pancreatită Diaree
Tulburări
hepatobiliare Creşterea
transaminazelor
hepatice Icter
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Urticarie
Sindrom
Stevens-
Johnson
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Mialgie
Miopatie
(inclusiv
miozită)
Rabdomioliză Artralgie
Afecț L X Q L D O H
W H Q G R D Q H O R U
F R P S O L F D W H
X Q H R U L G H
U X S W X U
0 L R S D W L H
Q H F U R W L F L P X Q
P H G L D W
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Hematurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Ginecomastie
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare
Astenie Edem
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30
kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse la medicamente are
tendinţa de a fi dependentă de doză.
Efecte renale: Proteinuria, detectată prin testul de bandeletă urinară şi care este în principal de origine
tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Variaţiile proteinelor urinare de la absente sau
urme fine la ++ sau mai mult au fost observate la 5x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
12
Efecte hepatice: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, creşterea nivelurilor transaminazelor
dependentă de doză a fost observată la un mic număr de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea
cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:
• Disfunctii sexuale;
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct.
4.4).
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice
grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în cazul
administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptome musculare după efort fizic
sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni,
efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de vedere, profilul de
siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie să fie
tratat cu tratament simptomatic şi prin măsuri suportive instituite la nevoie. Funcţia hepatică şi nivelurile de
CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puţin probabil să aducă un beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10A A07
Mecanismul de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzimă care converteşte
coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril la mevalonat, un precursor de colesterol. Locul primar de acţiune al
rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă de scădere a colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici de LDL pe suprafaţa celulară, crescând captarea,
catabolizarea LDL şi inhibând sinteza hepatică de VLDL, prin aceasta reducând numărul total de particule
VLDL şi LDL.
Proprietăţi farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-colesterolul. Ea
scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3).
Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C
şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul dependent de doză la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb)
(modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)
13
Doza N LDL-C C-total HDL-C TG nonHDL-
C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
se obţine în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei atins în 4 săptămâni şi este menţinut şi după
aceea.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi în special în populaţia de diabetici sau la pacienţi cu hipercolesterolemie familială.
Din datele colectate din studiile de fază III, s-a demonstrat că rosuvastatina ar fi mai eficientă în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valoare iniţială medie a LDL-C de aproximativ
4,8 mmol/l) în vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998);
aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (95% interval de încredere, -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea de la valoarea
iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ) pentru rosuvastatină în comparaţie cu o
progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelaţie
directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia studiată în
METEOR prezintă risc mic de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru tratamentul cu
rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie
severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).
14
În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea
Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala
cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg
o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.
Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat
constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în
cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa
evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc mare (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în
ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident
vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea
absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a
rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie
mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7%
rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6%
rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studio clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni de
studiu (n = 176, 97 pacienţi de sex masculin şi 79 pacienţi de sex feminin), urmat de o etapă de tip deschis de
creştere a dozei de 40 de săptămâni (n = 173, 96 pacienţi de sex masculin şi 77 pacienţi de sex feminin), cu
pacienţi cu vârsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel puţin 1 an după menarhă) cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă trataţi cu rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de
12 săptămâni şi apoi toţi cu rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea in studiu, aproximativ
30% dintre pacienţi au avut 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în stadiul Tanner II, III,
IV şi respectiv V.
LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatina 5, 10 şi respective 20 mg, , comparativ cu
0,7% pentru placebo.
La sfârşitul săptămânii 40, a etapei deschise, de creştere a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70
din 173 pacienţi (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.
După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale,
indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.
4). Datele din studiile clinice la copii şi
adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra
pubertăţii sunt necunoscute. Acest studiu clinic (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea efectelor
adverse rare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
15
Absorbţie: concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse în aproximativ 5 ore după
administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie: rosuvastatina este preluată majoritar de către ficat care este locul central de sinteză a
colesterolului şi de clearance al LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.
Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumine.
Metabolism: rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile de metabolism
in vitro folosind hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
efectuată de citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principală implicată, enzimele 2C19, 3A4 şi 2D6
fiind implicate într-o proporţie mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-desmetilul şi lactona.
Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma
lactonică este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina realizează mai mult de 90% din activitatea
inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.
Excreţie: aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată în scaun (fiind reprezentată
de substanţa activă absorbită şi neabsorbită) iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă
nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.
Timpul înjumătăţire prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic
este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie de 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA
reductază, preluarea hepatică de rosuvastatină implică transportorul de membrană OATP-C. Acest
transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate: expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări în
parametrii farmacocinetici după administrarea de doze zilnice multiple.
Populaţii speciale:
Vârsta şi sexul: Nu există efecte clinice relevante date de vârstă sau sex în farmacocinetica rosuvastatinei la
adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a
fost similară ce cea de la voluntarii adulţi (vezi „Populaţii speciale” de mai jos).
Rasa: Studiile de farmacocinetică arată o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor mediane ale ASC şi Cmax
la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) în comparaţie cu populaţiile
caucaziene; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor mediane ale ASC şi Cmax.
O analiză de farmacocinetică populaţională nu a arătat diferenţe clinice semnificative în farmacocinetică
între populaţiile de caucazeni şi negri.
Insuficienţa renală: într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare renală, insuficienţa renală
uşoară sau moderată nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau
metabolitului N-desmetil. Subiecţii cu alterare severă (clearance la creatinină <30 ml/min) au avut creşteri de
3 ori ale concentraţiei plasmatice şi creşteri de 9 ori ale con
centraţiei metabolitului N-desmetil comparativ cu
voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei în starea de echilibru la subiecţii care fac
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare hepatică nu a existat
nico dovadă de expunere crescută la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu
toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel
puţin 2 ori în comparaţie cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există nicio experienţă la subiecţii
cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică
proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1)
şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale
SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),
comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost
16
stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este
recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi: parametrii farmacologici la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, cu vârsta între 10 şi 17 ani, nu au fost identificaţi în totalitate. Un studiu farmacocinetic de mici
dimensiuni, efectuat cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 copii şi adolescenţi, a
demonstrat că expunerea la pacienţii pediatrici pare similară cu cea de la adulţi. În plus, rezultatele arată că
nu sunt de aşteptat abateri mari de la relaţia cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au fost evaluate efectele
asupra hERG prin teste specifice. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care au
fost observate la animale expuse nivelurilor similare celor din expunerea clinică au fost următoarele: în
studiile de toxicitate cu doză repetată modificările de histologie hepatică datorate probabil acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi într-o mai mică măsură pe vezica
biliară de câine, nefiind observate la maimuţă. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuţe şi
câini la doze mai mari. Toxicitatea reproductivă a fost evidentă la şobolani, cu scăderea dimensiunilor,
greutăţii şi supravieţuirii descendenţilor, observată la doze toxice pentru mamă, expunerea sistemică fiind de
câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Rosuvastatină Terapia 5mg
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
Opadry Yellow 02B82338 (hipromeloză 5cp, dioxid de titan (E 171), macrogol/PEG 400, oxid galben de fer
(E172))
Rosuvastatină Terapia 10mg, 20mg, 40mg
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Citrat de sodiu
Stearat de magneziu
Crospovidonă
Film
Opadry Pink 03B24082 (hipromeloză 6cp, dioxid de titan (E171), macrogol/PEG 400, oxid roşu de fer
(E172))
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
17
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al
Blistere din OPA-Al-PE-desicant-PEÎD/Al
Rosuvastatină Terapia comprimate filmate sunt disponibile în blistere ce conţin 7, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56,
60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii, nr.124
Cluj-Napoca
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5623/2013/01-26
5624/2013/01-26
5625/2013/01-26
5626/2013/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie, 2016
