TOLNEXA 20 mg/ml
Substanta activa: DOCETAXELUMClasa ATC: L01CD02Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla, de capacitate 5 ml, prevazut cu sigiliu din Al cu capsa tip flip-off de culoare portocalie, a 8 ml conc. pt. sol. perf. care contine 160 mg docetaxel
Producator: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg docetaxel.
Un flacon a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg.
Un flacon a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 80 mg.
Un flacon a 8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 0,5 ml (395 mg).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 2 ml (1,58 g).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 4 ml (3,16 g).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galben-pal până la galben-maroniu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratament adjuvant la
pacientele cu:
neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici.
neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici.
În cazul pacientelor cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, tratamentul adjuvant
trebuie limitat la acele paciente care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la
nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar cu debut precoce (vezi pct.
5.1).
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.
2
Docetaxel este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-
regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o
antraciclină sau o substanţă alchilantă.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala
metastatică.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi
inclus o antraciclină.
Neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici
Docetaxelul este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu
celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii
care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Cancer de prostată
Docetaxelul este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată metastazat, hormono-rezistent.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au
utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Neoplasm la nivelul capului şi gâtului
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul de inducţie la pacienţii
cu carcinom la nivelul capului şi gâtului cu celule scuamoase, , avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxelului trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea chimioterapiei
antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi
neoplasmul de la niveul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu
există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie prin administrarea orală a unui
corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile.
Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, din cauza utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, schema
terapeutică recomandată ca premedicaţie constă în administrarea orală de dexametazonă 8 mg, la 12 ore, 3
ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără afectare ganglionară, doza de
docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea dozelor de doxorubicină
3
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC)
(vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza
recomandată de docetaxel administrat în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru tratamentul de primă linie,
doza de docetaxel75 mg/m2 se administrează în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).
În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m
2, administrată o dată la
trei săptămâni, doza de trastuzumab fiind administrată săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă
iniţială cu docetaxel a fost efectuată în ziua imediat următoare administrării primei doze de trastuzumab.
Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu
trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare
ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În cazul administrării în asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2
o dată la trei săptămâni, doza de capecitabină 1250 mg/m2 fiind administrată de două ori pe zi (în interval de
30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de
capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu
chimioterapice, schema terapeutică recomandată include administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2, urmată
imediat de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşecul
chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2, în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează oral, continuu, prednison sau
prednisolon, 5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată
de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele
numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă
cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul
se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţia cu antiemetice şi să fie hidrataţi
adecvat pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului
de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Neoplasm la nivelul capului şi gâtului
Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu antiemetice şi să fie hidrataţi adecvat (înainte şi după
administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel din cadrul studiilor TAX 323 şi TAX 324
au utilizat antibioterapie profilactică.
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al
capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră,
în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de
cinci zile. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3 săptămâni, timp de 4 cicluri.
După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua radioterapie.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic
nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului
(CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1
4
oră în ziua 1, urmată de administrarea dozei de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute până la 3 ore, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă
continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3
săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este > 1500/mm3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai
mult de o săptămână, reacţii adverse cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de
docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă
să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La
pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la
60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4,
doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în cazul administrării în asociere cu
cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non-
hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea
dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabină
• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul
următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi
se reia cu o doză echivalentă cu 100% din doza iniţială.
• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de
grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la
gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu doza de docetaxel 55 mg/m
2.
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu
docetaxel se întrerupe definitiv.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită
sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la 60 mg/m2. Dacă survin
episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 mg/m2 la
45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la
60 mg/m2. Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile ulterioare de docetaxel până când numărul
neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste
fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).
Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
5
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustare a dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întrerupere definitivă a tratamentului.
Stomatită/mucozită
de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4 Primul episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat utilizarea G-CSF pentru a furniza o
acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri ale concentraţiilor plasmatice, atât ale transaminazelor (ALAT
şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale
fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2
(vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori
LSVN, asociate cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a utilizat asocierea de cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau
ASAT > 1,5 × LSVN asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei >
1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va
administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în asociere cu alte
medicamente pentru alte indicaţii.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai
puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea docetaxelului la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de
neoplasm, mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinoma
gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.
Persoane vârstnice
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la
persoane vârstnice. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o
reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină).
6
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile 1500 /mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500 /mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea
măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat G-CSF
profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţii trataţi cu
TCF trebuie să utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie
febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici, atunci când pacienţilor li s-a
administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează tratamentul adjuvant cu TAC pentru neoplasm mamar pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul
administrării primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în
decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie
disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii
de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt eritemul facial sau reacţiile cutanate localizate, nu
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea
arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi
definitivă a administrării docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat.
Pacienţii care au prezentat reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.
7
Reacţii cutanate
S-a observat eritem cutanat la nivelul extremităţilor (la nivelul palmar şi plantar) însoţit de edem, urmat de
descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la
întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită
trebuie supravegheaţi cu atenţie.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie
letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei
cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate
ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu doza de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri
ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai
mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi
hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie.
De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel
recomandată este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu
valori ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind
reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a administrat asocierea cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau ASAT > 1,5
× LSVN, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei > 1 ×
LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va
administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel administrat în
asociere cu alte medicamente pentru alte indicaţii.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere al funcţiei cardiace. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în
continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la
8
care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EM cistoid, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat
(vezi pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului, trebuie utilizate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei;
pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenie complicată
La pacienţii cu neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie
luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptomele de durere şi sensibilitate abdominală cu debut precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot
fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul
tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu schema terapeutică TAC pentru neoplasm
mamar cu afectare a ganglionilor limfatici, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul
primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leucemie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.
Pacienţi cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost
semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG),
raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost
demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).
Persoane vârstnice
Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină
şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni,
209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată
la trei săptămâni, incidenţa modificărilor la nivelul unghiilor atribuite tratamentului a fost cu > 10% mai
mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţele febrei, diareei,
anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 75
ani sau peste, faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
9
În studiul privind neoplasmul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi
5-fluorouracil, 74 aveau vârsta de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi aveau vârsta de 75 ani sau peste.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii
mai tineri. Incidenţele următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie
neutropenică, au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii
mai tineri.
Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie.
Excipient (etanol)
Flaconul cu 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 0,395 g (0,5 ml) pe flacon, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin pe flacon.
Flaconul cu 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 1,58 g (2 ml) pe flacon, echivalent cu 40 ml bere sau 17 ml vin pe flacon.
Flaconul cu 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 3,16 g (4 ml) pe flacon, echivalent cu 80 ml bere sau 33 ml vin pe flacon.
Are efecte nocive asupra persoanelor diagnosticate cu alcoolism.
A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum
sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate de citocromul P 450-
3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, terfenadina, ketoconazolul, eritromicina şi
troleandomicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este
necesară prudenţă, din cauza riscului potenţial de interacţiuni semnificative.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la
docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea
dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a
determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele
interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate
specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt
eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat
de
sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de
proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora. Datele limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o
interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a administrat în asociere cu docetaxel, clearance-ul
carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior în cazul utilizării de carboplatină în
monoterapie.
10
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată
metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al
CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii
docetaxelului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit
atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
ferm indicat.
Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să
se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. În consecinţă, din
cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
În studiile non-clinice, s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la
bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei
înainte de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile
Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:
• 1312 de pacienţi la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 100 mg/m
2 şi 121 de pacienţi
la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 75 mg/m2.
• 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
• 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
• 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
• 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
• 332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt
prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 1276 pacienţi (744 în TAX 316 şi, respectiv, 532 în GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel
în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
• 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi
79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi
5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
11
• 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 =
G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt: neutropenie (care a
fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de
7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm
3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă,
vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când
docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate
cu o incidenţă > 10%. Comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie, în braţul de tratament cu
asocierea cu trastuzumab s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34%
faţă de 23%).
Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (>
5%) raportate într-un studiu de fază III la pacientele cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu
antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase
cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost
eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară,
dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau
bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere,
inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile considerate, în general, uşoare până la moderate.
Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi
mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu
prurit.Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe, cum sunt erupţiile cutanate urmate de descuamare, care rareori
au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În general, reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie,
eritem sau xerodermie, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente cum sunt edemul periferic şi, mai puţin frecvent, efuziunea pleurală,
efuziunea pericardică, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la nivelul
extremităţilor declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de
lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
12
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%;
incluzând sepsis şi
pneumonie, letale în
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie G4 (G3/4:
4,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă Trombocitopenie (G4:
0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severă:
0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4:
5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie
gastrointestinală
(severă: 0,3%) Esofagită (severă:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4:
5,9%);
Afectări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie (severă:
11,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
13
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (< 5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(< 4%);
Creştere a valorii serice
a ASAT de G3/4
(<3%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de G3/4
(<2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m² în monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după
tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m
2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan, în decurs de 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42
săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă:
818,9 mg/m
2) la pacienţii care au utilizat premedicaţie, comparativ cu pacienţii care nu au utilizat
premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în
timpul primelor cicluri de tratament.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a fi
severă)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică(G3/4: 0,8%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace
Aritmie (fără a fi severă)
14
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Afectări unghiale (severe:
0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a bilirubinemiei G3/4
(< 2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu doxorubicină
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 7,8%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;
Aritmie (fără a fi
severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4:
7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a
fi severă)
15
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei intravenoase
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(< 2,5%) Creştere a valorii serice
a ASAT de
G3/4 (< 1%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de
G3/4 (< 1%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu cisplatină
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 5,7%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie (G4:
0,5%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4:
7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată (G3/4:
0,2%)
16
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă: 0,5%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de
G3/4 (1,3%) Creştere a valorii serice
a ASAT de
G3/4 (0,5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(0,3%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m2 în asociere cu trastuzumab
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia asociată cu febră şi
utilizare de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis; Durere
faringolaringiană;
Rinofaringită;
Dispnee;
Tuse; Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Afectări unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie; Artralgie; Durere la
nivelul extremităţilor; Durere
osoasă; Durere lombară
17
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţie a
mucoaselor; Durere;
Manifestări asemănătoare
gripei; Durere
toracică; Frisoane Letargie
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m² în asociere cu trastuzumab
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s-a administrat asocierea
trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de
grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o
subestimare, atât timp cât administrarea de docetaxel în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscută că
determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale
numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la
pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23%, faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în
monoterapie).
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel
plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de
tratament cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament
adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu capecitabină
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări
Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%) Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 1%);
Scădere a apetitului alimentar Deshidratare (G3/4: 2%)
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%) Ameţeli;
Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Durere faringolaringiană
(G3/4: 2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
18
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Sindrom mână/picior (G3/4:
24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Afectări unghiale (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase
(G3/4: < 1%);
Modificări ale culorii unghiilor;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor
(G3/4: < 1%);
Durere lombară (G3/4: 1%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4:
5%);
Edem periferic (G3/4: 1%) Letargie;
Durere
Investigaţii diagnostice Scădere în greutate
Creştere a bilirubinemiei G3/4
(9%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0,6%)
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă
(G3/4: 0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale (fără a fi
severe) Erupţii cutanate exfoliative
(G3/4: 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
19
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel 75
mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a
ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805) – date limitate
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică
(G3/4: 2,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie
(G3/4:
1,6%);
Neutropenie febrilă_
(G3/4: NA)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului
nervos Disgeuzie (G3/4:
0,6%);
Neuropatie senzitivă
periferică (G3/4:
<0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%) Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate (G3/4:
0%);
Somnolenţă (G3/4:
0%)
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: <0,1%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)
Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4:
6,0%);
Vărsături (G3/4:
4,2%);
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4:
0,5%) Durere abdominală
(G3/4: 0,4%)
20
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie ((persistentă:
<3%G3/4: <0,1%);
Afecţiuni cutanate
(G3/4: 0,6%);
Afectări unghiale
(G3/4:
0,4%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Amenoree (G3/4: NA)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
(G3/4: 0%);
Scădere în greutate
(G3/4: 0,2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a
ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805)
Tulburări ale sistemului nervos
S-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
10 paciente din 84 de paciente cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei, în studiul care a
inclus pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de paciente (3,5%) din braţul TAC şi 17 paciente (2,3%) din braţul FAC au prezentat
insuficienţă cardiacă congestivă. Toate, cu excepţia a câte unei paciente din fiecare braţ, au fost diagnosticate
cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Două paciente din braţul TAC şi 4 paciente din
braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul
chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de paciente tratate cu TAC şi la 645 din 736 de paciente tratate
cu FAC.
La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 luni),, s-a observat că
alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi(3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire după întreruperea
chimioterapiei, și a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 din 532 de pacienţi din braţul TAC şi la 35 din
519 de pacienţi din braţul FAC.
La sfârșitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 77 luni), alopecia a fost
observată în evoluție la 3 pacienți trataţi cu TAC (0,6%) și la 1 pacient tratat cu FAC (0,2%).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
În studiul TAX 316, s-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
121 paciente din 202 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.
21
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 paciente din 119 paciente cu edem
periferic în braţul TAC şi la 4 paciente din 23 de paciente cu edem periferic în braţul FAC.
În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 paciente cu limfedem la
sfârşitul chimioterapiei.
Leucemie acută / sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din
744 de paciente tratate cu TAC şi la 1 din 736 de paciente tratate cu FAC. Sindromul mielodisplazic a fost
raportat la 2 din 744 de paciente trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de paciente tratate cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, pentru o perioadă de urmărire cu durată mediană de 77 luni, leucemia acută
a apărut la 1 din 532 (0,2%) paciente la care s-a administrat tratament cu docetaxel, doxorubicină şi
ciclofosfamidă. Nu au fost raportate cazuri la pacientele care au utilizat fluorouracil, doxorubicină şi
ciclofosfamidă. Nicio pacientă nu a fost diagnosticată cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile
de tratament.
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost mai mică la pacientele cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF, după ce
aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF
GEICAM (9805)
Fără profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 111)
n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea dozei
de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente
Infecţii şi infestări
Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare
Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0%)
22
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului (G3/4:
0%)
Tulburări cardiace
Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%) Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală (G3/4:
1,0%);
Esofagită / disfagie / odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
ameninţă viaţa: 1%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la
administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv
3,4% dintre pacienţi care au utilizat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi care nu au utilizat
profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea dozei de
docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (care
nu este severă)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
23
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie;
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%) Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4:1,7%) Aritmie (G3/4: 0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4:
4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipaţie;
Esofagită / Disfagie /
Odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,6%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4:
10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Xerodermie;
Exfoliere cutanată (G3/4:
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenţie de lichide;
Edeme
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv
chisturi şi polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
24
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
hematologice
şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4:
12,4%);
Trombocitopenie
(G3/4: 4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4:
12,0%)
Tulburări ale
sistemului
nervos Disgeuzie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4: 2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie
miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4:
20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită / disfagie /
odinofagie (G 3/4:
12,0%);
Constipaţie (G 3/4:
0,4%)
Dispepsie (G3/4:
0,8%);
Durere
gastrointestinală (G3/4:
1,2%);
Hemoragie gastro-
intestinală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%);
Erupţie cutanată
pruriginoasă Xerodermie;
Exfoliere cutanată
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Febră (G3/4: 3,6%);
Retenţie de lichide
(G3/4: 1,2%);
Edeme (G3/4: 1,2%)
Investigaţii
diagnostice Scădere în greutate Creştere în
greutate
Experienţa după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului, atunci
când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.
25
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare
intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a
conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar
tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate.
Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de
lăcrimare cu sau fără conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină secreţie
lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierdere a auzului.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie /pneumonită interstiţială,
boală pulmonară interstiţială si fibroză pulmonară, uneori letală. La pacienţii care au efectuat concomitent
radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumopatie de iradiere.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate rare cazuri de deshidratare, ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale,
perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate
cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni
hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum
sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică. În câteva cazuri, la
dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost raportate
modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri
de alopecie persistentă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate afectare a funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au
existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, cum sunt asocierea cu medicamente nefrotoxice şi
tulburări gastro-intestinale.
26
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar, a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresie a măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze terapeutice cât
mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri
terapeutice simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, taxani, codul ATC: L01CD02
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubule stabili şi inhibă dezasamblarea acestora, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
Efecte farmacodinamice
S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi
umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogene. Docetaxelul
atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul
este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, caracterizate prin exprimarea în exces a glicoproteinei P,
care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, în experimentele efectuate pe linii
celulare murine şi umane, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg
de acţiune antitumorală împotriva metastazelor avansate.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316)
27
Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului pentru
tratamentul adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici şi SPK >
80%, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici
afectaţi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră
după doxorubicină 50 mg/m
2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată
de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele scheme terapeutice s-au
administrat o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxelul a fost administrat în perfuzie intravenoasă
cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF
s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă,
neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au utilizat profilaxie antibiotică cu
ciprofloxacină în doză de 500 mg administrată oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu
ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientelor cu
receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi li s-a administrat doza de tamoxifen 20 mg pe zi, timp de
5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la
69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC. Au fost realizate două
analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a
realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate
global 400 de evenimente SFB, ceea ce a dus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza
finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia
cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită).
Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar
supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.
S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire, cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a demonstrat o
supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele la care s-a administrat TAC, faţă de
cele la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele la care s-a
administrat TAC, faţă de cele la care s-a administrat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului
absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în
cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002).
Deoarece beneficiul observat la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ
statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni
afectaţi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale.
În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu
FAC.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost evaluate din punct de vedere al factorilor majori de
prognostic, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
boală Supravieţuire totală
Subset de
paciente Număr
de
paciente Risc
relativ* IÎ 95% p = Risc
relativ* IÎ 95%
p =
Număr de
ganglioni
afectaţi
Total 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746
* un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de
boală şi supravieţuire totală, comparativ cu FAC.
28
Paciente cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care pot beneficia de
chimioterapie (GEICAM 9805)
Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în
tratamentul adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care
pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze doza de docetaxel 75 mg/m
2
administrată timp de 1 oră, după doza de doxorubicină 50 mg/m2 şi doza de ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539
paciente în braţul TAC), sau doza de doxorubicină 50 mg/m2 urmată de doza de fluorouracil 500 mg/m2 şi
ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant în neoplasmul mamar
operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St.
Gallen 1998 (dimensiune a tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut
(grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3
săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1
oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1, la interval de trei
săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în
braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la
pacientele care au utilizat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după
ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu doza de tamoxifen 20
mg o dată pe zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile
în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele la care s-a administrat
tratament cu TAC şi la 51,2% dintre pacientele la care s-a administrat tratament cu FAC.
Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 77 luni. S-a demonstrat supravieţuirea fără semne de
boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC
au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă, comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ
95% (0,49-0,93), p = 0,01). Supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu
TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces, comparativ cu pacientele tratate cu FAC (risc relativ =
0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2
grupuri.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate în conformitate cu principalii factori de prognostic,
definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):
Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar fără afectare a ganglionilor
limfatici (analiză în intenţie de tratament)
Subset pacientă Număr de paciente
Supravieţuire fără semne de boală
în grupul TAC Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
< 50 ani
≥ 50 ani 260
279 0,67
0,67 0,43-1,05
0,43-1,05
Vârstă categoria 2
< 35 ani
≥ 35 ani 42
497 0,31
0,73 0,11-0,89
0,52-1,01
Status receptori
hormonali
Negativ
Pozitiv 195
344 0.7
0,62 0,45-1,1
0,4-0,97
Dimensiune a tumorii
2 cm
> 2 cm 285
254 0,69
0,68 0,43-1,1
0,45-1,04
29
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Grad 2
Grad 3 64
216
2590,79
0,77
0,590,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Status de menopauză
Pre-menopauză
Post- menopauză 285
254 0,64
0,72 0,40-1
0,47-1,12
* un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de
boală mai mare comparativ cu FAC.
Analizele subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc
criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos:
TAC
FAC Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p
Întrunesc indicaţia
relativă pentru
chimioterapie
a
Nu 18/214
(8.4%) 26/227
(11.5%) 0.796 (0.434 - 1.459) 0.4593
Da 48/325
(14.8%) 69/294
(23.5%) 0.606 (0.42 - 0.877) 0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere
ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel administrat în doza recomandată de
100 mg/m
2 şi schema terapeutică recomandată adică o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente
cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, respectiv 392 paciente cu neoplasm
mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacientele cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a fost
comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut
timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire
totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27
săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, 3 (2%) au
întrerupt definitiv tratamentul din cauza retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu
doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza toxicităţii cardiace (3 cazuri de
insuficienţă cardiacă congestivă letală).
La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi
vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de
răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11
săptămâni, p = 0,0004) şi supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel
observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).
30
S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în
monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la pacientele a căror terapie
anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie
docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2,
în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele scheme terapeutice au fost administrate o dată la 3
săptămâni.
Fără a influenţa criteriul principal de evaluare sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10),
docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
În cazul administrării de docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad
3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu amplu, randomizat, comparativ, de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar
metastazat, netratate anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel 75
mg/m2 (braţul AT), comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele scheme terapeutice s-au administrat în ziua 1, o dată la 3 săptămâni.
• Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi
31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
• Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5%
(IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT au existat incidenţe mai mari ale neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%),
neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei
(8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a
existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%), comparativ cu braţul AT şi, în plus, o
incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere
absolută a FEVS > 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS > 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul
din cauza reacţiilor adverse a survenit la 1 pacientă din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4
paciente din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea
vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru
boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru li se administra docetaxel (100
mg/m
2), cu sau fără trastuzumab, iar dintre acestea 60% au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază
de antracicline. Asocierea docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au utilizat
sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a
determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând
hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din
pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt
prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel plus trastuzumab
1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(IÎ 95%) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata mediană a răspunsului
(luni)
(IÎ 95%) 11.4
(9.2-15.0) 5.1
(4.4-6.2)
TPP median (luni)
10.6 5.7
31
(IÎ 95%) (7.6-12.9) (5.0-6.5)
Supravieţuirea mediană (luni)
(IÎ 95%) 30.52
(26.8-ne) 22.12
(17.6-28.9)
TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1Set complet de analiză (în intenţia de tratament)
2Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului în asociere
cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după
eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru
tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi
capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente
au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p
= 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în
monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului)
au fost de 41,6% (docetaxel +capecitabină), faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul
până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la
progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie
(12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m
2
comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ
mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%).
La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m
2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice
non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu
CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1
săptămâni.
Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie
Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru
această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de administrarea de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60
minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în
asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau
vinorelbină (V) 25 mg/m
2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2
administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din
braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:
TCis
n = 408 VCis
n = 404
Analiză statistică
32
Supravieţuirea globală
(Criteriul de evaluare principal)
Supravieţuirea mediană (luni)
Supravieţuirea la 1 an (%)
Supravieţuirea la 2 ani (%)
11.3
46
21
10.1
41
14
Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni): 22.0 23.0 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31.6 24.5 Diferenţa de tratament: 7,1%
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
* Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea
tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile de evaluare secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin
EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă
Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile de evaluare
principale.
Pentru asocierea docetaxel / carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
non-inferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea utilizării de docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu
neoplasm de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric,
randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri:
• Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
• Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni,
5 cicluri.
• Mitoxantronă 12 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Toate cele trei scheme terapeutice au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5
mg de două ori pe zi, continuu.
Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală
semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul
care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor de tratament cu
mitoxantronă. Criteriile de evaluare principale privind eficacitatea pentru braţul de tratament cu docetaxel
faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriul de evaluare principal Docetaxel o dată
la 3 săptămâni Docetaxel în
fiecare
săptămână Mitoxantronă o dată la 3
săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană (luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare
†* 335
18.9
(17.0-21.2)
0.761
(0.619-0.936)
0.0094 334
17.4
(15.7-19.0)
0.912
(0.747-1.113)
0.3624 337
16.5
(14.4-18.6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a PSA** (%)
IÎ 95%
valoare p* 291
45.4
(39.5-51.3)
0.0005 282
47.9
(41.9-53.9)
<0.0001 300
31.7
(26.4-37.3)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a durerii (%) 153
34.6 154
31.2 157
21.7
33
IÎ 95%
valoare p* (27.1-42.7)
0.0107 (24.0-39.1)
0.0798 (15.5-28.9)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a tumorii (%)
IÎ 95%
valoare p* 141
12.1
(7.2-18.6)
0.1112 134
8.2
(4.2-14.2)
0.5853 137
6.6
(3.0-12.1)
--
†Test log rank stratificat
* Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175
**PSA: Antigen specific prostatic
Având în vedere că docetaxelul administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât
docetaxelul administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de administrarea
săptămânală de docetaxel.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea Globală a
Vieţii.
Adenocarcinom gastric
A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea
docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la
nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un
total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere cu
cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100
mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de
3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate
unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul
CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul de evaluare principal. Reducerea riscului de progresie a
fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF.
Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu
o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în
tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriul de evaluare principal TCF
n = 221 CF
n = 224
TPP median (luni) 5,6 3,7
5.6 3.7
(IÎ 95%) (4.86-5.91) (3.45-4.47)
Risc relativ 1.473
(IÎ 95%) (1.189-1.825)
*valoare p 0.0004
Supravieţuire mediană (luni) 9.2 8.6
(IÎ 95%) (8.38-10.58) (7.16-9.46)
Estimat la 2 ani (%) 18.4 8.8
Risc relativ 1.293
(IÎ 95%) (1.041-1.606)
*valoare p 0.0201
Rata de răspuns global (RC+RP) (%) 36.7 25.4
valoare p 0.0106
Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16.7 25.9
* Test log rank nestratificat
Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ
34
cu braţul CF.
O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi aceasta a fost întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat
că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30
(p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă
Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm al capului şi gâtului
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat,
deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de
tratament.
Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină
(P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile.
Această schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în
care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval
maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform
ghidurilor în vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament cu comparator li s-a
administrat cisplatină (P) 100 mg/m
2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această
schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în care cel
puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat
după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de
7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform ghidurilor în
vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT).
Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe
săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe
zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie
accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy.
Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de
tratament TPF au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10
zile, începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul de evaluare principal în acest studiu,
supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF,
comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median
global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea
braţului TPF, comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%,
p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil
(Analiză în intenţie de tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 11.4
(10.1-14.0) 8.3
(7.4-9.1)
0.70
(0.55-0.89)
0.0042
35
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p 18.6
(15.7-24.0) 14.5
(11.6-18.7)
0.72
(0.56-0.93)
0.0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 67.8
(60.4-74.6) 53.6
(46.0-61.0)
0.006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din
studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 72.3
(65.1-78.8) 58.6
(51.0-65.8)
0.006
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p n = 128
15.7
(13.4-24.6) n = 106
11.7
(10.2-17.4)
0.72
(0.52-0.99)
0.0457
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate,
comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului
capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP, comparativ cu PF.
Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ maimare în
braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a
îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată
a durerii.
-Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG), avansat local au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia
studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament
chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut
numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare
în mod oficial. Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat doza de docetaxel (T) 75
mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de doza de cisplatină (P) 100 mg/m
2
administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de doza de 5-fluorouracil
(F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la
fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au utilizat
chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţilor din braţul cu comparator li s-a
administrat doza de cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore
în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în
36
ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală
progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie
cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22
până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de
megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de
70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi
luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat
antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţuirea globală
(SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel,
comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30%
comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de
urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru
PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p
= 0,004.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local
(analiză în intenţie-de-tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p 70.6
(49.0-NA) 30.1
(20.9-51.5)
0.70
(0.54-0.90)
0.0058
SFP mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
**valoarea p 35.5
(19.3-NA) 13.1
(10.6 - 20.2)
0.71
(0.56 - 0.90)
0.004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 71.8
(65.8-77.2) 64.2
(57.9-70.2)
0.070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
tratamentul din studiu [chimioterapie +/-
chimioradioterapie] (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 76.5
(70.8-81.5) 71.5
(65.5-77.1)
0.209
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil
* test log-rank neajustat
** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu se aplică
37
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea de doze cuprinse
între 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde
unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de 4
minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al
docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie
a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 µg/ml, cu ASC de 4,6 ore•µg/ml. Valorile medii ale clearance-ului
total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m
2, respectiv 113 l. Variaţiile
interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%.Docetaxelul se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de peste 95%.
Eliminare
Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu neoplasmr. Docetaxelul a fost eliminat
prin urină şi materii fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţ-
butil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din doza
marcată radioactiv administrată. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în materiile fecale se excretă
în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi
minori şi foarte mici cantităţi de medicament nemodificat.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica
docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (valori serice ale ASAT şi ALAT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi
nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratament asociat
Doxorubicină
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi
concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului,
doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.
Capecitabină
Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers
nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (C
max şi ASC) şi niciun
efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.
38
Cisplatină
Clearance-ul docetaxelului în cazul terapiei în asociere cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul
utilizării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia
intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul utilizării cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5-fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a
avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednison
Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor
cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate
acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste
rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare,
sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polisorbat 80
Etanol anhidru
Acid citric anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul sigilat:
2 ani
După deschiderea flaconului:
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu
este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluarea la soluţie perfuzabilă:
După diluarea în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% (soluţie amestec), stabilitatea chimică şi fizică în
timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 de ore, atunci când este păstrată în ambalaje non-
PVC, la temperaturi de 30C. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc
în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
39
Odată introdusă în punga pentru perfuzie, conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este
stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 24 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 24
ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră).
În plus, stabilitatea chimică şi fizică în uz a soluţiei, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată
în pungi care nu conţin PVC până la 7 zile, dacă este păstrată la temperaturi între 2ºC şi 8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluție, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20 mg/1 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu, şi o capsă capac detaşabilă din aluminiu, de culoare portocalie, conţinând 1 ml
concentrat concentrat pentru soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
80 mg/4 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 4 ml concentrat concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
160 mg/8 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 8 ml concentrat concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, manipularea
şi prepararea soluţiilor care conţin docetaxel trebuie efectuate cu precauţie. Se recomandă folosirea
mănuşilor.
Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă
spălarea imediată cu multă apă şi săpun. Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă,
ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
Prepararea soluţiei perfuzabile
A NU SE UTILIZA alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi
solvent) împreună cu acest medicament (Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care
conţine numai 1 flacon) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).
Docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este
pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă.
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere.
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de docetaxel concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25°C. Poate fi necesar mai mult de un flacon
de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient.
40
Se recomandă utilizarea numărului minim de flacoane, cu scopul de a reduce la minimum intervenţiile fizice
în soluţie.
Se extrage printr-o tehnică aseptică doza necesară de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă,
utilizând o seringă calibrată.
Concentraţia de docetaxel din Tolnexa 20 mg/ml este de 20 mg/ml.
Volumul necesar de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr-o singură injectare
(o singură perforare) într-o pungă pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie
perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie
vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. A se evita agitarea puternică sau
excesivă.
Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 24 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând
perioada de o oră în care se administrează pacientului perfuzia intravenoasă.
Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de docetaxel trebuie
verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.
Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată şi, prin urmare, poate cristaliza în timp. În cazul în care
apar cristale, soluţia nu se mai utilizează şi trebuie aruncată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5593/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine 20 mg docetaxel.
Un flacon a 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 20 mg.
Un flacon a 4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 80 mg.
Un flacon a 8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine docetaxel 160 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 0,5 ml (395 mg).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 2 ml (1,58 g).
Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol anhidru 4 ml (3,16 g).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galben-pal până la galben-maroniu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Neoplasm mamar
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratament adjuvant la
pacientele cu:
neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici.
neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici.
În cazul pacientelor cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, tratamentul adjuvant
trebuie limitat la acele paciente care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la
nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar cu debut precoce (vezi pct.
5.1).
Docetaxelul este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, care nu au utilizat anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.
2
Docetaxel este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-
regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o
antraciclină sau o substanţă alchilantă.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala
metastatică.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi
inclus o antraciclină.
Neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici
Docetaxelul este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm bronhopulmonar, altul decât cel cu
celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei sau înainte de aceasta.
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii
care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru această afecţiune.
Cancer de prostată
Docetaxelul este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm de prostată metastazat, hormono-rezistent.
Adenocarcinom gastric
Docetaxel este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu
adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au
utilizat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Neoplasm la nivelul capului şi gâtului
Docetaxelul este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul de inducţie la pacienţii
cu carcinom la nivelul capului şi gâtului cu celule scuamoase, , avansat local.
4.2 Doze şi mod de administrare
Utilizarea docetaxelului trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei
citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea chimioterapiei
antineoplazice (vezi pct. 6.6).
Doze recomandate
Pentru neoplasmul mamar, neoplasmul bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasmul gastric şi
neoplasmul de la niveul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu
există contraindicaţii (vezi pct. 4.4), se poate utiliza o premedicaţie prin administrarea orală a unui
corticosteroid, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile.
Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate.
Pentru neoplasmul de prostată, din cauza utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, schema
terapeutică recomandată ca premedicaţie constă în administrarea orală de dexametazonă 8 mg, la 12 ore, 3
ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).
Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată la 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu şi fără afectare ganglionară, doza de
docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, administrată la o oră după administrarea dozelor de doxorubicină
3
50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC)
(vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza
recomandată de docetaxel administrat în monoterapie este de 100 mg/m
2. Pentru tratamentul de primă linie,
doza de docetaxel75 mg/m2 se administrează în asociere cu doxorubicină (50 mg/m2).
În cazul asocierii cu trastuzumab, doza de docetaxel recomandată este de 100 mg/m
2, administrată o dată la
trei săptămâni, doza de trastuzumab fiind administrată săptămânal. În studiul pivot, perfuzia intravenoasă
iniţială cu docetaxel a fost efectuată în ziua imediat următoare administrării primei doze de trastuzumab.
Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu
trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare
ale trastuzumabului, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.
În cazul administrării în asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2
o dată la trei săptămâni, doza de capecitabină 1250 mg/m2 fiind administrată de două ori pe zi (în interval de
30 minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză. Pentru calculul dozei de
capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
La pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu
chimioterapice, schema terapeutică recomandată include administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m2, urmată
imediat de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2, timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşecul
chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2, în monoterapie.
Neoplasm de prostată
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează oral, continuu, prednison sau
prednisolon, 5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.1).
Adenocarcinom gastric
Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată
de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele
numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă
cu durata de 24 ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul
se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţia cu antiemetice şi să fie hidrataţi
adecvat pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului
de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).
Neoplasm la nivelul capului şi gâtului
Pacienţii trebuie să utilizeze premedicaţie cu antiemetice şi să fie hidrataţi adecvat (înainte şi după
administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul toxicităţii
hematologice. Toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel din cadrul studiilor TAX 323 şi TAX 324
au utilizat antibioterapie profilactică.
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, avansat local, inoperabil, al
capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de administrarea dozei de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră,
în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de
cinci zile. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3 săptămâni, timp de 4 cicluri.
După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua radioterapie.
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, avansat local (tehnic
nerezecabil, tratament chirurgical puţin probabil şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului
(CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1
4
oră în ziua 1, urmată de administrarea dozei de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata
de 30 minute până la 3 ore, urmate de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă
continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la interval de 3
săptămâni, timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţilor li se va efectua chimioradioterapie.
Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
Ajustarea dozelor în timpul tratamentului
Aspecte generale
Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este > 1500/mm3. La pacienţii care în
timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai
mult de o săptămână, reacţii adverse cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de
docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m
2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă
să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar
Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează
tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru neoplasm mamar. La
pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la
60 mg/m
2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4,
doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2.
În asociere cu cisplatină
La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/m2 în cazul administrării în asociere cu
cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
< 25000/mm
3, la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non-
hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea
dozelor de cisplatină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
În asociere cu capecitabină
• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină.
• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2 care persistă până la ciclul
următor de docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi
se reia cu o doză echivalentă cu 100% din doza iniţială.
• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima oară toxicitate de
grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la
gradul 0 - 1 şi apoi se reia cu doza de docetaxel 55 mg/m
2.
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu
docetaxel se întrerupe definitiv.
Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
trastuzumab.
În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită
sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la 60 mg/m2. Dacă survin
episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 mg/m2 la
45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 mg/m2 la
60 mg/m2. Pacienţilor nu trebuie să li se administreze ciclurile ulterioare de docetaxel până când numărul
neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar plachetele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste
fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).
Modificările de doză recomandate în caz de fenomene toxice la pacienţii trataţi cu docetaxel în
5
asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):
Toxicitate Ajustare a dozei
Diaree de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.
Diaree de grad 4 Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întrerupere definitivă a tratamentului.
Stomatită/mucozită
de grad 3 Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.
Al doilea episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.
Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Stomatită/mucozită
de grad 4 Primul episod: întrerupere definitivă numai a 5-FU, pentru
toate ciclurile ulterioare.
Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-FU, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului
corespunzător.
În studiile clinice pivot CCSCG la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând
neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat utilizarea G-CSF pentru a furniza o
acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea dozei de docetaxel 100 mg/m2 în
monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri ale concentraţiilor plasmatice, atât ale transaminazelor (ALAT
şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale
fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m
2
(vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori
LSVN, asociate cu valori ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face
recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a utilizat asocierea de cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau
ASAT > 1,5 × LSVN asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei >
1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va
administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel în asociere cu alte
medicamente pentru alte indicaţii.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai
puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu există date relevante privind utilizarea docetaxelului la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de
neoplasm, mamar, neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm de prostată, carcinoma
gastric şi neoplasm al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.
Persoane vârstnice
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există instrucţiuni speciale privind administrarea la
persoane vârstnice. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani şi peste, se recomandă o
reducere a dozei iniţiale de capecitabină de 75% (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
capecitabină).
6
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Pacienţi care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile 1500 /mm
3 (vezi pct. 4.2).
În caz de neutropenie severă (< 500 /mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de
tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile ulterioare sau utilizarea
măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), la cei care au utilizat G-CSF
profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţii trataţi cu
TCF trebuie să utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie
febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia
febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici, atunci când pacienţilor li s-a
administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la
pacientele care utilizează tratamentul adjuvant cu TAC pentru neoplasm mamar pentru reducerea riscului de
neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).
Pacienţii care utilizează TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Reacţii de hipersensibilitate
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul
administrării primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în
decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie
disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii
de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt eritemul facial sau reacţiile cutanate localizate, nu
necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea
arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, necesită întreruperea imediată şi
definitivă a administrării docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat.
Pacienţii care au prezentat reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu docetaxel.
7
Reacţii cutanate
S-a observat eritem cutanat la nivelul extremităţilor (la nivelul palmar şi plantar) însoţit de edem, urmat de
descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la
întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită
trebuie supravegheaţi cu atenţie.
Tulburări respiratorii
Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie/pneumonită interstiţială, boală
pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, care se pot asocia cu evoluţie
letală. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Dacă se instalează simptome pulmonare noi sau cele existente se agravează, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie, evaluaţi prompt şi trataţi în mod adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei
cu docetaxel până când este stabilit diagnosticul. Aplicarea precoce a tratamentului de susţinere poate
ajuta la ameliorarea afecţiunii. Beneficiul reluării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii trataţi cu doza de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri atât ale concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, cât şi creşteri
ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai
mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi
hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie.
De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel
recomandată este de 75 mg/m
2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament
(vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau valori serice ale ALAT şi ASAT > 3,5 ori LSVN, asociate cu
valori ale concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind
reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.
În studiul clinic pivot, în care s-a administrat asocierea cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul
pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu valori serice ale ALAT şi/sau ASAT > 1,5
× LSVN, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline > 2,5 × LSVN şi bilirubinei > 1 ×
LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va
administra numai dacă este strict indicat.
Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu docetaxel administrat în
asociere cu alte medicamente pentru alte indicaţii.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu funcţie renală sever afectată, trataţi cu docetaxel.
Sistem nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).
Toxicitate cardiacă
La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în
special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi
moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).
Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să
fie iniţial evaluaţi din punct de vedere al funcţiei cardiace. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în
continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la
8
care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab.
Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid). Pacienţii cu afectarea
acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se
diagnostichează EM cistoid, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat
(vezi pct. 4.8).
Altele
În timpul tratamentului, trebuie utilizate măsuri contraceptive atât de către bărbaţi, cât şi de către femei;
pentru bărbaţi, măsurile contraceptive trebuie menţinute timp de cel puţin 6 luni după terminarea
tratamentului (vezi pct. 4.6).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicină şi voriconazol) (vezi pct. 4.5).
Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
Neutropenie complicată
La pacienţii cu neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie
luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).
Reacţii gastro-intestinale
Simptomele de durere şi sensibilitate abdominală cu debut precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot
fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.
Insuficienţă cardiacă congestivă (ICC)
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul
tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu schema terapeutică TAC pentru neoplasm
mamar cu afectare a ganglionilor limfatici, s-a demonstrat că riscul de apariţie a ICC este mai mare în timpul
primului an după tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Leucemie
La pacienţii trataţi cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie
tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.
Pacienţi cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici
Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost
semnificativ statistic privind supravieţuirea fără semne de boală (SFB) şi supravieţuirea globală (SG),
raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu afectare a 4 sau mai mulţi ganglioni limfatici nu a fost
demonstrat în întregime în cadrul analizei finale (vezi pct. 5.1).
Persoane vârstnice
Există date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină
şi ciclofosfamidă.
Într-un studiu privind neoplasmul de prostată, din 333 pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni,
209 pacienţi aveau 65 ani sau peste şi 68 pacienţi aveau peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată
la trei săptămâni, incidenţa modificărilor la nivelul unghiilor atribuite tratamentului a fost cu > 10% mai
mare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţele febrei, diareei,
anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 75
ani sau peste, faţă de cei cu vârsta sub 65 ani.
9
În studiul privind neoplasmul gastric, dintre 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79
pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi
5-fluorouracil, 74 aveau vârsta de 65 ani sau peste şi 4 pacienţi aveau vârsta de 75 ani sau peste.
Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii
mai tineri. Incidenţele următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie
neutropenică, au fost cu > 10% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, comparativ cu pacienţii
mai tineri.
Persoanele vârstnice tratate cu TCF trebuie supravegheate cu atenţie.
Excipient (etanol)
Flaconul cu 20 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 0,395 g (0,5 ml) pe flacon, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin pe flacon.
Flaconul cu 80 mg/4 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 1,58 g (2 ml) pe flacon, echivalent cu 40 ml bere sau 17 ml vin pe flacon.
Flaconul cu 160 mg/8 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool etilic) 50% din volum,
adică până la 3,16 g (4 ml) pe flacon, echivalent cu 80 ml bere sau 33 ml vin pe flacon.
Are efecte nocive asupra persoanelor diagnosticate cu alcoolism.
A se lua în considerare la gravide sau la femeile care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut, cum
sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate influenţa efectele altor medicamente.
Cantitatea de alcool conţinută în acest medicament poate afecta capacitatea pacienţilor de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin
administrarea concomitentă a unor substanţe care induc, inhibă sau sunt metabolizate de citocromul P 450-
3A (şi astfel inhibă competitiv enzima), cum sunt ciclosporina, terfenadina, ketoconazolul, eritromicina şi
troleandomicina. Ca rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este
necesară prudenţă, din cauza riscului potenţial de interacţiuni semnificative.
În cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, poate creşte apariţia reacţiilor adverse la
docetaxel, ca urmare a scăderii metabolizării. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) nu poate fi evitată, în timpul tratamentului cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 este necesară supravegherea clinică atentă şi poate fi adecvată ajustarea
dozei de docetaxel (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de farmacocinetică, efectuat la 7 pacienţi,
administrarea concomitentă a docetaxelului cu inhibitorul puternic al CYP3A4, ketoconazolul a
determinat scăderea semnificativă a clearance-ului docetaxelului, cu 49%.
Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele
interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu alte medicamente administrate concomitent nu au fost studiate
specific, interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, cum sunt
eritromicină, difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat
de
sodiu, nu au influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de
proteine a docetaxelului. Docetaxelul nu influenţează legarea de proteine a digitoxinei.
Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea
concomitentă a acestora. Datele limitate, dintr-un studiu fără grup de control, au fost sugestive pentru o
interacţiune între docetaxel şi carboplatină. Când s-a administrat în asociere cu docetaxel, clearance-ul
carboplatinei a fost cu 50% mai mare decât valorile înregistrate anterior în cazul utilizării de carboplatină în
monoterapie.
10
Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu neoplasm de prostată
metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al
CYP3A4. Nu a fost observat un efect semnificativ statistic al prednisonului asupra farmacocineticii
docetaxelului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit
atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor
medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat
femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este
ferm indicat.
Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu docetaxel, trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să
se adreseze imediat medicului curant.
Alăptarea
Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă în laptele uman. În consecinţă, din
cauza posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.
Contracepţia la bărbaţi şi femei
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Fertilitatea
În timpul tratamentului, trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficace.
În studiile non-clinice, s-a observat că docetaxelul are efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la
bărbaţi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel trebuie sfătuiţi să nu procreeze în timpul
tratamentului şi până la 6 luni după tratament şi să ceară sfatul privind oportunitatea conservării spermei
înainte de tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile
Reacţiile adverse posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost obţinute de la:
• 1312 de pacienţi la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 100 mg/m
2 şi 121 de pacienţi
la care s-a administrat în monoterapie doza de docetaxel 75 mg/m2.
• 258 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
• 406 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
• 92 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
• 255 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
• 332 pacienţi cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt
prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 1276 pacienţi (744 în TAX 316 şi, respectiv, 532 în GEICAM 9805) cărora li s-a administrat docetaxel
în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative
clinic, atribuite tratamentului).
• 300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi
79 pacienţi în partea de fază II) cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi
5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
11
• 174 şi 251 pacienţi cu neoplasm al capului şi gâtului cărora li s-a administrat docetaxel în asociere cu
cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite
tratamentului).
Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul 3-4 =
G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥
1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt: neutropenie (care a
fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata mediană de atingere a valorii minime a fost de
7 zile, iar durata mediană a neutropeniei severe (< 500 celule/mm
3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă,
vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când
docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.
În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate
cu o incidenţă > 10%. Comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie, în braţul de tratament cu
asocierea cu trastuzumab s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34%
faţă de 23%).
Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (>
5%) raportate într-un studiu de fază III la pacientele cu neoplasm mamar cu eşec la tratamentul cu
antraciclină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).
Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după începerea perfuziei intravenoase
cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cele mai frecvent raportate simptome au fost
eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate cu sau fără prurit, senzaţie de constricţie toracică, durere lombară,
dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau
bronhospasm sau erupţii cutanate tranzitorii/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere,
inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Au fost observate reacţii cutanate reversibile considerate, în general, uşoare până la moderate.
Reacţiile s-au caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi
mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu
prurit.Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost
raportate mai puţin frecvent simptome severe, cum sunt erupţiile cutanate urmate de descuamare, care rareori
au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În general, reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie,
eritem sau xerodermie, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă.
Retenţia de lichide include evenimente cum sunt edemul periferic şi, mai puţin frecvent, efuziunea pleurală,
efuziunea pericardică, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la nivelul
extremităţilor declive şi poate deveni generalizat, cu o creştere în greutate de 3 kg sau peste. Retenţia de
lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).
12
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%;
incluzând sepsis şi
pneumonie, letale în
1,7%) Infecţii asociate cu
neutropenie G4 (G3/4:
4,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Neutropenie febrilă Trombocitopenie (G4:
0,2%)
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 5,3%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 4,1%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 4%);
Disgeuzie (severă:
0,07%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială;
Hipertensiune arterială;
Hemoragii
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Dispnee (severă: 2,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Stomatită (G3/4:
5,3%);
Diaree (G3/4: 4%);
Greaţă (G3/4: 4%);
Vărsături (G3/4: 3%) Constipaţie (severă:
0,2%);
Durere abdominală
(severă: 1%);
Hemoragie
gastrointestinală
(severă: 0,3%) Esofagită (severă:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4:
5,9%);
Afectări unghiale
(severe: 2,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Retenţie de lichide
(severă: 6,5%);
Astenie (severă:
11,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere toracică de
etiologie non-cardiacă
(severă: 0,4%)
13
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (< 5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(< 4%);
Creştere a valorii serice
a ASAT de G3/4
(<3%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de G3/4
(<2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m² în monoterapie
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.
Tulburări ale sistemului nervos
Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după
tratamentul cu docetaxel administrat în doză de 100 mg/m
2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost
reversibile spontan, în decurs de 3 luni.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost
reversibile în decurs de 21 zile.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m2, iar
perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42
săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza mediană cumulativă:
818,9 mg/m
2) la pacienţii care au utilizat premedicaţie, comparativ cu pacienţii care nu au utilizat
premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în
timpul primelor cicluri de tratament.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în monoterapie
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocitopenie (G4: 1,7%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (fără a fi
severă)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică(G3/4: 0,8%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 2,5%)
Tulburări cardiace
Aritmie (fără a fi severă)
14
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%);
Stomatită (G3/4: 1,7%);
Vărsături (G3/4: 0,8%);
Diaree (G3/4: 1,7%) Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) Afectări unghiale (severe:
0,8%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (severă: 12,4%);
Retenţie de lichide (severă:
0,8%);
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a bilirubinemiei G3/4
(< 2%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu doxorubicină
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 7,8%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Neutropenie febrilă;
Trombocitopenie (G4:
0,8%)
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 1,2%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 0,4%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0,4%)
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă;
Aritmie (fără a fi
severă)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5%);
Stomatită (G3/4:
7,8%);
Diaree (G3/4: 6,2%);
Vărsături (G3/4: 5%);
Constipaţie
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,4%);
Reacţie cutanată (fără a
fi severă)
15
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 8,1%);
Retenţie de lichide
(severă: 1,2%);
Durere Reacţie la locul
perfuziei intravenoase
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (< 2,5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(< 2,5%) Creştere a valorii serice
a ASAT de
G3/4 (< 1%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de
G3/4 (< 1%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu cisplatină
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 5,7%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocitopenie (G4:
0,5%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate
(G3/4: 2,5%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie
Tulburări ale
sistemului nervos Neuropatie senzitivă
periferică (G3: 3,7%);
Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială
(G3/4: 0,7%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 9,6%);
Vărsături (G3/4:
7,6%);
Diaree (G3/4: 6,4%);
Stomatită (G3/4: 2%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale
(severe: 0,7%);
Reacţie cutanată (G3/4:
0,2%)
16
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (severă: 0,5%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (severă: 9,9%);
Retenţie de lichide
(severă: 0,7%);
Febră (G3/4: 1,2%) Reacţie la locul
perfuziei intravenoase;
Durere
Investigaţii diagnostice Creştere a
bilirubinemiei
G3/4 (2,1%);
Creştere a valorii serice
a ALAT de
G3/4 (1,3%) Creştere a valorii serice
a ASAT de
G3/4 (0,5%);
Creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei
alcaline de G3/4
(0,3%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m2 în asociere cu trastuzumab
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Neutropenie febrilă (include
neutropenia asociată cu febră şi
utilizare de antibiotice) sau
sepsis neutropenic
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie; Cefalee; Disgeuzie;
Hipoestezie
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări cardiace
Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare Limfedem
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis; Durere
faringolaringiană;
Rinofaringită;
Dispnee;
Tuse; Rinoree
Tulburări gastro-intestinale Greaţă; Diaree; Vărsături;
Constipaţie; Stomatită;
Dispepsie; Durere abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie; Eritem; Erupţii
cutanate; Afectări unghiale
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie; Artralgie; Durere la
nivelul extremităţilor; Durere
osoasă; Durere lombară
17
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie; Edem periferic; Febră;
Fatigabilitate; Inflamaţie a
mucoaselor; Durere;
Manifestări asemănătoare
gripei; Durere
toracică; Frisoane Letargie
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 100
mg/m² în asociere cu trastuzumab
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s-a administrat asocierea
trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu administrarea de docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de
grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o
subestimare, atât timp cât administrarea de docetaxel în monoterapie în doză de 100 mg/m
2 este cunoscută că
determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care, 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale
numărului de celule. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la
pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23%, faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în
monoterapie).
Tulburări cardiace
Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel
plus trastuzumab, comparativ cu 0% pacienţi la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de
tratament cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi utilizaseră anterior o antraciclină ca tratament
adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu capecitabină
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări
Candidoză orală (G3/4: < 1%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%) Trombocitopenie (G3/4: 3%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 1%);
Scădere a apetitului alimentar Deshidratare (G3/4: 2%)
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%);
Parestezie (G3/4: < 1%) Ameţeli;
Cefalee (G3/4: < 1%);
Neuropatie periferică
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Durere faringolaringiană
(G3/4: 2%) Dispnee (G3/4: 1%);
Tuse (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%);
Diaree (G3/4: 14%);
Greaţă (G3/4: 6%);
Vărsături (G3/4: 4%);
Constipaţie (G3/4: 1%);
Durere abdominală (G3/4: 2%);
Dispepsie Durere în abdomenul superior;
Xerostomie
18
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Sindrom mână/picior (G3/4:
24%);
Alopecie (G3/4: 6%);
Afectări unghiale (G3/4: 2%) Dermatită;
Erupţii cutanate eritematoase
(G3/4: < 1%);
Modificări ale culorii unghiilor;
Onicoliză (G3/4: 1%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Mialgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%) Durere la nivelul extremităţilor
(G3/4: < 1%);
Durere lombară (G3/4: 1%)
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Astenie (G3/4: 3%);
Febră (G3/4: 1%);
Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4:
5%);
Edem periferic (G3/4: 1%) Letargie;
Durere
Investigaţii diagnostice Scădere în greutate
Creştere a bilirubinemiei G3/4
(9%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul mamar la administrarea dozei de docetaxel 75
mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 3,3%)
Tulburări hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%) Trombocitopenie (G3/4: 0,6%)
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
Tulburări ale sistemului nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 1,2%);
Disgeuzie (G3/4: 0%) Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 0%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0,6%)
Tulburări cardiace Disfuncţie ventriculară stângă
(G3/4: 0,3%)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Epistaxis (G3/4: 0%);
Dispnee (G3/4: 0,6%);
Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 2,4%);
Diaree (G3/4: 1,2%);
Stomatită/Faringită (G3/4:
0,9%);
Vărsături (G3/4: 1,2%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie;
Afectări unghiale (fără a fi
severe) Erupţii cutanate exfoliative
(G3/4: 0,3%)
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 0,3%);
Mialgie (G3/4: 0,3%)
19
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Fatigabilitate (G3/4: 3,9%);
Retenţie de lichide (severă:
0,6%)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel 75
mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a
ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805) – date limitate
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţie (G3/4: 2,4%);
Infecţie neutropenică
(G3/4: 2,6%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie (G3/4: 3%);
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocitopenie
(G3/4:
1,6%);
Neutropenie febrilă_
(G3/4: NA)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilitate
(G3/4: 0,6%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 1,5%)
Tulburări ale
sistemului
nervos Disgeuzie (G3/4:
0,6%);
Neuropatie senzitivă
periferică (G3/4:
<0,1%) Neuropatie motorie
periferică (G3/4: 0%) Sincopă (G3/4: 0%);
Neurotoxicitate (G3/4:
0%);
Somnolenţă (G3/4:
0%)
Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4:
<0,1%) Hipersecreţie lacrimală
(G3/4: <0,1%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%)
Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială
(G3/4: 0%);
Flebită (G3/4: 0%) Limfedem (G3/4: 0%)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Tuse (G3/4: 0%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 5,0%);
Stomatită (G3/4:
6,0%);
Vărsături (G3/4:
4,2%);
Diaree (G3/4: 3,4%);
Constipaţie (G3/4:
0,5%) Durere abdominală
(G3/4: 0,4%)
20
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului subcutanat Alopecie ((persistentă:
<3%G3/4: <0,1%);
Afecţiuni cutanate
(G3/4: 0,6%);
Afectări unghiale
(G3/4:
0,4%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Amenoree (G3/4: NA)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Astenie (G3/4: 10,0%);
Febră (G3/4: NA);
Edem periferic (G3/4:
0,2%)
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate
(G3/4: 0%);
Scădere în greutate
(G3/4: 0,2%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute la administrarea tratamentului adjuvant cu doza de docetaxel
75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a
ganglionilor limfatici (TAX 316) şi fără afectare a ganglionilor limfatici (GEICAM 9805)
Tulburări ale sistemului nervos
S-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
10 paciente din 84 de paciente cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei, în studiul care a
inclus pacientele cu neoplasm mamar cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316).
Tulburări cardiace
În studiul TAX 316, 26 de paciente (3,5%) din braţul TAC şi 17 paciente (2,3%) din braţul FAC au prezentat
insuficienţă cardiacă congestivă. Toate, cu excepţia a câte unei paciente din fiecare braţ, au fost diagnosticate
cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Două paciente din braţul TAC şi 4 paciente din
braţul FAC au decedat din cauza insuficienţei cardiace.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
În studiul TAX 316, persistenţa alopeciei pe parcursul perioadei de urmărire, după sfârşitul
chimioterapiei, a fost raportată la 687 din 744 de paciente tratate cu TAC şi la 645 din 736 de paciente tratate
cu FAC.
La sfârşitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 96 luni),, s-a observat că
alopecia este în evoluţie la 29 de pacienţi(3,9%) trataţi cu TAC şi 16 pacienţi (2,2%) trataţi cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, alopecia a persistat pe parcursul perioadei de urmărire după întreruperea
chimioterapiei, și a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 din 532 de pacienţi din braţul TAC şi la 35 din
519 de pacienţi din braţul FAC.
La sfârșitul perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 77 luni), alopecia a fost
observată în evoluție la 3 pacienți trataţi cu TAC (0,6%) și la 1 pacient tratat cu FAC (0,2%).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
În studiul TAX 316, s-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la
121 paciente din 202 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.
21
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
În studiul TAX 316, s-a observat că edemul periferic este în evoluţie la 19 paciente din 119 paciente cu edem
periferic în braţul TAC şi la 4 paciente din 23 de paciente cu edem periferic în braţul FAC.
În studiul GEICAM 9805, limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 paciente cu limfedem la
sfârşitul chimioterapiei.
Leucemie acută / sindrom mielodisplazic
După o perioadă de urmărire de 10 ani în studiul TAX 316, leucemia acută a fost raportată la 4 din
744 de paciente tratate cu TAC şi la 1 din 736 de paciente tratate cu FAC. Sindromul mielodisplazic a fost
raportat la 2 din 744 de paciente trataţi cu TAC şi la 1 din 736 de paciente tratate cu FAC.
În studiul GEICAM 9805, pentru o perioadă de urmărire cu durată mediană de 77 luni, leucemia acută
a apărut la 1 din 532 (0,2%) paciente la care s-a administrat tratament cu docetaxel, doxorubicină şi
ciclofosfamidă. Nu au fost raportate cazuri la pacientele care au utilizat fluorouracil, doxorubicină şi
ciclofosfamidă. Nicio pacientă nu a fost diagnosticată cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile
de tratament.
Complicaţii neutropenice
Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei
neutropenice a fost mai mică la pacientele cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF, după ce
aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.
Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF
GEICAM (9805)
Fără profilaxie
primară cu G-CSF
(n = 111)
n (%) Cu profilaxie primară cu G-CSF
(n = 421)
n (%)
Neutropenie (grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1)
Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5)
Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0)
Infecţie neutropenică (grad 3-4) 2 (1,8) 5 (1,2)
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la administrarea dozei
de docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe
Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente
Infecţii şi infestări
Infecţie neutropenică;
Infecţie (G3/4: 11,7%)
Tulburări hematologice
şi limfatice Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocitopenie (G3/4: 8,8%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar Hipersensibilitate (G3/4: 1,7%)
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Anorexie (G3/4: 11,7%)
Tulburări ale sistemului
nervos Neuropatie senzitivă periferică
(G3/4: 8,7%) Ameţeli (G3/4: 2,3%);
Neuropatie motorie periferică
(G3/4: 1,3%)
Tulburări oculare
Hipersecreţie lacrimală (G3/4:
0%)
22
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului (G3/4:
0%)
Tulburări cardiace
Aritmie (G3/4: 1,0%)
Tulburări gastro-intestinale Diaree (G3/4: 19,7%);
Greaţă (G3/4: 16%);
Stomatită (G3/4: 23,7%);
Vărsături (G3/4: 14,3%) Constipaţie (G3/4: 1,0%);
Durere gastro-intestinală (G3/4:
1,0%);
Esofagită / disfagie / odinofagie
(G3/4: 0,7%)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%) Erupţii cutanate pruriginoase
(G3/4: 0,7%);
Afectări unghiale (G3/4: 0,7%);
Exfoliere cutanată (G3/4: 0%)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 19,0%);
Febră (G3/4: 2,3%);
Retenţie de lichide (severă/care
ameninţă viaţa: 1%)
Descrierea reacţiilor adverse selectate, apărute în neoplasmul gastric de tip adenocarcinom la
administrarea dozei de docetaxel 75 mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi,
indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre
pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv
3,4% dintre pacienţi care au utilizat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi care nu au utilizat
profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).
Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în neoplasmul capului şi gâtului la administrarea dozei de
docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 6,3%);
Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv chisturi şi
polipi) Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 0,6%)
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocitopenie
(G3/4: 5,2%) Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate (care
nu este severă)
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4: 0,6%)
23
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări ale
sistemului nervos Disgeuzie/Parosmie;
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 0,6%) Ameţeli
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;
Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului
Tulburări cardiace Ischemie miocardică
(G3/4:1,7%) Aritmie (G3/4: 0,6%)
Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4:
0,6%)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 0,6%);
Stomatită (G3/4:
4,0%);
Diaree (G3/4: 2,9%);
Vărsături (G3/4: 0,6%) Constipaţie;
Esofagită / Disfagie /
Odinofagie (G3/4: 0,6%);
Durere abdominală;
Dispepsie;
Hemoragie
gastrointestinală (G3/4:
0,6%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4:
10,9%) Erupţie cutanată
pruriginoasă;
Xerodermie;
Exfoliere cutanată (G3/4:
0,6%)
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,6%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 3,4%);
Febră (G3/4: 0,6%);
Retenţie de lichide;
Edeme
Investigaţii
diagnostice
Creştere în greutate
• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%) Infecţie neutropenică
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate
(inclusiv
chisturi şi polipi)
Dureri de tip neoplazic
(G3/4: 1,2%)
24
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Reacţii adverse
foarte
frecvente Reacţii adverse
frecvente Reacţii adverse mai
puţin frecvente
Tulburări
hematologice
şi
limfatice Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4:
12,4%);
Trombocitopenie
(G3/4: 4,0%);
Neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Anorexie (G3/4:
12,0%)
Tulburări ale
sistemului
nervos Disgeuzie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Neuropatie periferică
senzitivă (G3/4: 1,2%) Ameţeli (G3/4: 2,0%);
Neuropatie periferică
motorie (G3/4: 0,4%)
Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală Conjunctivită
Tulburări acustice şi
vestibulare Tulburări ale auzului
(G3/4: 1,2%)
Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie
miocardică
Tulburări vasculare Tulburări venoase
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă (G3/4: 13,9%);
Stomatită (G3/4:
20,7%);
Vărsături (G3/4: 8,4%);
Diaree (G3/4: 6,8%);
Esofagită / disfagie /
odinofagie (G 3/4:
12,0%);
Constipaţie (G 3/4:
0,4%)
Dispepsie (G3/4:
0,8%);
Durere
gastrointestinală (G3/4:
1,2%);
Hemoragie gastro-
intestinală (G3/4:
0,4%)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie (G3/4: 4,0%);
Erupţie cutanată
pruriginoasă Xerodermie;
Exfoliere cutanată
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Mialgie (G3/4: 0,4%)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Letargie (G3/4: 4,0%);
Febră (G3/4: 3,6%);
Retenţie de lichide
(G3/4: 1,2%);
Edeme (G3/4: 1,2%)
Investigaţii
diagnostice Scădere în greutate Creştere în
greutate
Experienţa după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate cazuri de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului, atunci
când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.
25
Tulburări hematologice şi limfatice
Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare
intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.
Tulburări ale sistemului imunitar
Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.
Tulburări ale sistemului nervos
În cazul administrării de docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a
conştienţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.
Tulburări oculare
Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vedere tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar
tipic în timpul perfuziei intravenoase a medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate.
Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de
lăcrimare cu sau fără conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină secreţie
lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EM cistoid).
Tulburări acustice şi vestibulare
Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau pierdere a auzului.
Tulburări cardiace
Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.
Tulburări vasculare
Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută şi cazuri de pneumonie /pneumonită interstiţială,
boală pulmonară interstiţială si fibroză pulmonară, uneori letală. La pacienţii care au efectuat concomitent
radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumopatie de iradiere.
Tulburări gastro-intestinale
Au fost raportate rare cazuri de deshidratare, ca o consecinţă a evenimentelor gastro-intestinale,
perforaţie gastro-intestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate
cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni
hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
La docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum
sunt eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică. În câteva cazuri, la
dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. La docetaxel au fost raportate
modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri
de alopecie persistentă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Au fost raportate afectare a funcţiei renale şi insuficienţă renală. La aproximativ 20% din aceste cazuri nu au
existat factori de risc pentru insuficienţă renală acută, cum sunt asocierea cu medicamente nefrotoxice şi
tulburări gastro-intestinale.
26
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar, a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere.
Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au
fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate mai ales cu deshidratarea, vărsăturile şi pneumonia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie
monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse.
Complicaţiile principale posibile ale supradozajului sunt supresie a măduvei osoase, neurotoxicitate
periferică şi inflamaţii ale mucoaselor. Pacienţilor trebuie să li se administreze G-CSF în doze terapeutice cât
mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri
terapeutice simptomatice adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, taxani, codul ATC: L01CD02
Mecanism de acţiune
Docetaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în
microtubule stabili şi inhibă dezasamblarea acestora, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.
Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.
S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este
esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.
Efecte farmacodinamice
S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murine şi
umane, precum şi asupra unor celule proaspăt excizate din tumori umane, în studiile clonogene. Docetaxelul
atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul
este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, caracterizate prin exprimarea în exces a glicoproteinei P,
care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, în experimentele efectuate pe linii
celulare murine şi umane, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg
de acţiune antitumorală împotriva metastazelor avansate.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Neoplasm mamar
Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant
Paciente cu neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici (TAX 316)
27
Datele dintr-un studiu clinic multicentric deschis, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului pentru
tratamentul adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar operabil, cu afectare a ganglionilor limfatici şi SPK >
80%, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici
afectaţi (1-3, 4+), 1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră
după doxorubicină 50 mg/m
2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată
de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (braţul FAC). Ambele scheme terapeutice s-au
administrat o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxelul a fost administrat în perfuzie intravenoasă
cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus, în ziua 1. G-CSF
s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă,
neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din braţul TAC au utilizat profilaxie antibiotică cu
ciprofloxacină în doză de 500 mg administrată oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu
ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele braţe, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientelor cu
receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi li s-a administrat doza de tamoxifen 20 mg pe zi, timp de
5 ani.
Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în funcţie de ghidurile în vigoare în instituţiile respective, la
69% din pacientele care au utilizat TAC şi la 72% din pacientele care au utilizat FAC. Au fost realizate două
analize interimare şi o analiză finală. Prima analiză interimară a fost planificată la 3 ani după data la care s-a
realizat jumătate din înrolarea în studiu. A doua analiză interimară a fost făcută după ce au fost înregistrate
global 400 de evenimente SFB, ceea ce a dus la o perioadă de urmărire cu mediana de 55 de luni. Analiza
finală a fost realizată atunci când toţi pacienţii au atins vizita din al 10-lea an de urmărire (cu excepţia
cazului în care au avut un eveniment SFB sau au fost pierduţi din urmărire înainte de această vizită).
Supravieţuirea fără semne de boală (SFB) a fost criteriul principal de evaluare a eficacităţii, iar
supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul secundar de evaluare a eficacităţii.
S-a realizat o analiză finală cu o perioadă de urmărire, cu mediana efectivă de 96 de luni. S-a demonstrat o
supravieţuire fără semne de boală semnificativ mai mare la pacientele la care s-a administrat TAC, faţă de
cele la care s-a administrat FAC. Incidenţa recăderilor după 10 ani a fost redusă la pacientele la care s-a
administrat TAC, faţă de cele la care s-a administrat FAC (39% faţă de 45%), adică o reducere a riscului
absolut cu 6% (p = 0,0043). De asemenea, supravieţuirea globală după 10 ani a fost crescută semnificativ în
cazul TAC, faţă de FAC (76% faţă de 69%), adică o reducere absolută a riscului de deces cu 7% (p = 0,002).
Deoarece beneficiul observat la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ
statistic privind SFB şi SG, raportul pozitiv beneficiu/risc al TAC la pacientele cu 4 sau mai mulţi ganglioni
afectaţi nu a fost demonstrat în întregime în cadrul analizei finale.
În general, rezultatele studiului demonstrează un raport pozitiv beneficiu/risc al TAC, comparativ cu
FAC.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost evaluate din punct de vedere al factorilor majori de
prognostic, definiţi prospectiv:
Supravieţuire fără semne de
boală Supravieţuire totală
Subset de
paciente Număr
de
paciente Risc
relativ* IÎ 95% p = Risc
relativ* IÎ 95%
p =
Număr de
ganglioni
afectaţi
Total 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746
* un risc relativ sub 1 indică faptul că TAC se asociază cu o mai mare supravieţuire fără semne de
boală şi supravieţuire totală, comparativ cu FAC.
28
Paciente cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care pot beneficia de
chimioterapie (GEICAM 9805)
Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în
tratamentul adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, care
pot beneficia de chimioterapie. 1060 paciente au fost randomizate să utilizeze doza de docetaxel 75 mg/m
2
administrată timp de 1 oră, după doza de doxorubicină 50 mg/m2 şi doza de ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539
paciente în braţul TAC), sau doza de doxorubicină 50 mg/m2 urmată de doza de fluorouracil 500 mg/m2 şi
ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant în neoplasmul mamar
operabil, fără afectare a ganglionilor limfatici, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St.
Gallen 1998 (dimensiune a tumorii > 2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad histologic/nuclear crescut
(grad 2 până la 3) şi/sau vârsta < 35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată la 3
săptămâni, timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1
oră, toate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua 1, la interval de trei
săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în
braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la
pacientele care au utilizat profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după
ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu doza de tamoxifen 20
mg o dată pe zi, timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile
în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele la care s-a administrat
tratament cu TAC şi la 51,2% dintre pacientele la care s-a administrat tratament cu FAC.
Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 77 luni. S-a demonstrat supravieţuirea fără semne de
boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC, comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC
au avut o reducere cu 32% a riscului de recidivă, comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ
95% (0,49-0,93), p = 0,01). Supravieţuirea globală (SG) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu
TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces, comparativ cu pacientele tratate cu FAC (risc relativ =
0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29). Cu toate acestea, distribuţia SG nu a fost semnificativ diferită între cele 2
grupuri.
Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate în conformitate cu principalii factori de prognostic,
definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):
Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la pacientele cu neoplasm mamar fără afectare a ganglionilor
limfatici (analiză în intenţie de tratament)
Subset pacientă Număr de paciente
Supravieţuire fără semne de boală
în grupul TAC Risc relativ* IÎ 95%
Total 539 0,68 0,49-0,93
Vârstă categoria 1
< 50 ani
≥ 50 ani 260
279 0,67
0,67 0,43-1,05
0,43-1,05
Vârstă categoria 2
< 35 ani
≥ 35 ani 42
497 0,31
0,73 0,11-0,89
0,52-1,01
Status receptori
hormonali
Negativ
Pozitiv 195
344 0.7
0,62 0,45-1,1
0,4-0,97
Dimensiune a tumorii
2 cm
> 2 cm 285
254 0,69
0,68 0,43-1,1
0,45-1,04
29
Grad histologic
Grad 1 (include grad
neevaluat)
Grad 2
Grad 3 64
216
2590,79
0,77
0,590,24-2,6
0,46-1,3
0,39-0,9
Status de menopauză
Pre-menopauză
Post- menopauză 285
254 0,64
0,72 0,40-1
0,47-1,12
* un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire fără semne de
boală mai mare comparativ cu FAC.
Analizele subgrup experimental pentru supravieţuirea fără semne de boală la paciente care întrunesc
criteriile St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos:
TAC
FAC Risc relativ
(TAC/FAC)
Subgrupuri (n=539) (n=521) (IÎ 95%) Valoare p
Întrunesc indicaţia
relativă pentru
chimioterapie
a
Nu 18/214
(8.4%) 26/227
(11.5%) 0.796 (0.434 - 1.459) 0.4593
Da 48/325
(14.8%) 69/294
(23.5%) 0.606 (0.42 - 0.877) 0.0072
TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă
IÎ = interval de încredere
ER = receptor pentru estrogen
PR = receptor pentru progesteron
aER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm
Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca
factor.
Docetaxel în monoterapie
Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel administrat în doza recomandată de
100 mg/m
2 şi schema terapeutică recomandată adică o dată la 3 săptămâni, au inclus un total de 326 paciente
cu neoplasm mamar metastazat cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, respectiv 392 paciente cu neoplasm
mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.
La pacientele cu eşec la terapia cu substanţe alchilante, docetaxelul (75 mg/m
2 o dată la 3 săptămâni) a fost
comparat cu doxorubicina. Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut
timpul de răspuns (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a modifica timpul de supravieţuire
totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27
săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, 3 (2%) au
întrerupt definitiv tratamentul din cauza retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu
doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul din cauza toxicităţii cardiace (3 cazuri de
insuficienţă cardiacă congestivă letală).
La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu asocierea mitomicină C şi
vinblastină (12 mg/m
2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de
răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni faţă de 11
săptămâni, p = 0,0004) şi supravieţuirea globală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).
În timpul acestor studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel
observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).
30
S-a efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentu a compara docetaxel în
monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la pacientele a căror terapie
anterioară a inclus o antraciclină. Un total de 449 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie
docetaxel în monoterapie 100 mg/m
2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2,
în perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore. Ambele scheme terapeutice au fost administrate o dată la 3
săptămâni.
Fără a influenţa criteriul principal de evaluare sau rata de răspuns global (32% faţă de 25%, p = 0,10),
docetaxelul a prelungit timpul median până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni;
p < 0,01) şi supravieţuirea mediană (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).
În cazul administrării de docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de grad
3/4 (55,4%), comparativ cu paclitaxel (23,0%).
Docetaxel în asociere cu doxorubicină
Un studiu amplu, randomizat, comparativ, de fază III, care a cuprins 429 paciente cu neoplasm mamar
metastazat, netratate anterior, a fost efectuat cu doxorubicină 50 mg/m
2 în asociere cu docetaxel 75
mg/m2 (braţul AT), comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2
(braţul AC). Ambele scheme terapeutice s-au administrat în ziua 1, o dată la 3 săptămâni.
• Timpul până la progresie (TPP) a fost semnificativ mai lung în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,0138). TPP median a fost 37,3 săptămâni (IÎ 95%: 33,4 - 42,1) în braţul AT şi
31,9 săptămâni (IÎ 95%: 27,4 - 36,0) în braţul AC.
• Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în braţul AT comparativ cu braţul
AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (IÎ 95%: 52,8 - 65,9) în braţul AT comparativ cu 46,5%
(IÎ 95%: 39,8 - 53,2) în braţul AC.
În acest studiu, în braţul AT au existat incidenţe mai mari ale neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%),
neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4%), diareei (7,5% faţă de 1,4%), asteniei
(8,5% faţă de 2,4%) şi a durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu braţul AC. Pe de altă parte, în braţul AC a
existat o incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%), comparativ cu braţul AT şi, în plus, o
incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere
absolută a FEVS > 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS > 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul
din cauza reacţiilor adverse a survenit la 1 pacientă din braţul AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4
paciente din braţul AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă). În ambele braţe, calitatea
vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi ulterior.
Docetaxel în asociere cu trastuzumab
Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar
metastazat, ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru
boala metastatică. O sută optzeci şi şase paciente au fost randomizate pentru li se administra docetaxel (100
mg/m
2), cu sau fără trastuzumab, iar dintre acestea 60% au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă pe bază
de antracicline. Asocierea docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă au utilizat
sau nu terapie adjuvantă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a
determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând
hibridizarea in situ cu florescenţă (HISF). În acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din
pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul HISF. Rezultatele de eficacitate sunt
prezentate pe scurt în tabelul următor:
Parametru Docetaxel plus trastuzumab
1
n = 92 Docetaxel1
n = 94
Rata de răspuns
(IÎ 95%) 61%
(50-71) 34%
(25-45)
Durata mediană a răspunsului
(luni)
(IÎ 95%) 11.4
(9.2-15.0) 5.1
(4.4-6.2)
TPP median (luni)
10.6 5.7
31
(IÎ 95%) (7.6-12.9) (5.0-6.5)
Supravieţuirea mediană (luni)
(IÎ 95%) 30.52
(26.8-ne) 22.12
(17.6-28.9)
TPP = timpul până la progresie; “ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins. 1Set complet de analiză (în intenţia de tratament)
2Supravieţuirea mediană estimată
Docetaxel în asociere cu capecitabină
Datele unui studiu controlat de fază III, multicentric, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului în asociere
cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar avansat loco-regional sau metastazat, după
eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru
tratament cu docetaxel (75 mg/m
2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la fiecare 3 săptămâni) şi
capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente
au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul docetaxel + capecitabină (p
= 0,0126). Supravieţuirea mediană a fost de 442 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în
monoterapie ). Ratele globale de răspuns obiectiv în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului)
au fost de 41,6% (docetaxel +capecitabină), faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie ); p = 0,0058. Timpul
până la progresia bolii a fost superior în braţul docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul median până la
progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie
Într-un studiu de fază III, care a cuprins pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie
(12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) a fost semnificativ mai lung pentru docetaxel în doză de 75 mg/m
2
comparativ cu Cea mai Bună Terapie de Susţinere. Supravieţuirea la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ
mai lungă în braţul de tratament cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%).
La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m
2 s-a redus necesarul de analgezice opioide (p < 0,01), analgezice
non-opioide (p < 0,01), alte medicamente pentru boală (p = 0,06) şi de radioterapie (p < 0,01) comparativ cu
CBTS.
Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1
săptămâni.
Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie
Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici
nerezecabil, stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau peste şi care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru
această afecţiune, au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu docetaxel (T) 75 mg/m
2 în perfuzie
intravenoasă cu durata de 1 oră, urmat imediat de administrarea de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60
minute, o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în
asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml şi minut) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni, sau
vinorelbină (V) 25 mg/m
2 administrată în 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2
administrată în zilele 1 ale ciclurilor o dată la 4 săptămâni (VCis).
Datele despre supravieţuire, timpul median până la progresie şi ratele de răspuns pentru două din
braţele studiului sunt prezentate în tabelul următor:
TCis
n = 408 VCis
n = 404
Analiză statistică
32
Supravieţuirea globală
(Criteriul de evaluare principal)
Supravieţuirea mediană (luni)
Supravieţuirea la 1 an (%)
Supravieţuirea la 2 ani (%)
11.3
46
21
10.1
41
14
Risc relativ: 1,122
[IÎ 97,2%: 0,937; 1,342]*
Diferenţă de tratament: 5,4%
[IÎ 95%: -1,1; 12,0]
Diferenţă de tratament: 6,2%
[IÎ 95%: 0,2; 12,3]
Timpul median până la progresie
(săptămâni): 22.0 23.0 Risc relativ: 1,032
[IÎ 95%: 0,876; 1,216]
Rata de răspuns global (%): 31.6 24.5 Diferenţa de tratament: 7,1%
[IÎ 95%: 0,7; 13,5]
* Corectat pentru comparaţii multiple şi ajustat pentru factorii de stratificare (stadiul bolii şi regiunea
tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.
Criteriile de evaluare secundare au inclus modificarea durerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin
EuroQoL-5D, Scala Simptomelor Cancerului Bronhopulmonar şi modificările indicelui de performanţă
Karnofsky. Rezultatele pentru aceste criterii de evaluare au susţinut rezultatele pentru criteriile de evaluare
principale.
Pentru asocierea docetaxel / carboplatină, nu a putut fi demonstrată eficacitate echivalentă sau
non-inferioară faţă de tratamentul de referinţă, asocierea VCis.
Neoplasm de prostată
Siguranţa şi eficacitatea utilizării de docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu
neoplasm de prostată metastazat hormono-rezistent, au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric,
randomizat. Un total de 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost distribuiţi randomizat în următoarele grupuri:
• Docetaxel 75 mg/m2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
• Docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni,
5 cicluri.
• Mitoxantronă 12 mg/m
2, o dată la 3 săptămâni, 10 cicluri.
Toate cele trei scheme terapeutice au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon în doză de 5
mg de două ori pe zi, continuu.
Pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire globală
semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul
care a utilizat docetaxel săptămânal, nu a fost semnificativă statistic faţă de grupul martor de tratament cu
mitoxantronă. Criteriile de evaluare principale privind eficacitatea pentru braţul de tratament cu docetaxel
faţă de braţul martor, sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Criteriul de evaluare principal Docetaxel o dată
la 3 săptămâni Docetaxel în
fiecare
săptămână Mitoxantronă o dată la 3
săptămâni
Număr de pacienţi
Supravieţuire mediană (luni)
IÎ 95%
Risc relativ
IÎ 95%
valoare
†* 335
18.9
(17.0-21.2)
0.761
(0.619-0.936)
0.0094 334
17.4
(15.7-19.0)
0.912
(0.747-1.113)
0.3624 337
16.5
(14.4-18.6)
--
--
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a PSA** (%)
IÎ 95%
valoare p* 291
45.4
(39.5-51.3)
0.0005 282
47.9
(41.9-53.9)
<0.0001 300
31.7
(26.4-37.3)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a durerii (%) 153
34.6 154
31.2 157
21.7
33
IÎ 95%
valoare p* (27.1-42.7)
0.0107 (24.0-39.1)
0.0798 (15.5-28.9)
--
Număr de pacienţi
Rata de răspuns a tumorii (%)
IÎ 95%
valoare p* 141
12.1
(7.2-18.6)
0.1112 134
8.2
(4.2-14.2)
0.5853 137
6.6
(3.0-12.1)
--
†Test log rank stratificat
* Minim pentru semnificaţie statistic = 0,0175
**PSA: Antigen specific prostatic
Având în vedere că docetaxelul administrat săptămânal a avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât
docetaxelul administrat o dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să beneficieze de administrarea
săptămânală de docetaxel.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea Globală a
Vieţii.
Adenocarcinom gastric
A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea
docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom la
nivelul joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au utilizat chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. Un
total de 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m
2 în ziua 1) în asociere cu
cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile) sau cisplatină (100
mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de
3 săptămâni pentru braţul TCF şi de 4 săptămâni pentru braţul CF. Numărul median de cicluri administrate
unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru braţul TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru braţul
CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost criteriul de evaluare principal. Reducerea riscului de progresie a
fost de 32,1% şi a fost asociat cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea braţului TCF.
Supravieţuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea braţului TCF, cu
o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în
tabelul următor:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric
Criteriul de evaluare principal TCF
n = 221 CF
n = 224
TPP median (luni) 5,6 3,7
5.6 3.7
(IÎ 95%) (4.86-5.91) (3.45-4.47)
Risc relativ 1.473
(IÎ 95%) (1.189-1.825)
*valoare p 0.0004
Supravieţuire mediană (luni) 9.2 8.6
(IÎ 95%) (8.38-10.58) (7.16-9.46)
Estimat la 2 ani (%) 18.4 8.8
Risc relativ 1.293
(IÎ 95%) (1.041-1.606)
*valoare p 0.0201
Rata de răspuns global (RC+RP) (%) 36.7 25.4
valoare p 0.0106
Boală progresivă ca cel mai bun răspuns global (%) 16.7 25.9
* Test log rank nestratificat
Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic braţul TCF comparativ
34
cu braţul CF.
O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată mediană de urmărire de 41,6 luni, nu a mai
arătat o diferenţă semnificativă statistic, deşi aceasta a fost întotdeauna în favoarea regimului TCF şi a arătat
că beneficiul TCF faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.
Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o
îmbunătăţire în favoarea braţului TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la
deteriorarea definitivă cu 5% a indicelui global al sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30
(p = 0,0121) şi au avut un timp mai lung până la agravarea definitivă a indicelui de performanţă
Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.
Neoplasm al capului şi gâtului
• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, randomizat,
deschis, multicentric (TAX 323). În acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul dintre cele două braţe de
tratament.
Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat docetaxel (T) 75 mg/m
2 urmat de cisplatină
(P) 75 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 pe zi în perfuzie intravenoasă continuă timp de 5 zile.
Această schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în
care cel puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost
observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval
maxim de 7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform
ghidurilor în vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţilor din braţul de tratament cu comparator li s-a
administrat cisplatină (P) 100 mg/m
2 urmat de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 şi zi, timp de 5 zile. Această
schemă de tratament a fost administrată la interval de trei săptămâni, timp de 4 cicluri, în cazul în care cel
puţin un răspuns minor (≥ 25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat
după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de
7 săptămâni, la pacienţii a căror boală nu a progresat s-a instituit radioterapia (RT), conform ghidurilor în
vigoare, timp de 7 săptămâni (TPF/RT).
Radioterapia locoregională s-a efectuat în formă convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe
săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe
zi, cu un interval de minim 6 ore între şedinţe, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie
accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy.
Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte şi după radioterapie. Pacienţii din braţul de
tratament TPF au utilizat profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, oral, timp de 10
zile, începând din a 5–a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Criteriul de evaluare principal în acest studiu,
supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în braţul de tratament cu TPF,
comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP mediană: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp de supraveghere median
global de 33,7 luni. De asemenea, supravieţuirea mediană globală a fost semnificativ mai mare în favoarea
braţului TPF, comparativ cu PF (SG mediană: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a mortalităţii de 28%,
p = 0,0128. Rezultatele în ceea ce priveşte eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat local, inoperabil
(Analiză în intenţie de tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel +
Cis + 5-FU
n = 177 Cis + 5-FU
n = 181
Supravieţuire mediană fără progresia bolii (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ ajustat
(IÎ 95%)
*valoarea p 11.4
(10.1-14.0) 8.3
(7.4-9.1)
0.70
(0.55-0.89)
0.0042
35
Supravieţuire mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p 18.6
(15.7-24.0) 14.5
(11.6-18.7)
0.72
(0.56-0.93)
0.0128
Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 67.8
(60.4-74.6) 53.6
(46.0-61.0)
0.006
Cel mai bun răspuns global la tratamentul din
studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 72.3
(65.1-78.8) 58.6
(51.0-65.8)
0.006
Durata mediană de răspuns la chimioterapie ±
radioterapie (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ
(IÎ 95%)
**valoarea p n = 128
15.7
(13.4-24.6) n = 106
11.7
(10.2-17.4)
0.72
(0.52-0.99)
0.0457
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + 5-FU
* Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T, N şi PSWHO)
** Test log rank
*** Test chi-pătrat
Parametrii calităţii vieţii
Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate,
comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).
Parametrii de beneficiu clinic
Parametrii de beneficiu clinic ai scalei de evaluare a stării fizice PSS-HN, specifice neoplasmului
capului şi gâtului, care sunt măsurarea inteligibilităţii vorbirii, abilitatea de a mânca în public şi de a se
alimenta normal, au fost semnificativ în favoarea TFP, comparativ cu PF.
Timpul median până la prima deteriorare a stării fizice conform scalei WHO a fost semnificativ maimare în
braţul de tratament cu TPF comparativ cu braţul de tratament cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a
îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată
a durerii.
-Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)
Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule
scuamoase al capului şi gâtului (CCSCG), avansat local au fost evaluate într-un studiu de fază III,
randomizat, multicentric, deschis (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat local şi cu
status de performanţă WHO 0 sau 1, au fost distribuiţi randomizat într-unul din cele două braţe. Populaţia
studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de tratament
chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut
numai pe baza criteriilor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în considerare
în mod oficial. Pacienţilor din braţul de tratament cu docetaxel li s-a administrat doza de docetaxel (T) 75
mg/m² în perfuzie intravenoasă din ziua 1, urmată de doza de cisplatină (P) 100 mg/m
2
administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de doza de 5-fluorouracil
(F) 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la
fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au utilizat
chimioradioterapie (CRT) conform protocolului (TPF/CRT). Pacienţilor din braţul cu comparator li s-a
administrat doza de cisplatină (P) 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute până la trei ore
în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă continuă de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² şi zi din ziua 1 până în
36
ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală
progresivă au utilizat CRT conform protocolului (PF/CRT).
Pacienţii din ambele braţe de tratament au utilizat CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie
cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni după începerea ultimului ciclu (ziua 22
până la ziua 56 ale ultimului ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat carboplatină (ASC 1,5) în
perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de
megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de
70-72 Gy). Tratamentul chirurgical la nivelul localizării principale a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi
luată în considerare la orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din braţul cu docetaxel au utilizat
antibioterapie profilactică. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii în acest studiu, supravieţuirea globală
(SG) a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul schemei de tratament cu docetaxel,
comparativ cu PF (SG mediană 70,6 versus 30,1 luni respectiv), cu reducerea riscului de mortalitate cu 30%
comparativ cu PF (risc relativ (RR) = 0,70, interval de încredere (IÎ) 95% = 0,54-0,90), cu timp median de
urmărire de 41,9 luni. Criteriul secundar de evaluare a eficacităţii, SFP (35,5 luni pentru TPF şi 13,1 pentru
PF). De asemenea, aceasta a fost semnificativă statistic pentru RR de 0,71 IÎ 95% 0,56 - 0,90; test log rank p
= 0,004.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat local
(analiză în intenţie-de-tratament)
Criteriul de evaluare principal Docetaxel + Cis + 5-FU
n = 255 Cis + 5-FU
n = 246
Supravieţuire globală mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
*valoarea p 70.6
(49.0-NA) 30.1
(20.9-51.5)
0.70
(0.54-0.90)
0.0058
SFP mediană (luni)
(IÎ 95%)
Risc relativ:
(IÎ 95%)
**valoarea p 35.5
(19.3-NA) 13.1
(10.6 - 20.2)
0.71
(0.56 - 0.90)
0.004
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
chimioterapie (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 71.8
(65.8-77.2) 64.2
(57.9-70.2)
0.070
Cel mai bun răspuns global (CR + PR) la
tratamentul din studiu [chimioterapie +/-
chimioradioterapie] (%)
(IÎ 95%)
***valoarea p 76.5
(70.8-81.5) 71.5
(65.5-77.1)
0.209
Un risc relativ sub 1 favorizează docetaxel+cisplatină+fluorouracil
* test log-rank neajustat
** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
*** test chi pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple
NA-nu se aplică
37
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Farmacocinetica docetaxelului a fost evaluată la pacienţi cu neoplasm după administrarea de doze cuprinse
între 20-115 mg/m2 în studiile de fază I. Profilul cinetic al docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde
unui model farmacocinetic tricompartimental, cu timpi de înjumătăţire plasmatică pentru fazele α, β şi γ de 4
minute, 36 minute, respectiv 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al
docetaxelului din compartimentul periferic.
Distribuţie
După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, s-a realizat o medie
a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 µg/ml, cu ASC de 4,6 ore•µg/ml. Valorile medii ale clearance-ului
total şi volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au fost 21 l/oră şi m
2, respectiv 113 l. Variaţiile
interindividuale ale clearance-ului total au fost de aproximativ 50%.Docetaxelul se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de peste 95%.
Eliminare
Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu neoplasmr. Docetaxelul a fost eliminat
prin urină şi materii fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 la grupul esteric terţ-
butil, timp de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv 75% din doza
marcată radioactiv administrată. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în materiile fecale se excretă
în primele 48 ore după perfuzia intravenoasă, sub forma unui metabolit principal inactiv, 3 metaboliţi inactivi
minori şi foarte mici cantităţi de medicament nemodificat.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Analiza farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii
farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica
docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului.
Insuficienţă hepatică
La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată (valori serice ale ASAT şi ALAT ≥ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor
normale, asociate cu concentraţii plasmatice ale fosfatazei alcaline ≥ 2,5 ori faţă de limita superioară a
valorilor normale), clearance-ul total a fost redus în medie, cu 27% (vezi pct. 4.2).
Retenţie de lichide
Clearance-ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie de lichide uşoară până la moderată şi
nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu retenţie severă de lichide.
Tratament asociat
Doxorubicină
În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi
concentraţia plasmatică a doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului,
doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.
Capecitabină
Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers
nu a arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocienticii docetaxelului (C
max şi ASC) şi niciun
efect al docetaxelului asupra farmacocienticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5’-DFUR.
38
Cisplatină
Clearance-ul docetaxelului în cazul terapiei în asociere cu cisplatină a fost similar cu cel observat în cazul
utilizării în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrată la scurt timp după perfuzia
intravenoasă cu docetaxel este similar cu cel observat în cazul utilizării cisplatinei în monoterapie.
Cisplatină şi 5-fluorouracil
Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a
avut influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament.
Prednison şi dexametazonă
Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu
dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi.
Prednison
Nu s-a observat un efect al prednisonului asupra farmacocienticii docetaxelului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.
Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor
cromozomiale efectuat pe celulele CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate
acestea, nu s-a dovedit mutagen în testul Ames şi în analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste
rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.
Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare,
sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polisorbat 80
Etanol anhidru
Acid citric anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul sigilat:
2 ani
După deschiderea flaconului:
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere. Dacă nu
este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
După diluarea la soluţie perfuzabilă:
După diluarea în clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5% (soluţie amestec), stabilitatea chimică şi fizică în
timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 48 de ore, atunci când este păstrată în ambalaje non-
PVC, la temperaturi de 30C. Din punct de vedere microbiologic, reconstituirea/diluarea trebuie să aibă loc
în condiţii controlate şi aseptice şi medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
39
Odată introdusă în punga pentru perfuzie, conform recomandărilor, soluţia perfuzabilă de docetaxel este
stabilă, dacă este păstrată la temperaturi sub 25ºC, timp de 24 ore. Aceasta trebuie utilizată în decurs de 24
ore (incluzând timpul alocat administrării perfuziei intravenoase cu durata de o oră).
În plus, stabilitatea chimică şi fizică în uz a soluţiei, preparată conform recomandărilor, a fost demonstrată
în pungi care nu conţin PVC până la 7 zile, dacă este păstrată la temperaturi între 2ºC şi 8ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluție, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
20 mg/1 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu, şi o capsă capac detaşabilă din aluminiu, de culoare portocalie, conţinând 1 ml
concentrat concentrat pentru soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
80 mg/4 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 4 ml concentrat concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
160 mg/8 ml: flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 10 ml, prevăzut cu dop din cauciuc flurotec
plus, sigiliu din aluminiu şi un capac detaşabil de culoare roşie, conţinând 8 ml concentrat concentrat pentru
soluţie perfuzabilă, într-o cutie.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, ca şi în cazul altor substanţe cu potenţial toxic, manipularea
şi prepararea soluţiilor care conţin docetaxel trebuie efectuate cu precauţie. Se recomandă folosirea
mănuşilor.
Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă, ajunge în contact cu pielea, se recomandă
spălarea imediată cu multă apă şi săpun. Dacă docetaxelul, sub formă de concentrat sau soluţie perfuzabilă,
ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu multă apă.
Prepararea pentru administrare intravenoasă
Prepararea soluţiei perfuzabile
A NU SE UTILIZA alt medicament care conţine docetaxel, constând în 2 flacoane (concentrat şi
solvent) împreună cu acest medicament (Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, care
conţine numai 1 flacon) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).
Docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă NU necesită diluare prealabilă cu un solvent şi este
pregătit pentru a fi adăugat în soluţia perfuzabilă.
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări şi trebuie utilizat imediat după deschidere.
Dacă flacoanele sunt păstrate la frigider, numărul necesar de cutii de docetaxel concentrat pentru soluţie
perfuzabilă trebuie păstrate timp de 5 minute la temperaturi sub 25°C. Poate fi necesar mai mult de un flacon
de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient.
40
Se recomandă utilizarea numărului minim de flacoane, cu scopul de a reduce la minimum intervenţiile fizice
în soluţie.
Se extrage printr-o tehnică aseptică doza necesară de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă,
utilizând o seringă calibrată.
Concentraţia de docetaxel din Tolnexa 20 mg/ml este de 20 mg/ml.
Volumul necesar de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie injectat printr-o singură injectare
(o singură perforare) într-o pungă pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie
perfuzabilă de glucoză (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 190 mg, se utilizează un volum mai mare de soluţie
vehicul, astfel încât să nu se depăşească concentraţia de docetaxel de 0,74 mg/ml soluţie perfuzabilă.
Se agită manual punga sau flaconul de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. A se evita agitarea puternică sau
excesivă.
Soluţia din punga pentru perfuzie trebuie utilizată în decurs de 24 ore, la temperaturi sub 25ºC, incluzând
perioada de o oră în care se administrează pacientului perfuzia intravenoasă.
Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, soluţia perfuzabilă de docetaxel trebuie
verificată vizual înainte de utilizare, iar soluţiile care conţin precipitat trebuie aruncate.
Soluţia perfuzabilă de docetaxel este suprasaturată şi, prin urmare, poate cristaliza în timp. În cazul în care
apar cristale, soluţia nu se mai utilizează şi trebuie aruncată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5593/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
