ASTMASAN 4 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg sodic sub formă de montelukast sodic.
Excipient:
Aspartam (E 951) 0,96 mg per comprimat.
Aroma de cireşe conţine Allura Red (E 129) 1,54 micrograme per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate de culoare roz pestriţ marmorat, ovale, marcate cu “4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ASTMASAN este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta de
2-5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care administrarea "la
nevoie" a medicamentelor beta-agoniste cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
ASTMASAN poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doză mică la pacienţi cu vârsta de 2-5 ani cu astm bronşic persistent
de intensitate uşoară care nu au avut în antecedente recente crize severe de astm bronşic care să fi
necesitat utilizarea corticosteroizilor administraţi oral, şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de
utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.4.2).
ASTMASAN este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic la copii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament este recomandat pentru utilizare la copii, sub supravegherea unui adult.
2
Doza pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este un comprimat masticabil de 4 mg pe zi, seara.
În ceea ce priveşte utilizarea în raport cu alimentele, ASTMASAN trebuie utilizat la 1 oră înainte de
masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestui grup de vârstă.
ASTMASAN 4 mg sub formă de comprimate masticabile nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 2
ani.
Mod de administrare:
Administrare orală
Recomandări generale. Efectul terapeutic al ASTMASAN asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare în decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue utilizarea
tratamentului cu ASTMASAN atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul
perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată.
Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu ASTMASAN ca o opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată.
Utilizarea montelukast ca tratament alternativ la administrarea de doze mici de corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie la copii cu astm bronşic persistent formă uşoară trebuie luată în
considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm bronşic,
pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână,
dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o
dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul periodei
de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic,
trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de
etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte
controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu ASTMASAN utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic
Bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi manifestarea predominantă a astmului bronşic
persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie
evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un
răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu ASTMASAN în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care tratamentul cu ASTMASAN este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
administraţi pe cale inhalatorie, tratamentul cu ASTMASAN nu trebuie înlocuit brusc cu
corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Dacă apare o
criză de astm bronşic trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă
durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie reevaluate.
Siguranţa şi eficacitatea ASTMASAN 4 mg comprimate masticabile nu a fost stabilită la
copiii cu vârsta sub 2 ani.
ASTMASAN conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să aibă în
vedere că fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine fenilalanină în cantitate de 0,539 fenilalanină
per doză.
ASTMASAN conţine Allura Red (E 129). Acesta poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinil
estradiol/noretindronă 35/l), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la pacienţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, este necesară precauţie, în special la copii,
atunci când montelukast este administrat concomitent cu inductorii CYP3A4, cum sunt fenitoina,
fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele obţinute dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă referitor la montelukast şi rosiglitazonă
(un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate, în principal, prin intermediul CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukast
4
să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei
enzime (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse nu au sugerat o relaţie de
cauzalitate între administrarea montelukastului şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte ale
membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
ASTMASAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern la om.
ASTMASAN nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukastul să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, anumite persoane au raportat somnolenţă şi ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste,
- Comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
- Comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme şi
organe=
Pacienţii adulţi şi
adolescenţi cu vrsta de=
15 ani şi peste (2 studii
cu durata de 12
săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi
adolescenţi=cu vrsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani =
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201)=
(2 studii cu durata=de 56
săptămâni; n=615)=
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între
O=şi R=ani =
(un studiu cu durata=
de=12=săptămâni;
n=46NF=
(un studiu cu durata=
de=48=săptămâni;
n=27UF=
Tulburări ale sistemului
nervos=
cefalee=cefalee==
Tulburări gastro-
intestinale=
durere abdominală==durere abdominală=
5
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Adiţional, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. În tratamentul
prelungit pentru aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu a fost modificat.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă:
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă crescută la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, infiltrate
hepatice eozinofilice.
Tulburări psihice: vise anormale, incluzând coşmaruri, halucinaţii, insomnie, iritabilitate, anxietate,
nelinişte, agitaţie incluzând comportament agresiv, tremor, depresie, gânduri şi comportament suicidar
în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, crize convulsive.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepato-biliare: creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, AST), hepatită
colestatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, echimoze, urticarie, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgie, mialgie, incluzând crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem, febră.
În timpul tratamentului cu montelukast au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Churg-Strauss
(SCS) la pacienţii cu astm bronşic (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii specifice disponibile referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile referitoare la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi în doze de
până la 200 mg pe zi timp de 22 de săptămâni, iar în studiile de scurtă durată în doză de 900 mg pe zi
pentru o perioadă de aproximativ o săptămână, fără apariţia reacţiilor adverse semnificative clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni). În aceste cazuri,
observaţiile clinice şi de laborator au corespuns profilului de siguranţă constatat la pacienţi adulţi,
adolescenţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă pentru montelukast
şi au inclus durere abdominală, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţi de diverse
celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte
asupra căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT. . În studiile clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg,
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor
2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv
celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce, cât şi cea tardivă
a bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile respiratorii (conform determinărilor din spută), precum şi din sângele
periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv
cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200
micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual % faţă
de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu
13,3%; utilizarea de beta-agonist: 28,28% comparativ cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă
(de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo,
montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de
respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus
utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului
bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără
7
simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost
obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg
administrat o dată pe zi a redus semnificativ (p 0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări
astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile
consecutiv cu simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral
sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost
de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu
+8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o
perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la
61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins
între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea,
după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul
astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02.
Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul
tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii
ale FEV1, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: 2,2% cu un IÎ 95% cuprins între 3,6 şi 0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost
32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%)
fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală)
în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
8
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatele filmate de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la
3 ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatele filmate de 10 mg au
fost administrate indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi se
reduce până la 63% după un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani în
condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax medie este cu 66% mai
mare în timp ce Cmin este mai mică decât la adulţii care utilizează un comprimat de 10 mg.
Distribuţie. Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie la starea de echillibru este de 8-11 l. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o traversare minimă la nivelul barierei hemato-encefalice. Suplimentar, la 24
de ore după administrare concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
ţesuturile.
Metabolizare. Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este de 45 ml/min la adultul sănătos.
După administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a
regăsit în fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea
orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
9
Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici
sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se
consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date despre
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult) s-a observat reducerea concentraţiilor plasmatice de teofilină. Acest efect
nu s-a observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea la animale, s-au observat modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La animale, semnele de
toxicitate au fost sialoreea, simptomele gastro-intestinale, diaree şi dezechilibru ionic. Acestea au
apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea
sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de la 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze terapeutice). În studiile la
animale, montelukastul nu a afectat fertilitatea sau performanţele de reproducere la expuneri care
depăşesc expunerea clinică sistemică cu mai mult de 24 ori. Într-un studiu asupra fertilităţii, efectuat la
femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze
de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la iepuri, la expuneri
sistemice cu >24 ori comparativ cu expunerea sistemică, s-a observat o incidenţă mai mare a osificării
incomplete faţă de animalele din lotul de control. Nu s-a observat nici o anomalie la şobolani.
S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la omul adult (pe baza greutăţii unui pacient adult de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Oxid roşu de fer (E 172)
Croscarmeloză sodică
Aromă de cireşe (cherry flavor AP0551, cherry Duarome TD0990B – conţine roşu Allura, (E 129))
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
10
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister Al/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 comprimate
masticabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A,
540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5567/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie Aprilie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Astmasan 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast 4 mg sodic sub formă de montelukast sodic.
Excipient:
Aspartam (E 951) 0,96 mg per comprimat.
Aroma de cireşe conţine Allura Red (E 129) 1,54 micrograme per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Comprimate de culoare roz pestriţ marmorat, ovale, marcate cu “4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ASTMASAN este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta de
2-5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în
mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care administrarea "la
nevoie" a medicamentelor beta-agoniste cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic
adecvat al astmului bronşic.
ASTMASAN poate fi, de asemenea, un tratament alternativ la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doză mică la pacienţi cu vârsta de 2-5 ani cu astm bronşic persistent
de intensitate uşoară care nu au avut în antecedente recente crize severe de astm bronşic care să fi
necesitat utilizarea corticosteroizilor administraţi oral, şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de
utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct.4.2).
ASTMASAN este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic la copii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament este recomandat pentru utilizare la copii, sub supravegherea unui adult.
2
Doza pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este un comprimat masticabil de 4 mg pe zi, seara.
În ceea ce priveşte utilizarea în raport cu alimentele, ASTMASAN trebuie utilizat la 1 oră înainte de
masă sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestui grup de vârstă.
ASTMASAN 4 mg sub formă de comprimate masticabile nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 2
ani.
Mod de administrare:
Administrare orală
Recomandări generale. Efectul terapeutic al ASTMASAN asupra parametrilor de control ai astmului
bronşic apare în decursul primei zile de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue utilizarea
tratamentului cu ASTMASAN atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul
perioadelor de agravare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată.
Nu sunt date disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu ASTMASAN ca o opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată.
Utilizarea montelukast ca tratament alternativ la administrarea de doze mici de corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie la copii cu astm bronşic persistent formă uşoară trebuie luată în
considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize grave de astm bronşic,
pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s-a demonstrat
incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul
bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână,
dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o
dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul periodei
de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic,
trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de
etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte
controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu ASTMASAN utilizat ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă
predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic
Bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi manifestarea predominantă a astmului bronşic
persistent, care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie
evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un
răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu ASTMASAN în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care tratamentul cu ASTMASAN este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii
administraţi pe cale inhalatorie, tratamentul cu ASTMASAN nu trebuie înlocuit brusc cu
corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul
crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. Dacă apare o
criză de astm bronşic trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă
durată.
În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente cu montelukast.
Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare
eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost
asociate, de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid
administrat oral. Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia
sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici stabilită. Medicii trebuie să fie atenţi la
pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei
pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie
reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie reevaluate.
Siguranţa şi eficacitatea ASTMASAN 4 mg comprimate masticabile nu a fost stabilită la
copiii cu vârsta sub 2 ani.
ASTMASAN conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Pacienţii cu fenilcetonurie trebuie să aibă în
vedere că fiecare comprimat masticabil de 4 mg conţine fenilalanină în cantitate de 0,539 fenilalanină
per doză.
ASTMASAN conţine Allura Red (E 129). Acesta poate determina reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii
următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinil
estradiol/noretindronă 35/l), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la pacienţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukast este metabolizat prin intermediul CYP3A4, este necesară precauţie, în special la copii,
atunci când montelukast este administrat concomitent cu inductorii CYP3A4, cum sunt fenitoina,
fenobarbitalul şi rifampicina.
Studiile in vitro au arătat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele obţinute dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă referitor la montelukast şi rosiglitazonă
(un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate, în principal, prin intermediul CYP2C8) au
demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukast
4
să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei
enzime (de exemplu, paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Utilizarea în timpul sarcinii
Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.
Datele limitate disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse nu au sugerat o relaţie de
cauzalitate între administrarea montelukastului şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte ale
membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.
ASTMASAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
Utilizarea în timpul alăptării
Studiile efectuate la şobolani au arătat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast este excretat în laptele matern la om.
ASTMASAN nu trebuie utilizat în timpul alăptării, cu excepţia cazului în care se consideră că este
absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este de aşteptat ca montelukastul să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, anumite persoane au raportat somnolenţă şi ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 de pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta
de 15 ani şi peste,
- Comprimate masticabile de 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani
- Comprimate masticabile de 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
Următoarele reacţii adverse legate de administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100
şi < 1/10) în studii clinice la pacienţi trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Aparate, sisteme şi
organe=
Pacienţii adulţi şi
adolescenţi cu vrsta de=
15 ani şi peste (2 studii
cu durata de 12
săptămâni; n=795)=
Pacienţi copii şi
adolescenţi=cu vrsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani =
(un studiu cu durata de 8
săptămâni; n=201)=
(2 studii cu durata=de 56
săptămâni; n=615)=
Pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între
O=şi R=ani =
(un studiu cu durata=
de=12=săptămâni;
n=46NF=
(un studiu cu durata=
de=48=săptămâni;
n=27UF=
Tulburări ale sistemului
nervos=
cefalee=cefalee==
Tulburări gastro-
intestinale=
durere abdominală==durere abdominală=
5
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
sete
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la
care tratamentul a fost prelungit până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Adiţional, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. În tratamentul
prelungit pentru aceşti pacienţi profilul de siguranţă nu a fost modificat.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă:
Tulburări hematologice şi limfatice: tendinţă crescută la sângerare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, infiltrate
hepatice eozinofilice.
Tulburări psihice: vise anormale, incluzând coşmaruri, halucinaţii, insomnie, iritabilitate, anxietate,
nelinişte, agitaţie incluzând comportament agresiv, tremor, depresie, gânduri şi comportament suicidar
în cazuri foarte rare.
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, crize convulsive.
Tulburări cardiace: palpitaţii.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: epistaxis.
Tulburări gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, greaţă, vărsături.
Tulburări hepato-biliare: creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, AST), hepatită
colestatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, echimoze, urticarie, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, eritem nodos.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artralgie, mialgie, incluzând crampe
musculare.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: astenie/fatigabilitate, stare generală de rău,
edem, febră.
În timpul tratamentului cu montelukast au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Churg-Strauss
(SCS) la pacienţii cu astm bronşic (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii specifice disponibile referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În
studiile referitoare la astmul bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi în doze de
până la 200 mg pe zi timp de 22 de săptămâni, iar în studiile de scurtă durată în doză de 900 mg pe zi
pentru o perioadă de aproximativ o săptămână, fără apariţia reacţiilor adverse semnificative clinic.
În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost
raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 de luni). În aceste cazuri,
observaţiile clinice şi de laborator au corespuns profilului de siguranţă constatat la pacienţi adulţi,
adolescenţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile
adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă pentru montelukast
şi au inclus durere abdominală, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.
Nu se cunoaşte dacă montelukast se elimină prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici, codul ATC: R03DC03.
Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoizi inflamatori puternici, eliberaţi de diverse
celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte
asupra căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi atragere de eozinofile.
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT. . În studiile clinice, montelukast inhibă la doze mici precum cele de 5 mg,
bronhoconstricţia determinată de inhibarea LTD4. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor
2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv
celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce, cât şi cea tardivă
a bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu
montelukast la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din
sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ
numărul eozinofilelor din căile respiratorii (conform determinărilor din spută), precum şi din sângele
periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu
placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4%
comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de
valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de
beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială 26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea
scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai
bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv
cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea
iniţială a FEV1 pentru beclometazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu
administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: 8,70%
comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200
micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a
demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu,
beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual % faţă
de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu
13,3%; utilizarea de beta-agonist: 28,28% comparativ cu 43,89%). Cu toate acestea, un procent mare
de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă
(de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu
aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii
trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, placebo controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control
ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu terapie
concomitentă de control (corticosteroizi administraţi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de
sodiu administrat inhalator/prin nebulizare).
Şaizeci la sută dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo,
montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezing-ul, tulburările de
respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus
utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului
bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără
7
simptome de astm bronşic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost
obţinut după administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, prezentând astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, montelukast 4 mg
administrat o dată pe zi a redus semnificativ (p 0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări
astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca ≥3 zile
consecutiv cu simptomatologie diurnă, necesitând administrarea de β-agonişti sau corticosteroizi (oral
sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost
de 31,9%, cu un IÎ 95% cuprins între 16,9 şi 44,1.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia
respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu
4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a
redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu
+8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii
montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului,
montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare,
creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o
perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la
61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă.
Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic,
utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins
între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea,
după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul
astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari evaluaţi:
FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în
grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând
metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02.
Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul
tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii
ale FEV1, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost
semnificativă: 2,2% cu un IÎ 95% cuprins între 3,6 şi 0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a
fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o
perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o
vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost
32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%)
fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală)
în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate LS, a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% cuprins între 2,9 şi 11,7.
8
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12
săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen
scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a
FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat
iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte
de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator
şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o
îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu -1,74% şi 27,78% scădere a utilizării totale de beta-agonişti, faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie. După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus
alimentar, pentru comprimatele filmate de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la
3 ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa
şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatele filmate de 10 mg au
fost administrate indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la
două ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi se
reduce până la 63% după un prânz standard.
După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani în
condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax medie este cu 66% mai
mare în timp ce Cmin este mai mică decât la adulţii care utilizează un comprimat de 10 mg.
Distribuţie. Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul
aparent de distribuţie la starea de echillibru este de 8-11 l. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast
marcat radioactiv arată o traversare minimă la nivelul barierei hemato-encefalice. Suplimentar, la 24
de ore după administrare concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate
ţesuturile.
Metabolizare. Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze
terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de
echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi
2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in
vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau
2D6 ale citocromului nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.
Eliminare. Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este de 45 ml/min la adultul sănătos.
După administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a
regăsit în fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea
orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
9
Caracteristici pentru grupe speciale de pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici
sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu
insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se
consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date despre
farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu
doza recomandată la adult) s-a observat reducerea concentraţiilor plasmatice de teofilină. Acest efect
nu s-a observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea la animale, s-au observat modificări biochimice minore ale valorilor
serice ale ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La animale, semnele de
toxicitate au fost sialoreea, simptomele gastro-intestinale, diaree şi dezechilibru ionic. Acestea au
apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea
sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze
de la 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze terapeutice). În studiile la
animale, montelukastul nu a afectat fertilitatea sau performanţele de reproducere la expuneri care
depăşesc expunerea clinică sistemică cu mai mult de 24 ori. Într-un studiu asupra fertilităţii, efectuat la
femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze
de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la iepuri, la expuneri
sistemice cu >24 ori comparativ cu expunerea sistemică, s-a observat o incidenţă mai mare a osificării
incomplete faţă de animalele din lotul de control. Nu s-a observat nici o anomalie la şobolani.
S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până
la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 şi 30000 mg/m2 la şoareci, respectiv şobolani),
reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică
recomandată la omul adult (pe baza greutăţii unui pacient adult de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen,
nici carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Oxid roşu de fer (E 172)
Croscarmeloză sodică
Aromă de cireşe (cherry flavor AP0551, cherry Duarome TD0990B – conţine roşu Allura, (E 129))
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
10
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister Al/Al
Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200 comprimate
masticabile
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr.7A,
540472 Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5567/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15-16-17
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie Aprilie 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013.
