GLIMEPIRIDA ACCORD 1 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5540/2013/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
5541/2013/01-02-03-04-05-06
5542/2013/01-02-03-04-05-06
5543/2013/01-02-03-04-05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
Rezumatul caracteristicilor produsului
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glimepiridă Accord 1 mg comprimate
Glimepiridă Accord 2 mg comprimate
Glimepiridă Accord 3 mg comprimate
Glimepiridă Accord 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Glimepiridă Accord 1 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 1 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 78,37 mg.
Glimepiridă Accord 2 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 2 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 156,60 mg.
Glimepiridă Accord 3 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 3 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 155,70 mg.
Glimepiridă Accord 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 4 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 154,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Glimepiridă Accord 1 mg: Comprimate rotunde, de culoare roz, plate, cu margini teşite, cu o linie
mediană pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Glimepiridă Accord 2 mg: Comprimate ovale, de culoare verde, cu o linie mediană pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
2
Glimepiridă Accord 3 mg: Comprimate ovale, de culoare galben pal, cu o linie mediană pe una din
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Glimepiridă Accord 4 mg: Comprimate ovale, , de culoare albastră, cu o linie mediană pe una din
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Glimepirida este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 atunci când dieta, exerciţiile fizice
şi scăderea greutăţii corporale nu sunt suficiente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Factorii care stau la baza unui tratament eficace al diabetului zaharat sunt o dietă corespunzătoare,
exerciţii fizice regulate, precum şi analize uzuale ale sângelui şi urinei. Nici antidiabeticele orale şi
nici insulina nu vor avea efectul scontat dacă pacientul nu va urma regimul alimentar recomandat.
Dozajul se stabileşte în funcţie de rezultatele analizelor de sânge şi urină.
Doza iniţială este de 1 mg glimepiridă pe zi. Dacă se obţine un bun control asupra glicemiei, se
recomandă utilizarea acestui dozaj ca tratament de întreţinere. Pentru scheme diferite de dozaj sunt
disponibile comprimate în concentraţii corespunzătoare.
Dacă controlul nu este satisfăcător, doza trebuie mărită, în funcţie de controlul glicemiei, în etape, cu
un interval de 1 până la 2 săptămâni între fiecare etapă, până la 2, 3 sau 4 mg pe zi.
O doză mai mare de 4 mg glimepiridă pe zi determină rezultate mai bune numai în cazuri
excepţionale.
Doza maximă recomandată este de 6 mg glimepiridă pe zi.
La pacienţii la care nu se obţine controlul adecvat al glicemiei cu doza maximă de metformină, se
poate iniţia tratamentul concomitent cu glimepiridă. În paralel cu doza de metformină se poate începe
şi terapia cu glimepiridă în doze mici ce se vor mări treptat în funcţie de nivelul dorit al controlului
metabolic, până la doza maximă. Tratamentul asociat trebuie fi iniţiată numai sub supraveghere
medicală atentă.
La pacienţii la care nu se obţine controlul glicemiei în mod corespunzător cu doza zilnică maximă de
glimepiridă, se poate iniţia terapia concomitentă cu insulină, dacă este necesar. În paralel cu doza de
glimepiridă, se poate începe şi tratamentul cu insulină în doze mici, ce se vor mări treptat în funcţie de
3
nivelul dorit de control metabolic. Această asociere terapeutică poate fi iniţiată numai sub
supraveghere medicală atentă.
În mod normal este suficientă o singură doză de glimepiridă pe zi. Se recomandă ca această doză să fie
administrată cu puţin timp înainte de un mic dejun substanţial sau în cursul acestuia, iar -în lipsa
acestuia – cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în cursul acesteia. Dacă se omite o doză,
aceasta nu trebuie compensată prin creşterea dozei următoarei. Comprimatele trebuie înghiţite întregi
cu lichide.
Dacă un pacient manifestă reacţii hipoglicemice în timpul tratamentului cu 1 mg glimepiridă pe zi,
aceasta indică faptul că glicemia acestuia poate fi controlată doar prin dietă.
În cursul tratamentului, este posibil ca necesarul de glimepiridă să scadă, deoarece îmbunătăţirea
controlului diabetului zaharat este asociată cu o sensibilitate crescută la insulină. De aceea, pentru a
evita hipoglicemia, trebuie avute în vedere reducerea dozajului sau încetarea tratamentului la
momentul potrivit. Modificarea dozajului poate fi necesară şi în cazul în care apar schimbări în
greutatea sau stilul de viaţă al pacientului, sau alţi factori care măresc riscul hipo- sau hiperglicemiei.
Trecerea de la tratamentul cu alte antidiabetice orale la glimepiridă
În general, poate fi făcută trecerea de la un antidiabetic oral la glimepiridă. În cazul trecerii la
tratamentul cu glimepiridă, trebuie avute în vedere potenţa şi timpul de înjumătăţire plasmatică a
medicaţiei precedente. În anumite cazuri, mai ales după tratamentul cu antidiabetice orale cu timp de
înjumătăţire plasmatică lung (de exemplu clorpropamidă), se recomandă o perioadă liberă de tratament
de câteva zile pentru a reduce riscul unor reacţii hipoglicemice ca urmare a efectului aditiv.
Doza iniţială recomandată este de 1 mg glimepiridă pe zi. În funcţie de reacţia la glimepiridă dozajul
se poate mări în etape, conform indicaţiilor anterioare.
Trecerea de la tratamentul cu insulină la tratamentul cu glimepiridă
În cazuri excepţionale, atunci când la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obţinut controlul glicemiei
cu insulină, poate fi indicată o trecere la tratamentul cu glimepiridă.
Această trecere poate fi efectuată doar sub supraveghere medicală atentă.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală sau hepatică
Vezi pct. 4.3.
Copii şi adolescenţi:
Nu există date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacienţi cu vârsta sub 8 ani. Pentru copii
cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani există date limitate privind utilizarea glimepiridei în monoterapie
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi sunt insuficiente şi, de aceea,
utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.
4
4.3 Contraindicaţii
Glimepirida este contraindicată pentru pacienţii cu următoarele afecţiuni:
hipersensibilitate la glimepiridă, alte sulfonilureice sau sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţi;
diabet zaharat de insulinodependent;
comă diabetică;
cetoacidoză;
-tulburări severe ale funcţiei renale sau hepatice.
În caz de boală severă renală sau hepatică se impune trecerea la tratamentul cu insulină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Glimepirida trebuie administrată cu puţin timp înainte sau în timpul unei mese.
Când mesele sunt servite la ore neregulate sau omise, tratamentul cu Glimepiridă Accord poate
determina hipoglicemie. Simptomele posibile ale hipoglicemiei includ: cefalee, senzaţie intensă de
foame, greaţă, vărsături, stare de oboseală, stare de somnolenţă, tulburări ale somnului, nelinişte,
agresivitate, incapacitate de concentrare, tulburări ale stării de alertă şi tulburări de reactivitate,
depresie, confuzie, tulburări de vorbire şi vizuale, afazie, tremor, parestezii, tulburări senzoriale,
ameţeli, slăbiciune, pierderea auto-controlului, delir, convulsii, somnolenţă şi pierderea conştienţei
până la comă, respiraţie superficială şi bradicardie. În plus, pot fi prezente semne ale reacţiei
adrenergice de contrareglare cum ar fi transpiraţii, piele umedă şi rece, anxietate, tahicardie,
hipertensiune arterială, palpitaţii, angina pectorală şi aritmii cardiace.
Tabloul clinic al unei crize hipoglicemice severe poate fi similar cu cel al unui accident vascular
cerebral.
Simptomele pot fi controlate prompt, aproape în fiecare caz, prin ingestia imediată de carbohidraţi
(zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.
Se cunoaşte de la alte sulfonilureice faptul că hipoglicemia poate să reapară, în ciuda măsurilor
terapeutice, iniţial eficace.
Hipoglicemia severă sau hipoglicemia prelungită, controlată doar temporar prin administrare de zahăr,
necesită tratament medical urgent şi ocazional spitalizare.
Factorii care favorizează hipoglicemia includ:
- lipsă de cooperare sau incapacitate de cooperare a pacientului (mai frecvent la pacienţii vârstnici)
- subnutriţia, mese la ore neregulate sau omise, sau perioade de post
- modificări în dietă
- dezechilibru între efortul fizic şi aportul de carbohidraţi
- consumul de alcool etilic; mai ales în asociere cu omiterea meselor
5
- insuficienţă renală
- disfuncţie hepatică gravă
- supradozaj cu Glimepiridă Accord
-anumite tulburări necompensate ale sistemului endocrin care afectează metabolizarea
carbohidraţilor sau mecanismele compensatorii ale hipoglicemiei (ca de exemplu în anumite
afecţiuni ale tiroidei şi în insuficienţa hipofizei anterioare sau corticosuprarenalei)
- administrarea concomitentă a anumitor medicamente (vezi pct. 4.5)
Tratamentul cu comprimate de glimepiridă necesită monitorizarea periodică a glicemiei şi glicozuriei.
În plus, se recomandă determinarea hemoglobinei glicozilate.
Este necesară monitorizarea periodică hepatică şi hematologică (mai ales numărul leucocitelor şi
trombocitelor) pe perioada tratamentului cu comprimate de glimepiridă
În situaţii de stress (de exemplu, accidente, intervenţii chirurgicale neprogramate, infecţii febrile, etc.)
poate fi necesară trecerea temporară la tratamentul cu insulină.
Nu există experienţă privind utilizarea comprimatelor de glimepiridă de către pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sau pacienţii trataţi prin dializă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă
se recomandă trecerea la tratamentul cu insulină.
Tratamentul cu sulfonilureice la pacienţii cu deficit de-G6PD poate duce la anemie hemolitică.
Deoarece glimepirida aparţine medicamentelor sulfonilureice, se recomandă unele măsuri de precauţie
la pacienţii cu deficit de-G6PD şi luarea în considerare a unei alternative fără sulfonilureice.
Glimepiride Accord conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a glimepiridei cu anumite alte medicamente poate să ducă la creşteri sau
scăderi nedorite ale efectului de scădere a glicemiei. Din acest motiv, alte medicamente nu trebuie
luate decât cu acordul (sau la recomandarea) medicului.
Glimepirida este metabolizată de către izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Se cunoaşte că
metabolizarea sa este influenţată de administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9 (de exemplu
rifampicină) sau inhibitori (de exemplu fluconazol).
Datele din literatură cu privire la rezultatele testelor de interacţiune in vivo, arată că ASC a
glimepiridei este aproximativ dublată, în cazul administrării concomitente cu fluconazol, unul dintre
cei mai puternici inhibitori ai CYP2C9.
Pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree, este necesară menţionarea următoarelor
interacţiuni.
Efectul de scădere a glicemiei poate fi potenţat în unele cazuri, putând surveni hipoglicemia când se
administrează unul dintre aceste medicamente, de exemplu :
6
- fenilbutazonă, azapropazonă, oxifenbutazonă
- insulină şi medicamente antidiabetice orale, precum metformină,
- salicilaţi şi acid p-amino-salicilic-
steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini-
cloramfenicol, unele sulfonamide cu acţiune prelungită, tetracicline, antibiotice chinolone
şi claritromicină
anticoagulante cumarinice,
- fenfluramină-
- disopiramidă
fibraţi-
inhibitori ECA-
fluoxetină, inhibitori MAO
- alopurinol, probenicid, sulfinpirazonă
- simpatolitice,
- ciclofosfamidă, trofosfamidă şi ifosfamidă
- miconazol, fluconazol
- pentoxifilină (doze mari administrate parenteral)
- tritoqualină
Scăderea efectului de reducere a glicemiei poate duce la creşterea concentraţiei de glucoză în sânge,
când se administrează unul din următoarele medicamente, ca de exemplu:
-estrogeni şi progestageni
-saluretice, diuretice tiazidice
- stimulante tiroidiene, glucocorticoizi
-derivaţi de fenotiazină, cloropromazină
-adrenalină şi simpatomimetice
-acid nicotinic (în doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic
-laxative (utilizare pe termen lung)
-fenitoină, diazoxid
-glucagon, barbiturice şi rifampicină
-acetazolamidă
Antagoniştii H2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot fie să crească fie să scadă efectul
glimepiridei de reducere a glicemiei. Sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt beta-
blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de contra-reglare adrenergică a hipoglicemiei
pot fi reduse sau absente.
Alcoolul etilic poate potenţa sau scădea acţiunea glimepiridei, în mod imprevizibil.
Glimepirida poate fie să amplifice, fie să reducă efectele derivaţilor cumarinici.
7
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Concentraţiile anormale ale glicemiei în timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă mai mare a
anomaliilor congenitale şi mortalităţii perinatale. De aceea, în perioada sarcinii este necesară
monitorizarea atentă a glicemiei pentru evitarea riscului teratogen. În aceste condiţii se recomandă
utilizarea insulinei. Pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să informeze medicul.
Riscuri legate de glimepiridă
Nu există date adecvate privind utilizarea glimepiridei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere care, probabil legate de acţiunea farmacologică
a glimepiridei (hipoglicemie (vezi pct. 5.3).
Prin urmare, glimepirida nu trebuie utilizată pe toată perioada sarcinii. În cursul tratamentului cu
glimepiridă, dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau dacă se depistează o sarcină,
tratamentul trebuie schimbat cât mai curând cu terapia pe bază de insulină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă glimepirida se excretă în lapte la om. La şobolani, glimepirida se excretă în lapte.
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu glimepiridă, întrucât alte medicamente din
aceeaşi clasă (sulfoniluree) se excretă în laptele uman şi există risc de hipoglicemie la sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Capacitatea pacientului de concentrare şi reacţie poate fi afectată ca rezultat al hipoglicemiei sau
hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în
situaţiile în care aceste abilităţi au o importanţă specială (de exemplu conducerea unui vehicul sau
folosirea unui utilaj).
Pacienţii trebuie preveniţi pentru a-şi lua măsuri de precauţie, în scopul evitării hipoglicemiei în
timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este important, în special, la pacienţii
cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau la cei care au episoade frecvente de
hipoglicemie. În aceste situaţii, se va avea în vedere oportunitatea recomandării de a conduce vehicule
sau a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse din studiile clinice au la bază experienţa cu Amaryl şi alte sulfoniluree,
fiind enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente:
≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000;
foarte rare: <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
8
Rare: trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, eritropenie, anemie hemolitică şi
pancitopenie care sunt, în general, reversibile după întreruperea tratamentului.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: vasculită leucocitoclastică, reacţii de hipersensibilitate uşoare care pot evolua până la
reacţii grave cu dispnee, scăderea tensiunii arteriale şi, uneori, şoc.
Cu frecvenţă necunoscută: sunt posibile alergii încrucişate cu alte sulfoniluree, sulfonamidele sau
substanţele înrudite.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipoglicemia.
Aceste reacţii hipoglicemice apar, în cea mai mare parte, imediat, pot fi severe şi nu sunt întotdeauna
uşor de corectat. Apariţia acestor reacţii depinde, ca şi în cazul altor tratamente hipoglicemiante, de
factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare şi dozele (vezi în continuare şi pct. 4.4).
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară, mai ales la iniţierea tratamentului, tulburări vizuale,
tranzitorii, datorate modificărilor valorilor glicemiei.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare: greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală, disconfort abdominal şi durere abdominală,
care rareori determină întreruperea tratamentului.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: modificări anormale ale funcţiei hepatice (de exemplu, cu colestază şi icter), hepatită şi
insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară reacţii de hipersensibilitate la nivelul tegumentelor, cum sunt
prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie şi fotosensibilitate.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu.
4.9 Supradozaj
După ingestia unei doze mai mari decât cea recomandată poate apărea hipoglicemia, cu o durată de la
12 până la 72 de ore, şi episodul se poate repeta după o recuperare iniţială. Simptomele pot să fie
absente până la 24 de ore după ingestie. Se recomandă ţinerea sub observaţie generală în spital. Pot
apărea stări de greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. Hipoglicemia poate fi, în general, însoţită de
simptome neurologice, cum ar fi agitaţie, tremurături, tulburări de vedere, probleme de coordonare,
stări de somnolenţă, comă şi convulsii.
9
Tratamentul constă, în principal, în prevenirea absorbţiei prin administrarea de cărbune activat
(adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Dacă a fost ingerată o cantitate mare, atunci se indică
efectuarea de spălături gastrice, urmate de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În cazul unui supradozaj
(sever) se recomandă spitalizarea într-o secţie de terapie intensivă. Se începe administrarea glucozei
cât mai curând posibil; dacă este necesar printr-o injecţie intravenoasă in bolus de 50 ml soluţie cu
concentraţie de 50%, urmată de perfuzie cu soluţie în concentraţie de 10% şi monitorizarea strictă a
glicemiei. Continuarea tratamentului va fi în funcţie de simptome.
În mod particular, atunci când se tratează hipoglicemia determinată de consumul accidental de
glimepiridă la sugari şi copii mici, doza de glucoză administrată trebuie controlată cu mare atenţie
pentru a evita riscul de producere a unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie atent
monitorizată.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidiabetice orale: Sulfonamide, derivaţi de uree, codul ATC: A10BB12
Glimepirida este o substanţă hipoglicemiantă activă pe cale orală care face parte din grupul derivaţilor
de sulfoniluree. Poate fi utilizată pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice.
Similar celorlalte sulfoniluree, acest efect se bazează pe creşterea răspunsului celulelor beta
pancreatice la stimulul fiziologic-glucoza. Similar altor sulfoniluree, glimepirida are, în plus, efect
pronunţat extra-pancreatic.
Eliberarea insulinei:
Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP-dependente, din
membrana celulei beta. Închiderea canalelor de potasiu determină depolarizarea celulelor beta şi
rezultă –prin deschiderea canalelor de calciu – creşterea influxului de calciu în celulă. Aceasta duce la
eliberarea insulinei prin exocitoză.
Glimepirida se leagă cu o rată înaltă de legare de o proteină asociată canalului de potasiu ATP-
dependent din membrana celulei beta, dar care diferă de situsul de legare pentru alte sulfoniluree.
Efectul extra-pancreatic
Efectele extra-pancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii celulelor periferice pentru
insulină şi reducerea ratei de captare hepatică a insulinei.
Captarea glucozei din sânge în muşchii periferici şi ţesutul adipos are loc intermediul proteinelor
specializate, de transport, localizate în membrana celulară.
Transportul glucozei în aceste ţesuturi controlează viteza de utilizare a glucozei. Glimepirida creşte
foarte rapid numărul moleculelor de transport activ al glucozei din membranele plasmatice ale
celulelor musculare şi adipoase rezultatul fiind stimularea captării de glucoză.
10
Glimepirida cre;te activitatea fosfolipazei C glucozil-fosfatidilinozitol specifică, ceea ce se poate
corela cu lipogeneza şi glicogenogeneza indusă de medicament în celulele musculare şi adipocite.
Glimepirida inhibă producţia de glucoză în ficat prin creşterea concentraţiei intracelulare a 2,6 bi-
fosfat fructozei, ceea ce la rândul ei inhibă gluconeogeneza.
Informaţii generale
La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei
depinde de doză şi este reproductibil. Răspunsul fiziologic la efortul fizic acut, scăderea secreţiei de
insulină, este prezent şi sub tratament cu glimepiridă Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă de
efect, indiferent dacă medicamentul a fost administrat cu 30 de minute sau imediat înaintea unei mese.
La pacienţii cu diabet zaharat, se poate menţine un control metabolic bun pentru 24 de ore, prin
administrarea unei doze pe zi.
Deşi hidroxi-metabolitul glimepiridei a determinat o scădere mică, dar semnificativă, a glicemiei la
persoanele sănătoase, acesta este responsabil doar de o parte minoră din efectul total al
medicamentului.
Tratament asociat cu metformină
Într-un studiu clinic, la pacienţii la care nu s-a obţinut răspuns optim prin administrarea dozei zilnice
maxime recomandate de metformină, s-a demonstrat obţinerea unui control metabolic îmbunătăţit, în
cazul tratamentului concomitent cu glimepiridă, comparativ cu tratamentul cu metformină în
monoterapie.
Tratament asociat cu insulină
Datele privind tratamentul asociat cu insulină sunt limitate. La pacienţii la care nu s-a obţinut răspuns
optim prin administrarea dozei maxime recomandate de glimepiridă, se poate iniţia tratamentul
concomitent cu insulină. În două studii clinice, combinaţia a realizat aceeaşi îmbunătăţire a controlului
metabolic ca şi monoterapia cu insulină; totuşi, în terapia asociată, a fost necesară, în medie, o doză de
insulină mai mică.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Un studiu clinic controlat activ (glimepiridă până la 8 mg pe zi sau metformină până la 2000 mg pe zi)
cu durata de 24 de săptămâni a fost efectuat la 285 de copii (cu vârstele cuprinse între 8-17 ani) cu
diabet zaharat de tip 2.
Atât glimepirida cât şi metformina au arătat o scădere semnificativă a HbA1c faţă de valoarea iniţială
[glimepirida – 0,95 (se 0,41); metformina -1,39 (se 0,40)]. Totuşi, glimepirida nu a întrunit criteriul de
non-inferioritate faţă de metformină în ceea ce priveşte modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea
iniţială.. Diferenţa între tratamente a fost de 0,44% în favoarea metforminei. Limita superioară (1,05) a
intervalului de încredere de 95% pentru diferenţă nu a fost sub limita de 0,3% a non-inferiorităţii.
După tratamentul cu glimepiridă, nu s-au observat probleme noi de siguranţă la copii comparativ cu
adulţii cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date de siguranţă şi eficacitate pe termen lung, la
copii şi adolescenţi.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Biodisponibilitatea glimepiridei după administrare orală este totală. Aportul alimentar nu are o
influenţă semnificativă asupra absorbţiei, doar viteza absorbţiei este uşor scăzută. Se ajunge la
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) în aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (medie de
0,3 μg/ml pentru doze multiple de 4 mg/zi) şi se observă o relaţie liniară între doză şi atât Cmax cât şi
ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică funcţie de timp).
Distribuţie
Glimepirida are un volum de distribuţie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), ceea ce este aproximativ
egal cu volumul de distribuţie al albuminei, procent mare de legare de proteinele plasmatice (>99%) şi
clearance mic (aproximativ 48 ml/min).
La animale, glimepirida este excretată în lapte. Glimepirida traversează bariera placentară.
Traversează şi bariera hemato-encefalică - în proporţie mică.
Bio-transformarea şi eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, semnificativ pentru concentraţiile plasmatice în condiţiile
administrării de doze multiple, este de aproximativ 5 până la 8 ore. După doze mari, s-au observat
timpi de înjumătăţire plasmatică uşor măriţi.
După o singură doză de glimepiridă marcată radioactiv, 58% din radioactivitate a fost identificată în
urină, iar 35% în fecale. Nu s-a identificat în urină substanţă netransformată. Au fost identificaţi, atât
în urină cât şi în fecale, doi metaboliţi, rezultaţi probabil, din metabolizarea hepatică (enzima majoră
este CYP2C9): derivaţi hidroxilaţi şi carboxilaţi. După administrarea orală a glimepiridei, timpii de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai acestor metaboliţi au fost de 3 până la 6 ore şi respectiv de 5
până la 6 ore.
Comparaţia între administrarea unei doze unice şi administrarea repetată de doze zilnice unice, nu a
arătat diferenţe semnificative în farmacocinetică, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte mică.
Nu a existat acumulare relevantă.
Grupe speciale de pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice au fost similare la bărbaţi şi femei, ca şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici
(peste 65 de ani).
La pacienţii cu clearance de creatinină scăzut, s-a înregistrat o tendinţă de creştere a clearance-ului
glimepiridei şi de scădere a concentraţiilor plasmatice medii, cel mai probabil ca urmare a unei
eliminări mai rapide pe seama scăderii legării de proteinele plasmatice.
Eliminarea renală a celor doi metaboliţi a fost redusă. În general, aceşti pacienţi nu au un risc
suplimentar de acumulare.
Farmacocinetica la cinci pacienţi non-diabetici, la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pe tractul
biliar, a fost similară cu cea la persoanele sănătoase.
Copii şi adolescenţi
12
Un studiu în condiţii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea
unei doze unice de 1 mg glimepiridă la 30 de copii şi adolescenţi (4 copii cu vârstele cuprinse între 10-
12 ani şi 26 de adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, a arătat
valorile medii ale AUC(0-last), Cmax şi t1/2 similare cu cele observate anterior la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri semnificativ mai mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică, sau acestea s-au
datorat acţiunii farmacodinamice a substanţei (hipoglicemie). Aceste rezultate au fost obţinute pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La aceasta din urmă
(cuprinzând embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea pe parcursul dezvoltării), reacţiile adverse
observate au fost considerate secundare acţiunii hipoglicemiante a substanţei la mamă şi la pui.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Glimepiridă Accord 1 mg, comprimate: Oxid roşu de fer (E 172)
Glimepiridă Accord 2 mg, comprimate: Oxid galben de fer galben (E 172) şi indigotină (lac de
aluminiu) (E 132)
Glimepiridă Accord 3 mg, comprimate: Oxid galben de fer (E 172)
Glimepiridă Accord 4 mg, comprimate: indigotină (lac de aluminiu) (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii de temperatură speciale de păstrare
În ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra blisterul în cutie.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
13
Blisterele, din PVC/PVdC, sunt termosudate cu folie de aluminiu şi ambalate într-o cutie. Blisterele
din PVC/PVdC-Aluminiu sunt transparente.
Mărimile de ambalaj: 10, 30, 60, 90, 120 şi 180 comprimate în blistere a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow , Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5540/2013/01-02-03-04-05-06
5541/2013/01-02-03-04-05-06
5542/2013/01 -02-03-04-05-06
5543/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5540/2013/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
5541/2013/01-02-03-04-05-06
5542/2013/01-02-03-04-05-06
5543/2013/01-02-03-04-05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
Rezumatul caracteristicilor produsului
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Glimepiridă Accord 1 mg comprimate
Glimepiridă Accord 2 mg comprimate
Glimepiridă Accord 3 mg comprimate
Glimepiridă Accord 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Glimepiridă Accord 1 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 1 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 78,37 mg.
Glimepiridă Accord 2 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 2 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 156,60 mg.
Glimepiridă Accord 3 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 3 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 155,70 mg.
Glimepiridă Accord 4 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine glimepiridă 4 mg.
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 154,75 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Glimepiridă Accord 1 mg: Comprimate rotunde, de culoare roz, plate, cu margini teşite, cu o linie
mediană pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Glimepiridă Accord 2 mg: Comprimate ovale, de culoare verde, cu o linie mediană pe una din feţe şi
netede pe cealaltă faţă.
2
Glimepiridă Accord 3 mg: Comprimate ovale, de culoare galben pal, cu o linie mediană pe una din
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Glimepiridă Accord 4 mg: Comprimate ovale, , de culoare albastră, cu o linie mediană pe una din
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Glimepirida este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 atunci când dieta, exerciţiile fizice
şi scăderea greutăţii corporale nu sunt suficiente.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală
Factorii care stau la baza unui tratament eficace al diabetului zaharat sunt o dietă corespunzătoare,
exerciţii fizice regulate, precum şi analize uzuale ale sângelui şi urinei. Nici antidiabeticele orale şi
nici insulina nu vor avea efectul scontat dacă pacientul nu va urma regimul alimentar recomandat.
Dozajul se stabileşte în funcţie de rezultatele analizelor de sânge şi urină.
Doza iniţială este de 1 mg glimepiridă pe zi. Dacă se obţine un bun control asupra glicemiei, se
recomandă utilizarea acestui dozaj ca tratament de întreţinere. Pentru scheme diferite de dozaj sunt
disponibile comprimate în concentraţii corespunzătoare.
Dacă controlul nu este satisfăcător, doza trebuie mărită, în funcţie de controlul glicemiei, în etape, cu
un interval de 1 până la 2 săptămâni între fiecare etapă, până la 2, 3 sau 4 mg pe zi.
O doză mai mare de 4 mg glimepiridă pe zi determină rezultate mai bune numai în cazuri
excepţionale.
Doza maximă recomandată este de 6 mg glimepiridă pe zi.
La pacienţii la care nu se obţine controlul adecvat al glicemiei cu doza maximă de metformină, se
poate iniţia tratamentul concomitent cu glimepiridă. În paralel cu doza de metformină se poate începe
şi terapia cu glimepiridă în doze mici ce se vor mări treptat în funcţie de nivelul dorit al controlului
metabolic, până la doza maximă. Tratamentul asociat trebuie fi iniţiată numai sub supraveghere
medicală atentă.
La pacienţii la care nu se obţine controlul glicemiei în mod corespunzător cu doza zilnică maximă de
glimepiridă, se poate iniţia terapia concomitentă cu insulină, dacă este necesar. În paralel cu doza de
glimepiridă, se poate începe şi tratamentul cu insulină în doze mici, ce se vor mări treptat în funcţie de
3
nivelul dorit de control metabolic. Această asociere terapeutică poate fi iniţiată numai sub
supraveghere medicală atentă.
În mod normal este suficientă o singură doză de glimepiridă pe zi. Se recomandă ca această doză să fie
administrată cu puţin timp înainte de un mic dejun substanţial sau în cursul acestuia, iar -în lipsa
acestuia – cu puţin timp înainte de prima masă principală sau în cursul acesteia. Dacă se omite o doză,
aceasta nu trebuie compensată prin creşterea dozei următoarei. Comprimatele trebuie înghiţite întregi
cu lichide.
Dacă un pacient manifestă reacţii hipoglicemice în timpul tratamentului cu 1 mg glimepiridă pe zi,
aceasta indică faptul că glicemia acestuia poate fi controlată doar prin dietă.
În cursul tratamentului, este posibil ca necesarul de glimepiridă să scadă, deoarece îmbunătăţirea
controlului diabetului zaharat este asociată cu o sensibilitate crescută la insulină. De aceea, pentru a
evita hipoglicemia, trebuie avute în vedere reducerea dozajului sau încetarea tratamentului la
momentul potrivit. Modificarea dozajului poate fi necesară şi în cazul în care apar schimbări în
greutatea sau stilul de viaţă al pacientului, sau alţi factori care măresc riscul hipo- sau hiperglicemiei.
Trecerea de la tratamentul cu alte antidiabetice orale la glimepiridă
În general, poate fi făcută trecerea de la un antidiabetic oral la glimepiridă. În cazul trecerii la
tratamentul cu glimepiridă, trebuie avute în vedere potenţa şi timpul de înjumătăţire plasmatică a
medicaţiei precedente. În anumite cazuri, mai ales după tratamentul cu antidiabetice orale cu timp de
înjumătăţire plasmatică lung (de exemplu clorpropamidă), se recomandă o perioadă liberă de tratament
de câteva zile pentru a reduce riscul unor reacţii hipoglicemice ca urmare a efectului aditiv.
Doza iniţială recomandată este de 1 mg glimepiridă pe zi. În funcţie de reacţia la glimepiridă dozajul
se poate mări în etape, conform indicaţiilor anterioare.
Trecerea de la tratamentul cu insulină la tratamentul cu glimepiridă
În cazuri excepţionale, atunci când la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 s-a obţinut controlul glicemiei
cu insulină, poate fi indicată o trecere la tratamentul cu glimepiridă.
Această trecere poate fi efectuată doar sub supraveghere medicală atentă.
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa renală sau hepatică
Vezi pct. 4.3.
Copii şi adolescenţi:
Nu există date disponibile privind utilizarea glimepiridei la pacienţi cu vârsta sub 8 ani. Pentru copii
cu vârste cuprinse între 8 şi 17 ani există date limitate privind utilizarea glimepiridei în monoterapie
(vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi sunt insuficiente şi, de aceea,
utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată.
4
4.3 Contraindicaţii
Glimepirida este contraindicată pentru pacienţii cu următoarele afecţiuni:
hipersensibilitate la glimepiridă, alte sulfonilureice sau sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţi;
diabet zaharat de insulinodependent;
comă diabetică;
cetoacidoză;
-tulburări severe ale funcţiei renale sau hepatice.
În caz de boală severă renală sau hepatică se impune trecerea la tratamentul cu insulină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Glimepirida trebuie administrată cu puţin timp înainte sau în timpul unei mese.
Când mesele sunt servite la ore neregulate sau omise, tratamentul cu Glimepiridă Accord poate
determina hipoglicemie. Simptomele posibile ale hipoglicemiei includ: cefalee, senzaţie intensă de
foame, greaţă, vărsături, stare de oboseală, stare de somnolenţă, tulburări ale somnului, nelinişte,
agresivitate, incapacitate de concentrare, tulburări ale stării de alertă şi tulburări de reactivitate,
depresie, confuzie, tulburări de vorbire şi vizuale, afazie, tremor, parestezii, tulburări senzoriale,
ameţeli, slăbiciune, pierderea auto-controlului, delir, convulsii, somnolenţă şi pierderea conştienţei
până la comă, respiraţie superficială şi bradicardie. În plus, pot fi prezente semne ale reacţiei
adrenergice de contrareglare cum ar fi transpiraţii, piele umedă şi rece, anxietate, tahicardie,
hipertensiune arterială, palpitaţii, angina pectorală şi aritmii cardiace.
Tabloul clinic al unei crize hipoglicemice severe poate fi similar cu cel al unui accident vascular
cerebral.
Simptomele pot fi controlate prompt, aproape în fiecare caz, prin ingestia imediată de carbohidraţi
(zahăr). Îndulcitorii artificiali nu au nici un efect.
Se cunoaşte de la alte sulfonilureice faptul că hipoglicemia poate să reapară, în ciuda măsurilor
terapeutice, iniţial eficace.
Hipoglicemia severă sau hipoglicemia prelungită, controlată doar temporar prin administrare de zahăr,
necesită tratament medical urgent şi ocazional spitalizare.
Factorii care favorizează hipoglicemia includ:
- lipsă de cooperare sau incapacitate de cooperare a pacientului (mai frecvent la pacienţii vârstnici)
- subnutriţia, mese la ore neregulate sau omise, sau perioade de post
- modificări în dietă
- dezechilibru între efortul fizic şi aportul de carbohidraţi
- consumul de alcool etilic; mai ales în asociere cu omiterea meselor
5
- insuficienţă renală
- disfuncţie hepatică gravă
- supradozaj cu Glimepiridă Accord
-anumite tulburări necompensate ale sistemului endocrin care afectează metabolizarea
carbohidraţilor sau mecanismele compensatorii ale hipoglicemiei (ca de exemplu în anumite
afecţiuni ale tiroidei şi în insuficienţa hipofizei anterioare sau corticosuprarenalei)
- administrarea concomitentă a anumitor medicamente (vezi pct. 4.5)
Tratamentul cu comprimate de glimepiridă necesită monitorizarea periodică a glicemiei şi glicozuriei.
În plus, se recomandă determinarea hemoglobinei glicozilate.
Este necesară monitorizarea periodică hepatică şi hematologică (mai ales numărul leucocitelor şi
trombocitelor) pe perioada tratamentului cu comprimate de glimepiridă
În situaţii de stress (de exemplu, accidente, intervenţii chirurgicale neprogramate, infecţii febrile, etc.)
poate fi necesară trecerea temporară la tratamentul cu insulină.
Nu există experienţă privind utilizarea comprimatelor de glimepiridă de către pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sau pacienţii trataţi prin dializă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă
se recomandă trecerea la tratamentul cu insulină.
Tratamentul cu sulfonilureice la pacienţii cu deficit de-G6PD poate duce la anemie hemolitică.
Deoarece glimepirida aparţine medicamentelor sulfonilureice, se recomandă unele măsuri de precauţie
la pacienţii cu deficit de-G6PD şi luarea în considerare a unei alternative fără sulfonilureice.
Glimepiride Accord conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a glimepiridei cu anumite alte medicamente poate să ducă la creşteri sau
scăderi nedorite ale efectului de scădere a glicemiei. Din acest motiv, alte medicamente nu trebuie
luate decât cu acordul (sau la recomandarea) medicului.
Glimepirida este metabolizată de către izoenzima 2C9 a citocromului P450 (CYP2C9). Se cunoaşte că
metabolizarea sa este influenţată de administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9 (de exemplu
rifampicină) sau inhibitori (de exemplu fluconazol).
Datele din literatură cu privire la rezultatele testelor de interacţiune in vivo, arată că ASC a
glimepiridei este aproximativ dublată, în cazul administrării concomitente cu fluconazol, unul dintre
cei mai puternici inhibitori ai CYP2C9.
Pe baza experienţei cu glimepiridă şi alte sulfoniluree, este necesară menţionarea următoarelor
interacţiuni.
Efectul de scădere a glicemiei poate fi potenţat în unele cazuri, putând surveni hipoglicemia când se
administrează unul dintre aceste medicamente, de exemplu :
6
- fenilbutazonă, azapropazonă, oxifenbutazonă
- insulină şi medicamente antidiabetice orale, precum metformină,
- salicilaţi şi acid p-amino-salicilic-
steroizi anabolizanţi şi hormoni sexuali masculini-
cloramfenicol, unele sulfonamide cu acţiune prelungită, tetracicline, antibiotice chinolone
şi claritromicină
anticoagulante cumarinice,
- fenfluramină-
- disopiramidă
fibraţi-
inhibitori ECA-
fluoxetină, inhibitori MAO
- alopurinol, probenicid, sulfinpirazonă
- simpatolitice,
- ciclofosfamidă, trofosfamidă şi ifosfamidă
- miconazol, fluconazol
- pentoxifilină (doze mari administrate parenteral)
- tritoqualină
Scăderea efectului de reducere a glicemiei poate duce la creşterea concentraţiei de glucoză în sânge,
când se administrează unul din următoarele medicamente, ca de exemplu:
-estrogeni şi progestageni
-saluretice, diuretice tiazidice
- stimulante tiroidiene, glucocorticoizi
-derivaţi de fenotiazină, cloropromazină
-adrenalină şi simpatomimetice
-acid nicotinic (în doze mari) şi derivaţi ai acidului nicotinic
-laxative (utilizare pe termen lung)
-fenitoină, diazoxid
-glucagon, barbiturice şi rifampicină
-acetazolamidă
Antagoniştii H2, beta-blocantele, clonidina şi rezerpina pot fie să crească fie să scadă efectul
glimepiridei de reducere a glicemiei. Sub influenţa medicamentelor simpatolitice cum sunt beta-
blocantele, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele de contra-reglare adrenergică a hipoglicemiei
pot fi reduse sau absente.
Alcoolul etilic poate potenţa sau scădea acţiunea glimepiridei, în mod imprevizibil.
Glimepirida poate fie să amplifice, fie să reducă efectele derivaţilor cumarinici.
7
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri legate de diabetul zaharat
Concentraţiile anormale ale glicemiei în timpul sarcinii sunt asociate cu o incidenţă mai mare a
anomaliilor congenitale şi mortalităţii perinatale. De aceea, în perioada sarcinii este necesară
monitorizarea atentă a glicemiei pentru evitarea riscului teratogen. În aceste condiţii se recomandă
utilizarea insulinei. Pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să informeze medicul.
Riscuri legate de glimepiridă
Nu există date adecvate privind utilizarea glimepiridei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere care, probabil legate de acţiunea farmacologică
a glimepiridei (hipoglicemie (vezi pct. 5.3).
Prin urmare, glimepirida nu trebuie utilizată pe toată perioada sarcinii. În cursul tratamentului cu
glimepiridă, dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau dacă se depistează o sarcină,
tratamentul trebuie schimbat cât mai curând cu terapia pe bază de insulină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă glimepirida se excretă în lapte la om. La şobolani, glimepirida se excretă în lapte.
Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu glimepiridă, întrucât alte medicamente din
aceeaşi clasă (sulfoniluree) se excretă în laptele uman şi există risc de hipoglicemie la sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Capacitatea pacientului de concentrare şi reacţie poate fi afectată ca rezultat al hipoglicemiei sau
hiperglicemiei sau, de exemplu, ca urmare a tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în
situaţiile în care aceste abilităţi au o importanţă specială (de exemplu conducerea unui vehicul sau
folosirea unui utilaj).
Pacienţii trebuie preveniţi pentru a-şi lua măsuri de precauţie, în scopul evitării hipoglicemiei în
timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este important, în special, la pacienţii
cu simptome reduse sau absente de avertizare a hipoglicemiei sau la cei care au episoade frecvente de
hipoglicemie. În aceste situaţii, se va avea în vedere oportunitatea recomandării de a conduce vehicule
sau a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse din studiile clinice au la bază experienţa cu Amaryl şi alte sulfoniluree,
fiind enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea scăderii incidenţei (foarte frecvente:
≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000;
foarte rare: <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
8
Rare: trombocitopenie, leucopenie, granulocitopenie, agranulocitoză, eritropenie, anemie hemolitică şi
pancitopenie care sunt, în general, reversibile după întreruperea tratamentului.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: vasculită leucocitoclastică, reacţii de hipersensibilitate uşoare care pot evolua până la
reacţii grave cu dispnee, scăderea tensiunii arteriale şi, uneori, şoc.
Cu frecvenţă necunoscută: sunt posibile alergii încrucişate cu alte sulfoniluree, sulfonamidele sau
substanţele înrudite.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: hipoglicemia.
Aceste reacţii hipoglicemice apar, în cea mai mare parte, imediat, pot fi severe şi nu sunt întotdeauna
uşor de corectat. Apariţia acestor reacţii depinde, ca şi în cazul altor tratamente hipoglicemiante, de
factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare şi dozele (vezi în continuare şi pct. 4.4).
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară, mai ales la iniţierea tratamentului, tulburări vizuale,
tranzitorii, datorate modificărilor valorilor glicemiei.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rare: greaţă, vărsături, diaree, distensie abdominală, disconfort abdominal şi durere abdominală,
care rareori determină întreruperea tratamentului.
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: modificări anormale ale funcţiei hepatice (de exemplu, cu colestază şi icter), hepatită şi
insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: pot să apară reacţii de hipersensibilitate la nivelul tegumentelor, cum sunt
prurit, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie şi fotosensibilitate.
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu.
4.9 Supradozaj
După ingestia unei doze mai mari decât cea recomandată poate apărea hipoglicemia, cu o durată de la
12 până la 72 de ore, şi episodul se poate repeta după o recuperare iniţială. Simptomele pot să fie
absente până la 24 de ore după ingestie. Se recomandă ţinerea sub observaţie generală în spital. Pot
apărea stări de greaţă, vărsături şi dureri epigastrice. Hipoglicemia poate fi, în general, însoţită de
simptome neurologice, cum ar fi agitaţie, tremurături, tulburări de vedere, probleme de coordonare,
stări de somnolenţă, comă şi convulsii.
9
Tratamentul constă, în principal, în prevenirea absorbţiei prin administrarea de cărbune activat
(adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Dacă a fost ingerată o cantitate mare, atunci se indică
efectuarea de spălături gastrice, urmate de cărbune activat şi sulfat de sodiu. În cazul unui supradozaj
(sever) se recomandă spitalizarea într-o secţie de terapie intensivă. Se începe administrarea glucozei
cât mai curând posibil; dacă este necesar printr-o injecţie intravenoasă in bolus de 50 ml soluţie cu
concentraţie de 50%, urmată de perfuzie cu soluţie în concentraţie de 10% şi monitorizarea strictă a
glicemiei. Continuarea tratamentului va fi în funcţie de simptome.
În mod particular, atunci când se tratează hipoglicemia determinată de consumul accidental de
glimepiridă la sugari şi copii mici, doza de glucoză administrată trebuie controlată cu mare atenţie
pentru a evita riscul de producere a unei hiperglicemii periculoase. Glicemia trebuie atent
monitorizată.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidiabetice orale: Sulfonamide, derivaţi de uree, codul ATC: A10BB12
Glimepirida este o substanţă hipoglicemiantă activă pe cale orală care face parte din grupul derivaţilor
de sulfoniluree. Poate fi utilizată pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
Glimepirida acţionează în principal prin stimularea eliberării de insulină din celulele beta pancreatice.
Similar celorlalte sulfoniluree, acest efect se bazează pe creşterea răspunsului celulelor beta
pancreatice la stimulul fiziologic-glucoza. Similar altor sulfoniluree, glimepirida are, în plus, efect
pronunţat extra-pancreatic.
Eliberarea insulinei:
Sulfonilureele reglează secreţia de insulină prin închiderea canalelor de potasiu ATP-dependente, din
membrana celulei beta. Închiderea canalelor de potasiu determină depolarizarea celulelor beta şi
rezultă –prin deschiderea canalelor de calciu – creşterea influxului de calciu în celulă. Aceasta duce la
eliberarea insulinei prin exocitoză.
Glimepirida se leagă cu o rată înaltă de legare de o proteină asociată canalului de potasiu ATP-
dependent din membrana celulei beta, dar care diferă de situsul de legare pentru alte sulfoniluree.
Efectul extra-pancreatic
Efectele extra-pancreatice sunt, de exemplu, o îmbunătăţire a sensibilităţii celulelor periferice pentru
insulină şi reducerea ratei de captare hepatică a insulinei.
Captarea glucozei din sânge în muşchii periferici şi ţesutul adipos are loc intermediul proteinelor
specializate, de transport, localizate în membrana celulară.
Transportul glucozei în aceste ţesuturi controlează viteza de utilizare a glucozei. Glimepirida creşte
foarte rapid numărul moleculelor de transport activ al glucozei din membranele plasmatice ale
celulelor musculare şi adipoase rezultatul fiind stimularea captării de glucoză.
10
Glimepirida cre;te activitatea fosfolipazei C glucozil-fosfatidilinozitol specifică, ceea ce se poate
corela cu lipogeneza şi glicogenogeneza indusă de medicament în celulele musculare şi adipocite.
Glimepirida inhibă producţia de glucoză în ficat prin creşterea concentraţiei intracelulare a 2,6 bi-
fosfat fructozei, ceea ce la rândul ei inhibă gluconeogeneza.
Informaţii generale
La persoanele sănătoase, doza orală minimă eficace este de aproximativ 0,6 mg. Efectul glimepiridei
depinde de doză şi este reproductibil. Răspunsul fiziologic la efortul fizic acut, scăderea secreţiei de
insulină, este prezent şi sub tratament cu glimepiridă Nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă de
efect, indiferent dacă medicamentul a fost administrat cu 30 de minute sau imediat înaintea unei mese.
La pacienţii cu diabet zaharat, se poate menţine un control metabolic bun pentru 24 de ore, prin
administrarea unei doze pe zi.
Deşi hidroxi-metabolitul glimepiridei a determinat o scădere mică, dar semnificativă, a glicemiei la
persoanele sănătoase, acesta este responsabil doar de o parte minoră din efectul total al
medicamentului.
Tratament asociat cu metformină
Într-un studiu clinic, la pacienţii la care nu s-a obţinut răspuns optim prin administrarea dozei zilnice
maxime recomandate de metformină, s-a demonstrat obţinerea unui control metabolic îmbunătăţit, în
cazul tratamentului concomitent cu glimepiridă, comparativ cu tratamentul cu metformină în
monoterapie.
Tratament asociat cu insulină
Datele privind tratamentul asociat cu insulină sunt limitate. La pacienţii la care nu s-a obţinut răspuns
optim prin administrarea dozei maxime recomandate de glimepiridă, se poate iniţia tratamentul
concomitent cu insulină. În două studii clinice, combinaţia a realizat aceeaşi îmbunătăţire a controlului
metabolic ca şi monoterapia cu insulină; totuşi, în terapia asociată, a fost necesară, în medie, o doză de
insulină mai mică.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Un studiu clinic controlat activ (glimepiridă până la 8 mg pe zi sau metformină până la 2000 mg pe zi)
cu durata de 24 de săptămâni a fost efectuat la 285 de copii (cu vârstele cuprinse între 8-17 ani) cu
diabet zaharat de tip 2.
Atât glimepirida cât şi metformina au arătat o scădere semnificativă a HbA1c faţă de valoarea iniţială
[glimepirida – 0,95 (se 0,41); metformina -1,39 (se 0,40)]. Totuşi, glimepirida nu a întrunit criteriul de
non-inferioritate faţă de metformină în ceea ce priveşte modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea
iniţială.. Diferenţa între tratamente a fost de 0,44% în favoarea metforminei. Limita superioară (1,05) a
intervalului de încredere de 95% pentru diferenţă nu a fost sub limita de 0,3% a non-inferiorităţii.
După tratamentul cu glimepiridă, nu s-au observat probleme noi de siguranţă la copii comparativ cu
adulţii cu diabet zaharat de tip 2. Nu sunt disponibile date de siguranţă şi eficacitate pe termen lung, la
copii şi adolescenţi.
11
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Biodisponibilitatea glimepiridei după administrare orală este totală. Aportul alimentar nu are o
influenţă semnificativă asupra absorbţiei, doar viteza absorbţiei este uşor scăzută. Se ajunge la
concentraţia plasmatică maximă (Cmax) în aproximativ 2,5 ore de la administrarea orală (medie de
0,3 μg/ml pentru doze multiple de 4 mg/zi) şi se observă o relaţie liniară între doză şi atât Cmax cât şi
ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică funcţie de timp).
Distribuţie
Glimepirida are un volum de distribuţie foarte mic (aproximativ 8,8 litri), ceea ce este aproximativ
egal cu volumul de distribuţie al albuminei, procent mare de legare de proteinele plasmatice (>99%) şi
clearance mic (aproximativ 48 ml/min).
La animale, glimepirida este excretată în lapte. Glimepirida traversează bariera placentară.
Traversează şi bariera hemato-encefalică - în proporţie mică.
Bio-transformarea şi eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică, semnificativ pentru concentraţiile plasmatice în condiţiile
administrării de doze multiple, este de aproximativ 5 până la 8 ore. După doze mari, s-au observat
timpi de înjumătăţire plasmatică uşor măriţi.
După o singură doză de glimepiridă marcată radioactiv, 58% din radioactivitate a fost identificată în
urină, iar 35% în fecale. Nu s-a identificat în urină substanţă netransformată. Au fost identificaţi, atât
în urină cât şi în fecale, doi metaboliţi, rezultaţi probabil, din metabolizarea hepatică (enzima majoră
este CYP2C9): derivaţi hidroxilaţi şi carboxilaţi. După administrarea orală a glimepiridei, timpii de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare ai acestor metaboliţi au fost de 3 până la 6 ore şi respectiv de 5
până la 6 ore.
Comparaţia între administrarea unei doze unice şi administrarea repetată de doze zilnice unice, nu a
arătat diferenţe semnificative în farmacocinetică, iar variabilitatea intraindividuală a fost foarte mică.
Nu a existat acumulare relevantă.
Grupe speciale de pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice au fost similare la bărbaţi şi femei, ca şi la pacienţii tineri şi cei vârstnici
(peste 65 de ani).
La pacienţii cu clearance de creatinină scăzut, s-a înregistrat o tendinţă de creştere a clearance-ului
glimepiridei şi de scădere a concentraţiilor plasmatice medii, cel mai probabil ca urmare a unei
eliminări mai rapide pe seama scăderii legării de proteinele plasmatice.
Eliminarea renală a celor doi metaboliţi a fost redusă. În general, aceşti pacienţi nu au un risc
suplimentar de acumulare.
Farmacocinetica la cinci pacienţi non-diabetici, la care s-au efectuat intervenţii chirurgicale pe tractul
biliar, a fost similară cu cea la persoanele sănătoase.
Copii şi adolescenţi
12
Un studiu în condiţii de aport alimentar, care a investigat farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea
unei doze unice de 1 mg glimepiridă la 30 de copii şi adolescenţi (4 copii cu vârstele cuprinse între 10-
12 ani şi 26 de adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, a arătat
valorile medii ale AUC(0-last), Cmax şi t1/2 similare cu cele observate anterior la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri semnificativ mai mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică, sau acestea s-au
datorat acţiunii farmacodinamice a substanţei (hipoglicemie). Aceste rezultate au fost obţinute pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. La aceasta din urmă
(cuprinzând embriotoxicitatea, teratogenitatea şi toxicitatea pe parcursul dezvoltării), reacţiile adverse
observate au fost considerate secundare acţiunii hipoglicemiante a substanţei la mamă şi la pui.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K-30
Stearat de magneziu
Glimepiridă Accord 1 mg, comprimate: Oxid roşu de fer (E 172)
Glimepiridă Accord 2 mg, comprimate: Oxid galben de fer galben (E 172) şi indigotină (lac de
aluminiu) (E 132)
Glimepiridă Accord 3 mg, comprimate: Oxid galben de fer (E 172)
Glimepiridă Accord 4 mg, comprimate: indigotină (lac de aluminiu) (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii de temperatură speciale de păstrare
În ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra blisterul în cutie.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
13
Blisterele, din PVC/PVdC, sunt termosudate cu folie de aluminiu şi ambalate într-o cutie. Blisterele
din PVC/PVdC-Aluminiu sunt transparente.
Mărimile de ambalaj: 10, 30, 60, 90, 120 şi 180 comprimate în blistere a câte 10 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow , Middlesex, HA1 4HF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5540/2013/01-02-03-04-05-06
5541/2013/01-02-03-04-05-06
5542/2013/01 -02-03-04-05-06
5543/2013/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
