FLUSAMER 50 micrograme/250 micrograme/doza
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză
Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat
de fluticazonă 250 micrograme.
Excipienţi:
Fiecare doză unică conţine lactoză 24,677 mg.
Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză
Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat
de fluticazonă 500 micrograme.
Excipienţi:
Fiecare doză unică conţine lactoză 24,427 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
Flusamer conţine două medicamente ambalate în două blistere în folii cu doze unice (folii cu două
blistere), care sunt păstrate în dispozitivul de inhalare Elpenhaler.
Folia protejează pulberea de inhalat de efectele atmosferei.
Fiecare doză este inclusă prestabilit într-o folie cu două blistere.
Fiecare cutie conţine un dispozitiv de inhalare Elpenhaler cu 60 folii cu câte două blistere fiecare.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Flusamer este indicat numai pentru tratamentul adulţilor.
Astm bronÅŸic
Flusamer este indicat pentru tratamentul uzual al astmului bronşic, atunci când utilizarea unei asocieri
de 2 medicamente (beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată şi corticosteroid administrat prin
inhalare) este adecvată:
2
- Pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat prin tratament cu corticosteroizi administraţi prin
inhalare şi cu un beta-2-agonist cu acţiune de scurtă durată administrat prin inhalare la nevoie
sau
- Pacienţi controlaţi deja în mod adecvat cu un corticosteroid administrat prin inhalare şi cu un beta-2-
agonist cu acţiune de lungă durată.
Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)
Flusamer este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC, cu o valoare FEV1
<60% din valoarea prezisă (pre-bronhodilatator) şi cu antecedente de exacerbări repetate, care prezintă
simptome semnificative în pofida tratamentului cu bronhodilatator administrat cu regularitate.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Pacienţilor trebuie să li se aducă la cunoştinţă faptul că Flusamer trebuie utilizat zilnic pentru beneficii
optime, chiar şi în perioadele asimptomatice.
Pacienţii trebuie reevaluaţi cu regularitate de către un medic, astfel încât concentraţia de Flusamer pe
care o utilizează să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză cu care se menţine controlul eficace al simptomelor. În
cazul în care controlul simptomelor se menţine cu cele mai mici concentraţii ale combinaţiei, doza
fiind administrată de două ori pe zi, atunci următorul pas poate include o testare a administrării
inhalatorii a corticosteroidului în monoterapie. Ca o alternativă, dacă în opinia medicului care a
prescris medicamentul ar fi adecvat pentru menţinerea controlului asupra bolii, se poate administra
Flusamer o dată pe zi pacienţilor care necesită un beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată, . În cazul
administrării o dată pe zi, doza trebuie administrată noaptea, dacă pacientul prezintă în antecedente
simptome nocturne, iar dacă pacientul prezintă în antecedente simptome manifestate în principal în
timpul zilei, doza trebuie administrată dimineaţa.
Pacienţilor trebuie să li se administreze concentraţia de Flusamer care conţine doza de propionat de
fluticazonă adecvată pentru severitatea bolii lor. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să
cunoască faptul că, la pacienţii cu astm bronşic, propionatul de fluticazonă este la fel de eficace ca şi
alţi steroizi administraţi prin inhalare, la aproximativ jumătate din doza zilnică exprimată în
micrograme. Dacă un anumit pacient necesită doze care nu se regăsesc în schema terapeutică
recomandată, trebuie prescrise dozele adecvate de beta-agonist şi/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Astm bronÅŸic
Adulţi:
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 250 micrograme de
două ori pe zi.
sau
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de
două ori pe zi.
O administrare de probă a Flusamer, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi tratament
iniţial de întreţinere la adulţii cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome
zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până la severă a fluxului de
aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste cazuri, doza iniţială
recomandată este o inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 100
micrograme, de două ori pe zi. După ce se obţine controlul astmului bronşic, tratamentul trebuie
3
analizat şi se stabileşte dacă pacienţii trebuie trecuţi la un tratament cu corticosteroid administrat prin
inhalare, în monoterapie. Este important controlul periodic al pacienţilor după trecerea la monoterapie.
În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar,
comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca
tratament iniţial de întreţinere. În general, corticosteroizii administraţi prin inhalare rămân tratamentul
de primă linie pentru majoritatea pacienţilor. Flusamer nu este indicat pentru tratamentul de primă
intenţie al astmului bronşic uşor. Flusamer în concentraţie de 50 micrograme/100 micrograme nu este
adecvat în tratamentul adulţilor cu astm bronşic sever; se recomandă stabilirea dozei corespunzătoare
de corticosteroid administrat prin inhalare, înainte de utilizarea oricărei combinaţii fixe la pacienţii cu
astm bronÅŸic sever.
BPOC
Adulţi:
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de două
ori pe zi.
Grupuri speciale de pacienţi:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date privind utilizarea Flusamer la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii şi adolescenţi
Flusamer nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Flusamer se administrează exclusiv prin inhalare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Abordarea terapeutică a astmului bronşic trebuie să respecte în mod normal un program etapizat, iar
răspunsul terapeutic al pacientului trebuie monitorizat clinic şi prin teste ale funcţiei pulmonare.
Flusamer nu trebuie utilizat pentru tratamentul simptomelor acute de astm bronÅŸic, pentru care este
necesar un bronhodilatator cu acţiune rapidă de scurtă durată. Pacienţilor trebuie să li se recomande să
aibă în permanenţă la îndemână medicamentul pe care îl utilizează pentru ameliorarea unei crize acute
de astm bronÅŸic.
Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Flusamer în timpul unei exacerbări sau dacă prezintă
astm bronşic care se agravează semnificativ sau astm bronşic cu evoluţie rapidă.
În timpul tratamentului cu Flusamer pot apărea reacţii adverse grave şi exacerbări, legate de astmul
bronşic. Pacienţilor trebuie să li se ceară să continue tratamentul, dar să apeleze la medic dacă
simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Flusamer.
Utilizarea din ce în ce mai frecventă a bronhodilatatoarelor cu acţiune scurtă pentru ameliorarea
simptomelor indică deteriorarea controlului astmului bronşic, iar pacienţii trebuie examinaţi de un
medic.
Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic poate pune viaţa pacientului în
pericol, iar acestuie trebuie să i se efectueze evaluări medicale de urgenţă. Trebuie luată în
considerare posibilitatea creÅŸterii dozei de corticosteroid. De asemenea, pacientul trebuie examinat din
4
punct de vedere medical dacă doza actuală de Flusamer nu a oferit un control adecvat asupra astmului
bronÅŸic.
După ce simptomele de astm bronşic ajung să fie ţinute sub control, se poate lua în considerare
reducerea treptată a dozei de Flusamer. Este importantă evaluarea regulată a pacienţilor după ce
dozele au fost reduse. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Flusamer (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC, trebuie luate în considerare tratamente suplimentare cu
corticosteroizi.
Tratamentul cu Flusamer nu trebuie oprit brusc la pacienţii cu astm bronşic, din cauza riscului de
exacerbare. Doza de medicament trebuie redusă sub supravegherea medicului. La pacienţii cu BPOC,
oprirea tratamentului poate fi asociată, de asemenea, cu decompensare simptomatică şi trebuie să se
efectueze sub supravegherea unui medic.
Similar tuturor medicamentelor care conţin corticosteroizi şi sunt administrate prin inhalare, Flusamer
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tuberculoză pulmonară.
Rareori, Flusamer poate cauza aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole şi
fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere tranzitorie a potasemiei la doze terapeutice mari. De aceea,
Flusamer trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe, tulburări ale
ritmului cardiac, diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţii predispuşi la
scăderea potasemiei.
Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie luat în
considerare când medicamentul este prescris pacienţilor cu diabet zaharat în antecedente.
Similar altor tratamente administrate inhalator, poate apărea bronhospasmul paradoxal, cu o
amplificare imediată a wheezing-ului după administrarea dozei. Administrarea Flusamer trebuie
întreruptă imediat, pacientul evaluat şi dacă este necesar se instituie tratamentul alternativ,.
Flusamer conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament
Se recomandă prudenţă la trecerea pacienţilor la tratamentul cu Flusamer, mai ales dacă se presupune
că funcţia glandelor suprarenale este afectată în urma tratamentului anterior cu steroizi administraţi
sistemic.
Pot apărea efecte sistemice la orice corticosteroid administrat prin inhalare, mai ales în doze mari
prescrise pentru perioade lungi. Este mult mai puţin probabil ca aceste efecte să apară, comparativ cu
corticosteroizii administraţi pe cale orală. Printre posibilele efecte sistemice se numără sindromul
Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere a creşterii la copii şi
adolescenţi, reducere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o gamă de efecte de
ordin psihologic sau comportamental, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului,
anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie
examinat cu regularitate, iar doza de corticosteroid administrat prin inhalare să fie redusă la cea mai
mică doză la care se menţine controlul eficace al astmului bronşic.
Tratamentul prelungit al pacienţilor, cu doze mari de corticosteroizi administraţi prin inhalare poate
determina inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte
rare de inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută la doze de propionat de fluticazonă cuprinse
între 500 şi 1000 micrograme. Printre situaţiile care ar putea declanşa o criză suprarenală acută se
numără traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere bruscă a dozei.
Simptomele prezente sunt de regulă nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere în
greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, scăderea gradului de
conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare utilizarea suplimentară a
5
unui corticosteroid administrat pe cale sistemică în perioadele de stres sau în caz de intervenţie
chirurgicală electivă.
Beneficiile tratamentului cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare trebuie să reducă la
minim necesitatea administrării orale de steroizi, însă pacienţii care trec de la administrare orală de
steroizi pot prezenta în continuare un risc de afectare a funcţiei suprarenale, pentru o perioadă
considerabilă. Pacienţii care au necesitat în trecut tratament de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari
pot să prezinte de asemenea acelaşi risc. Această posibilitate de risc remanent trebuie luată
întotdeauna în considerare în situaţii de urgenţă sau elective, care este probabil să producă stres şi
trebuie analizată posibilitatea instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Înainte de efectuarea
procedurilor elective este necesar consult de specialitate pentru a evalua disfuncţia suprarenaliană.
Ritonavirul poate creşte în mare măsură concentraţia plasmatică de propionat de fluticazonă. De aceea,
utilizarea concomitentă trebuie evitată, dacă potenţialele beneficii pentru pacient nu depăşesc riscul de
apariţie a reacţiilor adverse sistemice la corticosteroid. De asemenea, există un risc crescut de reacţii
adverse sistemice în cazul asocierii propionatului de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A
(vezi pct. 4.5).
Au existat mai multe raportări de infecţii ale tractului respirator inferior (mai ales pneumonie şi
bronşită) în cadrul studiului TORCH, efectuat la pacienţi cu BPOC, cărora li s-a administrat
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li
s-a administrat placebo, precum şi în cadrul studiilor SCO40043 şi SCO1000250 în care s-a comparat
administrarea dozei mai mici de salmeterol/propionat de fluticazonă, neaprobate, pentru BPOC, de
50/250 micrograme, de două ori pe zi, cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi
în monoterapie (vezi pct. 4.8 şi 5.1). În toate studiile s-a observat o incidenţă similară a pneumoniei la
grupul de tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă. În cadrul studiului TORCH, pacienţii mai
vârstnici, pacienţii cu un indice scăzut al masei corporale (< 25 kg/m2) şi pacienţii cu boală foarte
severă (FEV1 < 30% din valoarea prezisă) au prezentat riscul cel mai crescut de apariţie a pneumoniei,
indiferent de tratament. Medicii trebuie să supravegheze îndeaproape pacienţii cu BPOC, pentru a
depista posibila apariţie a pneumoniei şi a altor infecţii ale tractului respirator inferior, deoarece
caracteristicile clinice ale acestor infecţii şi exacerbarea se suprapun frecvent. Dacă un pacient cu
BPOC severă a dezvoltat o pneumonie, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie
reevaluat.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de anvergură (studiul multicentric de cercetare a astmului
bronşic cu salmeterol, SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de
deces sau de apariţie a evenimentelor grave legate de aparatul respirator în cazul utilizării de
salmeterol, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest
aspect se datorează unor factori de ordin farmacogenetic sau de alt tip. De aceea, pacienţilor de rasă
neagră, de origine africană sau afro-caraibeană trebuie să li se recomande continuarea tratamentului,
dar trebuie sfătuiţi să solicite un consult medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate
sau se agravează pe durata utilizării de Flusamer.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic creşte semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Acest lucru poate duce la o creştere a incidenţei efectelor sistemice (de exemplu
prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). De aceea, tratamentul concomitent cu ketoconazol sau cu
alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc
posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie evitate atât beta-blocantele neselective, cât şi cele selective, cu excepţia situaţiilor în care sunt
motive întemeiate de utilizare a acestora.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conţin beta-adrenergice poate prezenta un efect
cumulativ.
6
Propionat de fluticazonă
În situaţii normale, după administrarea prin inhalare, sunt atinse concentraţii plasmatice reduse de
propionat de fluticazonă datorită metabolizării extinse la nivelul primului pasaj şi clearance-ului
sistemic crescut, mediat de citocromul P450 3A4 la nivelul intestinului ÅŸi ficatului. Astfel,
interacţiunile medicamentoase cu semnificaţie clinică mediate de propionatul de fluticazonă sunt puţin
probabile.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, cu propionat de fluticazonă
administrat intranazal ÅŸi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al citocromului P450 3A4) 100 mg
administrat de două ori pe zi, a crescut concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă de câteva
sute de ori, determinând o reducere marcată a concentraţiilor plasmatice de cortizol. Informaţiile
privind această interacţiune lipsesc în ceea ce priveşte propionatul de fluticazonă administrat prin
inhalare, însă este de aşteptat o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de propionat de
fluticazonă. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi de inhibare suprarenală. Administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut de reacţii
adverse sistemice la glucocorticoidului.
În cadrul unui studiu restrâns, efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin
potent CYP3A, a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură inhalare.
Acest lucru a determinat o reducere mai mare a concentraţiei plasmatice de cortizol, comparativ cu
propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie. Este de aşteptat ca tratamentul concomitent cu
alţi inhibitori puternici ai CYP3A, cum este itraconazolul, să crească de asemenea expunerea sistemică
la propionat de fluticazonă şi riscul de reacţii adverse sistemice. Se recomandă prudenţă, iar
tratamentul pe termen lung cu astfel de medicamente trebuie evitat, dacă este posibil.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme
prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 7 zile, a determinat o creştere
semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC a crescut de 15
ori). Acest lucru poate determina o creştere a incidenţei altor efecte sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul cu
salmeterol sau ketoconazol administrat în monoterapie (vezi pct. 4.4).
Nu s-au observat efecte cu semnificaţie clinică asupra tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace, glicemiei
şi potasemiei. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al salmeterolului şi nici acumularea de salmeterol la administrare repetată în
cazul administrării de doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată cu excepţia cazului în care beneficiile
depăşesc posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este
probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu
itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (50
micrograme prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 6 zile, a determinat o
creştere uşoară, fără semnificaţie statistică, a expunerii la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC
a crescut de 1,2 ori). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu nicio reacţie
adversă gravă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile
gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale salmeterolului şi
propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea de agonişti beta-2-adrenoreceptori şi glucocorticosteroizi (vezi pct.
5.3).
Administrarea Flusamer la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile
aşteptate pentru mamă sunt mai mari decât orice riscuri posibile pentru făt.
În tratamentul femeilor gravide trebuie utilizată cea mai redusă doză eficace de propionat de
fluticazonă necesară pentru menţinerea unui control adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/metaboliţii acestora se excretă în
laptele uman.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă, precum şi metaboliţii acestora, se
excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea
sau tratamentul cu Flusamer, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi cele ale
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul asupra fertilităţii în cazul administrării la om. Cu toate acestea, studiile
la animale nu au arătat efecte ale salmeterolului şi propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Flusamer conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat reacţii adverse de
tipul şi severitatea celor asociate cu fiecare dintre componente. Nu există nicio incidenţă de reacţii
adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor două componente.
Reacţiile adverse care au fost asociate cu salmeterol şi propionat de fluticazonă sunt prezentate mai
jos, pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţe. Frecvenţele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Frecvențele au
derivat din datele clinice de încercare. Incidenţa la cazurile în care s-a administrat placebo nu a fost
luată în considerare.
Aparate, sisteme ÅŸi
organe=
Reacţie adversă=Frecvenţă=
Infecţii şi infestări=Candidoză buco-faringiană=
Pneumonie=
Bronşită=
Frecvente=
Frecvente1, 3, 5
Frecvente1, 3
8
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Angioedem (în principal facial şi edem
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii de tip anafilactic, incluzând şoc
anafilactic
Rare
Rare
Mai puţin frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, manifestări de tip
cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere
a creşterii la copii şi adolescenţi, reducere a
densităţii minerale osoase
Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hipokaliemie
Hiperglicemie
Frecvente3
Rare4
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale somnului şi modificări
comportamentale, inlcusiv hiperactivitatea
psiho-motorie și iritabilitate (predominant la
copii)
Depresie, agresivitate (predominant la
copii)
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvenţǎ
necunoscutÇŽ
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Tremor
Foarte frecvente1
Mai puțin frecvente
Tulburări oculare Cataractă, glaucom Rare4
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară şi extrasistole)
Angină pectorală
Mai puțin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice ÅŸi
mediastinale
Rinofaringită
Iritaţie la nivelul gâtului
Răguşeală/disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte frecvente2, 3
Mai puțin frecvente
Frecvente
Frecvente1, 3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Contuzii Frecvente1, 3
Tulburări musculo-
scheletice ÅŸi ale
Å£esutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgie
Mialgie
Mai puțin frecvente
Frecvente1, 3
Frecvente
Frecvente
1Raportate frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 2Raportate foarte frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 3Raportate pe parcursul a 3 ani în cadrul unui studiu cu BPOC 4Vezi pct. 4.4 5Vezi pct. 5.1
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse farmacologice ale tratamentului cu beta-2-agonist, cum sunt tremor,
palpitaţii şi cefalee, dar acestea au tendinţa de a fi tranzitorii şi de a se reduce pe măsură ce tratamentul
este administrat în mod regulat.
9
Din cauza componentei propionat de fluticazonă, la unii pacienţi pot apărea răguşeala şi candidoza
buco-faringiană (stomatita candidozică). Atât răguşeala, cât şi incidenţa candidozei pot fi ameliorate
prin efectuarea de gargară cu apă, după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi
tratată cu antifungic topic, continuând în acelaşi timp administrarea Flusamer.
Posibilele efecte sistemice includ sindromul Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibarea
suprarenală, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, reducerea densităţii minerale osoase, cataracta
ÅŸi glaucomul (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile din studiile clinice privind supradozajul cu Flusamer; cu toate acestea,
datele privind supradozajul cu ambele medicamente sunt prezentate mai jos:
Semnele ÅŸi simptomele de supradozaj cu salmeterol sunt tremor, cefalee ÅŸi tahicardie. Antidoturile
recomandate sunt medicamentele beta-blocante cardioselective, care trebuie utilizate cu prudenţă la
pacienţii cu bronhospasm în antecedente. Dacă tratamentul cu Flusamer trebuie oprit din cauza
supradozajului cu componenta beta-agonistă a medicamentului, trebuie luată în considerare
posibilitatea administrării unui tratament adecvat de substituţie cu corticosteroizi. În plus, poate apărea
hipokaliemia şi trebuie luată în considerare posibilitatea substituţiei de potasiu.
Supradozaj acut: inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă care depăşesc dozele
recomandate poate duce la inhibare temporară a funcţiei suprarenale. Acest lucru nu necesită o măsură
de urgenţă, deoarece funcţia suprarenală se recuperează în câteva zile, după cum se poate verifica prin
măsurarea concentraţiei plasmatice de cortizol.
Supradozajul cronic cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare: vezi pct. 4.4: riscul
de supresie suprarenală: poate fi necesară monitorizarea rezervei suprarenale. În caz de supradozaj
cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Flusamer poate fi continuat cu o doză adecvată pentru
controlul simptomelor.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte antiastmatice - codul ATC: R03AK06
Studiile clinice pentru astm bronşic efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.
Un studiu cu durata de douăsprezece luni (obţinerea unui control optim asupra astmului bronşic,
GOAL), efectuat la 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent, a comparat siguranţa
şi eficacitatea administrării combinaţiei salmeterol/propionat de fluticazonă cu un corticosteroid
exclusiv, administrat prin inhalare, CSI (propionat de fluticazonă), pentru a stabili dacă obiectivele de
abordare terapeutică a astmului bronşic pot fi atinse. Doza utilizată a fost crescută la interval de 12
săptămâni, până când **s-a obţinut controlul total sau cea mai mare doză a medicamentului propusă
în studiu. Studiul GOAL a arătat că mai mulţi pacienţi trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au
obţinut controlul astmului bronşic, comparativ cu pacienţii trataţi cu ICS în monoterapie, iar acest
control s-a obţinut la o doză mai mică de corticosteroid.
Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid cu salmeterol/propionat de fluticazonă decât
cu CSI în monoterapie. Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine
controlate pentru 50% dintre subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă,
comparativ cu 37 zile pentru grupul tratat cu CSI. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior
cu steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în
cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul
tratamentului cu CSI.
10
Rezultatele globale ale studiului au arătat că:
Procentul de pacienţi care au obţinut=nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi
**controlat total (CT) pe o perioadă de 12 luni=
Tratament
înainte de
studiu
Salmeterol/propionat de
fluticazonă=
Propionat de fluticazonă
BC CT BC CT
Fără CSf=
EBetaagonist cu=
acţiune de scurtă
durată
monoterapieF=
78B=50B=70B=40B=
CSI în doză
mică (≤ 500
micrograme=de=
două ori pe zi
sau doză
echivalentă/zi)=
75B=44B=60B=28B=
CSI în doză
medie (500-
1000==
micrograme=
de două ori pe
zi=sau doză
echivalentă/zi)=
62B=29B=47B=16B=
Rezultate
grupate pentru
cele 3 niveluri
de tratament
71% 41% 59% 28%
*Astm bronşic bine controlat; simptome ocazionale sau utilizare SABA sau funcţie pulmonară sub
80% din valoarea prezisă plus fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care
necesită o modificare a tratamentului
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, funcţie pulmonară mai mare
sau egală cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii
adverse care necesită o modificare a tratamentului
Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100
micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii
cu astm bronÅŸic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronÅŸic este considerat
esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori
pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp
de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist
(tremor; 1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [3%] comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16
[8%], răguşeală; 2 [2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi.
Uşoara creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist trebuie luată în considerare dacă
medicul analizează posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii
11
adulţi care necesită un tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi
administraţi prin inhalare.
Studiile clinice pentru BPOC efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1 <
60% din valoarea normală previzisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru
administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemici pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din
orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524
Salmeterol 50
N=1521
PF 500 N=1534 Salmeterol/PF
50/500 N=1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani=
Număr de
decese (%)=
231 (15,2%F=205 (13,5%F=246 (16,0%F=193 (12,6%F=
oisc relativ
comparativ cu
placebo (C1)=
=
Valoare m=
Nu este cazul=0,879 =
(0,73,=1,06F=
=
=
0,18M=
1,06M=
(0,89, 1,27)=
=
=
0,52R=
0,82R=
(0,68, 1,00)=
=
=
0,05O1
Risc relativ
Salmeterol/PF
50/500
comparativ cu
administrarea
componentelor
în monoterapie
(Cl)
Valoare p
Nu este cazul 0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
Nu este cazul
1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de=fumător=
==
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de
fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate
acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.
Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin
administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi
administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85
comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).
Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%:
19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până
la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au
12
redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%;
p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).
Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a
îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea
medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu
administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul
cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost 1,2 unităţi
(p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%
pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF ÅŸi 19,6% pentru salmeterol/propionat de
fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ
95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de
pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal
de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF ÅŸi 8 pentru
salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea de
fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de fluticazonă;
risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până
la 1,72, p=0,248).
Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea
regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor
ÅŸi reduce dispneea ÅŸi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu
salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări
moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi
exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor
care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi
stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.
Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la
salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor
anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea
concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (beta2-
agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a beta2-
agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în
perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru
tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat
salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de
0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an, proporţia
incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile secundare de
eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a exacerbărilor
care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa, înainte de
administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă
50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor adverse a
fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse locale
cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
13
micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate
pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de
două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
Studiul multicentric de cercetare a astmului bronÅŸic cu salmeterol (SMART)
SMART a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri
paralele, cu durata de 28 săptămâni, realizat în SUA, care a randomizat 13176 pacienţi la administrare
de salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi la administrare placebo în plus faţă
de tratamentul obişnuit al pacienţilor pentru astm bronşic. Pacienţii au fost incluşi dacă aveau vârsta de
peste 12 ani, astm bronşic şi dacă utilizau în prezent medicamente pentru astmul bronşic (dar nu un
betaagonist cu acţiune de lungă durată). Utilizarea CSI la momentul iniţial, la intrarea în studiu, a fost
înregistrată, dar nu a fost o cerinţă pentru studiu. Criteriul final principal în studiul SMART l-a
constituit numărul combinat de decese cauzate de sistemul respirator şi de manifestări respiratorii, care
au pus viaţa în pericol.
Grupa de pacienţi=Număr de evenimente determinate=de=
criteriul final principal/număr de pacienţi=
Risc relativ=
=
(95% intervale de
încredere)=
=salmeterol=placebo=
Toţi pacienţii==50/13176=36/13179=1,Q1 (0,91, 2,14)=
Pacienţi care
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare=
23/612T=19/613U=1,21 (0,66, 2,23F=
Pacienţi care nu
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare=
27/704V=17/704N=1,60 (0,87, 2,93F=
Pacienţi afro-
americani
20/2366 5/2.319 4,10 (1,54, 10,90)
(Riscul prezentat cu litere aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%).
Constatările cheie din studiul SMART cu utilizarea unui steroid administrat prin inhalare la momentul
iniţial: criterii de evaluare secundare
Număr de evenimente cu privire la=criteriul
de evaluare secundar/număr de pacienţi=
Risc relativ=
(interval de încredere=
95BF=
=salmeterol=placebo==
Deces de cauză respiratorie=
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi=
administraţi prin
inhalare=
10/612T=5/6138=2,01==
(0I69, 5,86F=
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi=
administraţi prin
inhalare=
14/704V=6/7041=2,28 (0,88, 5,94F=
Criteriul combinat format din deces cauzat de astm bronşic=şi manifestări respiratorii care au
14
pus viaţa în pericol
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
16/6127 13/6138 1,24, (0,60, 2,58)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22)
Deces cauzat de astmul bronÅŸic
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
9/7049 0/7041 *
(*= nu a putut fi calculat în lipsa evenimentelor în grupul la care s-a administrat placebo. Riscul
prezentat cu cifre aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%. Criteriile finale secundare din
tabelul de mai sus au atins valoarea de semnificaţie statistică la întreaga populaţie). Criteriile finale
secundare privind criteriile combinate, formate din deces de orice cauză şi manifestări respiratorii care
pun viaţa în pericol, decesele de orice cauză sau spitalizările de orice cauză nu au obţinut valori de
semnificaţie statistică la întreaga populaţie.
Mecanism de acţiune:
Flusamer conţine salmeterol/propionat de fluticazonă care au diferite moduri de acţiune. Mecanismele
respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
Salmeterol:
Salmeterolul este un agonist al beta-2-adrenoreceptorilor selectivi, cu acţiune de lungă durată (12 ore)
cu un lanţ lateral lung care se leagă de locul exogen al receptorului.
Salmeterolul determină o durată mai lungă a bronhodilataţiei, care durează cel puţin 12 ore,
comparativ cu dozele recomandate de beta-2-agonişti convenţionali cu acţiune de scurtă durată.
Propionat de fluticazonă:
Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în dozele recomandate, are o acţiune
antiinflamatoare de tipul celei induse de glucocorticoizi la nivelul plămânilor, determinând reducerea
simptomelor şi a exacerbărilor astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării
sistemice a corticosteroizilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Atunci când salmeterolul şi propionatul de fluticazonă au fost administrate în asociere, pe cale
inhalatorie, parametrii farmacocinetici ai fiecărei componente au fost similari celor observaţi în cazul
administrării separate a medicamentelor. De aceea, în scopuri farmacocinetice, fiecare componentă
poate fi analizată separat.
Salmeterol:
15
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. ÃŽn plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel
plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin)
atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.
Propionat de fluticazonă:
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de
inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere
sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150
ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
16
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un dispozitiv din material plastic bicolor, conţinând 60 folii Al-Al, fiecare cu două blistere.
Fiecare folie cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.
Mărimea ambalajului: 60 doze
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, este necesar ca un medic sau alt cadru
medical să-i arate pacientului cum să utilizeze inhalatorul.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE ŞI MANIPULARE A DISPOZITIVULUI Elpenhaler®
În continuare sunt prezentate instrucţiunile destinate pacientului pentru inhalarea adecvată a celor două
medicamente ambalate în cele două blistere din foliile cu doză unică (folii cu două blistere) care se
află în dispozitivul Elpenhaler®.
DESCRIERE
Elpenhaler® este un dispozitiv pentru inhalarea concomitentă a două medicamente care se află sub
formă de pulbere. Cele două medicamente formează o combinaţie medicamentoasă. Fiecare
medicament este ambalat separat de celălalt în unul dintre cele două blistere din folia special
concepută, cu două blistere.
Folia cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.
Dispozitivul Elpenhaler® este alcătuit din 3 părţi:
- Piesa bucală şi capacul de protecţie al acesteia (1).
- Suprafaţa (2) pe care se amplasează folia cu două blistere
(suprafaţa de sprijin).
- Compartimentul de păstrare (3) în care se găsesc foliile cu
două blistere.
Cele trei părţi sunt conectate unele cu celelalte şi pot fi
deschise separat.
17
UTILIZAREA DISPOZITIVULUI Elpenhaler®
Α. Pregătirea dispozitivului
 Se deschide compartimentul de păstrare, se ia o folie şi se
închide la loc compartimentul.
Suprafaţa de sprijin conţine:
- Un punct de ataşare (2A) unde se ataşează folia cu două
blistere.
- Două cavităţi (2B) în care se căsesc cele două blistere ale
foliei.
- Două piese de ghidare a foliei (2C) care fixează ferm
folia cu două blistere în poziţia corectă pe
suprafaţa de sprijin.
Folia cu două blistere conţine:
- Două foi (4).
- Două blistere (5), unul conţinând salmeterol şi
celălalt propionat de fluticazonă.
- Un orificiu (6).
- Se scoate complet capacul de protecţie de pe piesa bucală.
- Se deblochează şi se apasă piesa bucală înapoi, pentru ca
suprafaţa de sprijin să devină vizibilă.
- Se ține folia cu două blistere cu suprafaţa lucioasă în sus.
- Se amplasează folia pe punctul de ataşare al suprafeţei de
sprijin. Aplicând o uşoară presiune, se asigură că folia este
fixată bine de punctul de ataşare.
- Cele două blistere ale foliei vor intra în cavităţile suprafeţei
de sprijin, iar ghidajele vor ţine folia fixată în poziţia
corectă.
18
Î’. Inhalarea dozei
C. Curăţarea dispozitivului
- După fiecare utilizare, se şterge piesa bucală şi suprafaţa de sprijin cu o lavetă uscată sau cu un
şerveţel de hârtie uscat. A nu se folosi apă pentru a curăţa dispozitivul.
- Se inchide piesa bucală şi se pune capacul de protecţie în jurul ei.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ELPEN Pharmaceutical Co.Inc
95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4501/2012/01
4502/2012/01
- Se închide piesa bucală şi se trage capătul proeminent al
foliei. Doza este acum gata de a fi inhalată. Capătul
proeminent al foliei trebuie tras numai imediat înainte de
inhalare.
Se ține dispozitivul departe de gură.
- Se expiră complet. Trebuie avut grijă să nu se expire pe
piesa bucală a dispozitivului.
- Se aduce dispozitivul Elpenhaler® la gură şi se strâng
buzele în jurul piesei bucale.
- Se inspiră lent şi profund pe gură (nu pe nas) până când
plămânii sunt plini cu aer.
- Se ține respiraţia aproximativ 5 secunde sau atât cât este
simțit confortabil şi, în acelaşi timp, se scoate
dispozitivul din gură.
- Se expiră şi se continuă respiraţia normală.
- Se desface piesa bucală. Se observa că s-a inhalat toată
pulberea şi că blisterele din folie sunt goale.
- Se scoate folia goală şi se trece la pasul C.
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Flusamer 50 micrograme/250 micrograme/doză
Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat
de fluticazonă 250 micrograme.
Excipienţi:
Fiecare doză unică conţine lactoză 24,677 mg.
Flusamer 50 micrograme/500 micrograme/doză
Fiecare doză unică conţine 50 micrograme salmeterol (sub formă de salmeterol xinafoat) şi propionat
de fluticazonă 500 micrograme.
Excipienţi:
Fiecare doză unică conţine lactoză 24,427 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Pulbere de inhalat cu doze prestabilite.
Flusamer conţine două medicamente ambalate în două blistere în folii cu doze unice (folii cu două
blistere), care sunt păstrate în dispozitivul de inhalare Elpenhaler.
Folia protejează pulberea de inhalat de efectele atmosferei.
Fiecare doză este inclusă prestabilit într-o folie cu două blistere.
Fiecare cutie conţine un dispozitiv de inhalare Elpenhaler cu 60 folii cu câte două blistere fiecare.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Flusamer este indicat numai pentru tratamentul adulţilor.
Astm bronÅŸic
Flusamer este indicat pentru tratamentul uzual al astmului bronşic, atunci când utilizarea unei asocieri
de 2 medicamente (beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată şi corticosteroid administrat prin
inhalare) este adecvată:
2
- Pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat prin tratament cu corticosteroizi administraţi prin
inhalare şi cu un beta-2-agonist cu acţiune de scurtă durată administrat prin inhalare la nevoie
sau
- Pacienţi controlaţi deja în mod adecvat cu un corticosteroid administrat prin inhalare şi cu un beta-2-
agonist cu acţiune de lungă durată.
Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC)
Flusamer este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC, cu o valoare FEV1
<60% din valoarea prezisă (pre-bronhodilatator) şi cu antecedente de exacerbări repetate, care prezintă
simptome semnificative în pofida tratamentului cu bronhodilatator administrat cu regularitate.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Pacienţilor trebuie să li se aducă la cunoştinţă faptul că Flusamer trebuie utilizat zilnic pentru beneficii
optime, chiar şi în perioadele asimptomatice.
Pacienţii trebuie reevaluaţi cu regularitate de către un medic, astfel încât concentraţia de Flusamer pe
care o utilizează să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza
trebuie ajustată până la cea mai mică doză cu care se menţine controlul eficace al simptomelor. În
cazul în care controlul simptomelor se menţine cu cele mai mici concentraţii ale combinaţiei, doza
fiind administrată de două ori pe zi, atunci următorul pas poate include o testare a administrării
inhalatorii a corticosteroidului în monoterapie. Ca o alternativă, dacă în opinia medicului care a
prescris medicamentul ar fi adecvat pentru menţinerea controlului asupra bolii, se poate administra
Flusamer o dată pe zi pacienţilor care necesită un beta-2-agonist cu acţiune de lungă durată, . În cazul
administrării o dată pe zi, doza trebuie administrată noaptea, dacă pacientul prezintă în antecedente
simptome nocturne, iar dacă pacientul prezintă în antecedente simptome manifestate în principal în
timpul zilei, doza trebuie administrată dimineaţa.
Pacienţilor trebuie să li se administreze concentraţia de Flusamer care conţine doza de propionat de
fluticazonă adecvată pentru severitatea bolii lor. Medicii care prescriu medicamentul trebuie să
cunoască faptul că, la pacienţii cu astm bronşic, propionatul de fluticazonă este la fel de eficace ca şi
alţi steroizi administraţi prin inhalare, la aproximativ jumătate din doza zilnică exprimată în
micrograme. Dacă un anumit pacient necesită doze care nu se regăsesc în schema terapeutică
recomandată, trebuie prescrise dozele adecvate de beta-agonist şi/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Astm bronÅŸic
Adulţi:
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 250 micrograme de
două ori pe zi.
sau
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de
două ori pe zi.
O administrare de probă a Flusamer, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi tratament
iniţial de întreţinere la adulţii cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome
zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până la severă a fluxului de
aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste cazuri, doza iniţială
recomandată este o inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 100
micrograme, de două ori pe zi. După ce se obţine controlul astmului bronşic, tratamentul trebuie
3
analizat şi se stabileşte dacă pacienţii trebuie trecuţi la un tratament cu corticosteroid administrat prin
inhalare, în monoterapie. Este important controlul periodic al pacienţilor după trecerea la monoterapie.
În cazul în care unul sau două dintre criteriile de severitate lipsesc nu s-a demonstrat un avantaj clar,
comparativ cu propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în monoterapie, utilizat ca
tratament iniţial de întreţinere. În general, corticosteroizii administraţi prin inhalare rămân tratamentul
de primă linie pentru majoritatea pacienţilor. Flusamer nu este indicat pentru tratamentul de primă
intenţie al astmului bronşic uşor. Flusamer în concentraţie de 50 micrograme/100 micrograme nu este
adecvat în tratamentul adulţilor cu astm bronşic sever; se recomandă stabilirea dozei corespunzătoare
de corticosteroid administrat prin inhalare, înainte de utilizarea oricărei combinaţii fixe la pacienţii cu
astm bronÅŸic sever.
BPOC
Adulţi:
O inhalare care conţine salmeterol 50 micrograme şi propionat de fluticazonă 500 micrograme de două
ori pe zi.
Grupuri speciale de pacienţi:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu sunt
disponibile date privind utilizarea Flusamer la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Copii şi adolescenţi
Flusamer nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Flusamer se administrează exclusiv prin inhalare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Abordarea terapeutică a astmului bronşic trebuie să respecte în mod normal un program etapizat, iar
răspunsul terapeutic al pacientului trebuie monitorizat clinic şi prin teste ale funcţiei pulmonare.
Flusamer nu trebuie utilizat pentru tratamentul simptomelor acute de astm bronÅŸic, pentru care este
necesar un bronhodilatator cu acţiune rapidă de scurtă durată. Pacienţilor trebuie să li se recomande să
aibă în permanenţă la îndemână medicamentul pe care îl utilizează pentru ameliorarea unei crize acute
de astm bronÅŸic.
Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Flusamer în timpul unei exacerbări sau dacă prezintă
astm bronşic care se agravează semnificativ sau astm bronşic cu evoluţie rapidă.
În timpul tratamentului cu Flusamer pot apărea reacţii adverse grave şi exacerbări, legate de astmul
bronşic. Pacienţilor trebuie să li se ceară să continue tratamentul, dar să apeleze la medic dacă
simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu
Flusamer.
Utilizarea din ce în ce mai frecventă a bronhodilatatoarelor cu acţiune scurtă pentru ameliorarea
simptomelor indică deteriorarea controlului astmului bronşic, iar pacienţii trebuie examinaţi de un
medic.
Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic poate pune viaţa pacientului în
pericol, iar acestuie trebuie să i se efectueze evaluări medicale de urgenţă. Trebuie luată în
considerare posibilitatea creÅŸterii dozei de corticosteroid. De asemenea, pacientul trebuie examinat din
4
punct de vedere medical dacă doza actuală de Flusamer nu a oferit un control adecvat asupra astmului
bronÅŸic.
După ce simptomele de astm bronşic ajung să fie ţinute sub control, se poate lua în considerare
reducerea treptată a dozei de Flusamer. Este importantă evaluarea regulată a pacienţilor după ce
dozele au fost reduse. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Flusamer (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC, trebuie luate în considerare tratamente suplimentare cu
corticosteroizi.
Tratamentul cu Flusamer nu trebuie oprit brusc la pacienţii cu astm bronşic, din cauza riscului de
exacerbare. Doza de medicament trebuie redusă sub supravegherea medicului. La pacienţii cu BPOC,
oprirea tratamentului poate fi asociată, de asemenea, cu decompensare simptomatică şi trebuie să se
efectueze sub supravegherea unui medic.
Similar tuturor medicamentelor care conţin corticosteroizi şi sunt administrate prin inhalare, Flusamer
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tuberculoză pulmonară.
Rareori, Flusamer poate cauza aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole şi
fibrilaţie atrială şi o uşoară scădere tranzitorie a potasemiei la doze terapeutice mari. De aceea,
Flusamer trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe, tulburări ale
ritmului cardiac, diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţii predispuşi la
scăderea potasemiei.
Au fost raportate cazuri foarte rare de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8), iar acest lucru trebuie luat în
considerare când medicamentul este prescris pacienţilor cu diabet zaharat în antecedente.
Similar altor tratamente administrate inhalator, poate apărea bronhospasmul paradoxal, cu o
amplificare imediată a wheezing-ului după administrarea dozei. Administrarea Flusamer trebuie
întreruptă imediat, pacientul evaluat şi dacă este necesar se instituie tratamentul alternativ,.
Flusamer conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament
Se recomandă prudenţă la trecerea pacienţilor la tratamentul cu Flusamer, mai ales dacă se presupune
că funcţia glandelor suprarenale este afectată în urma tratamentului anterior cu steroizi administraţi
sistemic.
Pot apărea efecte sistemice la orice corticosteroid administrat prin inhalare, mai ales în doze mari
prescrise pentru perioade lungi. Este mult mai puţin probabil ca aceste efecte să apară, comparativ cu
corticosteroizii administraţi pe cale orală. Printre posibilele efecte sistemice se numără sindromul
Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere a creşterii la copii şi
adolescenţi, reducere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o gamă de efecte de
ordin psihologic sau comportamental, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului,
anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca pacientul să fie
examinat cu regularitate, iar doza de corticosteroid administrat prin inhalare să fie redusă la cea mai
mică doză la care se menţine controlul eficace al astmului bronşic.
Tratamentul prelungit al pacienţilor, cu doze mari de corticosteroizi administraţi prin inhalare poate
determina inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte
rare de inhibare suprarenală şi criză suprarenală acută la doze de propionat de fluticazonă cuprinse
între 500 şi 1000 micrograme. Printre situaţiile care ar putea declanşa o criză suprarenală acută se
numără traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere bruscă a dozei.
Simptomele prezente sunt de regulă nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere în
greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, scăderea gradului de
conştienţă, hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare utilizarea suplimentară a
5
unui corticosteroid administrat pe cale sistemică în perioadele de stres sau în caz de intervenţie
chirurgicală electivă.
Beneficiile tratamentului cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare trebuie să reducă la
minim necesitatea administrării orale de steroizi, însă pacienţii care trec de la administrare orală de
steroizi pot prezenta în continuare un risc de afectare a funcţiei suprarenale, pentru o perioadă
considerabilă. Pacienţii care au necesitat în trecut tratament de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari
pot să prezinte de asemenea acelaşi risc. Această posibilitate de risc remanent trebuie luată
întotdeauna în considerare în situaţii de urgenţă sau elective, care este probabil să producă stres şi
trebuie analizată posibilitatea instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Înainte de efectuarea
procedurilor elective este necesar consult de specialitate pentru a evalua disfuncţia suprarenaliană.
Ritonavirul poate creşte în mare măsură concentraţia plasmatică de propionat de fluticazonă. De aceea,
utilizarea concomitentă trebuie evitată, dacă potenţialele beneficii pentru pacient nu depăşesc riscul de
apariţie a reacţiilor adverse sistemice la corticosteroid. De asemenea, există un risc crescut de reacţii
adverse sistemice în cazul asocierii propionatului de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A
(vezi pct. 4.5).
Au existat mai multe raportări de infecţii ale tractului respirator inferior (mai ales pneumonie şi
bronşită) în cadrul studiului TORCH, efectuat la pacienţi cu BPOC, cărora li s-a administrat
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li
s-a administrat placebo, precum şi în cadrul studiilor SCO40043 şi SCO1000250 în care s-a comparat
administrarea dozei mai mici de salmeterol/propionat de fluticazonă, neaprobate, pentru BPOC, de
50/250 micrograme, de două ori pe zi, cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi
în monoterapie (vezi pct. 4.8 şi 5.1). În toate studiile s-a observat o incidenţă similară a pneumoniei la
grupul de tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă. În cadrul studiului TORCH, pacienţii mai
vârstnici, pacienţii cu un indice scăzut al masei corporale (< 25 kg/m2) şi pacienţii cu boală foarte
severă (FEV1 < 30% din valoarea prezisă) au prezentat riscul cel mai crescut de apariţie a pneumoniei,
indiferent de tratament. Medicii trebuie să supravegheze îndeaproape pacienţii cu BPOC, pentru a
depista posibila apariţie a pneumoniei şi a altor infecţii ale tractului respirator inferior, deoarece
caracteristicile clinice ale acestor infecţii şi exacerbarea se suprapun frecvent. Dacă un pacient cu
BPOC severă a dezvoltat o pneumonie, tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă trebuie
reevaluat.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de anvergură (studiul multicentric de cercetare a astmului
bronşic cu salmeterol, SMART) au sugerat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de
deces sau de apariţie a evenimentelor grave legate de aparatul respirator în cazul utilizării de
salmeterol, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest
aspect se datorează unor factori de ordin farmacogenetic sau de alt tip. De aceea, pacienţilor de rasă
neagră, de origine africană sau afro-caraibeană trebuie să li se recomande continuarea tratamentului,
dar trebuie sfătuiţi să solicite un consult medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate
sau se agravează pe durata utilizării de Flusamer.
Utilizarea concomitentă de ketoconazol administrat sistemic creşte semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Acest lucru poate duce la o creştere a incidenţei efectelor sistemice (de exemplu
prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). De aceea, tratamentul concomitent cu ketoconazol sau cu
alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitat, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc
posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Trebuie evitate atât beta-blocantele neselective, cât şi cele selective, cu excepţia situaţiilor în care sunt
motive întemeiate de utilizare a acestora.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conţin beta-adrenergice poate prezenta un efect
cumulativ.
6
Propionat de fluticazonă
În situaţii normale, după administrarea prin inhalare, sunt atinse concentraţii plasmatice reduse de
propionat de fluticazonă datorită metabolizării extinse la nivelul primului pasaj şi clearance-ului
sistemic crescut, mediat de citocromul P450 3A4 la nivelul intestinului ÅŸi ficatului. Astfel,
interacţiunile medicamentoase cu semnificaţie clinică mediate de propionatul de fluticazonă sunt puţin
probabile.
În cadrul unui studiu privind interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, cu propionat de fluticazonă
administrat intranazal ÅŸi ritonavir (un inhibitor foarte puternic al citocromului P450 3A4) 100 mg
administrat de două ori pe zi, a crescut concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă de câteva
sute de ori, determinând o reducere marcată a concentraţiilor plasmatice de cortizol. Informaţiile
privind această interacţiune lipsesc în ceea ce priveşte propionatul de fluticazonă administrat prin
inhalare, însă este de aşteptat o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de propionat de
fluticazonă. Au fost raportate cazuri de sindrom Cushing şi de inhibare suprarenală. Administrarea
concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul crescut de reacţii
adverse sistemice la glucocorticoidului.
În cadrul unui studiu restrâns, efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin
potent CYP3A, a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură inhalare.
Acest lucru a determinat o reducere mai mare a concentraţiei plasmatice de cortizol, comparativ cu
propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie. Este de aşteptat ca tratamentul concomitent cu
alţi inhibitori puternici ai CYP3A, cum este itraconazolul, să crească de asemenea expunerea sistemică
la propionat de fluticazonă şi riscul de reacţii adverse sistemice. Se recomandă prudenţă, iar
tratamentul pe termen lung cu astfel de medicamente trebuie evitat, dacă este posibil.
Salmeterol
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg oral, o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme
prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 7 zile, a determinat o creştere
semnificativă a expunerii plasmatice la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC a crescut de 15
ori). Acest lucru poate determina o creştere a incidenţei altor efecte sistemice ale tratamentului cu
salmeterol (de exemplu prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii), comparativ cu tratamentul cu
salmeterol sau ketoconazol administrat în monoterapie (vezi pct. 4.4).
Nu s-au observat efecte cu semnificaţie clinică asupra tensiunii arteriale, frecvenţei cardiace, glicemiei
şi potasemiei. Administrarea concomitentă de ketoconazol nu a crescut timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al salmeterolului şi nici acumularea de salmeterol la administrare repetată în
cazul administrării de doze repetate.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată cu excepţia cazului în care beneficiile
depăşesc posibilul risc crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este
probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu
itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderaţi ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (50
micrograme prin inhalare, de două ori pe zi) la 15 subiecţi sănătoşi, timp de 6 zile, a determinat o
creştere uşoară, fără semnificaţie statistică, a expunerii la salmeterol (Cmax a crescut de 1,4 ori şi ASC
a crescut de 1,2 ori). Administrarea concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu nicio reacţie
adversă gravă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
7
Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind femeile
gravide nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale salmeterolului şi
propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de
reproducere după administrarea de agonişti beta-2-adrenoreceptori şi glucocorticosteroizi (vezi pct.
5.3).
Administrarea Flusamer la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiile
aşteptate pentru mamă sunt mai mari decât orice riscuri posibile pentru făt.
În tratamentul femeilor gravide trebuie utilizată cea mai redusă doză eficace de propionat de
fluticazonă necesară pentru menţinerea unui control adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă salmeterolul şi propionatul de fluticazonă/metaboliţii acestora se excretă în
laptele uman.
Studiile au arătat că salmeterolul şi propionatul de fluticazonă, precum şi metaboliţii acestora, se
excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea
sau tratamentul cu Flusamer, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi cele ale
tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul asupra fertilităţii în cazul administrării la om. Cu toate acestea, studiile
la animale nu au arătat efecte ale salmeterolului şi propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Flusamer conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat reacţii adverse de
tipul şi severitatea celor asociate cu fiecare dintre componente. Nu există nicio incidenţă de reacţii
adverse suplimentare după administrarea concomitentă a celor două componente.
Reacţiile adverse care au fost asociate cu salmeterol şi propionat de fluticazonă sunt prezentate mai
jos, pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţe. Frecvenţele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000) și necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Frecvențele au
derivat din datele clinice de încercare. Incidenţa la cazurile în care s-a administrat placebo nu a fost
luată în considerare.
Aparate, sisteme ÅŸi
organe=
Reacţie adversă=Frecvenţă=
Infecţii şi infestări=Candidoză buco-faringiană=
Pneumonie=
Bronşită=
Frecvente=
Frecvente1, 3, 5
Frecvente1, 3
8
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacţii de hipersensibilitate cutanată
Angioedem (în principal facial şi edem
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee)
Simptome respiratorii (bronhospasm)
Reacţii de tip anafilactic, incluzând şoc
anafilactic
Rare
Rare
Mai puţin frecvente
Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindrom Cushing, manifestări de tip
cushingoid, inhibare suprarenală, întârziere
a creşterii la copii şi adolescenţi, reducere a
densităţii minerale osoase
Rare4
Tulburări metabolice
şi de nutriţie
Hipokaliemie
Hiperglicemie
Frecvente3
Rare4
Tulburări psihice Anxietate
Tulburări ale somnului şi modificări
comportamentale, inlcusiv hiperactivitatea
psiho-motorie și iritabilitate (predominant la
copii)
Depresie, agresivitate (predominant la
copii)
Mai puțin frecvente
Rare
Frecvenţǎ
necunoscutÇŽ
Tulburări ale
sistemului nervos
Cefalee
Tremor
Foarte frecvente1
Mai puțin frecvente
Tulburări oculare Cataractă, glaucom Rare4
Tulburări cardiace Palpitaţii
Tahicardie
Aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie atrială,
tahicardie supraventriculară şi extrasistole)
Angină pectorală
Mai puțin frecvente
Mai puţin frecvente
Rare
Mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice ÅŸi
mediastinale
Rinofaringită
Iritaţie la nivelul gâtului
Răguşeală/disfonie
Sinuzită
Bronhospasm paradoxal
Foarte frecvente2, 3
Mai puțin frecvente
Frecvente
Frecvente1, 3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat
Contuzii Frecvente1, 3
Tulburări musculo-
scheletice ÅŸi ale
Å£esutului conjunctiv
Crampe musculare
Fracturi traumatice
Artralgie
Mialgie
Mai puțin frecvente
Frecvente1, 3
Frecvente
Frecvente
1Raportate frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 2Raportate foarte frecvent în cazurile în care s-a adminsitrat placebo 3Raportate pe parcursul a 3 ani în cadrul unui studiu cu BPOC 4Vezi pct. 4.4 5Vezi pct. 5.1
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate reacţii adverse farmacologice ale tratamentului cu beta-2-agonist, cum sunt tremor,
palpitaţii şi cefalee, dar acestea au tendinţa de a fi tranzitorii şi de a se reduce pe măsură ce tratamentul
este administrat în mod regulat.
9
Din cauza componentei propionat de fluticazonă, la unii pacienţi pot apărea răguşeala şi candidoza
buco-faringiană (stomatita candidozică). Atât răguşeala, cât şi incidenţa candidozei pot fi ameliorate
prin efectuarea de gargară cu apă, după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi
tratată cu antifungic topic, continuând în acelaşi timp administrarea Flusamer.
Posibilele efecte sistemice includ sindromul Cushing, manifestări de tip cushingoid, inhibarea
suprarenală, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, reducerea densităţii minerale osoase, cataracta
ÅŸi glaucomul (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile din studiile clinice privind supradozajul cu Flusamer; cu toate acestea,
datele privind supradozajul cu ambele medicamente sunt prezentate mai jos:
Semnele ÅŸi simptomele de supradozaj cu salmeterol sunt tremor, cefalee ÅŸi tahicardie. Antidoturile
recomandate sunt medicamentele beta-blocante cardioselective, care trebuie utilizate cu prudenţă la
pacienţii cu bronhospasm în antecedente. Dacă tratamentul cu Flusamer trebuie oprit din cauza
supradozajului cu componenta beta-agonistă a medicamentului, trebuie luată în considerare
posibilitatea administrării unui tratament adecvat de substituţie cu corticosteroizi. În plus, poate apărea
hipokaliemia şi trebuie luată în considerare posibilitatea substituţiei de potasiu.
Supradozaj acut: inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă care depăşesc dozele
recomandate poate duce la inhibare temporară a funcţiei suprarenale. Acest lucru nu necesită o măsură
de urgenţă, deoarece funcţia suprarenală se recuperează în câteva zile, după cum se poate verifica prin
măsurarea concentraţiei plasmatice de cortizol.
Supradozajul cronic cu propionat de fluticazonă administrat prin inhalare: vezi pct. 4.4: riscul
de supresie suprarenală: poate fi necesară monitorizarea rezervei suprarenale. În caz de supradozaj
cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Flusamer poate fi continuat cu o doză adecvată pentru
controlul simptomelor.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte antiastmatice - codul ATC: R03AK06
Studiile clinice pentru astm bronşic efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.
Un studiu cu durata de douăsprezece luni (obţinerea unui control optim asupra astmului bronşic,
GOAL), efectuat la 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent, a comparat siguranţa
şi eficacitatea administrării combinaţiei salmeterol/propionat de fluticazonă cu un corticosteroid
exclusiv, administrat prin inhalare, CSI (propionat de fluticazonă), pentru a stabili dacă obiectivele de
abordare terapeutică a astmului bronşic pot fi atinse. Doza utilizată a fost crescută la interval de 12
săptămâni, până când **s-a obţinut controlul total sau cea mai mare doză a medicamentului propusă
în studiu. Studiul GOAL a arătat că mai mulţi pacienţi trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au
obţinut controlul astmului bronşic, comparativ cu pacienţii trataţi cu ICS în monoterapie, iar acest
control s-a obţinut la o doză mai mică de corticosteroid.
Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid cu salmeterol/propionat de fluticazonă decât
cu CSI în monoterapie. Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine
controlate pentru 50% dintre subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă,
comparativ cu 37 zile pentru grupul tratat cu CSI. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior
cu steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în
cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul
tratamentului cu CSI.
10
Rezultatele globale ale studiului au arătat că:
Procentul de pacienţi care au obţinut=nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi
**controlat total (CT) pe o perioadă de 12 luni=
Tratament
înainte de
studiu
Salmeterol/propionat de
fluticazonă=
Propionat de fluticazonă
BC CT BC CT
Fără CSf=
EBetaagonist cu=
acţiune de scurtă
durată
monoterapieF=
78B=50B=70B=40B=
CSI în doză
mică (≤ 500
micrograme=de=
două ori pe zi
sau doză
echivalentă/zi)=
75B=44B=60B=28B=
CSI în doză
medie (500-
1000==
micrograme=
de două ori pe
zi=sau doză
echivalentă/zi)=
62B=29B=47B=16B=
Rezultate
grupate pentru
cele 3 niveluri
de tratament
71% 41% 59% 28%
*Astm bronşic bine controlat; simptome ocazionale sau utilizare SABA sau funcţie pulmonară sub
80% din valoarea prezisă plus fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care
necesită o modificare a tratamentului
**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, funcţie pulmonară mai mare
sau egală cu 80% din valoarea prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii
adverse care necesită o modificare a tratamentului
Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100
micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii
cu astm bronÅŸic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronÅŸic este considerat
esenţial (vezi pct. 4.2).
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic
persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori
pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că
dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp
de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist
(tremor; 1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [3%] comparativ cu 1 [6%] comparativ cu 16
[8%], răguşeală; 2 [2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi.
Uşoara creştere a reacţiilor adverse determinate de beta-agonist trebuie luată în considerare dacă
medicul analizează posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii
11
adulţi care necesită un tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi
administraţi prin inhalare.
Studiile clinice pentru BPOC efectuate cu salmeterol/propionat de fluticazonă.
TORCH a fost un studiu cu durata de 3 ani, realizat pentru evaluarea efectului administrării de
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi, salmeterol 50 micrograme
de două ori pe zi, propionat de fluticazonă (PF) 500 micrograme de două ori pe zi sau placebo asupra
mortalităţii din orice cauză la pacienţii cu BPOC. Pacienţii cu BPOC, cu o valoare iniţială a FEV1 <
60% din valoarea normală previzisă (înainte de bronhodilatator) au fost randomizaţi pentru
administrarea de medicamente în regim dublu-orb. Pe durata studiului, pacienţilor li s-a permis
tratamentul obişnuit pentru BPOC, cu excepţia altor corticosteroizi administraţi prin inhalare, a
bronhodilatatoarelor cu durată lungă de acţiune şi a corticosteroizilor administraţi sistemici pe termen
lung. Situaţia supravieţuirii la 3 ani s-a stabilit pentru toţi pacienţii, indiferent de retragerea din
tratamentul cu medicamentul de studiu. Criteriul final principal l-a constituit reducerea mortalităţii din
orice cauză la 3 ani pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu placebo.
Placebo
N=1524
Salmeterol 50
N=1521
PF 500 N=1534 Salmeterol/PF
50/500 N=1533
Mortalitatea din orice cauză la 3 ani=
Număr de
decese (%)=
231 (15,2%F=205 (13,5%F=246 (16,0%F=193 (12,6%F=
oisc relativ
comparativ cu
placebo (C1)=
=
Valoare m=
Nu este cazul=0,879 =
(0,73,=1,06F=
=
=
0,18M=
1,06M=
(0,89, 1,27)=
=
=
0,52R=
0,82R=
(0,68, 1,00)=
=
=
0,05O1
Risc relativ
Salmeterol/PF
50/500
comparativ cu
administrarea
componentelor
în monoterapie
(Cl)
Valoare p
Nu este cazul 0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
Nu este cazul
1. Valoare p nesemnificativă după ajustarea pentru 2 analize intermediare privind compararea
eficacităţii principale dintr-o analiză log-rank stratificată în funcţie de statusul de=fumător=
==
A existat o tendinţă către îmbunătăţirea ratei de supravieţuire la subiecţii trataţi cu propionat de
fluticazonă/salmeterol comparativ cu administrarea placebo de-a lungul perioadei de 3 ani; cu toate
acestea, acest lucru nu a atins nivelul de semnificaţie statistică p≤0,05.
Procentul de pacienţi care au decedat în 3 ani din cauze legate de BPOC a fost de 6,0% pentru
placebo, 6,1% pentru salmeterol, 6,9% pentru PF şi 4,7% pentru salmeterol/propionat de fluticazonă.
Numărul mediu de exacerbări moderate până la severe pe an a fost semnificativ redus prin
administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu tratamentul cu salmeterol, PF şi
administrare placebo (incidenţa medie în grupul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 0,85
comparativ cu 0,97 în grupul cu salmeterol, 0,93 în grupul cu PF şi 1,13 în grupul cu placebo).
Aceasta presupune o reducere a incidenţei exacerbărilor moderate până la severe de 25% (IÎ 95%:
19% până la 31%; p<0,001) comparativ cu placebo, 12% comparativ cu salmeterol (IÎ 95%: 5% până
la 19%, p=0,002) şi 9% comparativ cu PF (IÎ 95%: 1% până la 16%, p=0,024). Salmeterol şi PF au
12
redus semnificativ ratele de exacerbare comparativ cu placebo, cu 15% (IÎ 95%: 7% până la 22%;
p<0,001) şi 18% (IÎ 95%: 11% până la 24%; p<0,001).
Calitatea vieţii relaţională cu sănătatea măsurată prin Chestionarul respirator St. George (SGRQ) s-a
îmbunătăţit la toate tratamentele cu substanţe active, comparativ cu administrare placebo. Ameliorarea
medie pe parcursul a trei ani pentru tratament cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu
administrare placebo a fost -3,1 unităţi (IÎ 95%: -4,1 până la -2,1; p<0,001), comparativ cu tratamentul
cu salmeterol a fost -2,2 unităţi (p<0,001) şi comparativ cu tratamentul cu PF a fost 1,2 unităţi
(p=0,017). O reducere cu 4 unităţi se consideră relevantă din punct de vedere clinic.
Probabilitatea estimată la 3 ani de apariţie a pneumoniei, raportată ca reacţie adversă, a fost de 12,3%
pentru placebo, 13,3% pentru salmeterol, 18,3% pentru PF ÅŸi 19,6% pentru salmeterol/propionat de
fluticazonă (risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,64, IÎ
95%: 1,33 până la 2,01, p<0,001). Nu a existat nicio creştere a numărului de decese cauzate de
pneumonie; decesele survenite în timpul tratamentului, concluzia fiind că au fost cauzate în principal
de pneumonie, au fost 7 pentru placebo, 9 pentru salmeterol, 13 pentru PF ÅŸi 8 pentru
salmeterol/propionat de fluticazonă. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind probabilitatea de
fracturi osoase (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% PF şi 6,3% salmeterol/propionat de fluticazonă;
risc relativ pentru salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu placebo: 1,22, IÎ 95%: 0,87 până
la 1,72, p=0,248).
Studiile clinice controlate cu placebo, desfăşurate pe durata a 6 şi 12 luni, au arătat că utilizarea
regulată de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme îmbunătăţeşte funcţia plămânilor
ÅŸi reduce dispneea ÅŸi utilizarea medicamentelor pentru ameliorarea simptomatologiei respiratorii.
Studiile SCO40043 şi SCO100250 au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele,
reproductibile, de comparare a efectului salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme
administrat de două ori pe zi (doză neaprobată pentru tratamentul BPOC în Uniunea Europeană) cu
salmeterol 50 micrograme administrat de două ori pe zi asupra incidenţei anuale de exacerbări
moderate/severe la subiecţii cu BPOC cu valoarea FEV1 mai mică de 50% din cea previzionată şi
exacerbări în antecedente. Exacerbările moderate/severe au fost definite ca agravarea simptomelor
care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale orală şi/sau antibiotice sau spitalizare.
Studiile au avut o perioadă de pregătire cu durata de 4 săptămâni, pe parcursul căreia toţi subiecţii au
utilizat salmeterol/PF 50/250 în regim deschis pentru standardizarea farmacoterapiei pentru BPOC şi
stabilizarea bolii înainte de randomizare la medicamentul de studiu în regim orb, pentru 52 săptămâni.
Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 la salmeterol/PF 50/250 (ITT total n=776) sau la
salmeterol (ITT total n=778). Înainte de pregătire, subiecţii au întrerupt utilizarea medicamentelor
anterioare pentru BPOC, cu excepţia bronhodilatatoarelor cu acţiune de scurtă durată. Utilizarea
concomitentă a bronhodilatatoarelor cu acţiune de lungă durată, administrate prin inhalare (beta2-
agonist şi anticolinergic), a medicamentelor care conţin combinaţia ipratropiu/salbutamol, a beta2-
agoniştilor administraţi pe cale orală şi a medicamentelor care conţin teofilină nu a fost permisă în
perioada de tratament. Corticosteroizii administraţi pe cale orală şi antibioticele au fost permise pentru
tratamentul acut al exacerbărilor BPOC, cu instrucţiuni specifice de utilizare. Subiecţii au utilizat
salbutamol la nevoie pe toată durata studiilor.
Rezultatele ambelor studii au arătat că tratamentul cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 a
determinat o incidenţă anuală semnificativ mai redusă a exacerbărilor moderate/severe ale BPOC
comparativ cu salmeterol (SCO40043: 1,06, respectiv 1,53 per subiect pe an, proporţia incidenţei de
0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001; SCO100250: 1,10, respectiv 1,59 per subiect pe an, proporţia
incidenţei de 0,70, IÎ 95%: 0,58 până la 0,83, p<0,001). Constatările pentru criteriile secundare de
eficacitate (timpul scurs până la prima exacerbare moderată/severă, incidenţa anuală a exacerbărilor
care necesită corticosteroizi administraţi pe cale orală şi valoarea FEV1 dimineaţa, înainte de
administrarea dozei) au favorizat semnificativ administrarea de salmeterol/propionat de fluticazonă
50/250 micrograme de două ori pe zi, faţă de administrarea de salmeterol. Tipul reacţiilor adverse a
fost similar, cu excepţia unei incidenţe mai crescute a pneumoniilor şi a reacţiilor adverse locale
cunoscute (candidoză şi disfonie) la grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
13
micrograme de două ori pe zi, comparativ cu salmeterol. Au fost raportate evenimente asociate
pneumoniei la 55 (7%) subiecţi din grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250
micrograme de două ori pe zi şi la 25 (3%) din grupul tratat cu salmeterol. Incidenţa crescută a
pneumoniei raportate în grupul tratat cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50/250 micrograme de
două ori pe zi pare să aibă o magnitudine similară cu incidenţa raportată după tratamentul cu
salmeterol/propionat de fluticazonă 50/500 micrograme de două ori pe zi din studiul TORCH.
Studiul multicentric de cercetare a astmului bronÅŸic cu salmeterol (SMART)
SMART a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri
paralele, cu durata de 28 săptămâni, realizat în SUA, care a randomizat 13176 pacienţi la administrare
de salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi) şi 13179 pacienţi la administrare placebo în plus faţă
de tratamentul obişnuit al pacienţilor pentru astm bronşic. Pacienţii au fost incluşi dacă aveau vârsta de
peste 12 ani, astm bronşic şi dacă utilizau în prezent medicamente pentru astmul bronşic (dar nu un
betaagonist cu acţiune de lungă durată). Utilizarea CSI la momentul iniţial, la intrarea în studiu, a fost
înregistrată, dar nu a fost o cerinţă pentru studiu. Criteriul final principal în studiul SMART l-a
constituit numărul combinat de decese cauzate de sistemul respirator şi de manifestări respiratorii, care
au pus viaţa în pericol.
Grupa de pacienţi=Număr de evenimente determinate=de=
criteriul final principal/număr de pacienţi=
Risc relativ=
=
(95% intervale de
încredere)=
=salmeterol=placebo=
Toţi pacienţii==50/13176=36/13179=1,Q1 (0,91, 2,14)=
Pacienţi care
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare=
23/612T=19/613U=1,21 (0,66, 2,23F=
Pacienţi care nu
utilizează steroizi
administraţi prin
inhalare=
27/704V=17/704N=1,60 (0,87, 2,93F=
Pacienţi afro-
americani
20/2366 5/2.319 4,10 (1,54, 10,90)
(Riscul prezentat cu litere aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%).
Constatările cheie din studiul SMART cu utilizarea unui steroid administrat prin inhalare la momentul
iniţial: criterii de evaluare secundare
Număr de evenimente cu privire la=criteriul
de evaluare secundar/număr de pacienţi=
Risc relativ=
(interval de încredere=
95BF=
=salmeterol=placebo==
Deces de cauză respiratorie=
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi=
administraţi prin
inhalare=
10/612T=5/6138=2,01==
(0I69, 5,86F=
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi=
administraţi prin
inhalare=
14/704V=6/7041=2,28 (0,88, 5,94F=
Criteriul combinat format din deces cauzat de astm bronşic=şi manifestări respiratorii care au
14
pus viaţa în pericol
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
16/6127 13/6138 1,24, (0,60, 2,58)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22)
Deces cauzat de astmul bronÅŸic
Pacienţi care
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacienţi care nu
utilizează
corticosteroizi
administraţi prin
inhalare
9/7049 0/7041 *
(*= nu a putut fi calculat în lipsa evenimentelor în grupul la care s-a administrat placebo. Riscul
prezentat cu cifre aldine are semnificaţie statistică la nivelul de 95%. Criteriile finale secundare din
tabelul de mai sus au atins valoarea de semnificaţie statistică la întreaga populaţie). Criteriile finale
secundare privind criteriile combinate, formate din deces de orice cauză şi manifestări respiratorii care
pun viaţa în pericol, decesele de orice cauză sau spitalizările de orice cauză nu au obţinut valori de
semnificaţie statistică la întreaga populaţie.
Mecanism de acţiune:
Flusamer conţine salmeterol/propionat de fluticazonă care au diferite moduri de acţiune. Mecanismele
respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:
Salmeterol:
Salmeterolul este un agonist al beta-2-adrenoreceptorilor selectivi, cu acţiune de lungă durată (12 ore)
cu un lanţ lateral lung care se leagă de locul exogen al receptorului.
Salmeterolul determină o durată mai lungă a bronhodilataţiei, care durează cel puţin 12 ore,
comparativ cu dozele recomandate de beta-2-agonişti convenţionali cu acţiune de scurtă durată.
Propionat de fluticazonă:
Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare, în dozele recomandate, are o acţiune
antiinflamatoare de tipul celei induse de glucocorticoizi la nivelul plămânilor, determinând reducerea
simptomelor şi a exacerbărilor astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării
sistemice a corticosteroizilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Atunci când salmeterolul şi propionatul de fluticazonă au fost administrate în asociere, pe cale
inhalatorie, parametrii farmacocinetici ai fiecărei componente au fost similari celor observaţi în cazul
administrării separate a medicamentelor. De aceea, în scopuri farmacocinetice, fiecare componentă
poate fi analizată separat.
Salmeterol:
15
Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă
un indiciu al efectelor terapeutice. ÃŽn plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametrii
farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel
plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin)
atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.
Propionat de fluticazonă:
Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la
subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de
inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic sau BPOC s-a observat un grad mai redus de expunere
sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.
Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O
cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică,
datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală
sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.
Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150
ml/min), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă
metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a
citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină
în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile
fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile
efectuate la animale cu salmeterol xinafoat şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au
fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.
În studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat
că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate
acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de
dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate
embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat
incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la
şobolani, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
16
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un dispozitiv din material plastic bicolor, conţinând 60 folii Al-Al, fiecare cu două blistere.
Fiecare folie cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.
Mărimea ambalajului: 60 doze
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, este necesar ca un medic sau alt cadru
medical să-i arate pacientului cum să utilizeze inhalatorul.
INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE ŞI MANIPULARE A DISPOZITIVULUI Elpenhaler®
În continuare sunt prezentate instrucţiunile destinate pacientului pentru inhalarea adecvată a celor două
medicamente ambalate în cele două blistere din foliile cu doză unică (folii cu două blistere) care se
află în dispozitivul Elpenhaler®.
DESCRIERE
Elpenhaler® este un dispozitiv pentru inhalarea concomitentă a două medicamente care se află sub
formă de pulbere. Cele două medicamente formează o combinaţie medicamentoasă. Fiecare
medicament este ambalat separat de celălalt în unul dintre cele două blistere din folia special
concepută, cu două blistere.
Folia cu două blistere conţine o (1) doză din combinaţia de substanţe active.
Dispozitivul Elpenhaler® este alcătuit din 3 părţi:
- Piesa bucală şi capacul de protecţie al acesteia (1).
- Suprafaţa (2) pe care se amplasează folia cu două blistere
(suprafaţa de sprijin).
- Compartimentul de păstrare (3) în care se găsesc foliile cu
două blistere.
Cele trei părţi sunt conectate unele cu celelalte şi pot fi
deschise separat.
17
UTILIZAREA DISPOZITIVULUI Elpenhaler®
Α. Pregătirea dispozitivului
 Se deschide compartimentul de păstrare, se ia o folie şi se
închide la loc compartimentul.
Suprafaţa de sprijin conţine:
- Un punct de ataşare (2A) unde se ataşează folia cu două
blistere.
- Două cavităţi (2B) în care se căsesc cele două blistere ale
foliei.
- Două piese de ghidare a foliei (2C) care fixează ferm
folia cu două blistere în poziţia corectă pe
suprafaţa de sprijin.
Folia cu două blistere conţine:
- Două foi (4).
- Două blistere (5), unul conţinând salmeterol şi
celălalt propionat de fluticazonă.
- Un orificiu (6).
- Se scoate complet capacul de protecţie de pe piesa bucală.
- Se deblochează şi se apasă piesa bucală înapoi, pentru ca
suprafaţa de sprijin să devină vizibilă.
- Se ține folia cu două blistere cu suprafaţa lucioasă în sus.
- Se amplasează folia pe punctul de ataşare al suprafeţei de
sprijin. Aplicând o uşoară presiune, se asigură că folia este
fixată bine de punctul de ataşare.
- Cele două blistere ale foliei vor intra în cavităţile suprafeţei
de sprijin, iar ghidajele vor ţine folia fixată în poziţia
corectă.
18
Î’. Inhalarea dozei
C. Curăţarea dispozitivului
- După fiecare utilizare, se şterge piesa bucală şi suprafaţa de sprijin cu o lavetă uscată sau cu un
şerveţel de hârtie uscat. A nu se folosi apă pentru a curăţa dispozitivul.
- Se inchide piesa bucală şi se pune capacul de protecţie în jurul ei.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ELPEN Pharmaceutical Co.Inc
95, Marathonos Ave., GR-19009 Pikermi, Attica
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4501/2012/01
4502/2012/01
- Se închide piesa bucală şi se trage capătul proeminent al
foliei. Doza este acum gata de a fi inhalată. Capătul
proeminent al foliei trebuie tras numai imediat înainte de
inhalare.
Se ține dispozitivul departe de gură.
- Se expiră complet. Trebuie avut grijă să nu se expire pe
piesa bucală a dispozitivului.
- Se aduce dispozitivul Elpenhaler® la gură şi se strâng
buzele în jurul piesei bucale.
- Se inspiră lent şi profund pe gură (nu pe nas) până când
plămânii sunt plini cu aer.
- Se ține respiraţia aproximativ 5 secunde sau atât cât este
simțit confortabil şi, în acelaşi timp, se scoate
dispozitivul din gură.
- Se expiră şi se continuă respiraţia normală.
- Se desface piesa bucală. Se observa că s-a inhalat toată
pulberea şi că blisterele din folie sunt goale.
- Se scoate folia goală şi se trece la pasul C.
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2013
