ACID ZOLEDRONIC POLIPHARMA 5 mg
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 punga din plastic (PP) transparenta, prevazuta cu un perfuzor si un conector cu membrana din cauciuc, ce contine 100 ml sol. perf.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă cu 100 ml soluţie conţine acid zoledronic anhidru 5 mg (sub formă de acid zoledronic
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic anhidru 0,05 mg, sub formă de acid zoledronic
monohidrat 0,0533 mg.
Excipient: sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei
la femei aflate în post-menopauză
la bărbaţi
care prezintă risc crescut de fracturi, inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un
traumatism minor.
Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi
la femei aflate în post-menopauză
bărbaţi
care prezintă un risc crescut de fracturi.
Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză la femei, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul
osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi, doza recomandată este o
2
singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, administrată o
dată pe an.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, pentru fiecare caz în parte, în
special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă să se administreze perfuzia cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la
interval de două sau mai multe săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1).
Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie prescris
numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură
perfuzie intravenoasă de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Repetarea tratamentului pentru boala Paget: nu sunt disponibile date specifice cu privire la repetarea
tratamentului. După o singură administrare de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă în
boala Paget, s-a observat o perioadă de remisiune prelungită în cazul pacienţilor care au răspuns la
tratament. Totuşi, repetarea tratamentului cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă
poate fi avută în vedere la pacienţii care au prezentat recăderi, diagnostic pus pe baza creşterii
concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, la pacienţii la care nu a fost atinsă valoarea normală a
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline sau la pacienţii simptomatici, conform practicii medicale
(vezi pct. 5.1).
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea acidului zoledronic. Acest lucru este
important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează o terapie cu diuretice.
Se recomandă asocierea administrării de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă cu
aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea
de două ori pe zi a unui supliment adecvat cu calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg
calciuelementar, timp de cel puţin 10 zile după administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă ca înainte de prima perfuzie cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă să se
administreze oral sau intramuscular o doză de încărcare de vitamina D de 50000 UI până la 125000
UI.
Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după
administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea
de paracetamol sau ibuprofen, la scurt timp după administrarea dozei de acid zoledronic.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare
la vârstnici şi subiecţii tineri.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (5 mg în 100 ml soluţie perfuzabilă pentru
utilizare imediată) se administrează prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută cu
supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute.
Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie
perfuzabilă, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza riscului crescut de
insuficienţă renală la această grupă de pacienţi.
S-a observat insuficienţă renală ca urmare a administrării acidului zoledronic (vezi pct. 4.8), mai ales
la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau alţi factori de risc, inclusiv vârstă înaintată,
medicamente cu potenţial nefrotoxic administrate concomitent, terapie diuretică concomitentă (vezi
pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea acidului zoledronic. Insuficienţa renală care
necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu
oricare din factorii de risc descrişi mai sus.
Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse
renale:
Clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic
Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă.
Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie utilizat cu precauţie când este
administrat concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie
hidrataţi în mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie
perfuzabilă.
O doză unică de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 5
mg, iar durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 15 minute (vezi pct. 4.2).
Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D, înaintea
iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.3). De
asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă
paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere
monitorizarea clinică a acestor pacienţi.
Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a
efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori
simptomatică, ale cărei efecte sunt maxime, de obicei, în primele 10 zile de la administrarea perfuziei
cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.8).
Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă cu aport
adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de
4
două ori pe zi a unui supliment adecvat cu calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elementar,
timp de cel puţin 10 zile după administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie
informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat în timpul perioadei de risc.
La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric înainte de administrarea
perfuziei de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic, s-au raportat dureri
osoase, articulare şi/sau musculare severe care, ocazional, au dus la incapacitate de muncă (vezi pct.
4.8).
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă ca cea din
compoziţia Acid zoledronic Polipharma 4 mg/5ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (acid
zoledronic), utilizat în indicaţii oncologice, şi un pacient tratat cu Acid zoledronic Polipharma 4 mg/5
ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie tratat şi cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg
soluţie perfuzabilă.
Osteonecroza mandibulară (ONM)
Osteonecroza mandibulară a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat
scheme de tratament care includ bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau,
de asemenea, trataţi prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată,
la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
de risc concomitenţi (de exemplu: neoplasm, chimioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală
necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite
procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în
timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor
care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului
curant trebuie să direcţioneze planul de tratament al fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a
raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon (5 ml), adică practic „nu
conţine sodiu”.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este
metabolizat sistemic şi nu influenţează, in vitro, enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2).
Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ
43-55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea
medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid
zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă concomitent cu medicamente care pot influenţa
semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamentele administrate
concomitent care sunt excretate în principal pe cale renală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile la animale cu
acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii
congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile
care alăptează (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă nu este recomandat femeilor aflate la vârsta
fertilă.
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la
genitori şi la prima generaţie de pui F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice marcate,
considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos,
determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bifosfonaţilor, distocie şi încheierea
prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al Acid
zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje; nu s-au efectuat studii privind acest efect în cazul administrării Acid Zoledronic Polipharma 5
mg soluţie perfuzabilă.
4.8 Reacţii adverse
Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după
prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie. Incidenţa individuală a reacţiilor adverse după prima perfuzie
a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), simptome asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi
cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare,
anuale de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse
apar în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în trei zile de la
apariţie. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost mai mici într-un studiu de
6
dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie), atunci
când s-au aplicat măsuri profilactice împotriva reacţiilor adverse, aşa cum sunt descrise mai jos.
Incidenţa reacţiilor adverse care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic
Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen
la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, în funcţie de
necesităţi (vezi pct. 4.2).
În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei
atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic şi de 1,9% (75
din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de
fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic (1,3%) (51 din
3862), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte
mecanismul responsabil de creştere a incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile privind osteoporoza (PFT,
HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost
comparabile între grupul de tratament cu acid zoledronic (2,6%) şi grupul la care s-a administrat
placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială, incidenţele cumulate au fost de
1,3% pentru grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 0,8% pentru grupul la care s-a administrat
placebo.
Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Gripă, nazofaringită
Tulburări hematologice şi
limfatice
Mai puţin frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută**
Reacţii de hipersensibilitate
incluzând cazuri rare de
bronhoconstricţie, urticarie şi
angioedem, şi cazuri foarte rare de
şoc/reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hipocalcemie*
Mai puţin frecvente Anorexie, apetit alimentar redus
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, somnolenţă,
tremor, sincopă, disgeuzie
Tulburări oculare Frecvente Hiperemie oculară
Mai puţin frecvente Conjunctivită, dureri oculare
Rare Uveită, episclerită, irită
Cu frecvenţă
necunoscută**
Sclerită şi inflamare la nivelul
orbitelor
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hipermie
facială
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hipotensiune arterială (unii
pacienţi au prezentat factori de risc
preexistenţi)
7
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse, dispnee
Tulburări gastrointestinale Frecvente Greaţă, vărsături, diaree
Mai puţin frecvente Dispepsie, dureri în etajul
abdominal superior, dureri
abdominale, boală de reflux
gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, esofagită, dureri
dentare, gastrită#
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii,
hiperhidroză, prurit, eritem
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, artralgie, dureri osoase,
dureri dorsale, dureri ale
extremităţilor
Mai puţin frecvente Durere nucală, rigiditate musculo-
scheletică, tumefiere a
articulaţiilor, spasme musculare,
dureri ale umerilor, durere
musculo-scheletică toracică, durere
musculo-scheletică, rigiditate
articulară, artrită, slăbiciune
musculară
Rare Fracturi subtrohanteriene şi fracturi
de diafiză femurală atipice† (reacţii
adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Cu frecvenţă
necunoscută**
Osteonecroză de maxilar (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei,
polakiurie, proteinurie
Cu frecvenţă
necunoscută**
Insuficienţă renală. S-au raportat
cazuri rare de insuficienţă renală
care necesită dializă şi cazuri rare
de insuficienţă renală cu evoluţie
letală la pacienţii cu disfuncţie
renală preexistentă sau alţi factori
de risc, cum sunt vârstă înaintată,
medicamente cu potenţial
nefrotoxic administrate
concomitent, terapie concomitentă
cu diuretice sau deshidratare în
perioada post-perfuzare (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Simptome asemănătoare gripei,
frisoane, oboseală, astenie, durere,
stare generală de rău, reacţie la
locul perfuzării
Mai puţin frecvente Edem periferic, sete, reacţie de fază
acută, durere toracică de etiologie
non-cardiacă
Cu frecvenţă
necunoscută**
Deshidratare secundară
simptomelor de după administrarea
dozei, cum sunt febră, vărsături sau
diaree
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a valorii concentraţiei
8
plasmatice a proteinei C reactive
Mai puţin frecvente Concentraţie plasmatică redusă de
calciu
# Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.
* Frecvente numai în boala Paget.
** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele
disponibile.
† Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.
Efecte de clasă:
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei
renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi în cazuri rare prin insuficienţă renală acută.
Apariţia insuficienţei renale a fost observată ca urmare a administrării de acid zoledronic, în special la
pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă
înaintată, pacienţi cu neoplasm care efectuează chimioterapie, medicamente cu potenţial nefrotoxic
administrate concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre
aceştia fiind administrată o doză de 4 mg, la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată la pacienţi
şi după o singură administrare.
În studii clinice efectuate pentru indicaţia de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei
(măsurat anual înainte de administrare) şi incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost
comparabile pentru grupul de tratament cu acid zoledronic şi grupul la care s-a administrat placebo în
decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în decurs de 10 zile la
1,8% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Hipocalcemie
În studii clinice efectuate pentru indicaţia de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au
prezentat scăderi notabile ale concentraţiilor serice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) ca urmare
a administrării acidului zoledronic. Nu au fost observate cazuri simptomatice de hipocalcemie.
În studiile clinice efectuate pentru indicaţia de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la
aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior, la toţi aceşti pacienţi.
Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii plasmatice ale calciului sub limita
valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi
cu acid zoledronic din cadrul unui studiu clinic mare, în comparaţie cu 21% dintre pacienţii trataţi cu
acid zoledronic din cadrul studiilor efectuate pentru indicaţia de boală Paget. Frecvenţa apariţiei
hipocalcemiei a fost mult mai mică după perfuziile ulterioare.
Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate cuvitamina D şi calciu, atât în studiul
efectuat pentru indicaţia de osteoporoză post-menopauză, în studiul efectuat pentru indicaţia de
prevenire a fracturilor clinice după fractura de şold, cât şi în studiile efectuate pentru indicaţia de boală
Paget (vezi şi pct. 4.2). În studiul efectuat pentru indicaţia de prevenire a fracturilor clinice ca urmare a
unei fracturi de şold recente, concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod
obişnuit, dar la majoritatea pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D, înainte de
administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2).
Reacţii locale
Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul
de perfuzare, cum sunt eritem, umflături şi/sau durere (0,7%).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar superior şi maxilar inferior (în principal la nivelul maxilarului) au
fost raportate mai puţin frecvent, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv acid
9
zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită şi
majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de
chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc bine documentaţi, inclusiv
un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu: chimioterapie, radioterapie,
corticosteroizi) şi patologii concomitente (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni dentare
preexistente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea
intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). Într-un
studiu clinic mare care a inclus 7736 pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur
pacient tratat cu acid zoledronic şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Ambele cazuri
s-au vindecat.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă
rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care
determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare
de suplimente orale cucalciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă la nivel
osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul
mineralizat.
Principala ţintă moleculară din osteoclast a acidului zoledronic este enzima farnesil-pirofosfat
sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare
pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de
mineralele osoase.
Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile crescute post-
menopauză, cu valoarea minimă pentru marker-ii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru marker-ii de
formare la 12 săptămâni. Ulterior, marker-ii osoşi s-au stabilizat în intervalul corespunzător statusului
de pre-menopauză. Nu a existat o reducere progresivă a marker-ilor turnover-ului osos în cazul
administrării repetate anual.
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)
Eficacitatea şi siguranţa dozei de acid zoledronic 5 mg administrată o dată pe an, timp de 3 ani
consecutiv, au fost demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârsta cuprinsă între
65 şi 89 ani), care prezentau: fie densitate minerală osoasă la nivelul colului femural (DMO) cu un
scor T ≤ –1,5 şi cel puţin două fracturi vertebrale preexistente uşoare sau una moderată; fie DMO la
nivelul colului femural cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale
10
preexistente. 85% dintre paciente nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeilor care au fost
evaluate pentru a se stabili incidenţa fracturilor vertebrale nu li s-a administrat un tratament
concomitent pentru osteoporoză, tratament ce a fost permis la femeile care au participat la studiile cu
privire la evaluările fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor clinice. Tratamentul concomitent pentru
osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen, terapie de substituţie hormonală, tibolonă, dar
a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile s-au administrat doze de 1000 mg până la 1500 mg calciu
elemental şi doze de vitamina D de 400 UI până la 1200 UI, ca suplimente, zilnic.
Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice
Acidul zoledronic a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale noi în
decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi
36 luni
Rezultat Acid zoledronic
(%)
Placebo (%) Reducere absolută
a incidenţei
fracturilor % (IÎ)
Reducere relativă
a incidenţei
fracturilor % (IÎ)
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-1 an)
1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43; 72)**
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-2 ani)
2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62; 78)**
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-3 ani)
3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62; 76)**
** p <0,0001
Pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste trataţi cu acid zoledronic au prezentat o reducere de 60% a
riscului de apariţie a fracturilor vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Efectul asupra fracturilor de şold
Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu
41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Rata de producere a
fracturilor de şold a fost de 1,44% la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% la pacienţii la
care s-a administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii care nu au fost trataţi
anterior cu bifosfonaţi şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent
pentru osteoporoză.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al
rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice în
decurs de 3 ani
Rezultat Acid zoledronic
(N=3875)
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Placebo (N=3861)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Reducere absolută
a=frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului= de=
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură
clinică (1) =
8,4 =12,8==4,4 (3,0;=5,8)==33 (23;=42)** =
Fractură vertebrală
clinică (2) =
0,5 =2,6 =2,1 (1,5;=2,7)==77 (63;=86)** =
Fractură 8,0 =10,7==2,7 (1,4;=4,0)==25 (13;=36)*==
11
nevertebrală (1)
*Valoare p p<0,0001].
Zile de incapacitate
Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile
de repaus la pat din cauza durerilor dorsale, cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile, în comparaţie cu placebo
şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat
din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură de
şold recentă (RFT)
S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la
2127 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de
şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o
perioadă medie de 2 ani de administrare a medicamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi au
avut un scor T al DMO la nivelul colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au avut
un scor T al DMO la nivelul colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic o dată pe an,
până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu au avut fracturi clinice confirmate.
Concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit dar majorităţii
12
pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 UI până la 125000 UI pe cale
orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu li s-au
administrat doze zilnice suplimentare de 1000 mg până la 1500 mg calciu elementar plus 800 UI până
la 1200 UI vitamină D. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a administrat
perfuzia la două sau mai multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold, iar mediana duratei până
la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea fracturii de şold.
Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata studiului.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Incidenţele frecvenţelor variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice
Rezultat Acid zoledronic
(N=1065)
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Placebo (N=1062)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Reducere absolută
a frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului= de=
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură
clinică (1) =
8,6 =13,9==5,3 (2,3, 8,3)==35 (16, 50)** =
Fractură vertebrală
clinică (2) =
1,7 =3,8 =2,1 (0,5, 3,7)==46 (8, 68)**==
Fractură
nevertebrală (1) =
7,6 =10,7==3,1 (0,3, 5,9)==27 (2, 45)* =
*Valoare p 3,2%]) şi grupul la care s-a administrat placebo (29 [2,7%]).
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
În studiul HORIZON-RFT tratamentul cu acid zoledronic a crescut semnificativ DMO la nivelul
întregului şold şi colului femural faţă de administrarea de placebo la toate momentele de determinare.
Tratamentul cu acid zoledronic a determinat o creştere a DMO cu 5,4% la nivelul întregului şold şi cu
4,3% la nivelul colului femural, pe durata a 24 luni, comparativ cu administrarea de placebo.
Eficacitatea clinică la bărbaţi
În studiul HORIZON-RFT, 508 bărbaţi au fost randomizaţi în studiu şi la 185 pacienţi s-a determinat
DMO la 24 luni. La 24 luni s-a observat o creştere similară, semnificativă, cu 3,6% a DMO la nivelul
întregului şold la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu efectele observate la femeile aflate
în post-menopauză, în studiul HORIZON-PFT. Studiul nu a fost atît de puternic pentru a arăta o
reducere a fracturilor clinice la bărbaţi; incidenţa fracturilor clinice a fost de 7,5% la bărbaţii trataţi cu
acid zoledronic, faţă de 8,7% la grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un alt studiu efectuat la bărbaţi (studiul CZOL446M2308) perfuzia anuală cu acid zoledronic nu a
prezentat rezultate inferioare faţă de administrarea săptămânală de alendronat, în ceea ce priveşte
modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după 24 luni faţă de valoarea
iniţială.
13
Eficacitatea clinică în osteoporoza asociată terapiei cronice, sistemice, cu corticosteroizi
Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic în tratamentul şi prevenirea osteoporozei asociate terapiei
sistemice pe termen lung cu corticosteroizi au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat,
multicentric, dublu-orb, stratificat, controlat activ, la 833 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 18 şi
85 ani (vârsta medie pentru bărbaţi 56,4 ani; pentru femei, 53,5 ani) trataţi cu prednison în doză mai
mare de 7,5 mg pe zi, administrat oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de durata
utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni, faţă de > 3 luni). Durata studiului a fost de
un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în perfuzie unică,
fie risedronat 5 mg administrat oral zilnic, timp de un an. Toţi participanţii au fost trataţi cu zilnic cu
suplimente care conţineau 1000 mg calciu elemental plus 400 UI până la 1000 UI vitamina D.
Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de risedronat, secvenţial, în
raport cu modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după 12 luni, faţă de
valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie. Majoritatea pacienţilor au
continuat să utilizeze corticosteroizi pe durata de un an a studiului.
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic, la nivelul zonei
lombare a coloanei vertebrale şi colului femural după 12 luni, în comparaţie cu grupul tratat cu
risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni anterior
randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu 4,06%, faţă
de 2,71% în cazul grupului de tratament cu risedronat (diferenţă medie: 1,36%; p<0,001). La
subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior randomizării,
acidul zoledronic a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu 2,60%, faţă de 0,64% în
cazul grupului de tratament cu risedronat (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001). Studiul nu a fost destul
de puternic din punct de vedere statistic pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice, comparativ cu
grupul de tratament cu risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic, faţă de 7 la pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).
Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase
Acidul zoledronic a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani, care
au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât valoarea superioară a
intervalului de referinţă normal, specific vârstei), confirmată radiografic.
Eficacitatea administrării unei perfuzii cu acid zoledronic 5 mg comparativ administrarea zilnică timp
de 2 luni a dozei de risedronat 30 mg, a fost demonstrată în două studii comparative, cu durata de 6
luni. După 6 luni, acidul zoledronic a prezentat 96% procente de răspuns (169/176) şi 89% (156/176)
procente de normalizare a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline (FAP), comparativ cu 74%
(127/171) procente de răspuns şi 58% (99/171) procente de normalizare a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline pentru risedronat (pentru toate, p<0,001).
În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară pentru acidul zoledronic şi
risedronat în ceea ce priveşte severitatea durerii şi scorurile de interferenţă a durerii, comparativ cu
valoarea iniţială.
Pacienţii care au fost clasificaţi ca responsivi la sfârşitul celor 6 luni ale studiului principal au fost
eligibili pentru o perioadă extinsă de urmărire. După o perioadă mediană de urmărire de 18 luni de la
administrare, din cei 143 pacienţi trataţi cu acid zoledronic şi 107 pacienţi trataţi cu risedronat, care au
intrat în studiul de observare extins, 141 dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au menţinut
răspunsul terapeutic, comparativ cu 71 pacienţi trataţi cu risedronat. Aceasta corespunde unei reduceri
cu 96% a riscului de recidivă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de pacienţii trataţi cu
risedronat.
După 6 luni de la tratamentul cu doza de acid zoledronic 5 mg s-a evaluat histologia osoasă la 7
pacienţi cu boala Paget. Rezultatele biopsiei osoase au demonstrat o calitate osoasă normală, fără urme
de deteriorare ca urmare a remodelării şi fără defecte de mineralizare. Aceste rezultate au fost în
concordanţă cu marker-ul biochimic care dovedeşte normalizarea turnover-ului osos.
14
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi cu boala Paget a
oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu
osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi
şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic 2, 4, 8 şi 16 mg ca
doză unică sau doze repetate la 64 pacienţi a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore,
urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146
ore. După administrarea de doze repetate, la interval de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a
substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă,
probabil, captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.
Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor
24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în
principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi
se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi,
timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară.
Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă sau greutate corporală. Variaţia inter şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al
acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la
om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate
redusă ca inhibitor care acţionează direct şi/sau ca inhibitor ireversibil dependent de metabolism al
enzimelor citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance-ul
metabolic al substanţelor metabolizate cu ajutorul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul
zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-55%),
legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin
probabil să apară interacţiuni din cauza deplasării medicamentelor care se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice.
Grupe speciale de pacienţi (vezi pct. 4.2)
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la 64 pacienţi studiaţi. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40%
observată în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu funcţie
renală normală şi lipsa acumulării medicamentului la administrarea de doze repetate, independent de
starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în
insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi moderată până la un clearance al creatininei de
15
35 ml/min. Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza
riscului crescut de insuficienţă renală la această grupă de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6
mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică perfuzabilă, doza de 1,0 mg/kg (de 6 ori
expunerea terapeutică umană recomandată, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare de
15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.
Toxicitate subcronică şi cronică
În studii cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a acidului
zoledronic în condiţiile administrării a 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute, la interval de 3
zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC de aproximativ 6
ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine, 5 perfuzii intravenoase cu durata
de 15 minute a câte 0,25 mg/kg, administrate la interval de 2-3 săptămâni (o doză cumulată care
corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au fost bine tolerate. În
studiile privind administrarea intravenoasă în bolus, dozele care au fost bine tolerate au scăzut odată
cu creşterea duratei studiului: doze cuprinse între 0,2 mg şi 0,02 mg/kg şi zi au fost bine tolerate la
şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai dozele de 0,01 mg/kg şi de 0,005 mg/kg au fost
bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.
Administrarea repetată, pe termen lung, a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea maximă
intenţionată la om şi a determinat efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastrointestinal,
ficat şi la nivelul locului de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor
rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea ţesutului spongios
primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate dozele, rezultat ce
reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată.
La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,
viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu
s-au observat teratogenitate sau reacţii asupra embrionului/fetusului la iepure, deşi toxicitatea maternă
a fost marcată la doza de 0,1 mg/kg, din cauza scăderii calcemiei.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu nicio soluţie care conţine calciu. Acidul zoledronic nu
trebuie amestecat sau administrat intravenos concomitent cu niciun alt medicament.
16
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată: 2 ani.
După deschidere: 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, iar
păstrarea nu trebuie să dureze mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o pungă din plastic (polipropilenă) transparentă, ce conține 100 ml soluţie perfuzabilă,
prevăzută cu un perfuzor şi un conector cu membrană din cauciuc .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru o singură administrare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi fără modificări de culoare.
Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura
camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5583/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă cu 100 ml soluţie conţine acid zoledronic anhidru 5 mg (sub formă de acid zoledronic
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie conţine acid zoledronic anhidru 0,05 mg, sub formă de acid zoledronic
monohidrat 0,0533 mg.
Excipient: sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei
la femei aflate în post-menopauză
la bărbaţi
care prezintă risc crescut de fracturi, inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un
traumatism minor.
Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi
la femei aflate în post-menopauză
bărbaţi
care prezintă un risc crescut de fracturi.
Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză la femei, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul
osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi, doza recomandată este o
2
singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, administrată o
dată pe an.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, pentru fiecare caz în parte, în
special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă să se administreze perfuzia cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la
interval de două sau mai multe săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1).
Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie prescris
numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură
perfuzie intravenoasă de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Repetarea tratamentului pentru boala Paget: nu sunt disponibile date specifice cu privire la repetarea
tratamentului. După o singură administrare de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă în
boala Paget, s-a observat o perioadă de remisiune prelungită în cazul pacienţilor care au răspuns la
tratament. Totuşi, repetarea tratamentului cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă
poate fi avută în vedere la pacienţii care au prezentat recăderi, diagnostic pus pe baza creşterii
concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, la pacienţii la care nu a fost atinsă valoarea normală a
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline sau la pacienţii simptomatici, conform practicii medicale
(vezi pct. 5.1).
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea acidului zoledronic. Acest lucru este
important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează o terapie cu diuretice.
Se recomandă asocierea administrării de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă cu
aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea
de două ori pe zi a unui supliment adecvat cu calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg
calciuelementar, timp de cel puţin 10 zile după administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă ca înainte de prima perfuzie cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă să se
administreze oral sau intramuscular o doză de încărcare de vitamina D de 50000 UI până la 125000
UI.
Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după
administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea
de paracetamol sau ibuprofen, la scurt timp după administrarea dozei de acid zoledronic.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost similare
la vârstnici şi subiecţii tineri.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (5 mg în 100 ml soluţie perfuzabilă pentru
utilizare imediată) se administrează prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută cu
supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute.
Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie
perfuzabilă, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, la orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza riscului crescut de
insuficienţă renală la această grupă de pacienţi.
S-a observat insuficienţă renală ca urmare a administrării acidului zoledronic (vezi pct. 4.8), mai ales
la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau alţi factori de risc, inclusiv vârstă înaintată,
medicamente cu potenţial nefrotoxic administrate concomitent, terapie diuretică concomitentă (vezi
pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea acidului zoledronic. Insuficienţa renală care
necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu
oricare din factorii de risc descrişi mai sus.
Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minimum riscul apariţiei reacţiilor adverse
renale:
Clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic
Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă.
Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie utilizat cu precauţie când este
administrat concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie
hidrataţi în mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie
perfuzabilă.
O doză unică de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 5
mg, iar durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 15 minute (vezi pct. 4.2).
Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D, înaintea
iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.3). De
asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă
paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere
monitorizarea clinică a acestor pacienţi.
Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a
efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori
simptomatică, ale cărei efecte sunt maxime, de obicei, în primele 10 zile de la administrarea perfuziei
cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.8).
Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă cu aport
adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de
4
două ori pe zi a unui supliment adecvat cu calciu, corespunzător la cel puţin 500 mg calciu elementar,
timp de cel puţin 10 zile după administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie
informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat în timpul perioadei de risc.
La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric înainte de administrarea
perfuziei de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic, s-au raportat dureri
osoase, articulare şi/sau musculare severe care, ocazional, au dus la incapacitate de muncă (vezi pct.
4.8).
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă ca cea din
compoziţia Acid zoledronic Polipharma 4 mg/5ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (acid
zoledronic), utilizat în indicaţii oncologice, şi un pacient tratat cu Acid zoledronic Polipharma 4 mg/5
ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie tratat şi cu Acid zoledronic Polipharma 5 mg
soluţie perfuzabilă.
Osteonecroza mandibulară (ONM)
Osteonecroza mandibulară a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat
scheme de tratament care includ bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau,
de asemenea, trataţi prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată,
la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
de risc concomitenţi (de exemplu: neoplasm, chimioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală
necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite
procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în
timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor
care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului
curant trebuie să direcţioneze planul de tratament al fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a
raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului beneficiu/risc individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon (5 ml), adică practic „nu
conţine sodiu”.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este
metabolizat sistemic şi nu influenţează, in vitro, enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2).
Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ
43-55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea
medicamentelor care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid
zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă concomitent cu medicamente care pot influenţa
semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamentele administrate
concomitent care sunt excretate în principal pe cale renală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile la animale cu
acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii
congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om.
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile
care alăptează (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă nu este recomandat femeilor aflate la vârsta
fertilă.
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la
genitori şi la prima generaţie de pui F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice marcate,
considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos,
determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bifosfonaţilor, distocie şi încheierea
prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al Acid
zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţelile, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje; nu s-au efectuat studii privind acest efect în cazul administrării Acid Zoledronic Polipharma 5
mg soluţie perfuzabilă.
4.8 Reacţii adverse
Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după
prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie. Incidenţa individuală a reacţiilor adverse după prima perfuzie
a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), simptome asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi
cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare,
anuale de Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse
apar în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă.
Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în trei zile de la
apariţie. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost mai mici într-un studiu de
6
dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după prima, a doua, respectiv, a treia perfuzie), atunci
când s-au aplicat măsuri profilactice împotriva reacţiilor adverse, aşa cum sunt descrise mai jos.
Incidenţa reacţiilor adverse care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic
Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen
la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg soluţie perfuzabilă, în funcţie de
necesităţi (vezi pct. 4.2).
În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei
atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic şi de 1,9% (75
din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de
fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic (1,3%) (51 din
3862), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte
mecanismul responsabil de creştere a incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile privind osteoporoza (PFT,
HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost
comparabile între grupul de tratament cu acid zoledronic (2,6%) şi grupul la care s-a administrat
placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială, incidenţele cumulate au fost de
1,3% pentru grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 0,8% pentru grupul la care s-a administrat
placebo.
Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării MedDRA
pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Gripă, nazofaringită
Tulburări hematologice şi
limfatice
Mai puţin frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută**
Reacţii de hipersensibilitate
incluzând cazuri rare de
bronhoconstricţie, urticarie şi
angioedem, şi cazuri foarte rare de
şoc/reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hipocalcemie*
Mai puţin frecvente Anorexie, apetit alimentar redus
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Letargie, parestezie, somnolenţă,
tremor, sincopă, disgeuzie
Tulburări oculare Frecvente Hiperemie oculară
Mai puţin frecvente Conjunctivită, dureri oculare
Rare Uveită, episclerită, irită
Cu frecvenţă
necunoscută**
Sclerită şi inflamare la nivelul
orbitelor
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hipermie
facială
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hipotensiune arterială (unii
pacienţi au prezentat factori de risc
preexistenţi)
7
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse, dispnee
Tulburări gastrointestinale Frecvente Greaţă, vărsături, diaree
Mai puţin frecvente Dispepsie, dureri în etajul
abdominal superior, dureri
abdominale, boală de reflux
gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, esofagită, dureri
dentare, gastrită#
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate tranzitorii,
hiperhidroză, prurit, eritem
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, artralgie, dureri osoase,
dureri dorsale, dureri ale
extremităţilor
Mai puţin frecvente Durere nucală, rigiditate musculo-
scheletică, tumefiere a
articulaţiilor, spasme musculare,
dureri ale umerilor, durere
musculo-scheletică toracică, durere
musculo-scheletică, rigiditate
articulară, artrită, slăbiciune
musculară
Rare Fracturi subtrohanteriene şi fracturi
de diafiză femurală atipice† (reacţii
adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Cu frecvenţă
necunoscută**
Osteonecroză de maxilar (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei,
polakiurie, proteinurie
Cu frecvenţă
necunoscută**
Insuficienţă renală. S-au raportat
cazuri rare de insuficienţă renală
care necesită dializă şi cazuri rare
de insuficienţă renală cu evoluţie
letală la pacienţii cu disfuncţie
renală preexistentă sau alţi factori
de risc, cum sunt vârstă înaintată,
medicamente cu potenţial
nefrotoxic administrate
concomitent, terapie concomitentă
cu diuretice sau deshidratare în
perioada post-perfuzare (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente Febră
Frecvente Simptome asemănătoare gripei,
frisoane, oboseală, astenie, durere,
stare generală de rău, reacţie la
locul perfuzării
Mai puţin frecvente Edem periferic, sete, reacţie de fază
acută, durere toracică de etiologie
non-cardiacă
Cu frecvenţă
necunoscută**
Deshidratare secundară
simptomelor de după administrarea
dozei, cum sunt febră, vărsături sau
diaree
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a valorii concentraţiei
8
plasmatice a proteinei C reactive
Mai puţin frecvente Concentraţie plasmatică redusă de
calciu
# Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.
* Frecvente numai în boala Paget.
** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele
disponibile.
† Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.
Efecte de clasă:
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei
renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi în cazuri rare prin insuficienţă renală acută.
Apariţia insuficienţei renale a fost observată ca urmare a administrării de acid zoledronic, în special la
pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă
înaintată, pacienţi cu neoplasm care efectuează chimioterapie, medicamente cu potenţial nefrotoxic
administrate concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre
aceştia fiind administrată o doză de 4 mg, la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată la pacienţi
şi după o singură administrare.
În studii clinice efectuate pentru indicaţia de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei
(măsurat anual înainte de administrare) şi incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost
comparabile pentru grupul de tratament cu acid zoledronic şi grupul la care s-a administrat placebo în
decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în decurs de 10 zile la
1,8% dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Hipocalcemie
În studii clinice efectuate pentru indicaţia de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au
prezentat scăderi notabile ale concentraţiilor serice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) ca urmare
a administrării acidului zoledronic. Nu au fost observate cazuri simptomatice de hipocalcemie.
În studiile clinice efectuate pentru indicaţia de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la
aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior, la toţi aceşti pacienţi.
Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii plasmatice ale calciului sub limita
valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi
cu acid zoledronic din cadrul unui studiu clinic mare, în comparaţie cu 21% dintre pacienţii trataţi cu
acid zoledronic din cadrul studiilor efectuate pentru indicaţia de boală Paget. Frecvenţa apariţiei
hipocalcemiei a fost mult mai mică după perfuziile ulterioare.
Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate cuvitamina D şi calciu, atât în studiul
efectuat pentru indicaţia de osteoporoză post-menopauză, în studiul efectuat pentru indicaţia de
prevenire a fracturilor clinice după fractura de şold, cât şi în studiile efectuate pentru indicaţia de boală
Paget (vezi şi pct. 4.2). În studiul efectuat pentru indicaţia de prevenire a fracturilor clinice ca urmare a
unei fracturi de şold recente, concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod
obişnuit, dar la majoritatea pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D, înainte de
administrarea acidului zoledronic (vezi pct. 4.2).
Reacţii locale
Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul
de perfuzare, cum sunt eritem, umflături şi/sau durere (0,7%).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar superior şi maxilar inferior (în principal la nivelul maxilarului) au
fost raportate mai puţin frecvent, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv acid
9
zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită şi
majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de
chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc bine documentaţi, inclusiv
un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu: chimioterapie, radioterapie,
corticosteroizi) şi patologii concomitente (de exemplu: anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni dentare
preexistente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea
intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). Într-un
studiu clinic mare care a inclus 7736 pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur
pacient tratat cu acid zoledronic şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Ambele cazuri
s-au vindecat.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă
rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care
determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare
de suplimente orale cucalciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă la nivel
osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul
mineralizat.
Principala ţintă moleculară din osteoclast a acidului zoledronic este enzima farnesil-pirofosfat
sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare
pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de
mineralele osoase.
Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile crescute post-
menopauză, cu valoarea minimă pentru marker-ii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru marker-ii de
formare la 12 săptămâni. Ulterior, marker-ii osoşi s-au stabilizat în intervalul corespunzător statusului
de pre-menopauză. Nu a existat o reducere progresivă a marker-ilor turnover-ului osos în cazul
administrării repetate anual.
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)
Eficacitatea şi siguranţa dozei de acid zoledronic 5 mg administrată o dată pe an, timp de 3 ani
consecutiv, au fost demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârsta cuprinsă între
65 şi 89 ani), care prezentau: fie densitate minerală osoasă la nivelul colului femural (DMO) cu un
scor T ≤ –1,5 şi cel puţin două fracturi vertebrale preexistente uşoare sau una moderată; fie DMO la
nivelul colului femural cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale
10
preexistente. 85% dintre paciente nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeilor care au fost
evaluate pentru a se stabili incidenţa fracturilor vertebrale nu li s-a administrat un tratament
concomitent pentru osteoporoză, tratament ce a fost permis la femeile care au participat la studiile cu
privire la evaluările fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor clinice. Tratamentul concomitent pentru
osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen, terapie de substituţie hormonală, tibolonă, dar
a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile s-au administrat doze de 1000 mg până la 1500 mg calciu
elemental şi doze de vitamina D de 400 UI până la 1200 UI, ca suplimente, zilnic.
Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice
Acidul zoledronic a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale noi în
decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi
36 luni
Rezultat Acid zoledronic
(%)
Placebo (%) Reducere absolută
a incidenţei
fracturilor % (IÎ)
Reducere relativă
a incidenţei
fracturilor % (IÎ)
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-1 an)
1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43; 72)**
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-2 ani)
2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62; 78)**
Cel puţin o
fractură vertebrală
nouă (0-3 ani)
3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62; 76)**
** p <0,0001
Pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste trataţi cu acid zoledronic au prezentat o reducere de 60% a
riscului de apariţie a fracturilor vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Efectul asupra fracturilor de şold
Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu
41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Rata de producere a
fracturilor de şold a fost de 1,44% la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% la pacienţii la
care s-a administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii care nu au fost trataţi
anterior cu bifosfonaţi şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent
pentru osteoporoză.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al
rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice în
decurs de 3 ani
Rezultat Acid zoledronic
(N=3875)
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Placebo (N=3861)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Reducere absolută
a=frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului= de=
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură
clinică (1) =
8,4 =12,8==4,4 (3,0;=5,8)==33 (23;=42)** =
Fractură vertebrală
clinică (2) =
0,5 =2,6 =2,1 (1,5;=2,7)==77 (63;=86)** =
Fractură 8,0 =10,7==2,7 (1,4;=4,0)==25 (13;=36)*==
11
nevertebrală (1)
*Valoare p p<0,0001].
Zile de incapacitate
Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile
de repaus la pat din cauza durerilor dorsale, cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile, în comparaţie cu placebo
şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat
din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură de
şold recentă (RFT)
S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la
2127 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de
şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o
perioadă medie de 2 ani de administrare a medicamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi au
avut un scor T al DMO la nivelul colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au avut
un scor T al DMO la nivelul colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic o dată pe an,
până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu au avut fracturi clinice confirmate.
Concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit dar majorităţii
12
pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 UI până la 125000 UI pe cale
orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu li s-au
administrat doze zilnice suplimentare de 1000 mg până la 1500 mg calciu elementar plus 800 UI până
la 1200 UI vitamină D. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a administrat
perfuzia la două sau mai multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold, iar mediana duratei până
la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea fracturii de şold.
Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata studiului.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Incidenţele frecvenţelor variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice
Rezultat Acid zoledronic
(N=1065)
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Placebo (N=1062)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului (%) =
Reducere absolută
a frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului= de=
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură
clinică (1) =
8,6 =13,9==5,3 (2,3, 8,3)==35 (16, 50)** =
Fractură vertebrală
clinică (2) =
1,7 =3,8 =2,1 (0,5, 3,7)==46 (8, 68)**==
Fractură
nevertebrală (1) =
7,6 =10,7==3,1 (0,3, 5,9)==27 (2, 45)* =
*Valoare p 3,2%]) şi grupul la care s-a administrat placebo (29 [2,7%]).
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
În studiul HORIZON-RFT tratamentul cu acid zoledronic a crescut semnificativ DMO la nivelul
întregului şold şi colului femural faţă de administrarea de placebo la toate momentele de determinare.
Tratamentul cu acid zoledronic a determinat o creştere a DMO cu 5,4% la nivelul întregului şold şi cu
4,3% la nivelul colului femural, pe durata a 24 luni, comparativ cu administrarea de placebo.
Eficacitatea clinică la bărbaţi
În studiul HORIZON-RFT, 508 bărbaţi au fost randomizaţi în studiu şi la 185 pacienţi s-a determinat
DMO la 24 luni. La 24 luni s-a observat o creştere similară, semnificativă, cu 3,6% a DMO la nivelul
întregului şold la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu efectele observate la femeile aflate
în post-menopauză, în studiul HORIZON-PFT. Studiul nu a fost atît de puternic pentru a arăta o
reducere a fracturilor clinice la bărbaţi; incidenţa fracturilor clinice a fost de 7,5% la bărbaţii trataţi cu
acid zoledronic, faţă de 8,7% la grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un alt studiu efectuat la bărbaţi (studiul CZOL446M2308) perfuzia anuală cu acid zoledronic nu a
prezentat rezultate inferioare faţă de administrarea săptămânală de alendronat, în ceea ce priveşte
modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după 24 luni faţă de valoarea
iniţială.
13
Eficacitatea clinică în osteoporoza asociată terapiei cronice, sistemice, cu corticosteroizi
Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic în tratamentul şi prevenirea osteoporozei asociate terapiei
sistemice pe termen lung cu corticosteroizi au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat,
multicentric, dublu-orb, stratificat, controlat activ, la 833 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 18 şi
85 ani (vârsta medie pentru bărbaţi 56,4 ani; pentru femei, 53,5 ani) trataţi cu prednison în doză mai
mare de 7,5 mg pe zi, administrat oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de durata
utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni, faţă de > 3 luni). Durata studiului a fost de
un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în perfuzie unică,
fie risedronat 5 mg administrat oral zilnic, timp de un an. Toţi participanţii au fost trataţi cu zilnic cu
suplimente care conţineau 1000 mg calciu elemental plus 400 UI până la 1000 UI vitamina D.
Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de risedronat, secvenţial, în
raport cu modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după 12 luni, faţă de
valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie. Majoritatea pacienţilor au
continuat să utilizeze corticosteroizi pe durata de un an a studiului.
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic, la nivelul zonei
lombare a coloanei vertebrale şi colului femural după 12 luni, în comparaţie cu grupul tratat cu
risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni anterior
randomizării, acidul zoledronic a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu 4,06%, faţă
de 2,71% în cazul grupului de tratament cu risedronat (diferenţă medie: 1,36%; p<0,001). La
subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior randomizării,
acidul zoledronic a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu 2,60%, faţă de 0,64% în
cazul grupului de tratament cu risedronat (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001). Studiul nu a fost destul
de puternic din punct de vedere statistic pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice, comparativ cu
grupul de tratament cu risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic, faţă de 7 la pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).
Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase
Acidul zoledronic a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani, care
au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât valoarea superioară a
intervalului de referinţă normal, specific vârstei), confirmată radiografic.
Eficacitatea administrării unei perfuzii cu acid zoledronic 5 mg comparativ administrarea zilnică timp
de 2 luni a dozei de risedronat 30 mg, a fost demonstrată în două studii comparative, cu durata de 6
luni. După 6 luni, acidul zoledronic a prezentat 96% procente de răspuns (169/176) şi 89% (156/176)
procente de normalizare a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline (FAP), comparativ cu 74%
(127/171) procente de răspuns şi 58% (99/171) procente de normalizare a concentraţiei plasmatice a
fosfatazei alcaline pentru risedronat (pentru toate, p<0,001).
În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară pentru acidul zoledronic şi
risedronat în ceea ce priveşte severitatea durerii şi scorurile de interferenţă a durerii, comparativ cu
valoarea iniţială.
Pacienţii care au fost clasificaţi ca responsivi la sfârşitul celor 6 luni ale studiului principal au fost
eligibili pentru o perioadă extinsă de urmărire. După o perioadă mediană de urmărire de 18 luni de la
administrare, din cei 143 pacienţi trataţi cu acid zoledronic şi 107 pacienţi trataţi cu risedronat, care au
intrat în studiul de observare extins, 141 dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic au menţinut
răspunsul terapeutic, comparativ cu 71 pacienţi trataţi cu risedronat. Aceasta corespunde unei reduceri
cu 96% a riscului de recidivă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de pacienţii trataţi cu
risedronat.
După 6 luni de la tratamentul cu doza de acid zoledronic 5 mg s-a evaluat histologia osoasă la 7
pacienţi cu boala Paget. Rezultatele biopsiei osoase au demonstrat o calitate osoasă normală, fără urme
de deteriorare ca urmare a remodelării şi fără defecte de mineralizare. Aceste rezultate au fost în
concordanţă cu marker-ul biochimic care dovedeşte normalizarea turnover-ului osos.
14
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi cu boala Paget a
oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu
osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi
şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic 2, 4, 8 şi 16 mg ca
doză unică sau doze repetate la 64 pacienţi a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore,
urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146
ore. După administrarea de doze repetate, la interval de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a
substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă,
probabil, captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.
Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor
24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în
principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi
se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi,
timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară.
Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă sau greutate corporală. Variaţia inter şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al
acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la
om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate
redusă ca inhibitor care acţionează direct şi/sau ca inhibitor ireversibil dependent de metabolism al
enzimelor citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance-ul
metabolic al substanţelor metabolizate cu ajutorul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul
zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-55%),
legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin
probabil să apară interacţiuni din cauza deplasării medicamentelor care se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice.
Grupe speciale de pacienţi (vezi pct. 4.2)
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la 64 pacienţi studiaţi. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40%
observată în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu funcţie
renală normală şi lipsa acumulării medicamentului la administrarea de doze repetate, independent de
starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în
insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi moderată până la un clearance al creatininei de
15
35 ml/min. Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Polipharma 5 mg/100 ml soluţie
perfuzabilă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza
riscului crescut de insuficienţă renală la această grupă de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6
mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică perfuzabilă, doza de 1,0 mg/kg (de 6 ori
expunerea terapeutică umană recomandată, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare de
15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.
Toxicitate subcronică şi cronică
În studii cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a acidului
zoledronic în condiţiile administrării a 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute, la interval de 3
zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC de aproximativ 6
ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine, 5 perfuzii intravenoase cu durata
de 15 minute a câte 0,25 mg/kg, administrate la interval de 2-3 săptămâni (o doză cumulată care
corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au fost bine tolerate. În
studiile privind administrarea intravenoasă în bolus, dozele care au fost bine tolerate au scăzut odată
cu creşterea duratei studiului: doze cuprinse între 0,2 mg şi 0,02 mg/kg şi zi au fost bine tolerate la
şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai dozele de 0,01 mg/kg şi de 0,005 mg/kg au fost
bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.
Administrarea repetată, pe termen lung, a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea maximă
intenţionată la om şi a determinat efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastrointestinal,
ficat şi la nivelul locului de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestor
rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea ţesutului spongios
primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate dozele, rezultat ce
reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată.
La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,
viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu
s-au observat teratogenitate sau reacţii asupra embrionului/fetusului la iepure, deşi toxicitatea maternă
a fost marcată la doza de 0,1 mg/kg, din cauza scăderii calcemiei.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu nicio soluţie care conţine calciu. Acidul zoledronic nu
trebuie amestecat sau administrat intravenos concomitent cu niciun alt medicament.
16
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată: 2 ani.
După deschidere: 24 ore la 2°C - 8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, iar
păstrarea nu trebuie să dureze mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o pungă din plastic (polipropilenă) transparentă, ce conține 100 ml soluţie perfuzabilă,
prevăzută cu un perfuzor şi un conector cu membrană din cauciuc .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru o singură administrare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi fără modificări de culoare.
Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura
camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.
Str. 9 Mai, 77, 550201, Sibiu, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5583/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013
