TOPILEX 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topilex 25 mg comprimate filmate
Topilex 50 mg comprimate filmate
Topilex 100 mg comprimate filmate
Topilex 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 25 mg, 50 mg, 100 mg sau 200 mg topiramat.
Excipienţi:
Comprimate filmate 25 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,4 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimate filmate 50 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,4 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimate filmate 100 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,05 mg agent de colorare galben amurg (E 110).
Comprimate filmate 200 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 3,2 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Topilex 25 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe.
Topilex 50 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate galbene, rotunde, biconvexe.
Topilex 100 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate oranj, oblongi, biconvexe.
Topilex 200 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate roz, oblongi, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, având convulsii parţiale, cu sau
fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi având convulsii iniţial
parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru
tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a
posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Se recomandă ca tratamentul să fie început cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la
doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Topilex este disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomandă să nu
fie sfărâmate.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topilex. În rare cazuri, administrarea asociată de topiramat şi fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea
fenitoinei şi carbamazepinei la/din tratamentul adjuvant cu topiramat poate necesita ajustarea dozei de
topiramat.
Topiramatul poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a scădea la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau
creşterea frecvenţei crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale,
cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de
până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost
întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate în asociere sunt întrerupte pentru a se realiza
monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea
avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat în asociere, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată în asociere la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile plasmatice de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de topiramat poate fi necesară
dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie
să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale
de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va
mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este cuprinsă între 100 mg/zi
şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2
prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa
unei afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor
cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei
3
săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1
mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de
copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este
de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani).
Tratamentul adjuvant în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a
raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar acest fapt nu a fost studiat în mod sistematic. Ulterior,
la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi
administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, cea mai mică doză eficace utilizată ca tratament adjuvant, a fost stabilită la 200 mg.
Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza totală zilnică recomandată de topiramat ca tratament adjuvant este de aproximativ 5 până la 9
mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25
mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei
săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi
zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată
seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între
modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă din cauza unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din cauza
informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru topiramat în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt scăzute. Pacienții cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară administrarea unei doze
4
suplimentare de topiramat egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate
să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Similar altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor
convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste
fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale
antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse
legate de căldură (vezi pct. 4.8).
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Suicid/ideaţie suicidară
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate placebo
controlate în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia
acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să
prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Nefrolitiază
5
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea
de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în
flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea
de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente
asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Insuficiență hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-
ul topiramatului poate fi scăzut.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi îngust
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi îngust a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut
brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea
anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul
include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant,
precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca
rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (adică scăderea concentraţiilor bicarbonatului
seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al
topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale
bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul
tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la
doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi).
Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau
tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţă renală, tulburări respiratorii severe,
status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot
suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.
Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la
osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă acidoza metabolică apare şi
persistă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin
scăderea treptată a dozei).
6
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Suplimente nutriţionale
Pe durata tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să prezinte scădere ponderală. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor trataţi cu topiramat pentru a observa scăderile ponderale.
Dacă pacientul prezintă scădere ponderală în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda
utilizarea unui supliment alimentar sau creşterea aportului de alimente.
Intoleranţa la lactoză
Topilex 25 mg, 50 mg şi 200 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză nu trebuie să își administreze acest medicament.
Galben Amurg (E 110)
Topilex 100 mg comprimate filmate conţine galben amurg (E 110). Colorantul Galben Amurg (E 110)
poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Administrarea suplimentară de topiramat în asociere cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când administrarea
suplimentară de topiramat la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei. Acest lucru este posibil din cauza inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice
(CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome
clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că
administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În
plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru,
în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Inițierea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în asociere cu tratamentul cu topiramat
poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei
până la obţinerea efectului clinic. Inițierea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce
schimbări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului şi, astfel, nu justifică
ajustarea dozei de topiramat. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent
Concentraţia MAE =Concentraţia topiramat=
Fenitoină = =↔** ↓=
Carbamazepină (CBZ) =↔=↓=
Acid valproic =↔=↔=
Lamotrigină =↔=↔=
Fenobarbital==↔=NS=
Primidonă =↔=NS=
7
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi
↓ = Concentraţiile plasmatice scad
NS = Nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de topiramat. Relevanţa clinică
a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când tratamentul cu topiramat este inițiat sau întrerupt la
pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de
rutină a concentraţiei plamatice a digoxinei.
Medicamente care scad activitatea SNC
Administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte medicamente care scad activitatea
SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să nu fie utilizat împreună cu
alcool etilic sau alte medicamente care scad activitatea SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unui
medicament contraceptiv oral combinat ce conţine noretindronă (NET) 1 mg plus etinilestradiol (EE)
35 µg concomitent cu topiramat, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a
fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre
componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ
la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca
tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, topiramatul (de la
50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod
semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru
dozele cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare
semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la
voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea
scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în
considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale administrate concomitent cu
topiramat. Pacientele care utilizează contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice
schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în
absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în
timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Risperidonă
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau
în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se
administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o
reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică
8
(16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi,
diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul
concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.Au fost observate
modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi
nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în
expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o
creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat
tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-
400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului
cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv,
9%).
Hidroclorotiazidă (HCTZ)
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând
şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a
crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este
necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de
topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de
administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor
potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la
administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica
metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată sub formă de
monoterapie şi când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui
studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18% respectiv, cu
25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu
topiramat. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului
asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat
oral pare să se reducă atunci când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al
clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii
topiramatului este neclară.
Când tratamentul cu topiramat este inițiat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii
diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A
fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare
nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16%
a Cmax,ss respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss
a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când topiramatul
este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu topiramat,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia
bolii diabetice.
Gliburidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a evaluat
farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu
topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu
topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-
gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la
starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.
9
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu
topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub
control evoluţia bolii diabetice.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramatul, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate
creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării topiramatului, astfel de medicamente trebuie evitate
deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără
encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Asocierea
hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu
a fost stabilită.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă
S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat
şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A
doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei
medicamentului administrat concomitent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.
A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui
medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune
farmacocinetică a medicamentului
Medicament
administrat
concomitent
Concentraţiaa
medicamentului administrat
concomitent
Concentraţiaa de
topiramat
Amitriptilină =↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC pentru metabolitul=
nortriptilină =
NS==
Dihidroergotamină
(administrare orală şi
subcutanată) =
↔ =↔ =
Haloperidol =↔ creştere cu 31% a ASC
pentru metabolitul redus==
NS==
Propranolol =↔ creştere cu 17% a Cmax
pentru 4-OH propranolol (TPM
50 mg q12h)
creştere cu 9% şi 16% a
Cmax,
creştere cu 9%-17% a ASC
(40 şi 80 mg propranolol o
dată la12h respectiv) =
Sumatriptan
(administrare orală şi
subcutanată) =
↔ =NS==
Pizotifen =↔ =↔ =
Diltiazem =scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi cu 18% pentru
aEA, şi ↔ pentru DEM* =
creştere cu 20% a ASC =
10
Venlafaxină ↔ ↔
Flunarizină creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la12h)b
↔
a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în
monoterapie
↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a substanței nemetabolizate
NS = Nu este studiat
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere
a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului. La
şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
Datele din registrul de sarcini de pe teritoriul Marii Britanii şi cele din America de Nord la persoanele
aflate în tratament cu medicamente antiepileptice (NAAED) indică creşterea riscului de malformaţii
congenitale la copiii expuşi monoterapiei cu topiramat în primul trimestru de sarcină (de exemplu
defecte craniofaciale, precum cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi anomalii ce implică diverse
sisteme ale corpului). Datele registrului de sarcini ale NAAED pentru monoterapia cu topiramat au
demonstrat o creştere de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore, comparativ cu incidenţa
raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu medicamente antiepileptice. De altfel,
prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare în grupul tratat cu topiramat
comparativ cu grupul de referinţă.
În plus, datele din aceste baze de date şi alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de
apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în terapie de
asociere, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să utilizeze măsuri contraceptive adecvate şi să ia în
considerare opţiunile terapeutice alternative.
Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea
topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente
sugerează o eliminare în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe
medicamente sunt eliminate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie
tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul
4.4).
Indicaţia: epilepsie
În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată asupra
riscurilor cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi asupra riscului potenţial al
medicamentului pentru făt.
Indicaţia: prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă
eficientă de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte
simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată.
Aceste reacţii adverse pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc
utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.
11
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo), care au participat în 20 de
studii clinice dublu orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la
moderate ca severitate. RA identificate în studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă
(după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice.
Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la
cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu orb, cu topiramat) includ: anorexie, scădere a
apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare
anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a memoriei,
nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, fatigabilitate,
iritabilitate şi scădere ponderală.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii și adolescenți decât la adulţi în studii clinice controlate,
dublu orb, includ: scăderea apetitului alimentar, creşterea apetitului alimentar, acidoză hipercloremică,
hipokaliemie, tulburări de comportament, agresivitate, apatie, insomnie iniţială, idei suicidare,
perturbări ale atenţiei, letargie, tulburarea ritmului circadian al somnului, calitate scăzută a somnului,
lăcrimare în exces, bradicardie sinusală, senzaţie anormală şi perturbarea mersului.
RA care au fost raportate la copii și adolescenți, dar nu la adulţi în studii controlate dublu orb includ:
eozinofilie, hiperactivitate psihomotorie, vertij, vărsături, hipertermie, febră şi dificultăţi de învăţare.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
Scădere=
ponderală=
Creştere
ponderalăG=
Prezenţa de
cristale n=
urină, test
anormal pentru=
mersul n
tandem,
leucopenie=
Scăderea=
valorilor=
sanguine ale=
bicarbonatului=
=
Tulburări
cardiace
Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii=
==
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Leucopenie,
trombocitopenie
, limfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*
12
Tulburări ale
sistemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă
ameţeli
Tulburări de
atenţie, tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
de intenție,
sedare
Scăderea
nivelului stării
de conştienţă,
convulsii de tip
grand mal,
defect al
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă,
tulburări
senzoriale,
hipersalivaţie,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală
posturală,
calitate scăzută
a somnului,
senzaţie de
arsură, pierderea
acuităţii
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie,
disfazie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
parestezii.
Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului la
stimuli
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere
Scăderea
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlăcrimare,
Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
Glaucom cu
unghi
închis*,
maculopatie*
, tulburări de
mişcare a
ochilor*
13
fotopsie,
midriază,
presbiopie
scotom
scintilant,
edemul
pleoapelor*,
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, tinitus,
otalgie
Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,deficit
de auz
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie
Tulburări
gastrointestinal
e
Greaţă,
diaree,
Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
xerostomie,
disconfort la
nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal
Pancreatită,
flatulenţă,
boală de reflux
gastroesofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală,
sângerare
gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară,
durere orală,
halitoză,
glosodinie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Nefrolitiază ,
polakiurie,
disurie
Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală
Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie, erupţie
cutanată, prurit
Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
Necroliză
epidermică
toxică*
14
generalizat,
erupţie cutanată
maculară,
modificarea
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, edem
al feţei
multiform*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgii, spasme
musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară, dureri
toracice
musculo-
scheletice
Edem articular*,
rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
oboseală
musculară
Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar
Acidoză
metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului
alimentar,
polidipsie
Acidoză
hipercloremic
ă
Infecţii şi
infestări
Rinofaringită
*
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri
Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău
Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*,
lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate
Edem facial,
calcinoză
Circumstanţe
sociale
Dificultăţi de
învăţare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitat
e
Edem
alergic*,
edem
conjunctival*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală
Tulburări
psihice
Depresie Bradifrenie,
insomnie,
tulburări ale
Ideaţie
suicidară,
tentativă de
Manie,
anorgasmie,
tulburări de
15
limbajului
expresiv,
anxietate, stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă, furie,
comportament
anormal
suicid,
halucinaţii,
tulburare
psihotică,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă,
scăderea
libidoului, stare
de nelinişte,
plâns, disfemie,
dispoziţie
euforică,
paranoia,
perseverare, atac
de panică, stare
de tristeţe,
tulburări de
lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare
afectivă, gândire
anormală,
pierderea
libidoului,
indiferenţă,
insomnie de
menţinere,
atenţie scăzută,
trezire dimineaţa
devreme, reacţie
de panică, stare
euforică
panică,
modificări ale
excitării
sexuale,
sentiment de
disperare*,
orgasm
anormal,
hipomanie,
senzaţie
diminuată a
orgasmului
* identificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost
calculată pe baza datelor din studiile clinice.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele
clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu
mai multe medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
16
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC:
N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul exact prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni au identificat trei
proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABAA,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABAA.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile efectuate la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de
convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de
epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană
(ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin
ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Forma farmaceutică de comprimat filmat este bioechivalentă.
17
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp
de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa
unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale
umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma
administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de
topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin
rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat
de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de
ore.
18
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt scăzute la pacienţii cu insuficienţă renală medie
şi severă (ClCR ≤ 60 ml/min). În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de
echilibru mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu
funcţie renală normală. Topiramatul este eliminat eficient de la nivelul plasmei prin hemodializă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată
până la severă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele
antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice scad concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor preclinice de fertilitate, în pofida toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze scăzute de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o scădere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale
în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale
la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi
zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (scăderea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor scăzute de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul
administrării inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociaţi cu malformaţii la om.
Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de
alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie
şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera feto-placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (scăderea consumului de hrană cu scăderea
creşterii ponderale, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
19
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Manitol
Amidonglicolat de sodiu tip A
Amidon pregelatinizat LM
Crospovidonă
Povidonă
Stearat de magneziu
Ceară Carnauba
Film
comprimate filmate 25 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
comprimate filmate 50 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Talc
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
comprimate filmate 100 mg:
Hipromeloză
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg (E 110)
Talc
comprimate filmate 200 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fer roşu (E 172)
Oxid de fer galben (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Recipient PEÎD Multidoze: 3 ani
20
Blister PVC/PE/PVDC/Al 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Recipient PEÎD Multidoze: nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 100 mg: a se păstra la temperaturi sub 30o C.
25 mg, 50 mg şi 200 mg: nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Recipient PEÎD Multidoze cu pliculeţ sicativ:
Fiecare ambalaj conţine 60 comprimate filmate
Blister PVC/PE/PVDC/Al:
Fiecare ambalaj conţine 28, 30 sau 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schloßplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5529/2013/01-02-03-04
5530/2013/01-02-03-04
5531/2013/01-02-03-04
5532/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprile 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Topilex 25 mg comprimate filmate
Topilex 50 mg comprimate filmate
Topilex 100 mg comprimate filmate
Topilex 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 25 mg, 50 mg, 100 mg sau 200 mg topiramat.
Excipienţi:
Comprimate filmate 25 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,4 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimate filmate 50 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,4 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Comprimate filmate 100 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 0,05 mg agent de colorare galben amurg (E 110).
Comprimate filmate 200 mg:
Fiecare comprimat filmat conţine 3,2 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Topilex 25 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe.
Topilex 50 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate galbene, rotunde, biconvexe.
Topilex 100 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate oranj, oblongi, biconvexe.
Topilex 200 mg sunt disponibile sub formă de comprimate filmate roz, oblongi, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapie la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste, având convulsii parţiale, cu sau
fără convulsii secundar generalizate şi convulsii tonico-clonice primar generalizate.
Tratament adjuvant la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi având convulsii iniţial
parţiale, cu sau fără generalizare secundară sau convulsii tonico-clonice primar generalizate şi pentru
tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.
2
Topiramatul este indicat la adulţi pentru prevenţia cefaleei migrenoase după o evaluare atentă a
posibilelor opţiuni de tratament alternativ. Topiramatul nu este destinat tratamentului în faza acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Se recomandă ca tratamentul să fie început cu o doză mică şi ulterior să se facă ajustarea dozei până la
doza eficace. Doza şi rata de ajustare a dozei trebuie să fie stabilite în funcţie de răspunsul clinic.
Topilex este disponibil sub formă de comprimate filmate. Comprimatele filmate se recomandă să nu
fie sfărâmate.
Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale topiramatului pentru optimizarea
tratamentului cu Topilex. În rare cazuri, administrarea asociată de topiramat şi fenitoină poate necesita
ajustarea dozei de fenitoină pentru a obţine un rezultat clinic optim. Adăugarea sau excluderea
fenitoinei şi carbamazepinei la/din tratamentul adjuvant cu topiramat poate necesita ajustarea dozei de
topiramat.
Topiramatul poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.
La pacienţii cu sau fără antecedente de convulsii sau epilepsie, medicamentele antiepileptice, inclusiv
topiramatul, trebuie întrerupte treptat pentru a scădea la minim potenţialul de declanşare a crizelor sau
creşterea frecvenţei crizelor. În studiile clinice, dozele zilnice au fost reduse, la intervale săptămânale,
cu câte 50-100 mg la adulţii cu epilepsie şi cu câte 25-50 mg la adulţii trataţi cu topiramat în doze de
până la 100 mg/zi pentru prevenţia migrenelor. În studiile clinice pediatrice, topiramatul a fost
întrerupt treptat, în decursul unei perioade de 2-8 săptămâni.
Monoterapia în epilepsie
Generalităţi
Când medicamentele antiepileptice (MAE) administrate în asociere sunt întrerupte pentru a se realiza
monoterapia cu topiramat, atenţia trebuie îndreptată asupra efectelor pe care această acţiune le-ar putea
avea asupra controlului crizelor convulsive. Dacă nu este necesară din motive de siguranţă o
întrerupere bruscă a unui MAE administrat în asociere, se recomandă o întrerupere treptată, cu un
coeficient de reducere de aproximativ o treime din doza de MAE administrată în asociere la fiecare 2
săptămâni.
Dacă administrarea medicamentelor ce acţionează ca inductori enzimatici este întreruptă,
concentraţiile plasmatice de topiramat vor creşte. O scădere a dozei de topiramat poate fi necesară
dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Adulţi
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Ajustarea dozei trebuie
să înceapă cu administrarea a 25 mg seara timp de 1 săptămână. Dozajul trebuie apoi mărit la intervale
de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri de 25 sau 50 mg/zi, administrate în două prize separate. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va
mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la adulţi este cuprinsă între 100 mg/zi
şi 200 mg/zi împărţite în 2 prize. Doza maximă zilnică recomandată este de 500 mg/zi, împărţită în 2
prize. Unii pacienţi cu forme refractare de epilepsie au tolerat monoterapia cu topiramat în doze de
1000 mg/zi. Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa
unei afecţiuni renale.
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de peste 6 ani)
Doza şi creşterea treptată a dozei trebuie stabilite în funcţie de răspunsul clinic. Tratamentul copiilor
cu vârsta de peste 6 ani trebuie să înceapă cu 0,5 până la 1 mg/kg, seara, pe parcursul primei
3
săptămâni. Dozajul trebuie ulterior mărit la intervale de 1 sau 2 săptămâni prin creşteri cu 0,5 până la 1
mg/kg şi zi, administrate în două prize separate. Dacă schema de ajustare a dozei nu este tolerată de
copil, se pot utiliza creşteri mai mici ale dozei sau se va mări intervalul între creşterile acesteia.
Doza-ţintă iniţială recomandată pentru monoterapia cu topiramat la copiii cu vârsta de peste 6 ani este
de la 100 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic (adică în jur de 2,0 mg/kg şi zi la copiii şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani).
Tratamentul adjuvant în epilepsie (convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară, convulsii
tonico-clonice primar generalizate, sau convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut)
Adulţi
Tratamentul trebuie început cu o doză de 25-50 mg, administrată seara, timp de o săptămână. S-a
raportat utilizarea de doze iniţiale mai mici, dar acest fapt nu a fost studiat în mod sistematic. Ulterior,
la intervale de o săptămână sau la două săptămâni, doza trebuie crescută cu 25-50 mg/zi şi
administrată în două prize separate. La unii pacienţi poate fi eficace o doză unică pe zi.
În studiile clinice, cea mai mică doză eficace utilizată ca tratament adjuvant, a fost stabilită la 200 mg.
Doza zilnică obişnuită este de 200-400 mg, împărţită în două prize.
Aceste recomandări de dozaj se aplică tuturor adulţilor, inclusiv vârstnicilor, în absenţa unei afecţiuni
renale existente (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi (copii cu vârsta de 2 ani şi peste)
Doza totală zilnică recomandată de topiramat ca tratament adjuvant este de aproximativ 5 până la 9
mg/kg şi zi, împărţită în două prize. Ajustarea progresivă a dozei trebuie să înceapă de la o doză de 25
mg (sau mai puţin, pe baza unei variaţii de la 1 la 3 mg/kg şi zi) administrată seara, în cursul primei
săptămâni. Dozajul trebuie crescut ulterior la intervale de 1-2 săptămâni în trepte de la 1 la 3 mg/kg şi
zi (administrate în două doze separate), pentru a obţine un răspuns clinic optim.
Doze zilnice de până la 30 mg/kg şi zi au fost studiate şi au fost în general bine tolerate.
Migrenă
Adulţi
Doza totală zilnică recomandată de topiramat pentru prevenţia cefaleei migrenoase este de 100 mg/zi
administrată în două prize separate. Ajustarea dozei trebuie să înceapă cu doza de 25 mg, administrată
seara, timp de o săptămână. Doza trebuie apoi mărită cu 25 mg/zi, la intervale de 1 săptămână. Dacă
pacientul nu poate să tolereze schema de ajustare a dozei, se pot utiliza intervale mai lungi între
modificările de doză.
Unii pacienţi pot observa o ameliorare la o doză totală zilnică de 50 mg/zi. Pacienţiilor li s-a
administrat o doză totală zilnică de până la 200 mg/zi. Această doză poate fi utilă unor pacienţi; cu
toate acestea, se recomandă prudenţă din cauza unei incidenţe crescute a reacţiilor adverse.
Copii şi adolescenţi
Topiramatul nu este recomandat pentru tratamentul sau prevenirea migrenelor la copii din cauza
informaţiilor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate.
Recomandări generale de dozaj pentru topiramat în cazul grupelor speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCR ≤ 60 ml/min) topiramatul trebuie administrat cu precauţie,
deoarece clearance-ul plasmatic şi renal sunt scăzute. Pacienții cu insuficienţă renală cunoscută au
nevoie de o perioadă mai lungă pentru a ajunge la starea de echilibru pentru fiecare doză.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală în stadiu terminal, deoarece topiramatul este eliminat din
plasmă prin hemodializă, în zilele cu şedinţe de hemodializă este necesară administrarea unei doze
4
suplimentare de topiramat egală cu aproximativ o jumătate din doza zilnică. Doza suplimentară trebuie
administrată în două prize la începutul şi la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Doza suplimentară poate
să difere în funcţie de caracteristicile echipamentului de dializă utilizat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, topiramatul trebuie administrat cu
precauţie, deoarece clearance-ul topiramatului este scăzut.
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul vârstnicilor dacă funcţia renală nu este afectată.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Prevenţia migrenei în sarcină şi la femeile cu potenţial fertil, dacă nu utilizează metode eficace de
contracepţie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Dacă din punct de vedere medical este necesară întreruperea rapidă a tratamentului cu topiramat, se
recomandă o monitorizare adecvată (vezi pct. 4.2 pentru detalii suplimentare).
Similar altor medicamente antiepileptice, unii pacienţi pot prezenta o creştere a frecvenţei crizelor
convulsive sau debutul unor noi tipuri de crize convulsive în timpul tratamentului cu topiramat. Aceste
fenomene pot fi consecinţa unui supradozaj, unei scăderi a concentraţiilor plasmatice ale
antiepilepticelor utilizate în asociere, evoluţiei bolii sau unui efect paradoxal.
Hidratarea adecvată pe parcursul utilizării de topiramat este foarte importantă. Hidratarea poate reduce
riscul de nefrolitiază (vezi mai jos). Hidratarea adecvată înainte şi în timpul activităţilor cum ar fi
exerciţiile fizice sau expunerea la temperaturi ridicate poate reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse
legate de căldură (vezi pct. 4.8).
Modificări ale dispoziţiei/depresie
În timpul tratamentului cu topiramat a fost observată o incidenţă crescută a modificărilor de dispoziţie
şi a depresiei.
Suicid/ideaţie suicidară
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate placebo
controlate în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de
apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia
acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca topiramatul să
prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
În studiile clinice dublu orb, evenimentele legate de suicid (ELS) (ideaţie suicidară, tentativă de suicid
şi suicid) s-au produs cu o frecvenţă de 0,5% în cazul pacienţilor trataţi cu topiramat (46 din 8652 de
pacienţi trataţi) şi cu o incidenţă de aproape 3 ori mai mare faţă de cei la care s-a administrat placebo
(0,2%; 8 din 4045 de pacienţi).
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Nefrolitiază
5
Unii pacienţi, mai ales cei cu predispoziţie la nefrolitiază, pot prezenta un risc crescut pentru formarea
de calculi renali şi alte semne şi simptome asociate cum ar fi colici renale, durere renală sau durere în
flanc.
Factorii de risc pentru nefrolitiază includ formare anterioară de calculi, antecedente familiale de
nefrolitiază şi hipercalciurie. Niciunul dintre aceşti factori de risc nu pot anticipa cu adevărat formarea
de calculi în timpul tratamentului cu topiramat. În plus, pacienţii care utilizează alte medicamente
asociate cu apariţia nefrolitiazei pot prezenta un risc crescut.
Insuficiență hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, topiramatul trebuie administrat cu precauţie, deoarece clearance-
ul topiramatului poate fi scăzut.
Miopie acută şi glaucom secundar cu unghi îngust
Un sindrom ce constă din miopie acută asociată cu glaucom secundar cu unghi îngust a fost raportat la
pacienţii care au urmat tratament cu topiramat. Simptomele includ scădere a acuităţii vizuale cu debut
brusc şi/sau durere oculară. La examenul oftalmologic se pot identifica miopie, îngustare a camerei
anterioare, hiperemie oculară (ochi înroşiţi) şi creştere a presiunii intraoculare. Midriaza poate fi
prezentă sau nu. Acest sindrom poate fi asociat cu revărsat supraciliar având ca rezultat deplasarea
anterioară a cristalinului şi a irisului, cu glaucom secundar cu unghi închis. Simptomele apar de obicei
în termen de o lună de la începerea tratamentului cu topiramat. Spre deosebire de glaucomul primar cu
unghi îngust, care este rar la persoanele sub 40 de ani, glaucomul secundar cu unghi închis asociat
tratamentului cu topiramat a fost raportat la copii şi adolescenţi, precum şi la adulţi. Tratamentul
include încetarea administrării topiramatului, cât mai rapid posibil după opinia medicului curant,
precum şi măsuri adecvate pentru reducerea presiunii intraoculare. Aceste măsuri au în general ca
rezultat scăderea presiunii intraoculare.
Presiunea intraoculară crescută indiferent de etiologia acesteia, dacă este netratată, poate lăsa sechele
grave, inclusiv pierderea permanentă a vederii.
Trebuie să se stabilească dacă pacienţii cu istoric de afecţiuni oculare trebuie trataţi cu topiramat.
Acidoză metabolică
Acidoza metabolică hipercloremică, cu hiatus anionic (adică scăderea concentraţiilor bicarbonatului
seric sub limitele normale în absenţa alcalozei respiratorii) este asociată tratamentului cu topiramat.
Această scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului este determinată de efectul inhibitor al
topiramatului asupra anhidrazei carbonice renale. În general, scăderea concentraţiilor serice ale
bicarbonatului se produce la începutul tratamentului, deşi poate apărea în orice moment pe parcursul
tratamentului. Aceste scăderi sunt de obicei uşoare până la moderate (scădere medie de 4 mmol/l la
doze de 100 mg/zi sau mai mult la adulţi şi de aproximativ 6 mg/kg şi zi la copii şi adolescenţi).
Rareori, pacienţii au avut de suferit în urma scăderii la valori sub 10 mmol/l. Afecţiunile sau
tratamentele care predispun la acidoză (cum sunt insuficienţă renală, tulburări respiratorii severe,
status epilepticus, diaree, intervenţii chirurgicale, dietă cetogenă sau anumite medicamente) pot
suplimenta efectul de scădere a concentraţiilor serice ale bicarbonatului pe care îl are topiramatul.
Acidoza metabolică cronică măreşte riscul de formare a calculilor renali şi potenţial poate duce la
osteopenie.
Acidoza metabolică cronică la copii şi adolescenţi poate reduce ritmul de creştere. Efectul
topiramatului asupra sechelelor sistemului osos nu a fost investigat sistematic la copii şi adolescenţi
sau la adulţi.
În cursul tratamentului cu topiramat, în funcţie de afecţiunile existente, se recomandă o investigare
corespunzătoare, inclusiv a concentraţiilor serice ale bicarbonatului. Dacă acidoza metabolică apare şi
persistă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu topiramat (prin
scăderea treptată a dozei).
6
Topiramatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni sau tratamente care reprezintă un
factor de risc pentru apariţia acidozei metabolice.
Suplimente nutriţionale
Pe durata tratamentului cu topiramat unii pacienţi pot să prezinte scădere ponderală. Se recomandă
monitorizarea pacienţilor trataţi cu topiramat pentru a observa scăderile ponderale.
Dacă pacientul prezintă scădere ponderală în timpul tratamentului cu topiramat se poate recomanda
utilizarea unui supliment alimentar sau creşterea aportului de alimente.
Intoleranţa la lactoză
Topilex 25 mg, 50 mg şi 200 mg comprimate filmate conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu
afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-
galactoză nu trebuie să își administreze acest medicament.
Galben Amurg (E 110)
Topilex 100 mg comprimate filmate conţine galben amurg (E 110). Colorantul Galben Amurg (E 110)
poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele topiramatului asupra altor medicamente antiepileptice
Administrarea suplimentară de topiramat în asociere cu alte medicamente antiepileptice (fenitoină,
carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, primidonă) nu are niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale acestora, la starea de echilibru, cu excepţia unor cazuri izolate, când administrarea
suplimentară de topiramat la fenitoină poate duce la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale
fenitoinei. Acest lucru este posibil din cauza inhibării unei izoforme polimorfe a unei enzime specifice
(CYP2C19). În consecinţă, la orice pacient tratat cu fenitoină şi care prezintă semne sau simptome
clinice de toxicitate, concentraţiile plasmatice de fenitoină trebuie să fie monitorizate.
Un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la pacienţii cu epilepsie a indicat faptul că
administrarea concomitentă de topiramat cu lamotrigină nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor
plasmatice ale lamotriginei la starea de echilibru, la doze de topiramat de 100 până la 400 mg/zi. În
plus, nu a existat nicio schimbare în concentraţiile plasmatice ale topiramatului la starea de echilibru,
în timpul administrării sau după întreruperea tratamentului cu lamotrigină (doză medie de 327 mg/zi).
Topiramatul inhibă enzima CYP 2C19 şi poate interfera cu alte substanţe metabolizate pe calea acestei
enzime (de exemplu diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil, omeprazol).
Efectele altor medicamente antiepileptice asupra topiramatului
Fenitoina şi carbamazepina scad valorile concentraţiei plasmatice a topiramatului. Inițierea sau
întreruperea administrării de fenitoină sau carbamazepină în asociere cu tratamentul cu topiramat
poate necesita o ajustare a dozei acestuia din urmă. Acest lucru trebuie să se facă prin ajustarea dozei
până la obţinerea efectului clinic. Inițierea sau întreruperea utilizării acidului valproic nu produce
schimbări clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale topiramatului şi, astfel, nu justifică
ajustarea dozei de topiramat. Rezultatele acestor interacţiuni sunt rezumate mai jos:
MAE administrat
concomitent
Concentraţia MAE =Concentraţia topiramat=
Fenitoină = =↔** ↓=
Carbamazepină (CBZ) =↔=↓=
Acid valproic =↔=↔=
Lamotrigină =↔=↔=
Fenobarbital==↔=NS=
Primidonă =↔=NS=
7
↔ = Fără efect asupra concentraţiei plasmatice (modificare ≤ 15%)
** = Concentraţiile plasmatice cresc la anumiţi pacienţi
↓ = Concentraţiile plasmatice scad
NS = Nu este studiat
MAE = medicament antiepileptic
Alte interacţiuni medicamentoase
Digoxină
Într-un studiu clinic cu doză unică, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
digoxinei (ASC) a scăzut cu 12% din cauza administrării concomitente de topiramat. Relevanţa clinică
a acestei observaţii nu a fost stabilită. Când tratamentul cu topiramat este inițiat sau întrerupt la
pacienţii ce urmează un tratament cu digoxină, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării de
rutină a concentraţiei plamatice a digoxinei.
Medicamente care scad activitatea SNC
Administrarea concomitentă de topiramat şi alcool etilic sau alte medicamente care scad activitatea
SNC nu a fost evaluată în studii clinice. Se recomandă ca topiramatul să nu fie utilizat împreună cu
alcool etilic sau alte medicamente care scad activitatea SNC.
Sunătoare (Hypericum perforatum)
Un risc de concentraţii serice scăzute, având ca rezultat o pierdere a eficacităţii, poate fi observat în
cazul administrării concomitente de topiramat şi sunătoare. Nu s-au efectuat studii clinice care să
evalueze această potenţială interacţiune.
Contraceptive orale
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea unui
medicament contraceptiv oral combinat ce conţine noretindronă (NET) 1 mg plus etinilestradiol (EE)
35 µg concomitent cu topiramat, în doze de 50 până la 200 mg/zi, în absenţa altor medicamente, nu a
fost asociată cu modificări statistic semnificative ale expunerii medii (ASC) pentru oricare dintre
componentele contraceptivului oral. Într-un alt studiu, expunerea la EE a scăzut statistic semnificativ
la doze de 200, 400 şi 800 mg/zi (18%, 21%, respectiv 30%) când topiramatul a fost administrat ca
tratament adjuvant la pacienţii epileptici trataţi cu acid valproic. În ambele studii, topiramatul (de la
50-200 mg/zi la voluntari sănătoşi şi 200-800 mg/zi la pacienţi epileptici) nu a afectat în mod
semnificativ expunerea la NET. Deşi a existat o scădere dependentă de doză a expunerii la EE pentru
dozele cuprinse între 200 şi 800 mg/zi (la pacienţii epileptici), nu a existat nicio modificare
semnificativă dependentă de doză a expunerii la EE pentru dozele cuprinse între 50 şi 200 mg/zi (la
voluntari sănătoşi). Semnificaţia clinică a modificărilor observate nu este cunoscută. Posibilitatea
scăderii eficacităţii contraceptive şi a creşterii frecvenţei sângerărilor neregulate trebuie luată în
considerare la pacientele care utilizează medicamente contraceptive orale administrate concomitent cu
topiramat. Pacientele care utilizează contraceptive ce conţin estrogen trebuie să semnaleze orice
schimbare ce apare în cursul menstruaţiei. Eficacitatea contraceptivă poate fi scăzută chiar şi în
absenţa sângerărilor neregulate.
Litiu
La voluntarii sănătoşi, a fost observată o reducere (18% pentru ASC) a expunerii sistemice la litiu în
timpul administrării concomitente cu topiramat 200 mg/zi. La pacienţii cu tulburare bipolară,
farmacocinetica litiului nu a fost afectată în timpul tratamentului cu topiramat în doze de 200 mg/zi; cu
toate acestea, s-a observat o creştere a expunerii sistemice (26% pentru ASC) după administrarea de
topiramat în doze de până la 600 mg/zi. Concentraţiile de litiu trebuie monitorizate când se
administrează concomitent cu topiramat.
Risperidonă
Studiile de interacţiune medicamentoasă desfăşurate în condiţii de doză unică la voluntari sănătoşi sau
în condiţii de doze repetate la pacienţi cu tulburare bipolară au furnizat rezultate similare. Când se
administrează concomitent cu topiramat în doze crescânde de 100, 250 şi 400 mg/zi s-a observat o
reducere a concentraţiei risperidonei (administrată în doze de 1 la 6 mg/zi) în expunerea sistemică
8
(16% şi 33% pentru ASC la starea de echilibru, la doze de 250, respectiv 400 mg/zi). Totuşi,
diferenţele ASC pentru fracţiunea totală activă între tratamentul numai cu risperidonă şi tratamentul
concomitent cu topiramat nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.Au fost observate
modificări minime în farmacocinetica fracţiunii totale active (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă) şi
nu au fost observate modificări pentru 9-hidroxirisperidonă. Nu au existat modificări semnificative în
expunerea sistemică la fracţiunea totală activă de risperidonă sau la topiramat. A fost observată o
creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (90%, respectiv 54%) când topiramatul a fost adăugat
tratamentului cu risperidonă (1-6 mg/zi) deja instituit, decât anterior introducerii topiramatului (250-
400 mg/zi). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate când topiramatul a fost adăugat tratamentului
cu risperidonă au fost: somnolenţă (27% şi 12%), parestezii (22% şi 0%) şi greaţă (18% respectiv,
9%).
Hidroclorotiazidă (HCTZ)
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a HCTZ (25 mg o dată pe zi) şi a topiramatului (96 mg la 12h) administrate pe rând
şi concomitent. Rezultatele acestui studiu indică faptul că Cmax de topiramat a crescut cu 27% şi ASC a
crescut cu 29% când HCTZ a fost adăugată la topiramat. Semnificaţia clinică a acestei modificări este
necunoscută. Adăugarea de HCTZ la tratamentul cu topiramat poate necesita o ajustare a dozei de
topiramat. Farmacocinetica HCTZ la starea de echilibru nu a fost semnificativ influenţată de
administrarea concomitentă de topiramat. Rezultatele de laborator au indicat scăderi ale concentraţiilor
potasiului seric după administrarea de topiramat sau HCTZ, scăderi care au fost mai mari la
administrarea concomitentă de HTCZ şi topiramat.
Metformină
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica
metforminei şi a topiramatului la starea de echilibru când metformina a fost administrată sub formă de
monoterapie şi când metformina şi topiramatul au fost administrate simultan. Rezultatele acestui
studiu au indicat faptul că Cmax medie şi ASC0-12h medie a metforminei au crescut cu 18% respectiv, cu
25%, în timp ce CL/F mediu a scăzut cu 20% când metformina a fost administrată concomitent cu
topiramat. Topiramatul nu a afectat tmax al metforminei. Semnificaţia clinică a efectului topiramatului
asupra farmacocineticii metforminei este neclară. Clearance-ul plasmatic al topiramatului administrat
oral pare să se reducă atunci când se administrează împreună cu metformina. Gradul de modificare al
clearance-lui este necunoscut. Semnificaţia clinică a efectului metforminei asupra farmacocineticii
topiramatului este neclară.
Când tratamentul cu topiramat este inițiat sau întrerupt la pacienţii ce sunt în tratament cu metformină,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină pentru a ţine sub control evoluţia bolii
diabetice.
Pioglitazonă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi a evaluat farmacocinetica la
starea de echilibru a medicamentelor topiramat şi pioglitazonă administrate separat şi concomitent. A
fost observată o scădere cu 15% a ASCτ,ss a pioglitazonei fără modificarea Cmax,ss. Această constatare
nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. În plus, a fost observată o scădere cu 13% şi 16%
a Cmax,ss respectiv, ASCτ,ss a hidroximetabolitului activ, precum şi o scădere cu 60% a Cmax,ss şi ASCτ,ss
a cetometabolitului activ. Semnificaţia clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Când topiramatul
este adăugat la tratamentul cu pioglitazonă sau pioglitazona este adăugată la tratamentul cu topiramat,
atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub control evoluţia
bolii diabetice.
Gliburidă
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 a evaluat
farmacocinetica gliburidei la starea de echilibru (5 mg/zi) administrată separat şi concomitent cu
topiramat (150 mg/zi). S-a produs o reducere cu 25% în ASC24 a gliburidei în timpul administrării cu
topiramat. Expunerea sistemică la metaboliţii activi, 4-trans-hidroxi-gliburidă (M1) şi 3-cis-hidroxi-
gliburidă (M2), a fost de asemenea redusă cu 13%, respectiv 15%. Farmacocinetica topiramatului la
starea de echilibru nu a fost afectată prin administrarea concomitentă de gliburidă.
9
Când topiramatul se adaugă la tratamentul cu gliburidă sau gliburida se adaugă la tratamentul cu
topiramat, atenţia trebuie îndreptată către monitorizarea de rutină a pacienţilor pentru a ţine sub
control evoluţia bolii diabetice.
Alte forme de interacţiune
Medicamente care predispun la nefrolitiază
Topiramatul, când este folosit concomitent cu alte medicamente care predispun la nefrolitiază, poate
creşte riscul de nefrolitiază. În timpul utilizării topiramatului, astfel de medicamente trebuie evitate
deoarece pot crea un mediu fiziologic favorabil apariţiei calculilor renali.
Acid valproic
Administrarea concomitentă de topiramat şi acid valproic a fost asociată cu hiperamonemie cu sau fără
encefalopatie la pacienţii care au tolerat fiecare medicament administrat separat. În majoritatea
cazurilor, simptomele şi semnele s-au atenuat odată cu întreruperea oricăruia dintre medicamente.
Acestă reacţie adversă nu este determinată de o interacţiune farmacocinetică. Asocierea
hiperamonemiei cu monoterapia cu topiramat sau cu tratamentul concomitent cu alte antiepileptice nu
a fost stabilită.
Studii suplimentare de interacţiune farmacocinetică medicamentoasă
S-au efectuat studii clinice pentru a evalua potenţialul de interacţiune farmacocinetică între topiramat
şi alte medicamente. Modificările Cmax sau ASC ca rezultat al interacţiunilor sunt rezumate mai jos. A
doua coloană (concentraţia medicamentului administrat concomitent) descrie evoluţia concentraţiei
medicamentului administrat concomitent, care figurează în prima coloană, când se adaugă topiramat.
A treia coloană (concentraţia de topiramat) descrie modul în care administrarea concomitentă a unui
medicament ce figurează în prima coloană modifică concentraţia de topiramat.
Rezumatul rezultatelor din studiile clinice suplimentare de interacţiune
farmacocinetică a medicamentului
Medicament
administrat
concomitent
Concentraţiaa
medicamentului administrat
concomitent
Concentraţiaa de
topiramat
Amitriptilină =↔ creştere cu 20% a Cmax şi
ASC pentru metabolitul=
nortriptilină =
NS==
Dihidroergotamină
(administrare orală şi
subcutanată) =
↔ =↔ =
Haloperidol =↔ creştere cu 31% a ASC
pentru metabolitul redus==
NS==
Propranolol =↔ creştere cu 17% a Cmax
pentru 4-OH propranolol (TPM
50 mg q12h)
creştere cu 9% şi 16% a
Cmax,
creştere cu 9%-17% a ASC
(40 şi 80 mg propranolol o
dată la12h respectiv) =
Sumatriptan
(administrare orală şi
subcutanată) =
↔ =NS==
Pizotifen =↔ =↔ =
Diltiazem =scădere cu 25% a ASC pentru
diltiazem şi cu 18% pentru
aEA, şi ↔ pentru DEM* =
creştere cu 20% a ASC =
10
Venlafaxină ↔ ↔
Flunarizină creştere cu 16% a ASC
(TPM 50 mg o dată la12h)b
↔
a valorile % reprezintă modificările valorilor medii ale Cmax sau ASC faţă de tratamentul în
monoterapie
↔ = Niciun efect asupra Cmax şi ASC (modificare ≤ 15%) a substanței nemetabolizate
NS = Nu este studiat
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem b ASC pentru flunarizină a crescut cu 14% la subiecţii trataţi doar cu flunarizină. O creştere
a expunerii poate fi atribuită acumulării până la atingerea stării de echilibru.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri au demonstrat efecte teratogene ale topiramatului. La
şobolani, topiramatul traversează bariera placentară.
Datele din registrul de sarcini de pe teritoriul Marii Britanii şi cele din America de Nord la persoanele
aflate în tratament cu medicamente antiepileptice (NAAED) indică creşterea riscului de malformaţii
congenitale la copiii expuşi monoterapiei cu topiramat în primul trimestru de sarcină (de exemplu
defecte craniofaciale, precum cheiloschizis/palatoschizis, hipospadias şi anomalii ce implică diverse
sisteme ale corpului). Datele registrului de sarcini ale NAAED pentru monoterapia cu topiramat au
demonstrat o creştere de 3 ori a incidenţei malformaţiilor congenitale majore, comparativ cu incidenţa
raportată la grupul de referinţă, care nu a fost tratat cu medicamente antiepileptice. De altfel,
prevalenţa greutăţii mici la naştere (< 2500 grame) a fost mai mare în grupul tratat cu topiramat
comparativ cu grupul de referinţă.
În plus, datele din aceste baze de date şi alte studii indică posibilitatea existenţei unui risc crescut de
apariţie a efectelor teratogene asociate cu utilizarea medicamentelor antiepileptice în terapie de
asociere, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.
Se recomandă ca femeile cu potenţial fertil să utilizeze măsuri contraceptive adecvate şi să ia în
considerare opţiunile terapeutice alternative.
Studiile efectuate la animale au dovedit că topiramatul se elimină în laptele matern. Eliminarea
topiramatului în laptele uman nu a fost evaluată în studii controlate. Observaţii limitate la paciente
sugerează o eliminare în proporţie mare a topiramatului în laptele matern. Deoarece multe
medicamente sunt eliminate în laptele matern, trebuie să se decidă dacă se întrerupe fie alăptarea, fie
tratamentul cu topiramat, luând în considerare importanţa medicamentului pentru mamă (vezi punctul
4.4).
Indicaţia: epilepsie
În cursul sarcinii, topiramatul trebuie prescris după ce femeia a fost complet informată asupra
riscurilor cunoscute ale epilepsiei necontrolate pentru sarcină şi asupra riscului potenţial al
medicamentului pentru făt.
Indicaţia: prevenţia migrenei
Topiramatul este contraindicat în sarcină şi la femeile de vârstă fertilă, dacă nu se utilizează o metodă
eficientă de contracepţie (vezi pct. 4.3 şi 4.5 Interacţiuni cu contraceptivele orale).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Topiramatul acţionează asupra sistemului nervos central şi poate produce somnolenţă, ameţeli sau alte
simptome asemănătoare. Poate, de asemenea, produce perturbări vizuale şi/sau vedere înceţoşată.
Aceste reacţii adverse pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc un vehicul sau folosesc
utilaje, mai ales până la stabilirea sensibilităţii individuale a pacientului la medicament.
11
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa administrării topiramatului a fost evaluată din baza de date a unor studii clinice care au
inclus 4111 pacienţi (3182 în tratament cu topiramat şi 929 cu placebo), care au participat în 20 de
studii clinice dublu orb şi respectiv 2847 pacienţi care au participat în 34 de studii clinice deschise, cu
topiramat utilizat ca tratament adjuvant pentru convulsii tonico-clonice primar generalizate, convulsii
parţiale, convulsii asociate sindromului Lennox-Gastaut, monoterapie în tratamentul epilepsiei nou
diagnosticate sau de dată recentă sau în prevenţia migrenei. Majoritatea RA au fost uşoare până la
moderate ca severitate. RA identificate în studiile clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă
(după cum e indicat de “*”) sunt enumerate în Tabelul 1, după incidenţa lor în studiile clinice.
Frecvenţele atribuite sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi 5% şi mai frecvente decât cele observate cu placebo, la
cel puţin o indicaţie în studiile clinice controlate, dublu orb, cu topiramat) includ: anorexie, scădere a
apetitului alimentar, bradifrenie, depresie, tulburări de vorbire expresivă, insomnie, coordonare
anormală, tulburări de atenţie, ameţeli, disartrie, disgeuzie, hipoestezie, letargie, afectare a memoriei,
nistagmus, parestezie, somnolenţă, tremor, diplopie, vedere înceţoşată, diaree, greaţă, fatigabilitate,
iritabilitate şi scădere ponderală.
Copii şi adolescenţi
RA raportate mai frecvent (de ≥2 ori) la copii și adolescenți decât la adulţi în studii clinice controlate,
dublu orb, includ: scăderea apetitului alimentar, creşterea apetitului alimentar, acidoză hipercloremică,
hipokaliemie, tulburări de comportament, agresivitate, apatie, insomnie iniţială, idei suicidare,
perturbări ale atenţiei, letargie, tulburarea ritmului circadian al somnului, calitate scăzută a somnului,
lăcrimare în exces, bradicardie sinusală, senzaţie anormală şi perturbarea mersului.
RA care au fost raportate la copii și adolescenți, dar nu la adulţi în studii controlate dublu orb includ:
eozinofilie, hiperactivitate psihomotorie, vertij, vărsături, hipertermie, febră şi dificultăţi de învăţare.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Frecvenţă
necunoscută
Investigaţii
diagnostice
Scădere=
ponderală=
Creştere
ponderalăG=
Prezenţa de
cristale n=
urină, test
anormal pentru=
mersul n
tandem,
leucopenie=
Scăderea=
valorilor=
sanguine ale=
bicarbonatului=
=
Tulburări
cardiace
Bradicardie,
bradicardie
sinusală,
palpitaţii=
==
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie Leucopenie,
trombocitopenie
, limfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*
12
Tulburări ale
sistemului
nervos
Parestezie,
somnolenţă
ameţeli
Tulburări de
atenţie, tulburări
de memorie,
amnezie,
tulburări
cognitive,
tulburări mintale,
afectarea
abilităţilor
psihomotorii,
convulsii,
coordonare
anormală,
tremor, letargie,
hipoestezie,
nistagmus,
disgeuzie,
tulburări de
echilibru,
dizartrie, tremor
de intenție,
sedare
Scăderea
nivelului stării
de conştienţă,
convulsii de tip
grand mal,
defect al
câmpului vizual,
convulsii
parţiale
complexe,
tulburări de
vorbire,
hiperactivitate
psihomotorie,
sincopă,
tulburări
senzoriale,
hipersalivaţie,
hipersomnie,
afazie, vorbire
repetitivă,
hipokinezie,
dischinezie,
ameţeală
posturală,
calitate scăzută
a somnului,
senzaţie de
arsură, pierderea
acuităţii
senzoriale,
parosmie,
sindrom
cerebelos,
disestezie,
hipogeuzie,
stupoare,
stângăcie, aura,
ageuzie,
disgrafie,
disfazie,
neuropatie
periferică,
presincopă,
distonie,
parestezii.
Apraxie,
tulburări ale
ritmului
circadian de
somn,
hiperestezie,
hiposmie,
anosmie,
tremor
esenţial,
akinezie,
absenţa
răspunsului la
stimuli
Tulburări
oculare
Vedere
înceţoşată,
diplopie,
tulburări de
vedere
Scăderea
acuităţii vizuale,
scotom,
miopie*,
senzaţii
anormale în
ochi*,
xeroftalmie,
fotofobie,
blefarospasm,
hiperlăcrimare,
Cecitate
unilaterală,
cecitate
tranzitorie,
glaucom,
tulburări de
acomodare,
tulburarea
percepţiei
vizuale în
profunzime,
Glaucom cu
unghi
închis*,
maculopatie*
, tulburări de
mişcare a
ochilor*
13
fotopsie,
midriază,
presbiopie
scotom
scintilant,
edemul
pleoapelor*,
hemeralopie
nocturnă,
ambliopie
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Vertij, tinitus,
otalgie
Surditate,
surditate
unilaterală,
surditate
neurosenzorială,
disconfort
auricular,deficit
de auz
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Dispnee,
epistaxis,
congestie nazală,
rinoree
Dispnee de
efort,
hipersecreţie
sinusală
paranazală,
disfonie
Tulburări
gastrointestinal
e
Greaţă,
diaree,
Vărsături,
constipaţie,
dureri în etajul
abdominal
superior,
dispepsie, dureri
abdominale,
xerostomie,
disconfort la
nivelul
stomacului,
parestezie orală,
gastrită,
disconfort
abdominal
Pancreatită,
flatulenţă,
boală de reflux
gastroesofagian,
durere în etajul
abdominal
inferior,
hipoestezie
orală,
sângerare
gingivală,
distensie
abdominală,
disconfort
epigastric,
sensibilitate
abdominală,
hipersecreţie
salivară,
durere orală,
halitoză,
glosodinie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Nefrolitiază ,
polakiurie,
disurie
Calcul urinar,
incontinenţă
urinară,
hematurie,
incontinenţă,
micţiune
imperioasă,
colici renale,
durere renală
Calcul
ureteral,
acidoză
tubulară
renală*
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecie, erupţie
cutanată, prurit
Anhidroză,
hipoestezie
facială, urticarie,
eritem, prurit
Sindrom
Stevens-
Johnson*,
eritem
Necroliză
epidermică
toxică*
14
generalizat,
erupţie cutanată
maculară,
modificarea
culorii
tegumentelor,
dermatită
alergică, edem
al feţei
multiform*,
miros anormal
al pielii, edem
periorbital*,
urticarie
localizată
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Artralgii, spasme
musculare,
mialgii, crampe
musculare,
slăbiciune
musculară, dureri
toracice
musculo-
scheletice
Edem articular*,
rigiditate
musculo-
scheletică,
durere în
flancuri,
oboseală
musculară
Senzaţie de
disconfort la
nivelul
membrelor*
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie,
scăderea
apetitului
alimentar
Acidoză
metabolică,
hipokaliemie,
creşterea
apetitului
alimentar,
polidipsie
Acidoză
hipercloremic
ă
Infecţii şi
infestări
Rinofaringită
*
Tulburări
vasculare
Hipotensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
ortostatică,
hiperemie
facială, bufeuri
Fenomen
Raynaud
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Fatigabilitate Pirexie, astenie,
iritabilitate,
tulburări de
mers, senzaţie
anormală, stare
generală de rău
Hipertermie,
sete, simptome
asemănătoare
gripei*,
lentoare,
extremităţi reci,
senzaţie de
ebrietate,
senzaţie de
nervozitate
Edem facial,
calcinoză
Circumstanţe
sociale
Dificultăţi de
învăţare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Hipersensibilitat
e
Edem
alergic*,
edem
conjunctival*
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului
Disfuncţie
erectilă,
disfuncţie
sexuală
Tulburări
psihice
Depresie Bradifrenie,
insomnie,
tulburări ale
Ideaţie
suicidară,
tentativă de
Manie,
anorgasmie,
tulburări de
15
limbajului
expresiv,
anxietate, stare
de confuzie,
dezorientare,
agresivitate,
dispoziţie
modificată,
agitaţie,
schimbări de
dispoziţie,
dispoziţie
depresivă, furie,
comportament
anormal
suicid,
halucinaţii,
tulburare
psihotică,
halucinaţii
auditive,
halucinaţii
vizuale, apatie,
lipsa discursului
spontan,
tulburări de
somn, labilitate
afectivă,
scăderea
libidoului, stare
de nelinişte,
plâns, disfemie,
dispoziţie
euforică,
paranoia,
perseverare, atac
de panică, stare
de tristeţe,
tulburări de
lectură,
insomnie de
adormire,
aplatizare
afectivă, gândire
anormală,
pierderea
libidoului,
indiferenţă,
insomnie de
menţinere,
atenţie scăzută,
trezire dimineaţa
devreme, reacţie
de panică, stare
euforică
panică,
modificări ale
excitării
sexuale,
sentiment de
disperare*,
orgasm
anormal,
hipomanie,
senzaţie
diminuată a
orgasmului
* identificată ca RA în timpul raportărilor spontane după punerea pe piaţă. Frecvenţa sa a fost
calculată pe baza datelor din studiile clinice.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj cu topiramat. Semnele şi simptomele au inclus convulsii, stare de
somnolenţă, tulburări de vorbire, vedere înceţoşată, diplopie, tulburări de gândire, letargie, coordonare
anormală, stupor, hipotensiune arterială, durere abdominală, agitaţie, ameţeli şi depresie. Consecinţele
clinice nu au fost severe în majoritatea cazurilor, dar au fost raportate şi decese după supradozaj cu
mai multe medicamente, inclusiv topiramat.
Supradozajul cu topiramat poate avea ca rezultat acidoză metabolică severă (vezi punctul 4.4).
Tratament
În supradozajul acut cu topiramat, dacă ingestia este recentă, stomacul trebuie golit imediat prin lavaj
gastric sau prin inducerea vărsăturilor. Cărbunele activat este dovedit ca un adsorbant al
16
topiramatulului in vitro. Tratamentul trebuie să fie de susţinere a funcţiilor vitale şi pacientul trebuie să
fie bine hidratat. Hemodializa s-a dovedit a fi un mijloc eficace de eliminare a topiramatului din
organism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, preparate antimigrenoase, codul ATC:
N03AX11
Topiramatul este clasificat ca un monozaharid sulfamat substitut. Mecanismul exact prin care
topiramatul îşi exercită efectele anticonvulsivante şi prin care acţionează în prevenţia migrenei nu sunt
cunoscute. Studiile electrofiziologice şi biochimice efectuate pe culturi de neuroni au identificat trei
proprietăţi care pot contribui la eficacitatea antiepileptică a topiramatului.
Potenţialele de acţiune generate repetitiv printr-o depolarizare susţinută a neuronilor au fost blocate de
topiramat în funcţie de timp, efect sugestiv pentru o acţiune de blocare a canalului de sodiu
dependentă de stare. Topiramatul a crescut frecvenţa la care γ-aminobutiratul (GABA) a activat
receptorii GABAA,, şi a potenţat capacitatea GABA de a induce un flux de ioni de clor în neuroni,
sugerând faptul că topiramatul potenţează activitatea acestui neurotransmiţător cu rol inhibitor.
Acest efect nu a fost blocat de flumazenil, un antagonist al benzodiazepinelor şi nici topiramatul nu a
prelungit durata în care canalul de clor este deschis, diferenţiind topiramatul de barbituricele care
modulează receptorii GABAA.
Deoarece profilul antiepileptic al topiramatului diferă semnificativ de cel al benzodiazepinelor, acesta
poate modula un subtip de receptor GABAA care nu are afinitate pentru benzodiazepine. Topiramatul a
antagonizat capacitatea kainatului de activare a subtipului kainat/AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-
metilisoxazol-4-acid propionic) al receptorului aminoacidului (glutamat) excitator, dar nu a avut un
efect clar asupra activităţii N-metil-D-aspartat (NMDA) asupra subtipului de receptor NMDA. Aceste
efecte ale topiramatului au fost dependente de concentraţie, la valori cuprinse între 1 µM şi 200 µM,
cu minimum de activitate observată în intervalul 1 µM până la 10 µM.
În plus, topiramatul inhibă unele izoenzime ale anhidrazei carbonice. Acest efect farmacologic este
mult mai slab decât acela al acetazolamidei, un inhibitor cunoscut al anhidrazei carbonice, şi nu este
considerat o componentă majoră a activităţii antiepileptice a topiramatului.
În studiile efectuate la animale, topiramatul demonstrează activitate anticonvulsivantă în testele de
convulsii maximale induse de electroşoc (CME) la şobolani şi şoareci şi este eficient în modelele de
epilepsie la rozătoare, care includ convulsii tonice şi de tip absenţe la şobolanii cu epilepsie spontană
(ŞES) precum şi convulsii tonice şi clonice induse la şobolani prin stimularea amigdalei sau prin
ischemie globală. Topiramatul are o eficacitate redusă în blocarea convulsiilor clonice induse de
pentilentetrazol, antagonist al receptorului GABAA.
Studiile efectuate la şoareci prin administrarea concomitentă de topiramat şi carbamazepină sau
fenobarbital au demonstrat o activitate anticonvulsivantă sinergică, în timp ce asocierea cu fenitoină a
demonstrat o activitate anticonvulsivantă aditivă. În studiile controlate cu topiramat ca tratament
adjuvant nu a fost demonstrată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice minime la starea de
echilibru ale topiramatului şi eficacitatea sa clinică. Nu a fost adusă nicio dovadă de instalare a
toleranţei la om.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Forma farmaceutică de comprimat filmat este bioechivalentă.
17
Profilul farmacocinetic al topiramatului în comparaţie cu alte medicamente antiepileptice arată un timp
de înjumătăţire plasmatică lung, o farmacocinetică lineară, predominant cu clearance renal, absenţa
unei legări semnificative de proteine şi lipsa metaboliţilor activi relevanţi din punct de vedere clinic.
Topiramatul nu este un inductor puternic al enzimelor ce metabolizează medicamentele, poate fi
administrat fără să se ţină seama de mese, monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de
topiramat nu este necesară. În studiile clinice, nu a existat o relaţie de concordanţă între concentraţiile
plasmatice şi eficacitatea sau reacţiile adverse ale medicamentului.
Absorbţie
Topiramatul se absoarbe rapid şi în mod satisfăcător. După administrarea orală de 100 mg de
topiramat la subiecţi sănătoşi, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de 1,5 µg/ml a fost obţinută în
decurs de 2 până la 3 ore (Tmax).
Pe baza radioactivităţii decelate în urină gradul mediu de absorbţie a 100 mg de 14C-topiramat
administrat oral a fost de cel puţin 81%. Alimentele nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra
biodisponibilităţii topiramatului.
Distribuţie
În general, o proporţie de 13 până la 17% din topiramat este legată de proteinele plasmatice. S-a
observat un situs de legare a topiramatului, de capacitate redusă, în/pe eritrocite, care este saturabil la
concentraţii plasmatice de peste 4 μg/ml. Volumul mediu de distribuţie a variat invers proporţional cu
doza. Volumul mediu aparent de distribuţie a fost de 0,80 până la 0,55 l/kg pentru o doză unică de la
100 la 1200 mg. S-a observat o influenţă a sexului pacientului asupra volumului de distribuţie, cu
valori pentru femei de circa 50% din valoarea pentru bărbaţi. Acesta a fost atribuit procentajului mai
mare de ţesut adipos din organismul pacienţilor de sex feminin şi nu are o consecinţă clinică.
Metabolizare
Topiramatul nu este metabolizat extensiv (~20%) la voluntarii sănătoşi. Este metabolizat până la 50%
la pacienţii care urmează tratament antiepileptic concomitent cu inductori cunoscuţi ai enzimelor
implicate în metabolizarea medicamentului. Şase metaboliţi, formaţi prin hidroxilare, hidroliză şi
glucuronoconjugare, au fost izolaţi, caracterizaţi şi identificaţi din plasmă, urină şi materii fecale
umane. Fiecare metabolit reprezintă mai puţin de 3% din totalul radioactivităţii excretată în urma
administrării de 14C-topiramat. Doi metaboliţi, care au păstrat cea mai mare parte din structura de
topiramat, au fost testaţi şi s-a constatat că aveau activitate anticonvulsivantă redusă sau absentă.
Eliminare
La oameni, principala cale de eliminare a topiramatului nemodificat şi a metaboliţilor săi este prin
rinichi (cel puţin 81% din doză). Aproximativ 66% dintr-o doză de 14C-topiramat a fost excretată
nemodificată în urină în decurs de patru zile. După administrarea de două ori pe zi a unei doze de 50
mg şi de 100 mg topiramat, clearance-ul renal mediu a fost de aproximativ 18 ml/min şi de, respectiv,
17 ml/min. Există dovezi de reabsorbţie tubulară renală a topiramatului. Acest lucru este confirmat de
studii efectuate la şobolani, unde topiramatul a fost administrat concomitent cu probenecid, şi s-a
observat o creştere semnificativă în clearance-ul renal al topiramatului. În general, clearance-ul
plasmatic la om este aproximativ de 20 până la 30 ml/min după administrarea orală.
Concentraţiile plasmatice de topiramat au o variabilitate scăzută între subiecţi şi, prin urmare, acesta
are o farmacocinetică previzibilă. Farmacocinetica topiramatului este liniară cu un clearance plasmatic
ce rămâne constant şi aria sub curba concentraţiei plasmatice creşte direct proporţional cu doza, la
doze orale unice între 100 şi 400 mg, la subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu o funcţie renală normală este
nevoie de 4 până la 8 zile pentru a ajunge la o stare de echilibru a concentraţiei plasmatice. Valoarea
medie a Cmax în urma dozelor orale repetate de 100 mg, administrate de două ori pe zi la subiecţi
sănătoşi a fost de 6,76 µg/ml. După administrarea de doze repetate de 50 mg şi 100 mg de topiramat
de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 21 de
ore.
18
Administrarea concomitentă de doze multiple de topiramat, de la 100 până la 400 mg de două ori pe
zi, împreună cu fenitoină sau carbamazepină arată creşteri proporţionale cu doza ale concentraţiilor
plasmatice ale topiramatului.
Clearance-ul plasmatic şi renal pentru topiramat sunt scăzute la pacienţii cu insuficienţă renală medie
şi severă (ClCR ≤ 60 ml/min). În consecinţă, sunt de aşteptat concentraţii plasmatice la starea de
echilibru mai mari pentru o doză dată la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu pacienţii cu
funcţie renală normală. Topiramatul este eliminat eficient de la nivelul plasmei prin hemodializă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică de la moderată
până la severă.
Clearance-ul plasmatic al topiramatului este nemodificat la pacienţii vârstnici în absenţa afecţiunilor
renale.
Copii şi adolescenţi (farmacocinetica, până la vârsta de 12 ani)
Farmacocinetica topiramatului la copii, la fel ca şi la adulţii la care se administrează un tratament
adjuvant, este liniară, cu clearance independent de doză şi concentraţii plasmatice la starea de echilibru
care cresc proporţional cu doza. Totuşi, copiii au un clearance mai rapid şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai scurt. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale topiramatului pentru
aceeaşi doză în mg/kg pot fi mai scăzute la copii în comparaţie cu adulţii. Ca la adulţi, medicamentele
antiepileptice cu rol inductor pentru enzimele hepatice scad concentraţiile plasmatice la starea de
echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În cadrul studiilor preclinice de fertilitate, în pofida toxicităţii materne şi paterne în cazul administrării
unor doze scăzute de 8 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii, la masculii sau
femelele de şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg/kg şi zi.
În cadrul studiilor preclinice, s-a demonstrat că topiramat are efecte teratogene la speciile studiate
(şoareci, şobolani şi iepuri). La şoareci, s-a observat o scădere a greutăţii fetale şi a osificării scheletale
în cazul dozelor de 500 mg/kg şi zi, corelate cu toxicitate maternă. Numărul total de malformaţii fetale
la şoareci a crescut la toate grupurile cărora li s-a administrat medicamentul (20, 100 şi 500 mg/kg şi
zi).
La şobolani a fost observată toxicitate maternă şi embrio/fetală în funcţie de doză (scăderea greutăţii
fetale şi/sau a osificării scheletale) chiar şi în cazul dozelor scăzute de 20 mg/kg şi zi cu efecte
teratogene (defecte ale membrelor şi ale degetelor) la doze de 400 mg/kg şi zi sau mai mult. La iepuri,
a fost observată toxicitate maternă corelată cu doza chiar şi la 10 mg/kg şi zi cu toxicitate
embrio/fetală (letalitate crescută) chiar şi în cazul dozelor de 35 mg/kg şi zi, şi efecte teratogene
(malformaţii vertebrale şi ale coastelor) la doze de 120 mg/kg şi zi.
Efectele teratogene observate la şobolani şi iepuri au fost similare celor observate în cazul
administrării inhibitorilor de anihidrază carbonică, care nu au fost asociaţi cu malformaţii la om.
Efectele asupra creşterii au fost exprimate şi printr-o greutate scăzută la naştere şi pe perioada de
alăptare în cazul puilor din femele de şobolan tratate cu 20 sau 100 mg/kg şi zi pe perioada de gestaţie
şi de alăptare. La şobolani, topiramatul traversează bariera feto-placentară.
La şobolanii tineri, administrarea zilnică pe cale orală de topiramat în doze de până la 300 mg/kg şi zi
pe perioada de dezvoltare corespunzătoare sugarului, copilăriei şi adolescenţei a avut ca rezultat
toxicităţi similare celor observate la animalele adulte (scăderea consumului de hrană cu scăderea
creşterii ponderale, hipertrofie centrolobulară hepatocelulară). Nu au existat efecte relevante asupra
creşterii osului lung (tibia) sau a densităţii minerale osoase (femurale), asupra dezvoltării reproductive
şi din perioada anterioară înţărcării, asupra dezvoltării neurologice (inclusiv evaluări ale memoriei şi
procesului de învăţare), asupra împerecherii şi fertilităţii sau a parametrilor histerotomiei.
19
În cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo cu privire la mutagenitate, topiramatul nu a demonstrat
potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Manitol
Amidonglicolat de sodiu tip A
Amidon pregelatinizat LM
Crospovidonă
Povidonă
Stearat de magneziu
Ceară Carnauba
Film
comprimate filmate 25 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
comprimate filmate 50 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Talc
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
comprimate filmate 100 mg:
Hipromeloză
Propilenglicol
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg (E 110)
Talc
comprimate filmate 200 mg:
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000
Dioxid de titan (E 171)
Oxid de fer roşu (E 172)
Oxid de fer galben (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Recipient PEÎD Multidoze: 3 ani
20
Blister PVC/PE/PVDC/Al 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Recipient PEÎD Multidoze: nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
Blister PVC/PE/PVDC/Al: 100 mg: a se păstra la temperaturi sub 30o C.
25 mg, 50 mg şi 200 mg: nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Recipient PEÎD Multidoze cu pliculeţ sicativ:
Fiecare ambalaj conţine 60 comprimate filmate
Blister PVC/PE/PVDC/Al:
Fiecare ambalaj conţine 28, 30 sau 60 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H
Schloßplatz 1, A-8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5529/2013/01-02-03-04
5530/2013/01-02-03-04
5531/2013/01-02-03-04
5532/2013/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprile 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013.
