DUTASTERIDA TEVA 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Teva 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule gelatinoase moi, oblongi, de culoare galbenă, mărimea 6, opace, umplute cu o soluţie incoloră până
la gălbuie, fără marcaje.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu
simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi
pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv persoane vârstnice):
Doza recomandată de Dutasteridă Teva este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză
unică. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
2
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul
capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.
Obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni, cu toate că o ameliorare poate fi observată încă
dintr-un stadiu precoce.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, datorită potenţialului
crescut de apariţie a evenimentelor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în
considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
Într-un studiu clinic cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un alfa-blocant , decât în cazul
pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii, incidenţa insuficienţei cardiace
a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării cancerului de prostată:
La pacienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate
înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Teva şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei
plasmatice a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să l
i se stabilească o nouă valoare PSA după 6 luni
de tratament cu Dutasteridă Teva. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic după aceea. Orice
creştere confirmată a nivelului PSA minim apărută în timpul tratamentului cu dutasteridă poate semnala
prezenţa cancerului de prostată (în special, cancer de grad înalt) sau noncomplianţa la tratamentul cu
dutasteridă şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar dacă aceste valori sunt încă în limite normale la bărbaţii
cărora nu li se administrează un inhibitor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori
PSA la un pacient căruia i se administrează dutasteridă, trebuie căutate pentru comparaţie valorile PSA
anterioare provenite din tratamentul cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Teva nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument folosit la
diagnosticarea cancerului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la care
3
se administrează Dutasteridă Teva, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului
de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancerul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată au
evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă
comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată foarte grav nu este clară. Bărbaţii
cărora li s-a administrat Dutasteridă Teva trebuie evaluaţi periodic pentru cancerul de prostată, inclusiv
testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care curg
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care curg (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care curg, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi
pct. 5.2).
Cancerul de sân
Cancerul de sân a fost raportat la bărbaţii cărora li s-a administrat dutasteridă în studiile clinice (vezi pct. 5.1)
şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să raporteze prompt orice
modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile la nivelul mamelonului. În
prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân şi utilizarea pe
termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi ghiduri de
tratament cu privire la depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori de CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la
un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi
inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir,
nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la
dutasteridă.Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea
frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
4
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro
indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2B6 sau CYP3A4.
In vitro, dutasterida nu este metabolizată de către izoenzimele citocromului uman P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 și CYP2D6.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida
(0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a
existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Dutasteridă Teva la femei.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron
şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale
externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor la care
s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Pe baza studiilor efectuate la animale, este improbabil ca un făt de
sex masculin să fie afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este
sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informații privind datele preclinice de siguranţă, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală
cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât grupurile la care s-a
5
administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Evenimentele adverse rezultate din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a
medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Sisteme şi
organe Reacţii alergice
Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167) Incidenţa în timpul celui
de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Impotenţă 6,0%
1,7%
Alterarea (scăderea)
libidoului 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor 1,3% 1,3%
Durere și edem la nivelul
testiculelor
Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat
şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă
Cu frecvență necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecvente
* Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasteridă (incluzând monoterapia și
asocierea cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul
dutasteridei în persistența acestora nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de 0,5 mg
(n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere
(n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament , a fost de 22%,
6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru
dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare
incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, s-a datorat
incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare,
observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos:
6
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
An 1 An 2 An 3 An 4
Terapie asociatăa
(n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli Terapie asociatăa 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă
cardiacă (termen
generic
b)
Terapie asociatăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
Terapie asociatăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea
(scăderea)
libidoului
c
Terapie asociatăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de
ejacularec
Terapie asociatăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la
nivelul sânilord
7
Terapie asociatăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a Terapie asociată = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă
acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară,
insuficienţă cardio-pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasteridă (incluzând monoterapia și
asocierea cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul
dutasteridei în persistența acestora nu este cunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Dacă efectul dutasteridei este de a reduce
volumul prostatei sau de studiu al factorilor asociaţi, impactul asupra rezultatelor acestui studiu nu a fost
stabilit.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul: cancerul de sân la bărbaţi (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică
de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de
siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără
să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă.
Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie
administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Mecanism de acţiune
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip
1 şi tip 2 ale 5 alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
8
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de
19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori ale PSA în
intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au
participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37%
din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4
ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la
sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de
Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul
tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu
dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost
semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a
continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi doi
ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv
0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două
grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată
pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse
deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita
un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa
este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a
evita o intervenţie chirurgicală.
9
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific, cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH
au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml),
valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi
a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au
existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Cancerul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi pe
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer de sân la
pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În studiile CombAT şi
REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a 17489 pacienţi şi expunerea la
asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri suplimentare în niciun grup de
tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân la bărbaţi şi
utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari
sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a
administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după
tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de
spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în
grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu placebo. Concentraţia spermei şi
morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea
medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială.
Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au răma
s în intervalul normal şi nu au îndeplinit
criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul dutasteridei au
avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna
24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea dutasteridă
0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de
HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 %
dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu
un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost
modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS),
un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra
calităţii vieţii. Criteriilele secundare final de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi
volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
(International Prostate Symptom Score-IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu
tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu
dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
10
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie.Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată
şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până
la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru
terapia asociată şi 5,2 % pentru dutasteridă.
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar
maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Rezultatele după patru ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametri Perioada Asocierea celor
două
medicamente Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP
(BPH Impact
Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate raportată [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
11
la HBP) (unităţi)
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistic (p<0,001) comparative cu dutasteridă, din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într-un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu
biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul
bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace
ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi (30/4105, 0,7%),
comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu
a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat
concomitent dutasteridă şi un alfa-blocant (12/1152, 1,0%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat
dutasteridă fără un alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa-blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără
un alfa-blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
Cancerul de prostată şi tumorile de grad înalt
Într-o comparaţie cu durata de 4 ani efectuată între placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă
între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori de bază ale PSA
cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), 6706 subiecţi au prezentat
date disponibile de la biopsia de prostată (mandatată prin protocol) necesare determinării scorului Gleason.
În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer de prostată. Majoritatea cancerelor de
prostată detectabile prin biopsie au fost diagnosticate cu grad scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason
5-6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În anii 1-2, numărul subiecţilor
cu cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în
grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer de
prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (
n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu
placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nu sunt date disponibile privind efectul dutasteridei utilizată timp de mai
mult de 4 ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de
prostată cu scor Gleason 8-10 a fost consecvent în timpul perioadelor de studiu (Anii 1-2 şi Anii 3-4) în
grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo,
procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost mai scăzut în timpul
Anilor 3-4 decât în Anii 1-2 (<0,1% versus 0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenţă privind
incidenţa apariţiei cancerelor de prostată cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT) în care nu au fost efectuate biopsii mandatate prin protocol
şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii investigaţionale, ratele de cancer cu scor
Gleason 8-10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasteridă, (n=11, 0,7%) pentru tamsulosin şi (n=5, 0,3%) pentru
terapia asociată.
Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată de grad înalt nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
12
Absorpţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute
după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic. Coeficientul
de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este
excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din
substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar
urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de
înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Persoane vârstnice
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra
expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică
de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu
vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la
om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se
anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct.
4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor
modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femele, după împerecherea
cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării
dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după
expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este
improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în
spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E321)
Glicerol monocaprilocaprat, Tip I
Capsula:
Gelatină (de bovină 160)
Glicerol
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Parafină lichidă
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC-PVdC/Al conţinând 10, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule.
10 (2 blistere x 5 capsule, 1 blister x 10 capsule) /cutie de carton
28 (2 blistere x 14 capsule, 4 blistere x 7 capsule, 7 blistere x 4 capsule)/ cutie de carton
30 (3 blistere x 10 capsule, 6 blistere x 5 capsule) / cutie de carton
50 (5 blistere x 10 capsule, 10 blistere x 5 capsule)/ cutie de carton
60 (6 blistere x 10 capsule, 12 blistere x 5 capsule)/ cutie de carton
14
90 (9 blistere x 10 capsule, 18 blistere x 5 capsule) / cutie de carton
100 (10 blistere x 10 capsule, 5 blistere x 20 capsule)/ cutie de carton
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care curg. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5557/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dutasteridă Teva 0,5 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule moi
Capsule gelatinoase moi, oblongi, de culoare galbenă, mărimea 6, opace, umplute cu o soluţie incoloră până
la gălbuie, fără marcaje.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu
simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi
pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dutasterida poate fi administrată în monoterapie sau asociat cu medicamentul alfa-blocant, tamsulosin (0,4
mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Adulţi (inclusiv persoane vârstnice):
Doza recomandată de Dutasteridă Teva este o capsulă moale (0,5 mg) administrată oral, zilnic, în priză
unică. La vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor.
Pacienți cu insuficienţă renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficienţă hepatică
2
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei, de aceea este necesară
precauţie în administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi
pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea dutasteridei este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Capsulele moi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau deschise, deoarece contactul cu conţinutul
capsulei poate determina iritarea mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.
Obţinerea răspunsului la tratament poate dura până la 6 luni, cu toate că o ameliorare poate fi observată încă
dintr-un stadiu precoce.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi inhibitori de 5-alfa reductază sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
- Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Terapia asociată trebuie prescrisă după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, datorită potenţialului
crescut de apariţie a evenimentelor adverse (incluzând insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în
considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă cardiacă:
Într-un studiu clinic cu durată de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen generic al evenimentelor
raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai mare în cazul
pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu tamsulosin, un alfa-blocant , decât în cazul
pacienţilor cărora nu li s-a administrat această asociere. În aceste două studii, incidenţa insuficienţei cardiace
a fost redusă ( ≤ 1%) şi variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efectele asupra antigenului prostatic specific (PSA) şi asupra depistării cancerului de prostată:
La pacienţi cu HBP, tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancerul de prostată trebuie efectuate
înainte de începerea tratamentului cu Dutasteridă Teva şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea cancerului de prostată. Dutasterida determină scăderea concentraţiei
plasmatice a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
Pacienţilor cărora li se administrează dutasteridă trebuie să l
i se stabilească o nouă valoare PSA după 6 luni
de tratament cu Dutasteridă Teva. Se recomandă monitorizarea valorilor PSA periodic după aceea. Orice
creştere confirmată a nivelului PSA minim apărută în timpul tratamentului cu dutasteridă poate semnala
prezenţa cancerului de prostată (în special, cancer de grad înalt) sau noncomplianţa la tratamentul cu
dutasteridă şi trebuie să fie evaluată cu atenţie, chiar dacă aceste valori sunt încă în limite normale la bărbaţii
cărora nu li se administrează un inhibitor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea unei valori
PSA la un pacient căruia i se administrează dutasteridă, trebuie căutate pentru comparaţie valorile PSA
anterioare provenite din tratamentul cu dutasteridă.
Tratamentul cu Dutasteridă Teva nu interferează cu utilizarea valorii PSA ca instrument folosit la
diagnosticarea cancerului de prostată, după stabilirea unei noi valori de bază (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de şase luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa dutasteridei. La bărbaţii la care
3
se administrează Dutasteridă Teva, dacă medicii aleg utilizarea fracţiei libere a PSA în depistarea cancerului
de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Cancerul de prostată şi tumori de grad înalt:
Rezultatele unui studiu clinic (studiul REDUCE) efectuat la bărbaţi cu risc crescut de cancer de prostată au
evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă
comparativ cu placebo. Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată foarte grav nu este clară. Bărbaţii
cărora li s-a administrat Dutasteridă Teva trebuie evaluaţi periodic pentru cancerul de prostată, inclusiv
testaţi pentru valoarea PSA (vezi pct. 5.1).
Capsule care curg
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele moi care curg (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează un contact cu capsulele moi care curg, zona de
contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată administrarea dutasteridei. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată, administrarea dutasteridei se va face cu precauţie (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi
pct. 5.2).
Cancerul de sân
Cancerul de sân a fost raportat la bărbaţii cărora li s-a administrat dutasteridă în studiile clinice (vezi pct. 5.1)
şi în perioada de după punerea pe piaţă. Medicii trebuie sa-şi instruiască pacienţii să raporteze prompt orice
modificare apărută la nivelul ţesutului mamar, cum sunt nodulii sau secreţiile la nivelul mamelonului. În
prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân şi utilizarea pe
termen lung a dutasteridei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi ghiduri de
tratament cu privire la depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Administrarea concomitentă cu inhibitori de CYP3A4 şi/sau ai glicoproteinei P
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii specifice de
interacţiune cu inhibitorii potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional,
concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 ori până la respectiv de 1,8 ori mai mari la
un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi
inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir,
nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Nu se aşteaptă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei la expuneri crescute la
dutasteridă.Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea
frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul de
înjumătăţire plasmatică lung poate fi prelungit suplimentar şi până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru pot să treacă mai mult de 6 luni de tratament concomitent.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a afectat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
4
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei şi digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro
indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2B6 sau CYP3A4.
In vitro, dutasterida nu este metabolizată de către izoenzimele citocromului uman P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 și CYP2D6.
În cadrul unui studiu restrâns (N=24) cu durata de două săptămâni la voluntari sănătoşi, dutasterida
(0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a
existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Dutasteridă Teva la femei.
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron
şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale
externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma subiecţilor la care
s-au administrat 0,5 mg dutasteridă pe zi. Pe baza studiilor efectuate la animale, este improbabil ca un făt de
sex masculin să fie afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care
este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).
Cu toate acestea, similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este
sau poate fi gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui
prezervativ.
Pentru informații privind datele preclinice de siguranţă, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida se excretă în laptele matern.
Fertilitatea
Există rapoarte care indică afectarea caracteristicilor spermei de către dutasteridă (reducerea numărului de
spermatozoizi, volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţi sănătoşi (vezi pct. 5.1).
Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere proprietăţile farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de aşteptat ca tratamentul cu
dutasteridă să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
În studiile clinice de fază III, controlate cu placebo, aproximativ 19% din cei 2167 pacienţi la care s-a
administrat dutasteridă pe o perioadă de 2 ani, au dezvoltat reacţii adverse în decursul primului an de
tratament. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate şi au apărut la nivelul aparatului
reproducător. Nu a fost evidenţiată nicio modificare în profilul evenimentelor adverse în următorii 2 ani, în
cadrul studiilor deschise extinse.
Următorul tabel arată reacţiile adverse rezultate din studiile clinice controlate şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt
evenimente pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului (cu incidenţă mai mare sau egală
cu 1%) raportate cu incidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu dutasteridă decât grupurile la care s-a
5
administrat placebo, în decursul primului an de tratament. Evenimentele adverse rezultate din experienţa de
după punerea pe piaţă a medicamentului au provenit din raportările spontane după punerea pe piaţă a
medicamentului; prin urmare, incidenţa reală a acestora este necunoscută:
Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare
(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Sisteme şi
organe Reacţii alergice
Incidenţă rezultată din studiile clinice
Incidenţa în primul an de
tratament (n=2167) Incidenţa în timpul celui
de al doilea an de
tratament (n=1744)
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului
Impotenţă 6,0%
1,7%
Alterarea (scăderea)
libidoului 3,7% 0,6%
Tulburări de ejaculare 1,8% 0,5%
Tulburări la nivelul
sânilor 1,3% 1,3%
Durere și edem la nivelul
testiculelor
Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii alergice, inclusiv
erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
urticarie, edem localizat
şi angioedem Incidenţă estimată din datele după punerea pe piaţă a
medicamentului
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări psihice Dispoziţie depresivă
Cu frecvență necunoscută
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie (în principal
căderea părului de pe
suprafaţa corpului),
hipertricoză Mai puţin frecvente
* Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasteridă (incluzând monoterapia și
asocierea cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul
dutasteridei în persistența acestora nu este cunoscut.
+ includ sensibilitate la nivelul sânilor și mărire a sânilor
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Datele colectate pe o perioadă de 4 ani din studiul CombAT, care a comparat dutasteridă în doză de 0,5 mg
(n=1623) şi tamsulosin în doză de 0,4 mg (n=1611), administrate o dată pe zi, în monoterapie şi în asociere
(n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat
medicamentului, în cadrul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament , a fost de 22%,
6%, 4% şi respectiv 2% pentru asocierea dutasteridă/tamsulosin, 15%, 6%, 3% şi respectiv 2% pentru
dutasteridă în monoterapie şi 13%, 5%, 2% şi respectiv 2% pentru tamsulosin în monoterapie. Cea mai mare
incidenţă a evenimentelor adverse, în cadrul terapiei asociate, în primul an de tratament, s-a datorat
incidenţei mai mari a tulburărilor la nivelul aparatului reproducător, în special tulburări de ejaculare,
observate la acest grup.
Următoarele evenimente adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost
raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în cadrul studiului
CombAT; incidenţa acestor evenimente adverse pe parcursul celor 4 ani de tratament este prezentată în
tabelul de mai jos:
6
Aparate, sisteme
şi organe Reacţii adverse Incidenţa pe parcursul perioadei de tratament
An 1 An 2 An 3 An 4
Terapie asociatăa
(n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli Terapie asociatăa 1,4% 0,1% <0,1% 0,2%
Dutasteridă 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Tulburări cardiace Insuficienţă
cardiacă (termen
generic
b)
Terapie asociatăa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasteridă <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului,
Tulburări psihice,
Investigaţii
diagnostice Impotenţă
c
Terapie asociatăa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasteridă 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Alterarea
(scăderea)
libidoului
c
Terapie asociatăa 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteridă 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Tulburări de
ejacularec
Terapie asociatăa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasteridă 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Tulburări la
nivelul sânilord
7
Terapie asociatăa 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasteridă 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%
a Terapie asociată = dutasteridă 0,5 mg în doză unică zilnică plus tamsulosin 0,4 mg în doză unică zilnică b Insuficienţă cardiacă ca termen generic format din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă,
insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă
acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară,
insuficienţă cardio-pulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasteridă (incluzând monoterapia și
asocierea cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Rolul
dutasteridei în persistența acestora nu este cunoscut.
d Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărirea sânilor
ALTE INFORMAŢII
Studiul REDUCE a evidenţiat o incidenţă crescută a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii
trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Dacă efectul dutasteridei este de a reduce
volumul prostatei sau de studiu al factorilor asociaţi, impactul asupra rezultatelor acestui studiu nu a fost
stabilit.
În studiile clinice şi după punerea pe piaţă a fost raportat următorul: cancerul de sân la bărbaţi (vezi pct. 4.4)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor cu dutasteridă efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică
de 40 mg dutasteridă (de 80 de ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de
siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate doze de 5 mg dutasteridă zilnic, timp de 6 luni, fără
să fie observate reacţii adverse suplimentare faţă de cele care apar la doze terapeutice de 0,5 mg dutasteridă.
Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie
administrat tratament simptomatic şi de susţinere adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai testosteron 5-alfa-reductazei, codul ATC: G04CB02.
Mecanism de acţiune
Dutasterida reduce valorile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea ambelor izoenzime, de tip
1 şi tip 2 ale 5 alfa-reductazei, care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în 5DHT.
DUTASTERIDA ÎN MONOTERAPIE
Efecte asupra DHT/testosteronului:
Efectul dozelor zilnice de dutasteridă de reducere a valorilor DHT este dependent de doză şi este observat
într-un interval de 1-2 săptămâni (reducere de 85%, respectiv 90%).
8
La pacienţii cu HBP trataţi cu 0,5 mg dutasteridă pe zi, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a DHT a
fost de 94% la 1 an şi 93% la 2 ani şi creşterea medie a concentraţiei plasmatice a testosteronului a fost de
19% atât la 1 an, cât şi la 2 ani de tratament.
Efecte asupra volumului prostatei:
La o lună de la iniţierea tratamentului, au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatei şi
acestea au continuat până în luna 24 (p30 ml şi valori ale PSA în
intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au
participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-a administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. 37%
din pacienţii placebo – randomizaţi şi 40% pacienţii dutasteridă – randomizaţi iniţial au rămas în studiu la 4
ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani până la
sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de
Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q
max) şi
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul
tratat cu placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu
dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost
semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb a
continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Debitul urinar maxim (Q
max):
Iniţial, valoarea medie a Q
max a fost de aproximativ 10 ml/sec (normal, Qmax ≥15 ml/sec). După unul şi doi
ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv
0,9 ml/sec şi în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7, respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două
grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată
pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb, a continuat şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse
deschise.
Retenţia acută de urină şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După doi ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,
comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este
semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (ÎI 95%: 30-73) trebuie trataţi pentru doi ani, pentru a evita
un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţa
este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a
evita o intervenţie chirurgicală.
9
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific, cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei ar putea reduce pierderea părului şi ar putea induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH
au fost variabile, intervalele TSH medii (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml),
valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi
a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au
existat date care să sugereze că dutasterida afectează funcţia tiroidiană.
Cancerul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi pe
an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer de sân la
pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În studiile CombAT şi
REDUCE cu durata de 4 ani, care au presupus expunerea la dutasteridă a 17489 pacienţi şi expunerea la
asocierea dutasteridă şi tamsulosin a 5027 pacienţi, nu au existat cazuri suplimentare în niciun grup de
tratament.
În prezent, nu se cunoaşte dacă există o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului de sân la bărbaţi şi
utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari
sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a
administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după
tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de
spermatozoizi, a volumului spermatic şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în
grupul tratat cu dutasteridă faţă de valoarea iniţială din grupul tratat cu placebo. Concentraţia spermei şi
morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire după tratament, valoarea
medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială.
Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au răma
s în intervalul normal şi nu au îndeplinit
criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul dutasteridei au
avut scăderi mai mari de 90% faţa de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna
24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
DUTASTERIDA ÎN ASOCIERE CU ALFA-BLOCANTUL TAMSULOSIN
Într-un studiu randomizat dublu-orb, pe grupuri paralele, multinaţional, multicentric (studiul CombAT), au
fost evaluate dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau asocierea dutasteridă
0,5 mg cu tamsulosin 0,4 mg (n=1610), la subiecţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de
HBP, care au avut volumul prostatei ≥30 ml şi valori ale PSA în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53 %
dintre subiecţi fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor de 5-alfa-reductază sau li se administrase tratament cu
un alfa-blocant. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament, a fost
modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS),
un instrument de măsurare cu 8 întrebări, bazat pe AUA-SI, care include şi o întrebare suplimentară asupra
calităţii vieţii. Criteriilele secundare final de eficacitate, la doi ani, au inclus debitul urinar maxim (Q
max) şi
volumul prostatei.
Terapia asociată a atins semnificaţie statistică la nivelul Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
(International Prostate Symptom Score-IPSS) comparativ cu dutasteridă din luna a treia şi comparativ cu
tamsulosin din luna a noua. Pentru Q
max terapia asociată a atins semnificaţie statistică comparativ atât cu
dutasteridă cât şi cu tamsulosin din luna 6.
10
Criteriul principal final de eficacitate, la 4 ani de tratament, a fost timpul până la primul eveniment de RAU
sau de intervenţie chirurgicală pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia asociată a redus semnificativ
statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (65,8% reducere a riscului
p95% IÎ 54,7% până la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat în monoterapie.Incidenţa
RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP, în anul 4, a fost de 4,2% pentru terapia asociată
şi de 11,9% pentru tamsulosin (p95% IÎ – 10,9% până
la 41,7%]. Incidenţa RAU sau a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP în anul 4 a fost 4,2% pentru
terapia asociată şi 5,2 % pentru dutasteridă.
Criteriile secundare finale de eficacitate, după 4 ani de tratament, au inclus timpul până la progresia clinică
(definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU
cauzate de HBP, incontinenţă, infecţii ale tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificări ale
Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (International Prostate Symptom Score-IPSS), debitul urinar
maxim (Q
max) şi volumul prostatei. Rezultatele după patru ani de tratament sunt prezentate mai jos:
Parametri Perioada Asocierea celor
două
medicamente Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau
intervenţie
chirurgicală
pentru HBP (%) Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a
Progresia
clinicală* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [16,6]
-6,3 [16,4]
-5,3b [16,4]
-3,8a
Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [10,9]
2,4 [10,6]
2,0 [10,7]
0,7a
Volumul prostatei
(ml) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [54,7]
-27,3 [54,6]
-28,0 [55,8]
+4,6a
Volumul zonei de
tranziţie a
prostatei (ml)# [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare procentuală
faţă de valoarea iniţială) [27,7]
-17,9 [30,3]
-26,5 [30,5]
18,2a
Indexul HBP
(BPH Impact
Index-BII)
(unităţi) [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [5,3]
-2,2 [5,3]
-1,8b [5,3]
-1,2a
Chestionarul 8
IPSS (starea de
sănătate raportată [Valoarea iniţială]
Luna 48 (modificare faţă de
valoarea iniţială) [3,6]
-1,5 [3,6]
-1,3b [3,6]
-1,1a
11
la HBP) (unităţi)
Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările în raport cu valorile iniţiale sunt modificări ajustate medii.
* Progresia clinică a fost definită ca: scăderea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei cu ≥ 4 puncte,
evenimente de RAU cauzate de HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală
# Determinată la centrele selectate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Terapia asociată a atins semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin, din luna 48
b. Terapia asociată a atins semnificaţie statistic (p<0,001) comparative cu dutasteridă, din luna 48.
INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ:
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani asupra dutasteridei administrată în asociere cu tamsulosin la 4844
bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului generic de insuficienţă cardiacă în cazul grupului căruia i s-a
administrat tratamentul asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri cărora li s-a
administrat monoterapie: dutasteridă, (4/1623, 0,2%) şi tamsulosin, (10/1611, 0,6%).
Într-un studiu separat cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 75 de ani, cu
biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori de bază ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10
ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul
bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), a existat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace
ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg o dată pe zi (30/4105, 0,7%),
comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu
a arătat o incidenţă mai mare a insuficienţei cardiace ca termen generic la subiecţii cărora li s-a administrat
concomitent dutasteridă şi un alfa-blocant (12/1152, 1,0%), comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat
dutasteridă fără un alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo şi un alfa-blocant (1/1399, <0,1%) sau placebo fără
un alfa-blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).
Cancerul de prostată şi tumorile de grad înalt
Într-o comparaţie cu durata de 4 ani efectuată între placebo şi dutasteridă la 8231 bărbaţi cu vârsta cuprinsă
între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori de bază ale PSA
cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta cuprinsă între 50 şi 60 de ani sau între 3
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), 6706 subiecţi au prezentat
date disponibile de la biopsia de prostată (mandatată prin protocol) necesare determinării scorului Gleason.
În acest studiu, au existat 1517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer de prostată. Majoritatea cancerelor de
prostată detectabile prin biopsie au fost diagnosticate cu grad scăzut în ambele grupuri de tratament (Gleason
5-6, 70%).
A existat o incidenţă mai mare a cancerelor de prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă
(n=29, 0,9%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În anii 1-2, numărul subiecţilor
cu cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în
grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer de
prostată cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (
n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu
placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nu sunt date disponibile privind efectul dutasteridei utilizată timp de mai
mult de 4 ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de
prostată cu scor Gleason 8-10 a fost consecvent în timpul perioadelor de studiu (Anii 1-2 şi Anii 3-4) în
grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo,
procentul de pacienţi diagnosticaţi cu cancer de prostată cu scor Gleason 8-10 a fost mai scăzut în timpul
Anilor 3-4 decât în Anii 1-2 (<0,1% versus 0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenţă privind
incidenţa apariţiei cancerelor de prostată cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT) în care nu au fost efectuate biopsii mandatate prin protocol
şi toate diagnosticele de cancer de prostată s-au bazat pe biopsii investigaţionale, ratele de cancer cu scor
Gleason 8-10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasteridă, (n=11, 0,7%) pentru tamsulosin şi (n=5, 0,3%) pentru
terapia asociată.
Relaţia dintre dutasteridă şi cancerul de prostată de grad înalt nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
12
Absorpţie
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectată de ingestia de alimente.
Distribuţie
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (>99,5%). Consecutiv administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei
ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (C
SE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute
după aproximativ 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnic. Coeficientul
de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Eliminare
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este
excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din
substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar
urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă.
La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de
înjumătăţire plasmatică scurt, de 3 până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Persoane vârstnice
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra
expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică
de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu
vârste cuprinse între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârste mai mari de 70 ani.
Insuficienţă renală
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la
om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se
anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct.
4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
13
La om, studiile curente de toxicitate generală, genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat un risc
special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor
modificări este necunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femele, după împerecherea
cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, aceasta a fost regăsită în sânge. În cazul administrării
dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după
expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este
improbabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în
spermă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Butilhidroxitoluen (E321)
Glicerol monocaprilocaprat, Tip I
Capsula:
Gelatină (de bovină 160)
Glicerol
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E172)
Celelalte componente:
Trigliceride cu lanţ mediu
Parafină lichidă
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere opace din PVC-PVdC/Al conţinând 10, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 capsule.
10 (2 blistere x 5 capsule, 1 blister x 10 capsule) /cutie de carton
28 (2 blistere x 14 capsule, 4 blistere x 7 capsule, 7 blistere x 4 capsule)/ cutie de carton
30 (3 blistere x 10 capsule, 6 blistere x 5 capsule) / cutie de carton
50 (5 blistere x 10 capsule, 10 blistere x 5 capsule)/ cutie de carton
60 (6 blistere x 10 capsule, 12 blistere x 5 capsule)/ cutie de carton
14
90 (9 blistere x 10 capsule, 18 blistere x 5 capsule) / cutie de carton
100 (10 blistere x 10 capsule, 5 blistere x 20 capsule)/ cutie de carton
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care curg. Dacă se
realizează un contact cu capsulele moi care curg, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun
(vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5557/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Aprilie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016.
