ACID IBANDRONIC GLENMARK 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Glenmark 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat).
Excipienti cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat 54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare de la albă până la aproape albă, cu lungimea de 9 mm,
marcate cu “I9BE” pe una dintre feţe şi cu “50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii
osoase care necesită radioterapie sau intervenţie chirurgicală) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze
osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia cu acid ibandronic trebuie iniţiată numai de către medici cu experienţă în tratamentul
neoplasmului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg, zilnic.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥ 50 şi < 80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) se recomandă ajustarea dozei la un
comprimat filmat de 50 mg, administrat la interval de două zile (vezi pct. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat
filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile cu privire la doze de mai sus.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele conţinând acid ibandronic trebuie utilizate după o perioadă de repaus alimentar nocturn (de
cel puţin 6 ore) şi înainte de a fi consumat orice aliment sau lichid în ziua respectivă. De asemenea,
utilizarea medicamentelor şi suplimentelor (inclusiv calciu) trebuie evitată înainte de a administra
comprimatele care conţin acid ibandronic. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin
30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există
suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se
recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar plin cu apă plată (180 până la 240 ml), timp în
care pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.
- Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea
comprimatelor care conţin acid ibandronic.
- Pacientul nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza riscului de apariţie a ulceraţiilor
orofaringiene.
Apa este singurul lichid care poate fi consumat pentru administrarea acidului ibandronic. Trebuie
avut în vedere faptul că unele ape minerale pot să aibă concentraţii mai mari de calciu şi, de aceea,
nu trebuie consumate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
- Hipocalcemie.
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt strictura sau acalazia.
- Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate diagnosticată la alţi bifosfonaţi.
Pacienți cu tulburări ale metabolismului osos și mineral
Înainte de iniţierea tratamentului cu acid ibandronic, trebuie tratate eficace hipocalcemia şi alte tulburări
ale metabolismului osos şi mineral. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi
vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze
suplimente conţinând calciu şi/sau vitamina D.
3
Iritație gastrointestinală
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior.
Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, este necesară
prudenţă atunci când acidul ibandronic este administrat la pacienţi cu tulburări active la nivelul tractului
gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită
sau ulcere).
tate evenimente adverse precum esofagită,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de
sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse esofagiene
severe pare a fi mai mare la pacienţii care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă să
utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacienţii
trebuie să acorde o atenţie deosebită şi să fie capabili să respecte instrucţiunile de administrare (vezi
pct. 4.2)
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi
pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă s-au
raportat cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii, asociate utilizării de
bifosfonaţi pe cale orală.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii se
asociază cu iritaţie gastrointestinală, este necesară prudenţă în timpul administrării orale concomitente cu
acid ibandronic.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La mulţi dintre aceşti pacienţi s-au administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi oral.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
tară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu
există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Evaluarea clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Osteonecroza de canal auditiv extern
Osteonecroza de canal auditiv extern a fost raportată în timpul tratamentului de lungă durată cu
bifosfonați. Factorii de risc pentru osteonecroza de canal auditiv extern includ utilizarea de steroizi și
chimioterapie și/sau factori de risc locali cum sunt infecția sau traumatismele. Posibilitatea de apariţie a
osteonecrozei de canal auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu bifosfonați care
prezintă simptome la nivelul urechii, inclusiv infecții cronice ale urechii.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată
pentru osteoporoză, au fost raportate fracturi subtrohanteriene atipice şi fracturi de diafiză femurală.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea la oricare nivel de-a lungul femurului, imediat de
sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la
luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea,
la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie
examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată
în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,
şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o
fractură femurală incompletă.
Funcția renală
Studiile clinice nu au evidenţiat deteriorarea funcţiei renale în cazul tratamentului de lungă durată cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică a
fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.
Boli ereditare rare
Acid ibandronic Glenmark comprimate conţine lactoză şi nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă prudență la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alți bifosfonați.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
olivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fier),
inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor care conţin acid ibandronic. Ca
urmare, în cazul utilizării unor astfel de produse, incluzând alimentele, ingestia trebuie temporizată cu cel
puţin 30 minute după administrarea orală a medicamentului.
Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele care conţin acid
ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Ca urmare, se recomandă ca administrarea
comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să
continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte-medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi
nu este metabolizat.
Antagonişti ai receptorilor H
2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric
5
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, ranitidina administrată
intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (valoare care
se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al
acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării acidului
ibandronic concomitent cu antagonişti ai receptorilor H
2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt
asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării
concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).
Aminoglicozide
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece
ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De
asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
cunoscut. Ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se elimină în laptele uman. Studiile la femelele de şobolan care
alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
asupra fertilității la om. În studii privind
reproducerea la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile
efectuate la șobolan, acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut fertilitatea la
administrarea unor doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat
ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale
atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful
„Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere
a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor
osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg
administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
6
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (˃ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la administrarea orală de acid ibandronic
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilit
ate†,
bronhospasm†,
angioedem†,
reacţie
anafilactică/şo
c
anafilactic†** Agravare a
astmului
bronşic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hipocalcemie**
Tulburări ale
sistemului
nervos Parestezie,
disgeuzie
(modificări
ale gustului)
Tulburări
oculare Inflamație
oculară
†**
Tulburări
gastro -
intestinale
Esofagită, dureri
abdominale,
dispepsie, greaţă Hemoragie,
ulcer
duodenal,
gastrită,
disfagie,
xerostomie
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit
Sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
multiform,
dermatită
buloasă
Afecțiuni
musculoschel
etice și ale
țesutului
conjunctiv Fracturi
subtrohanteri-
ene atipice şi
fracturi de
diafiză femurală Osteonecroză
de maxilar
†**
Osteonecroza
de canal
auditiv extern
7
(reacții adverse
de clasă ale
bifosfonaților)
† (reacție
adversă
caracteristică
bifosfonaților)
Tulburări
renale și ale
sistemului
urinar Azotemie
(uremie)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Astenie Durere
toracică,
afecţiune
asemănătoare
gripei, stare
generală de
rău, durere
Investigații
de laborator Creştere a
concentraţiil
or plasmatice
ale
hormonului
paratiroidian
** A se vedea informații suplimentare mai jos
† Observat în experiența după punerea pe piață
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt
necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori
caracteristice hipocalcemiei.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea cazurilor raportate
se referă la pacienţii cu neoplasm însă, astfel de cazuri au fost raportate şi în cazul pacienţilor trataţi pentru
osteoporoză. Osteonecroza de maxilar este asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orala deficitară sunt consideraţi, de asemenea, factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
8
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind abordarea terapeutică a supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, supradozajul în urma administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului
gastrointestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega
acidul ibandronic trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiei
esofagiene, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează în mod specific la nivelul
osului. Acţiunea selectivă a acestora asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor
pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi
mecanismul exact este încă neclar.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadale, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibarea resorbţiei osoase endogene a
fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu
45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă
încorporată anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut
niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă secundară afecţiunii maligne este caracterizată prin resorbţie osoasă excesivă care nu
este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea
osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii
maligne.
Studiile clinice efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un
efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu prin
administrarea de acid ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate,
placebo-controlate, cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost repartizate randomizat pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau
acid ibandronic 50 mg (287 paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate pe scurt mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacităţii
dei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a
fost un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase
asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturi iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non-vertebrale.
9
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. Ca urmare, evenimentele
multiple au fost luate în considerare o singură dată, în oricare perioadă de 12 săptămâni, în scop de
analiză. Datele cumulate din aceste studii au demonstrat un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic
50 mg administrat oral faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea EOA măsurate de RPMO (p = 0,041).
De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului de dezvoltare a unui EOA la pacientele tratate cu acid
ibandronic comparativ cu cele la care s-a administrat placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu
privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu neoplasm mamar cu metastaze
osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n = 277 Acid ibandronic
50 mg, n = 287 valoarea p
RPMO (per
pacient an) 1,15 0,99 p = 0,041
Risc relativ de
EOA - 0,62 p = 0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacităţii
S-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării de
acid ibandronic 50 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost în mod constant sub valoarea
iniţială, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor,
comparativ cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai
mici la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu cele la care s-a administrat placebo.
Concentraţiile urinare ale marker-ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală eliberată din
colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu acid ibandronic, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s-a corelat în mod
semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacităţii RPMO (Kendall-tau-b (p < 0,001). O
prezentare a acestor rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacității, este realizată în
Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu
neoplam mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n = 277 Acid ibandronic 50 mg
n = 287 valoarea p
Dureri osoase* 0,20 -0,10 p = 0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p = 0,019
Calitatea vieii* -26,8 -8,3 p = 0,032
Scorul OMS de evaluare a
performanţei *
0,54 0,33 p = 0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p = 0,001
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
Copii și adolescenți
(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Siguranța și eficacitatea acidului ibandronic la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointestinal superior este
rapidă.
În condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în 0,5 până la
2 ore (timpul median: 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Biodisponibilitatea este influenţată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi (altele decât
apa plată). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% atunci când acidul ibandronic este
administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la subiecţii la care s-a
administrat în condiţii de repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea
biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. Administrarea acidului ibandronic cu 60 minute înainte de
masă nu a determinat nicio reducere semnificativă a biodisponibilităţii.
Atunci când comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard,
biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75%. Ca urmare, se recomandă administrarea
comprimatelor după un repaus alimentar nocturn (minimum 6 ore) şi repausul alimentar trebuie continuat
timp de cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este eliminat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie prin eliminare este de cel puţin 90 l şi procentul din doza
administrată care ajunge la nivel osos este estimat a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţii
terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile
medicamentoase apărute ca urmare a îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă privind metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50%) iar cantitatea rămasă este eliminată sub formă nemodificată pe cale renală. Fracţia de acid
ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de
sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general,
cuprins în intervalul 10–60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile
plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii situate în intervalul 84-160 ml/minut.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă
50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa
dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea la nivel osos.
Mecanismul de secreţie al eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la femei şi bărbaţi.
11
Rasă
Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic semnificative între asiatici şi caucazieni în ceea
puţine date disponibile cu privire la pacienţii
aparţinând rasei negre.
Insuficienţă renală
Expunerea la acidul ibandronic la pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală depinde de clearance-ul
creatininei (Cl
cr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤30 ml/min) la care s-a administrat pe cale
orală acid ibandronic 10 mg pe zi, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari
decât subiecţii cu funcţie renală normală (Cl
cr ≥80 ml/min). Clearance-ul total al acidului ibandronic a fost
redus la 44 ml/min la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu 129 ml/min la subiecţii cu
funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr≥30
şi rmacocinetica acidul ibandronic. Ficatul nu
are un rol semnificativ în eliminarea acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin captare la nivel osos. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece la concentraţii terapeutice legarea acidului ibandronic
de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%, hipoproteinemia din insuficienţa hepatică severă este
puţin probabil să determine creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale formei nelegate.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor care
trebuie luat în considerare (vezi secţiunea referitoare la insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Similar altor
bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate indicii privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat acid ibandronic intravenos sau oral, nu s-au observat efecte
teratogene sau semne de toxicitate directă asupra fetuşilor. În studiile cu privire la funcţia de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat
în creşterea incidenţei pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În
studiile cu privire la funcția de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă,
acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la
masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de evaluare a toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele
aşteptate pentru această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri
12
de implantare, interferență cu parturiţia (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul
ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al – 2 ani
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al – 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând
1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând
1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
13
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8133/2015/01-36
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2012
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Glenmark 50 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat).
Excipienti cu efect cunoscut:
Conţine lactoză monohidrat 54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare de la albă până la aproape albă, cu lungimea de 9 mm,
marcate cu “I9BE” pe una dintre feţe şi cu “50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat pentru prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii
osoase care necesită radioterapie sau intervenţie chirurgicală) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze
osoase.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia cu acid ibandronic trebuie iniţiată numai de către medici cu experienţă în tratamentul
neoplasmului.
Doze
Doza recomandată este de un comprimat filmat a 50 mg, zilnic.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥ 50 şi < 80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozelor.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi < 50 ml/min) se recomandă ajustarea dozei la un
comprimat filmat de 50 mg, administrat la interval de două zile (vezi pct. 5.2).
2
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), doza recomandată este de un comprimat
filmat de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile cu privire la doze de mai sus.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatele conţinând acid ibandronic trebuie utilizate după o perioadă de repaus alimentar nocturn (de
cel puţin 6 ore) şi înainte de a fi consumat orice aliment sau lichid în ziua respectivă. De asemenea,
utilizarea medicamentelor şi suplimentelor (inclusiv calciu) trebuie evitată înainte de a administra
comprimatele care conţin acid ibandronic. Repausul alimentar trebuie continuat timp de cel puţin
30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.5). Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există
suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se
recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.
- Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar plin cu apă plată (180 până la 240 ml), timp în
care pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în picioare.
- Pacientul nu trebuie să se aşeze în clinostatism timp de 60 minute după administrarea
comprimatelor care conţin acid ibandronic.
- Pacientul nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, din cauza riscului de apariţie a ulceraţiilor
orofaringiene.
Apa este singurul lichid care poate fi consumat pentru administrarea acidului ibandronic. Trebuie
avut în vedere faptul că unele ape minerale pot să aibă concentraţii mai mari de calciu şi, de aceea,
nu trebuie consumate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
- Hipocalcemie.
- Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt strictura sau acalazia.
- Imposibilitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate diagnosticată la alţi bifosfonaţi.
Pacienți cu tulburări ale metabolismului osos și mineral
Înainte de iniţierea tratamentului cu acid ibandronic, trebuie tratate eficace hipocalcemia şi alte tulburări
ale metabolismului osos şi mineral. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi
vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze
suplimente conţinând calciu şi/sau vitamina D.
3
Iritație gastrointestinală
Bifosfonaţii administraţi oral pot determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastrointestinal superior.
Din cauza acestor efecte iritante posibile şi a potenţialului de agravare a bolii preexistente, este necesară
prudenţă atunci când acidul ibandronic este administrat la pacienţi cu tulburări active la nivelul tractului
gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită
sau ulcere).
tate evenimente adverse precum esofagită,
ulcere esofagiene şi eroziuni esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rareori însoţite de
sângerare sau urmate de strictură esofagiană sau perforaţie. Riscul de evenimente adverse esofagiene
severe pare a fi mai mare la pacienţii care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă să
utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Pacienţii
trebuie să acorde o atenţie deosebită şi să fie capabili să respecte instrucţiunile de administrare (vezi
pct. 4.2)
Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană şi
pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă administrarea de acid ibandronic şi să solicite asistenţă medicală în
cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravare a
pirozisului preexistent.
În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă s-au
raportat cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi cu complicaţii, asociate utilizării de
bifosfonaţi pe cale orală.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii se
asociază cu iritaţie gastrointestinală, este necesară prudenţă în timpul administrării orale concomitente cu
acid ibandronic.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (incluzând
osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care au
inclus în principal bifosfonaţi administraţi intravenos. La mulţi dintre aceşti pacienţi s-au administrat, de
asemenea, chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la
pacienţii cu osteoporoză trataţi cu bifosfonaţi administraţi oral.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de iniţierea
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie,
tară).
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii care în timpul tratamentului cu bifosfonaţi dezvoltă osteonecroză de maxilar,
chirurgia dentară poate exacerba această afecţiune. În cazul pacienţilor care necesită intervenţii dentare, nu
există date disponibile pentru a sugera că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar. Evaluarea clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Osteonecroza de canal auditiv extern
Osteonecroza de canal auditiv extern a fost raportată în timpul tratamentului de lungă durată cu
bifosfonați. Factorii de risc pentru osteonecroza de canal auditiv extern includ utilizarea de steroizi și
chimioterapie și/sau factori de risc locali cum sunt infecția sau traumatismele. Posibilitatea de apariţie a
osteonecrozei de canal auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu bifosfonați care
prezintă simptome la nivelul urechii, inclusiv infecții cronice ale urechii.
4
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată
pentru osteoporoză, au fost raportate fracturi subtrohanteriene atipice şi fracturi de diafiză femurală.
Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea la oricare nivel de-a lungul femurului, imediat de
sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la
nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la
luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea,
la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie
examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată
în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,
şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o
fractură femurală incompletă.
Funcția renală
Studiile clinice nu au evidenţiat deteriorarea funcţiei renale în cazul tratamentului de lungă durată cu acid
ibandronic. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică a
fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să fie monitorizate.
Boli ereditare rare
Acid ibandronic Glenmark comprimate conţine lactoză şi nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi
Se recomandă prudență la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la alți bifosfonați.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicament-alimente
olivalenţi (precum aluminiu, magneziu, fier),
inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia comprimatelor care conţin acid ibandronic. Ca
urmare, în cazul utilizării unor astfel de produse, incluzând alimentele, ingestia trebuie temporizată cu cel
puţin 30 minute după administrarea orală a medicamentului.
Biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75% atunci când comprimatele care conţin acid
ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard. Ca urmare, se recomandă ca administrarea
comprimatelor să se facă după un repaus alimentar nocturn (de cel puţin 6 ore) şi repausul alimentar să
continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Interacţiuni cu alte-medicamente
Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi
nu este metabolizat.
Antagonişti ai receptorilor H
2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric
5
La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, ranitidina administrată
intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (valoare care
se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al
acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării acidului
ibandronic concomitent cu antagonişti ai receptorilor H
2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric.
Acidul acetilsalicilic şi AINS
Deoarece acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi bifosfonaţii sunt
asociaţi cu apariţia iritaţiei gastro-intestinale, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării
concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).
Aminoglicozide
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece
ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De
asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au
evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
cunoscut. Ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se elimină în laptele uman. Studiile la femelele de şobolan care
alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte după administrarea
intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
asupra fertilității la om. În studii privind
reproducerea la șobolani, acidul ibandronic administrat pe cale orală a scăzut fertilitatea. În studiile
efectuate la șobolan, acidul ibandronic administrat pe cale intravenoasă a scăzut fertilitatea la
administrarea unor doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat
ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale
atipice, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful
„Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere
a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor
osoase la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 50 mg
administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
6
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (˃ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu se poate estima din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la administrarea orală de acid ibandronic
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puțin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice
şi limfatice Anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Hipersensibilit
ate†,
bronhospasm†,
angioedem†,
reacţie
anafilactică/şo
c
anafilactic†** Agravare a
astmului
bronşic
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Hipocalcemie**
Tulburări ale
sistemului
nervos Parestezie,
disgeuzie
(modificări
ale gustului)
Tulburări
oculare Inflamație
oculară
†**
Tulburări
gastro -
intestinale
Esofagită, dureri
abdominale,
dispepsie, greaţă Hemoragie,
ulcer
duodenal,
gastrită,
disfagie,
xerostomie
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Prurit
Sindrom
Stevens-
Johnson,
eritem
multiform,
dermatită
buloasă
Afecțiuni
musculoschel
etice și ale
țesutului
conjunctiv Fracturi
subtrohanteri-
ene atipice şi
fracturi de
diafiză femurală Osteonecroză
de maxilar
†**
Osteonecroza
de canal
auditiv extern
7
(reacții adverse
de clasă ale
bifosfonaților)
† (reacție
adversă
caracteristică
bifosfonaților)
Tulburări
renale și ale
sistemului
urinar Azotemie
(uremie)
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Astenie Durere
toracică,
afecţiune
asemănătoare
gripei, stare
generală de
rău, durere
Investigații
de laborator Creştere a
concentraţiil
or plasmatice
ale
hormonului
paratiroidian
** A se vedea informații suplimentare mai jos
† Observat în experiența după punerea pe piață
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemie
Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt
necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori
caracteristice hipocalcemiei.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea cazurilor raportate
se referă la pacienţii cu neoplasm însă, astfel de cazuri au fost raportate şi în cazul pacienţilor trataţi pentru
osteoporoză. Osteonecroza de maxilar este asociată, în general, cu extracţia dentară şi/sau infecţia locală
(incluzând osteomielita). Diagnosticul de neoplasm, chimioterapia, radioterapia, administrarea de
corticosteroizi şi igiena orala deficitară sunt consideraţi, de asemenea, factori de risc (vezi pct. 4.4).
Inflamaţie oculară
La administrarea de acid ibandronic, au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
8
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind abordarea terapeutică a supradozajului cu acid ibandronic.
Cu toate acestea, supradozajul în urma administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului
gastrointestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a lega
acidul ibandronic trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiei
esofagiene, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacientul trebuie să rămână în ortostatism.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează în mod specific la nivelul
osului. Acţiunea selectivă a acestora asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor
pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi
mecanismul exact este încă neclar.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadale, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. Inhibarea resorbţiei osoase endogene a
fost, de asemenea, documentată prin studii cinetice cu
45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă
încorporată anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a avut
niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă secundară afecţiunii maligne este caracterizată prin resorbţie osoasă excesivă care nu
este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea
osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii
maligne.
Studiile clinice efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar şi metastaze osoase au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un
efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu prin
administrarea de acid ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate,
placebo-controlate, cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost repartizate randomizat pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau
acid ibandronic 50 mg (287 paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate pe scurt mai jos.
Criterii principale de evaluare a eficacităţii
dei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a
fost un criteriu de evaluare complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase
asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturi iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non-vertebrale.
9
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. Ca urmare, evenimentele
multiple au fost luate în considerare o singură dată, în oricare perioadă de 12 săptămâni, în scop de
analiză. Datele cumulate din aceste studii au demonstrat un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic
50 mg administrat oral faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea EOA măsurate de RPMO (p = 0,041).
De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului de dezvoltare a unui EOA la pacientele tratate cu acid
ibandronic comparativ cu cele la care s-a administrat placebo (risc relativ 0,62, p = 0,003). Rezultatele cu
privire la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu neoplasm mamar cu metastaze
osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n = 277 Acid ibandronic
50 mg, n = 287 valoarea p
RPMO (per
pacient an) 1,15 0,99 p = 0,041
Risc relativ de
EOA - 0,62 p = 0,003
Criterii secundare de evaluare a eficacităţii
S-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării de
acid ibandronic 50 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost în mod constant sub valoarea
iniţială, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor,
comparativ cu placebo. Deteriorarea calităţii vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ mai
mici la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu cele la care s-a administrat placebo.
Concentraţiile urinare ale marker-ului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală eliberată din
colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul tratat cu acid ibandronic, comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s-a corelat în mod
semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacităţii RPMO (Kendall-tau-b (p < 0,001). O
prezentare a acestor rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacității, este realizată în
Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezultate referitoare la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (Paciente cu
neoplam mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n = 277 Acid ibandronic 50 mg
n = 287 valoarea p
Dureri osoase* 0,20 -0,10 p = 0,001
Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p = 0,019
Calitatea vieii* -26,8 -8,3 p = 0,032
Scorul OMS de evaluare a
performanţei *
0,54 0,33 p = 0,008
CTx **urinar 10,95 -77,32 p = 0,001
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
Copii și adolescenți
(vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2)
Siguranța și eficacitatea acidului ibandronic la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
10
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointestinal superior este
rapidă.
În condiţii de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în 0,5 până la
2 ore (timpul median: 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%.
Biodisponibilitatea este influenţată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi (altele decât
apa plată). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% atunci când acidul ibandronic este
administrat cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea observată la subiecţii la care s-a
administrat în condiţii de repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea
biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. Administrarea acidului ibandronic cu 60 minute înainte de
masă nu a determinat nicio reducere semnificativă a biodisponibilităţii.
Atunci când comprimatele de acid ibandronic au fost administrate la 2 ore după o masă standard,
biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75%. Ca urmare, se recomandă administrarea
comprimatelor după un repaus alimentar nocturn (minimum 6 ore) şi repausul alimentar trebuie continuat
timp de cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este eliminat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie prin eliminare este de cel puţin 90 l şi procentul din doza
administrată care ajunge la nivel osos este estimat a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţii
terapeutice, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile
medicamentoase apărute ca urmare a îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă privind metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la
40-50%) iar cantitatea rămasă este eliminată sub formă nemodificată pe cale renală. Fracţia de acid
ibandronic neabsorbită este eliminată sub formă nemodificată în materiile fecale.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de
sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general,
cuprins în intervalul 10–60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile
plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii situate în intervalul 84-160 ml/minut.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă
50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa
dintre clearance-ul aparent total şi cel renal reflectă preluarea la nivel osos.
Mecanismul de secreţie al eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la
şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la femei şi bărbaţi.
11
Rasă
Nu există nicio dovadă privind diferenţe interetnice clinic semnificative între asiatici şi caucazieni în ceea
puţine date disponibile cu privire la pacienţii
aparţinând rasei negre.
Insuficienţă renală
Expunerea la acidul ibandronic la pacienţii cu grade diferite de insuficienţă renală depinde de clearance-ul
creatininei (Cl
cr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤30 ml/min) la care s-a administrat pe cale
orală acid ibandronic 10 mg pe zi, timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari
decât subiecţii cu funcţie renală normală (Cl
cr ≥80 ml/min). Clearance-ul total al acidului ibandronic a fost
redus la 44 ml/min la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu 129 ml/min la subiecţii cu
funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr≥30
şi rmacocinetica acidul ibandronic. Ficatul nu
are un rol semnificativ în eliminarea acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este
eliminat prin excreţie renală şi prin captare la nivel osos. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece la concentraţii terapeutice legarea acidului ibandronic
de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%, hipoproteinemia din insuficienţa hepatică severă este
puţin probabil să determine creşteri clinic semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale formei nelegate.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade odată cu vârsta, acesta este singurul factor care
trebuie luat în considerare (vezi secţiunea referitoare la insuficienţa renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică. Similar altor
bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate indicii privind potenţialul carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat acid ibandronic intravenos sau oral, nu s-au observat efecte
teratogene sau semne de toxicitate directă asupra fetuşilor. În studiile cu privire la funcţia de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat
în creşterea incidenţei pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În
studiile cu privire la funcția de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă,
acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la
masculi la doze de 1mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de evaluare a toxicităţii
asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele
aşteptate pentru această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri
12
de implantare, interferență cu parturiţia (distocie), creştere a incidenţei malformaţiilor viscerale (sindromul
ureterului renal pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearil fumarat de sodiu
Film
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al – 2 ani
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al – 3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând
1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.
Cutii cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând
1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 şi 210 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Eliminarea medicamentelor în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4,
13
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8133/2015/01-36
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2012
Reînnoirea autorizaţiei – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
