SIMVASTATIN TERAPIA 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate
Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate
Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
10 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 70,46 mg.
20 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 140,92 mg.
40 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 281,84 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvastatin Terapia10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoarea piersicii, de formă ovală, cu lungimea de 8,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea
de 6,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „10” pe cealaltă faţă, cu film intact.
Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare cafeniu, de formă ovală, cu lungimea de 10,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea
de 7,5 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „20” pe cealaltă faţă, cu film intact.
Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roşu cărămiziu, de formă ovală, cu lungimea de 12,0 mm ± 0,3 mm şi
lăţimea de 9,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „40” pe cealaltă faţă, cu film intact.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu
exerciţiile fizice, scăderea ponderală) nu este adecvat.
2
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar şi
al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală variază între 5 - 80 mg/zi administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este necesară,
ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi,
administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins
obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim pe durata tratamentului cu simvastatin. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi,
administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de
45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este
necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatineste de
40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru
scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu
trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de simvastatineste de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara.
Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară,
ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvastatin este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.
La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat
concomitent cu simvastatin, doza de simvastatin nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii cărora
li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu simvastatin, doza
de simvastatin nu trebuie să depăşească 20 mg/zi. (Vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 30 ml/min), dozele mai mari de
10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de
la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.
Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de
40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum
a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Simvastatina este pentru administrare orală. Simvastatina poate fi administrată ca o doză unică seara.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Afecțiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de
etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de
5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori
ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
La pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze> 40 mg simvastatină
(vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determină ocazional miopatie care se
manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale
(LSVN). Uneori, miopatia se manifestă sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală
acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie a
miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într-o bază de date pentru studiile clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu
simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de
urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la
4
pacienţii trataţi cu doze de 20 mg, 40 mg şi, respectiv, de 80 mg/zi. În cadrul acestor studii, pacienţii
au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost
excluse.
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu
simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate
din aceste cazuri de apariţie a miopatiei au avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa
miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1)
Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte
tratamente cu statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de
simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de
complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici şi
beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. La pacienţii care au luat simvastatină 80 mg şi
pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau
un regim alternativ bazat pe statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos
Măsuri de reducere a riscului de miopatie produsă de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 și
4.5).
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de
boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 0,05% în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367)
comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată
în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de
simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.
Reducerea funcției de transport a proteinelor
Reducerea funcției hepatice OATP de transport a proteinelor poate crește expunerea sistemică la
simvastatină și riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al
inhibării prin medicamente care interacţionează (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt
purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.
Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1
mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină și risc crescut de miopatie.
Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatină legate de miopatie este de aproximativ 1%, în general,
fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote
(numite, de asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, în timp ce
riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzător este de
0,3% la pacienții care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile,
genotiparea pentru prezența alelei C trebuie considerat ca făcând parte din evaluarea raportului
beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacientii individuali si trebuie evitate
dozele mari la pacienţii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude
faptul că miopatia ȋncă poate apărea.
Măsurarea creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în
prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece
interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt
semnificativ crescute ( 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
5
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de
simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze
prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Trebuie procedat cu precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru
a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte
de a începe tratamentul în următoarele situaţii:
vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
sex feminin
insuficienţă renală
hipotiroidie necontrolată terapeutic
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
abuz de alcool etilic
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la
momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe
musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii
fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie
oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK
sunt 5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se
suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub
monitorizare strictă.
O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin
titrare până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurăt
ori periodice ale valorilor concentraţiei
plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate
acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
elective majore şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau
chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat, precum
6
şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid
fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienţii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin
administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă şi
medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici
CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia
cu simvastatină trebuie întreruptă (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în
timpul acestui tratament. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este
administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol,
verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat
consumul concomitent de suc de grepfrut.
Utilizarea de simvastatină cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut
de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienţii
care iau simvastatină cu alţi fibraţi, cu excepția fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se impune
precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
Simvastatină Ranbaxy și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub
supraveghere medicală atentă.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină,
verapamil sau diltiazem. La pacienţii cu HoFH, utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari
decât 40 mg pe zi cu lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. Când se
administrează simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc
ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiţi
inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg
simvastatină (vezi pct. 4.2).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor
HMG-CoA reductazei şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece
oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă
risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi,
7
asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor
cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel,
medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze
hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să
evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice
semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni
de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi
cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ
cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau
ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu
eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză
şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă
populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în
doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie
a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până la > 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor serice au
scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, înainte de stabilirea treptată a dozei,
la 3 luni după creşterea treptată până la doza de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în
timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori
crescute ale transaminazelor serice şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi,
ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă a valorilor serice ale
transaminazelor, în special în cazul valorilor de 3 x LSVN şi persistente, tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt. Rețineți că ALT pot proveni de la muşchi, prin urmare ALT în creştere cu CK poate
indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).
Au existat raportări rare de după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală şi ne-letală la pacienții
tratați cu statine, incluzând simvastatină. Dacă apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice şi/sau
hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, tratamentul trebuie întrerupt
prompt. Dacă nu se găseşte o etiologie alternativă, nu reîncepeți tratamentul cu simvastatină.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină s-au raportat creşteri
moderate ( 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp
după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Diabet zaharat
Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei, ceea ce la unii
pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de
hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă
parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor, prin
8
urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc
(glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform
ghidurilor naţionale.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială asociată cu administrarea unor
statine, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8).
Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate
(oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale la un
pacient, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar
cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la
această categorie de pacienți. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei
ciclului menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele
adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La
pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt
cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani, și nici la copii
aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt
administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interacţiuni farmacocinetice de mai jos şi pct. 4.3 şi
4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de
apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
9
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe care interacţionează cu
simvastatina Recomandări de prescripţie
Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Contraindicate în asociere cu simvastatină
Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină.
Acid fusidic
Nu este recomandat în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină.
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem
A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină.
Lomitapidă
Pentru pacienţii cu HoFH, să nu depășească 40 mg
simvastatină pe zi.
Suc de grapefrut
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului
cu simvastatină.
10
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă şi medicamente care conţin
cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a
expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat
creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat la fel ca şi asocierea cu gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4
(medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu
simvastatină trebuie întrerupt (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în
timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu
anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină
şi fluconazol (vezi pct 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu ciclosporină este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a simvastatină acid
este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibării CYP3A4 şi/sau OATP1B1.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol
cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare şi/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil
este contraindicată.
Acidul fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid
fusidic cu administrare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este
farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată
durata tratamentului cu acid fusidic. (Vezi şi pct. 4.4.)
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.
11
Blocante ale canalelor de calciu
•Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
• Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem
cu doze de 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic,
probabil datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească
20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei.Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o
creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu
trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.
•Lomitapidă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu
lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să
depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special cu doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct.
4.4).
Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1
Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea
concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate
determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi
pct.4.3 și 4.4).
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste
1 litru pe zi) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu si
mvastatină a avut ca rezultat o creştere de
7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de
suc de grepfrut.
12
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de
colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică
atentă a pacienţilor care utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă
durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii
simvastatinei.
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente
cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va
afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 în studiile efectuate cu voluntari sănătoşi şi, respectiv, de la 2,6 la 3,4 în
studiile efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a
valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod suficient de frecvent în faza
iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de
protrombină. După evidenţierea stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă
monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante
cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată
aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale
timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză care a cuprins
aproximativ 200 de gravide urmărite prospectiv, expuse în timpul primului trimestru de sarcină la
simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit, incidenţa anomaliilor
congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost
suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei
anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă privind faptul că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii
pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit diferă
de cea observată în populaţia generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce
concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza
este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în
timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat
hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie utilizată la gravide, la femei
care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi
5.3).
13
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse
grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilității la om ale simvastatinei.
Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de
utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au
raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile
HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi
20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar
evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale
CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă, în aceste
studii, valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă
au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii
adverse au fost clasificate ca „rare”.
În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269)
sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu Simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie
de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost
comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină
40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au
apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4).
14
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală şi ne-fatală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu Simvastatină 80 mg pe zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată
imun (MNMI**).
** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară arată miopatie necrotizantă fără
inflamație semnificativă; îmbunătățire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrită şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline, creşteri ale
CK serice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatină creșteri plasmatice ale valorilor HbA1c şi ale
glicemiei à jeun.
Au existat raportări rare de după punerea pe piață de tulburări cognitive (de exemplu pierderi de
memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv
simvastatină. Rapoartele nu sunt, în general, grave și sunt reversibile la întreruperea statinei, cu durată
variabilă până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și cu rezoluția simptomelor (medie de 3
săptămâni).
În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
- tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
- disfuncţie sexuală
- diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥
5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
15
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi
superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului
tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.
Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent,
nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1.)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-a raportat un număr mic de cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de
3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În
acest caz, trebuie luate măsurile de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Codul ATC: C10A A01
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării
HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere
a acestuia.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu
densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat
atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului
LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-C. Concentraţia
plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu
simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C
şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade
raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.
Eficienţă clinică şi siguranţa
Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la
10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial,
6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori
cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.
16
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a
riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut
semnificativitate statistică. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente
coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale şi
decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de
revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia
coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare
periferice şi non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006).
Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate
atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar,
în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a
complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice
(intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor de membre inferioare sau a cazurilor
de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor
evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli
coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei,
persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau
absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub
3,0 mmol/l la data includerii în studiu.
În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei
(Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total
cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,
controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în
antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie
simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de
5,4 ani.
Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din
cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a
redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice
confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus
semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare
şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în
ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară.
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic
nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau
procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a
fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n =
1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa
absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /
L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că
incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie
au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a
fost de aproximativ 0,1%.
17
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze
zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost
de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale
trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost
de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi
superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
(vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizaţi
randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp
de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă
între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o
dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg
ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li
s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi alipoproteinei
B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază.
După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de
124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu Simvastatină Ranbaxy 40 mg,
comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la
40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), Simvastatina a redus valorile medii
ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale
HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor
cardio-vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină
administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxilat
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în principal în
ficat; viteza procesului de hidroliză în plasma umană fiind foarte mică.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul
primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic.
Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de
simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxilat în circulaţia sistemică mai mică
de 5% din doza administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după
aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu
influenţează absorbţia.
18
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxilat şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după
administrarea unei doze orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost
excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile
fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament
neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxilat, timpul
mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată
intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Simvastatina acid este preluată în mod activ în hepatocite de către transportatorul OATP1B1.
Populaţii speciale
Polimorfism SLCO1B1
Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au activitate OATP1B1 redusă. Expunerea medie (ASC)
la principalul metabolit activ, simvastatin acid este de 120% la transportatorii heterozigoţi (CT) ale
alelei C și de 221% la transportatorii homozigoţi (CC) în raport cu pacienții care au cel mai frecvent
genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% din populația europeană. La pacientii cu polimorfismul
SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la simvastatin, ceea ce poate duce la un risc crescut de
rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, privind aspecte de farmacodinamică, toxicitatea
după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient,
cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor
maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii
fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Butilhidroxianisol
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (amidon din porumb)
Amidon din porumb parţial pregelatinizat
Acid ascorbic
Acid citric monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
10mg
Opadry 20A 54963 Roz:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
19
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
20mg
Opadry 20A 56532 Maro:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
40mg
Opadry 20A 54964 Roz:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere constând din film clar, transparent, din PVC, acoperit cu PVdC, cu suport din folie de
aluminiu presată, sigilabilă termic, acoperită cu lac termic.
Simvastatin Terapia 10 mg, 20 mg, 40 mg, comprimate filmate
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate
10 x 30 comprimate filmate pentru spitale
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,
20
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5594/2013/01-11
5595/2013/01-11
5596/2013/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate
Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate
Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
10 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 70,46 mg.
20 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 140,92 mg.
40 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 281,84 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Simvastatin Terapia10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoarea piersicii, de formă ovală, cu lungimea de 8,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea
de 6,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „10” pe cealaltă faţă, cu film intact.
Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare cafeniu, de formă ovală, cu lungimea de 10,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea
de 7,5 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „20” pe cealaltă faţă, cu film intact.
Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare roşu cărămiziu, de formă ovală, cu lungimea de 12,0 mm ± 0,3 mm şi
lăţimea de 9,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „40” pe cealaltă faţă, cu film intact.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului
alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu
exerciţiile fizice, scăderea ponderală) nu este adecvat.
2
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar şi
al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală variază între 5 - 80 mg/zi administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este necesară,
ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim 80 mg/zi,
administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins
obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească
riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să
continue acest regim pe durata tratamentului cu simvastatin. Doza iniţială uzuală este de 10-20 mg/zi,
administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de
45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Dacă este
necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de simvastatineste de
40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru
scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt
disponibile.
La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu simvastatină, doza de simvastatină nu
trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală
de simvastatineste de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara.
Tratamentul
medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară,
ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.
Tratament concomitent
Simvastatin este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie
administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.
La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat
concomitent cu simvastatin, doza de simvastatin nu trebuie să depăşească 10 mg/zi. La pacienţii cărora
li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem concomitent cu simvastatin, doza
de simvastatin nu trebuie să depăşească 20 mg/zi. (Vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
3
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 30 ml/min), dozele mai mari de
10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de
la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu
simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea
colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.
Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de
40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum
a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.
Experienţa utilizării simvastatinei la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.
Mod de administrare
Simvastatina este pentru administrare orală. Simvastatina poate fi administrată ca o doză unică seara.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Afecțiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de
etiologie necunoscută.
Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de
5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori
ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
La pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze> 40 mg simvastatină
(vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determină ocazional miopatie care se
manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale
(LSVN). Uneori, miopatia se manifestă sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală
acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie a
miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într-o bază de date pentru studiile clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu
simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de
urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la
4
pacienţii trataţi cu doze de 20 mg, 40 mg şi, respectiv, de 80 mg/zi. În cadrul acestor studii, pacienţii
au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost
excluse.
În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu
simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate
din aceste cazuri de apariţie a miopatiei au avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa
miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1%. (Vezi pct. 4.8 şi 5.1)
Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte
tratamente cu statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de
simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de
complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici şi
beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. La pacienţii care au luat simvastatină 80 mg şi
pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau
un regim alternativ bazat pe statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos
Măsuri de reducere a riscului de miopatie produsă de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 și
4.5).
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de
boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de
aproximativ 0,05% în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367)
comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată
în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de
simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.
Reducerea funcției de transport a proteinelor
Reducerea funcției hepatice OATP de transport a proteinelor poate crește expunerea sistemică la
simvastatină și riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al
inhibării prin medicamente care interacţionează (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt
purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.
Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1
mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină și risc crescut de miopatie.
Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatină legate de miopatie este de aproximativ 1%, în general,
fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote
(numite, de asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, în timp ce
riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzător este de
0,3% la pacienții care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile,
genotiparea pentru prezența alelei C trebuie considerat ca făcând parte din evaluarea raportului
beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacientii individuali si trebuie evitate
dozele mari la pacienţii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude
faptul că miopatia ȋncă poate apărea.
Măsurarea creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în
prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece
interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt
semnificativ crescute ( 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a
confirma rezultatele.
Înainte de tratament
5
Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de
simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze
prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Trebuie procedat cu precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru
a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte
de a începe tratamentul în următoarele situaţii:
vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
sex feminin
insuficienţă renală
hipotiroidie necontrolată terapeutic
antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat
abuz de alcool etilic
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este
recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie
iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la
momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe
musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii
fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie
oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK
sunt 5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se
suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).
Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în
considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub
monitorizare strictă.
O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin
titrare până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurăt
ori periodice ale valorilor concentraţiei
plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate
acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
elective majore şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau
chirurgicală.
Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5)
Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea
concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat, precum
6
şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de
amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi
4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid
fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienţii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin
administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.
În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de
simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă şi
medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici
CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia
cu simvastatină trebuie întreruptă (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în
timpul acestui tratament. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este
administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol,
verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat
consumul concomitent de suc de grepfrut.
Utilizarea de simvastatină cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut
de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienţii
care iau simvastatină cu alţi fibraţi, cu excepția fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se impune
precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două
substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata
tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții cărora li s-au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie
sfătuit să solicite imediat recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară,
durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic
sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de
Simvastatină Ranbaxy și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub
supraveghere medicală atentă.
Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină,
verapamil sau diltiazem. La pacienţii cu HoFH, utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari
decât 40 mg pe zi cu lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).
Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. Când se
administrează simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc
ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiţi
inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg
simvastatină (vezi pct. 4.2).
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor
HMG-CoA reductazei şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece
oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.
În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă
risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi,
7
asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor
cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel,
medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze
hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să
evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice
semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni
de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.
Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi
cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ
cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau
ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu
eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză
şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă
populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în
doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.
Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie
a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.
Efecte hepatice
În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri
persistente (până la > 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Când tratamentul cu
simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor serice au
scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere
treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, înainte de stabilirea treptată a dozei,
la 3 luni după creşterea treptată până la doza de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în
timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori
crescute ale transaminazelor serice şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi,
ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă a valorilor serice ale
transaminazelor, în special în cazul valorilor de 3 x LSVN şi persistente, tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt. Rețineți că ALT pot proveni de la muşchi, prin urmare ALT în creştere cu CK poate
indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).
Au existat raportări rare de după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală şi ne-letală la pacienții
tratați cu statine, incluzând simvastatină. Dacă apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice şi/sau
hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu simvastatină, tratamentul trebuie întrerupt
prompt. Dacă nu se găseşte o etiologie alternativă, nu reîncepeți tratamentul cu simvastatină.
Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool
etilic.
Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină s-au raportat creşteri
moderate ( 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp
după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun
fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.
Diabet zaharat
Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei, ceea ce la unii
pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de
hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă
parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor, prin
8
urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc
(glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,
hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform
ghidurilor naţionale.
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială asociată cu administrarea unor
statine, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8).
Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate
(oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale la un
pacient, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la
adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la
menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar
cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la
această categorie de pacienți. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil
asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei
ciclului menstrual la fete. (Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.) În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele
adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La
pacienţii cu vârsta 48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt
cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani, și nici la copii
aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală.
Excipient
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt
administrate în monoterapie
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.
Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interacţiuni farmacocinetice de mai jos şi pct. 4.3 şi
4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de
apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt
disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos
(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
9
Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substanţe care interacţionează cu
simvastatina Recomandări de prescripţie
Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodonă
Cobicistat
Ciclosporină
Danazol
Gemfibrozil
Contraindicate în asociere cu simvastatină
Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină.
Acid fusidic
Nu este recomandat în timpul tratamentului cu
simvastatină.
Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi) Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea cu simvastatină.
Amiodaronă
Amlodipină
Verapamil
Diltiazem
A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină.
Lomitapidă
Pentru pacienţii cu HoFH, să nu depășească 40 mg
simvastatină pe zi.
Suc de grapefrut
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului
cu simvastatină.
10
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni care implică inhibitori CPY3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii
puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea
activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă şi medicamente care conţin
cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a
expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat
creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.
Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai
proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,
telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat la fel ca şi asocierea cu gemfibrozil,
ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4
(medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu
simvastatină trebuie întrerupt (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în
timpul acestui tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu
anumiţi alţi inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
Fluconazol
Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină
şi fluconazol (vezi pct 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
ciclosporină cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu ciclosporină este contraindicată
(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că
ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a simvastatină acid
este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibării CYP3A4 şi/sau OATP1B1.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol
cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de
glucuronoconjugare şi/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil
este contraindicată.
Acidul fusidic
Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid
fusidic cu administrare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este
farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.
Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe toată
durata tratamentului cu acid fusidic. (Vezi şi pct. 4.4.)
Amiodaronă
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre
pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza
zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.
11
Blocante ale canalelor de calciu
•Verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de
verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul
simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină
nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.
• Diltiazem
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem
cu doze de 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic,
probabil datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească
20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.
• Amlodipină
Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a
miopatiei.Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o
creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu
trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.
•Lomitapidă
Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu
lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să
depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă.
Inhibitori moderați ai CYP3A4
Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu
simvastatina, în special cu doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct.
4.4).
Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1
Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea
concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate
determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi
pct.4.3 și 4.4).
Niacină (acid nicotinic)
Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei
cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,
administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu
simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a
concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.
Suc de grepfrut
Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste
1 litru pe zi) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu si
mvastatină a avut ca rezultat o creştere de
7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut
dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la
acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de
suc de grepfrut.
12
Colchicină
Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de
colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică
atentă a pacienţilor care utilizează această asociere.
Rifampicină
Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă
durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii
simvastatinei.
Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice
în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente
cu rifampicină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va
afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,
simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor
cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la
o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 în studiile efectuate cu voluntari sănătoşi şi, respectiv, de la 2,6 la 3,4 în
studiile efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a
valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie
determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod suficient de frecvent în faza
iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de
protrombină. După evidenţierea stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă
monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante
cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată
aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale
timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
simvastatină la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii
intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză care a cuprins
aproximativ 200 de gravide urmărite prospectiv, expuse în timpul primului trimestru de sarcină la
simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit, incidenţa anomaliilor
congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost
suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei
anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.
Cu toate că nu există nicio dovadă privind faptul că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii
pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit diferă
de cea observată în populaţia generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce
concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza
este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în
timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat
hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie utilizată la gravide, la femei
care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină
trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3 şi
5.3).
13
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Deoarece multe
medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse
grave, femeile tratate cu simvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilității la om ale simvastatinei.
Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de
utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au
raportat ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei
acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile
HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi
20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar
evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale
CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă, în aceste
studii, valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă
au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii
adverse au fost clasificate ca „rare”.
În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269)
sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între
pacienţii trataţi cu Simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie
de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost
comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină
40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au
apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9)
dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: anemie
Tulburări psihice
Foarte rare: insomnie
Cu frecvenţă necunoscută: depresie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică
Foarte rare: tulburări de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4).
14
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală şi ne-fatală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),
mialgie, crampe musculare
* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu Simvastatină 80 mg pe zi,
comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 şi 4.5).
Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată
imun (MNMI**).
** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară arată miopatie necrotizantă fără
inflamație semnificativă; îmbunătățire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,
dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrită şi artralgie, urticarie,
fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.
Investigaţii diagnostice
Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,
-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline, creşteri ale
CK serice (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatină creșteri plasmatice ale valorilor HbA1c şi ale
glicemiei à jeun.
Au existat raportări rare de după punerea pe piață de tulburări cognitive (de exemplu pierderi de
memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv
simvastatină. Rapoartele nu sunt, în general, grave și sunt reversibile la întreruperea statinei, cu durată
variabilă până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și cu rezoluția simptomelor (medie de 3
săptămâni).
În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:
- tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
- disfuncţie sexuală
- diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥
5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
15
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi
superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului
tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.
Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent,
nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1.)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, s-a raportat un număr mic de cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de
3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În
acest caz, trebuie luate măsurile de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:inhibitori ai HMG-CoA reductazei.
Codul ATC: C10A A01
Mecanism de acţiune
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării
HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia
HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere
a acestuia.
S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a
concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu
densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.
Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat
atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului
LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-C. Concentraţia
plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu
simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C
şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade
raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.
Eficienţă clinică şi siguranţa
Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă
În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate
efectele terapiei cu simvastatină la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără
hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet
zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la
10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani. La momentul iniţial,
6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi (25%) au avut valori
cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.
16
Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză
comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507
[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a
ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a
riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut
semnificativitate statistică. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente
coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale şi
decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de
revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia
coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare
periferice şi non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006).
Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate
atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar,
în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a
complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice
(intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor de membre inferioare sau a cazurilor
de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor
evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli
coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei,
persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau
absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub
3,0 mmol/l la data includerii în studiu.
În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei
(Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatină asupra
mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total
cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,
controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în
antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie
simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de
5,4 ani.
Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din
cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a
redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice
confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus
semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare
şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în
ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară.
Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat
efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra
evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic
nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau
procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a
fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n =
1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa
absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /
L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că
incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină,
comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie
au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a
fost de aproximativ 0,1%.
17
Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă
În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze
zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost
de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie
combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale
trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost
de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi
superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani
(vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe) au fost repartizaţi
randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp
de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă
între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o
dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg
ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li
s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.
Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi alipoproteinei
B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul
de bază.
După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de
124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu Simvastatină Ranbaxy 40 mg,
comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.
După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la
40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), Simvastatina a redus valorile medii
ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4%
(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale
HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor
cardio-vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.
Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină
administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxilat
corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în principal în
ficat; viteza procesului de hidroliză în plasma umană fiind foarte mică.
Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la
copii şi adolescenţi.
Absorbţie
La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul
primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic.
Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de
simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxilat în circulaţia sistemică mai mică
de 5% din doza administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după
aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu
influenţează absorbţia.
18
Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxilat şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după
administrarea unei doze orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost
excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile
fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament
neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxilat, timpul
mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată
intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.
Simvastatina acid este preluată în mod activ în hepatocite de către transportatorul OATP1B1.
Populaţii speciale
Polimorfism SLCO1B1
Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au activitate OATP1B1 redusă. Expunerea medie (ASC)
la principalul metabolit activ, simvastatin acid este de 120% la transportatorii heterozigoţi (CT) ale
alelei C și de 221% la transportatorii homozigoţi (CC) în raport cu pacienții care au cel mai frecvent
genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% din populația europeană. La pacientii cu polimorfismul
SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la simvastatin, ceea ce poate duce la un risc crescut de
rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, privind aspecte de farmacodinamică, toxicitatea
după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient,
cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor
maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii
fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Butilhidroxianisol
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat (amidon din porumb)
Amidon din porumb parţial pregelatinizat
Acid ascorbic
Acid citric monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
10mg
Opadry 20A 54963 Roz:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
19
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
20mg
Opadry 20A 56532 Maro:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Talc
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
40mg
Opadry 20A 54964 Roz:
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză 15cP
Dioxid de titan
Talc
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere constând din film clar, transparent, din PVC, acoperit cu PVdC, cu suport din folie de
aluminiu presată, sigilabilă termic, acoperită cu lac termic.
Simvastatin Terapia 10 mg, 20 mg, 40 mg, comprimate filmate
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate
10 x 30 comprimate filmate pentru spitale
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,
20
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5594/2013/01-11
5595/2013/01-11
5596/2013/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
