ATORDAPIN 10 mg/10 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5508/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atordapin 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi atorvastatină
10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Atordapin 10 mg/10 mg comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare albastră, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atordapin este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care
prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi, concentraţii plasmatice normale sau crescute ale
colesterolului, fără semne clinice de boală coronariană şi la care asocierea amlodipinei cu o doză scăzută
de atorvastatină este considerată adecvată, în conformitate cu ghidurile de tratament actuale (vezi pct. 5.1).
Atordapin trebuie utilizat atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte măsuri non-farmacologice s-a
dovedit inadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală de iniţiere recomandată este de 5mg/10mg o dată pe zi.
Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat de 10mg/10mg o dată pe zi.
Acest medicament nu este disponibil în toate dozele. Pentru dozele care nu sunt disponibile, vă rugăm să
utilizaţi substanţele active dozate individual, sau alte combinaţii în doză fixă de amlodipină/atorvastatină.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.
2
Atordapin poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, dar nu
trebuie administrat concomitent cu alte blocante ale canalelor de calciu sau altă statină.
Trebuie evitată asocierea Atordapin cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atordapin este contraindicat pacienţilor cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizare în asociere cu alte medicamente
În cazul administrării concomitente cu ciclosporina, doza de atorvastatină trebuie să nu depăşească 10 mg
(vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Atordapin nu au fost stabilite. Prin
urmare, nu se recomandă administrarea Atordapin la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Atordapin se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Atordapin este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la dihidropiridine, la substanţele active, amlodipină şi atorvastatină
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice
de transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului;
- în perioada sarcinii, a alăptării şi la femeile fertile, care nu utilizează metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.6);
- în administrare concomitentă cu itraconazol, ketoconazol şi telitromicină (vezi pct. 4.5);
- la pacienţii cu hipertensiune arterială severă;
- la pacienţii în stare de şoc (inclusiv şoc cardiogen);
- la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad
înalt);
- la pacienţii cu insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică: Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi apoi
periodic, precum şi la pacienţii la care apar semne şi simptome sugestive pentru afectarea ficatului. În
cazul creşterii valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuată până ce
valorile revin la normal.
Dacă valorile concentraţiei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
Din cauza atorvastatinei din compoziţie, Atordapin trebuie utilizat cu prudenţă de pacienţii care consumă
3
mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice:
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică
provocând mialgie, miozită şi miopatie care rar poate evolua către rabdomioliză, caracterizată prin
creşterea semnificativă a valorilor concentraţiei plasmatice de CPK (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi
mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienţă renală, rareori cu evoluţie letală.
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK şi
al altor enzime musculare. Cu toate acestea, monitorizarea CPK este recomandată înaintea începerii
tratamentului cu orice statină la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi la cei cu
simptome musculare pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
Atordapin trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozanţi la rabdomioliză.
Concentraţia de creatinfosfokinază (CPK) trebuie măsurată înainte de iniţierea tratamentului cu statine în
următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculară la o statină sau un fibrat
- Antecedente personale de afecţiune hepatică şi/sau consum important de alcool etilic
- La vârstnici (vârstă >70 ani), necesitatea acestui control trebuie considerată în funcţie de prezenţa
factorilor de risc de rabdomioliză.
- Situaţii în care apar concentraţii plasmatice crescute de CPK, cum este în cazul interacţiunilor (vezi
pct. 4.5) şi la grupele speciale de pacienți, incluzând subgrupele cu determinism genetic (vezi pct.
5.2).
În aceste situaţii, riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii trebuie evaluate periodic, fiind
recomandată monitorizarea clinică regulată.
Dacă concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfokinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinază (CPK) nu trebuie măsurate după un efort fizic
intens sau în prezenţa oricărei alte cauze care poate determina creşterea acestora, deoarece interpretarea
valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ crescută (> 5 ori
LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă, crampe
musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare generală de rău
sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK. Dacă
valoarea concentraţiei este semnificativ crescută (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt ≤5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila întrerupere a
tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea Atordapin poate fi avută
în vedere, cu monitorizare atentă.
- Atordapin trebuie întrerupt dacă apare o creştere semnificativă clinic a valorilor CPK (>10 x LSN)
sau dacă se diagnostichează sau se suspectează rabdomioliza.
4
Amlodipina nu afectează valorile investigaţiilor diagnostice.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că toate statinele, ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia şi, la unii pacienti cu
risc ridicat de diabet zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament. Acest
risc este, cu toate acestea, compensat de reducerea riscului vascular al tratamentului cu statine, prin
urmare nu trebuie să fie motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun
5,6 - 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi
atât clinic, cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Similar altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză este crescut la administrarea
concomitentă de Atordapin şi anumite medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de
atorvastatină, cum sunt: inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu,
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
etc). Riscul de miopatie poate fi, de asemenea, crescut la utilizarea concomitentă de gemfibrozil sau alt
derivat al acidului fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, pot fi luate în considerare
tratamente alternative (care nu interacţionează) pentru înlocuirea acestor medicamente. În cazurile în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente şi Atordapin este necesară, trebuie evaluat raportul
risc-beneficiu al tratamentului combinat şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu atorvastatină şi acid fusidic. În timpul tratamentului cu
acid fusidic, poate fi mai adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană (BC)
cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (AIT) recent, a fost observată o incidenţă mai
mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienţii la care s-a administrat tratament iniţial cu
atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Creşterea riscului
a fost prezentă în special la pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic anterior sau infarct lacunar
la intrarea în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar anterior,
echilibrul între risc şi beneficiu al utilizării atorvastatinei 80 mg este nesigur şi trebuie luat serios în
considerare riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic, înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială: la utilizarea unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală
pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Aceasta este
caracterizată prin dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii
corporale şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra Cmax a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.
Nu au fost realizate studii de interacţiune privind amlodipina/atorvastatina în combinaţie de doze fixe şi
5
alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipină şi atorvastatină
ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (în perfuzie): la animale, au fost observate în mod constant cazuri de fibrilaţie ventriculară
letală atunci când verapamil şi dantrolen au fost administrate intravenos. Prin extrapolare, asocierea
amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Baclofen: creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se
ajustează dozele.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidona, rifampicina):
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice de amlodipină prin amplificarea metabolizării hepatice de către
aceşti inductori. Trebuie efectuată monitorizare clinică. Dacă este necesară, se face ajustarea dozei de
amlodipină în timpul tratamentului cu aceşti inductori şi după oprirea acestuia.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin):
accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifostin: accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.
Antidepresive imipraminice, neuroleptice: efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială
ortostatică (efect aditiv).
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): risc de
hipotensiune arterială şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată
(efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care se poate adăuga
efectului inotrop negativ al beta-blocantelor).
Prezenţa tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea minimaliza reacţia simpatică compensatorie, în
cazul unei deprimări hemodinamice excesive.
Corticosteroizi, tetracosactid: diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al
corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive: administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente
antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua
efectul hipotensiv al amlodipinei. Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu
prudenţă.
Sildenafil: la subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de sildenafil 100 mg nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost administrate
concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere a tensiunii
arteriale.
În studiile de interacţiune medicamentoasă, s-a arătat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de
aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat parametri farmacocinetici ai amlodipinei.
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
6
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1. Administrarea
concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate
creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu potenţial de inducere a
miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii proteazei HIV,
incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată. În cazurile în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a eritromicinei
cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune
medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Este cunoscut faptul că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau
după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor
citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă
de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină
după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate
acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului
fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minimă
eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
7
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute în cazul
administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparativ cu administrarea acestora în
monoterapie.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină cu
acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei
interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrare concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7
secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost
raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină trebuie
determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului,
pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de
protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt,
trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau
modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doze==
Atorvastatină =
Doză (mg) =jodificare
ASC&
Recomandare clinică #
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) =
40 mg n ziua 1,=
10 mg n ziua 20=
↑ de 9,4 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg=
atorvastatină pe zi. Se recomandă Ciclosporină 5,2 mg/kg 10 mg o data pe ↑ de 8,7 ori=
8
greutate corporală pe zi, doză
stabilă
zi timp de 28
zile
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
20 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 5,9 ori Fără recomandări clinice
specifice. Atordapin conţine
atorvastatină 10 mg
Claritromcină 500 mg x 2 pe
zi,
9 zile
80 mg o data pe
zi timp de 8 zile
↑ de 4,4 ori
Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din
ziua 5-7, creştere a dozei la
400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a),
zile 5-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei
40 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,9 ori Fără recomandări clinice
specifice. Atordapin conţine
atorvastatină 10 mg
Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile
40 mg doză
unică
↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi for 28 zile
↑ de 1,7
ori^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grepfrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică
↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Eritromicină 500 mg x 4 pe zi,
7 zile
10 mg, doză
unică
↑ 33%^ Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
1%^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări clinice
specifice.
9
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate
sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia
cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut
a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia
unor cantităţi mari de suc de grepfrut (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat
creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină =
Doze==
Medicament administrat concomitent==
Medicament/doză (mg) =Modificări
ale ASC&
Recomandări clinice=
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile==
Digoxină 0,25 mg o=dată pe zi,
timp de 20 zile =
↑ 15% =Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat. =
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile==
Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni==
-=noretindronă 1 mg =
-=etinilestradiol 35 μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări specifice. =
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile==
* Fenazonă, 600 mg doză unică =↑ 3% =Fără recomandări specifice. =
=& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ
cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim
sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Atordapin este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femei aflate în perioada fertilă
10
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Siguranţa administrării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii
clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin
urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Atordapin nu trebuie utilizat la gravide, femei care intenţionează să rămână gravide sau
suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Atordapin trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se
dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului, administrarea Atordapin trebuie întreruptă imediat.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. La
şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele
matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează
tratament cu Atordapin nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectul combinaţiei cu doză fixă de amlodipină/atorvastatină
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Atorvastatina, component al Atordapin, prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia Atordapin, la
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie a ameţelilor
(vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină a fost evaluată în privinţa siguranţei în cadrul unor
studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi
dislipidemie concomitente. În studiile clinice utilizând combinaţia în doză fixă de amlodipină şi
atorvastatină, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri. Evenimentele adverse
au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau atorvastatină (a se vedea tabelul de mai
jos).
11
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau a
modificărilor datelor de laborator a fost necesară la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.
Următoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi
în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
- Foarte frecvente: > 1/10
- Frecvente > 1/100 şi < 1/10
- Mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100
- Rare > 1/10000 şi < 1/1000
- Foarte rare: < 1/10000.
- Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvanţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecţii şi infestări nazofaringită=-=Frecvente=
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie Foarte rare -
trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice=Foarte rare=Frecvente=
anafilaxie=-=Foarte rare=
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
hipoglycemie - Mai puţin
frecîente=
hiperglicemie=Foarte rare=Frecvente=
creştere a greutăţii corporale=Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
scădere a greutăţii corporale=Mai puţin
frecvente=
-=
anorexie=-=Mai puţin
frecvente=
Tulburări psihice insomnie Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
Modificări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate)=
Mai puţin
frecvente=
-=
coşmaruri=-=Mai puţin
frecvente=
depresie=Mai puţin
frecvente=
Cu frecvenţă
necunoscută=
confuzie=Rare=-=
Tulburări ale sistemului
nervos
somnolenţă=Frecvente=-=
ameţeli=Frecvente=Mai puţin
frecvente=
cefalee (în special la iniţierea
tratamentului)=
Frecvente=Frecvente=
tremor=Mai puţin
frecvente=
-=
hipoestezie, parestezie=Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
hipertonie=Foarte rare=-=
neuropatie periferică=Foarte rare=Rare=
amnezie=-=Mai puţin
frecvente=
12
disgeuzie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută
-
Tulburări oculare vedere înceţoşată - Mai puţin
frecvente
tulburări vizuale (inclusiv
diplopie)
Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări acustice şi
vestibulare
tinitus Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
surditate - Foarte rare
Tulburări cardiace palpitaţii Mai puţin
frecvente
-
sincopă Mai puţin
frecvente
-
angină pectorală Rare -
infarct miocardic Foarte rare -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Foarte rare -
Tulburări vasculare eritem facial tranzitor Frecvente -
hipotensiune arterială Mai puţin
frecvente
-
vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
durere faringo-laringiană - Frecvente
epistaxis - Frecvente
dispnee Mai puţin
frecvente
-
rinită Mai puţin
frecvente
-
tuse Foarte rare -
boală pulmonară interstiţială,
mai ales în tratamentul de lungă
durată
- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
hiperplazie gingivală Foarte rare -
greaţă Frecvente Frecvente
durere în etajul abdominal
superioar şi inferioar
Frecvente Mai puţin
frecvente
vărsături Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
dispepsie Mai puţin
frecvente
Frecvente
distonie a colonului (inclusiv
diaree şi constipaţie)
Mai puţin
frecvente
-
xerostomie Mai puţin
frecvente
-
disgeuzie Mai puţin
frecvente
-
diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
gastrită Foarte rare -
pancreatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
13
eructaţii - Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare hepatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
colestază - Rare
insuficienţă hepatică - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
dermatită buloasă, inclusiv
eritem polimorf
Foarte rare Rare
edem Quincke Foarte rare -
eritem polimorf Foarte rare -
alopecie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
purpură Mai puţin
frecvente
-
decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
-
prurit Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
hiperhidroză Mai puţin
frecvente
-
exantem Mai puţin
frecvente
-
urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
angioedem Foarte rare Rare
dermatită exfoliantă Foarte rare -
fotosensibilitate Foarte rare -
sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
necroliza epidermică toxică - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Umflarea articulatiilor (inclusiv
umflarea gleznelor)
Frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie (vezi pct. 4.4.) Mai puţin
frecvente
Frecvente
crampe musculare, spasme
musculare
Mai puţin
frecvente
Frecvente
durere dorsală Mai puţin
frecvente
Frecvente
durere cervicală - Mai puţin
frecvente
durere la nivelul extremităţilor - Frecvente
fatigabilitate musculară - Mai puţin
frecvente
miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
rabdomioliză, miopatie (vezi pct.
4.4)
- Rare
tendinopatie, rareori complicată
cu ruptură
- Rare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
disurie, nicturie, poliurie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări ale aparatului impotenţă Mai puţin Mai puţin
14
genital şi sânului frecvente frecvente
ginecomastie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
edeme, edeme periferice Frecvente Mai puţin
frecvente
fatigabilitate Frecvente Mai puţin
frecvente
durere toracică Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
astenie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
durere Mai puţin
frecvente
-
stare de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
febră - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice ALT, AST
(de obicei în paralel cu
colestaza)
Foarte rare Frecvente
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatinkinazei
(vezi pct. 4.4)
- Frecvente
leucociturie - Mai puţin
frecvente
Efecte de clasă ale statinelor:
Disfuncţie sexuală.
Depresie.
Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special în cazul tratamentului cronic (vezi
pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de ≥5,6
mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu amlodipină/atorvastatină combinaţie în doză fixă la om.
Amlodipină
Pentru amlodipină, experienţa cu supradozajul intenţionat la om este limitată. Supradozajul poate
determina vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi, probabil, prelungită.
Orice hipotensiune arterială prin supradozaj cu amlodipină necesită monitorizare într-o unitate de terapie
intensivă de cardiologie. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, poate fi necesar un
vasoconstrictor. Amlodipina nu se elimină prin dializă.
Atorvastatină
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în proporţie
15
mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a
clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinaţii; codul
ATC: C10BX03.
Atordapin are un mecanism de acţiune dublu: antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al
ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin amlodipină şi inhibitor al reductazei
HMG-CoA prin atorvastatină. Amlodipina din compoziţia Atordapin inhibă influxul transmembranar al
ionilor de calciu în musculatura netedă vasculară şi miocard. Atorvastatina din compoziţia Atordapin este
un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă responsabilă de transformarea 3-
hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.
Nu a fost observată nici o diferenţă a efectului amlodipinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra tensiunii arteriale sistolice comparativ cu amlodipina administrată în
monoterapie.
În acelaşi timp, nu a fost observată nici o diferenţă a efectului atorvastatinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra valorilor LDL-C comparativ cu atorvastatina administrată în monotera
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), cu un design factorial
randomizat 2x2, a comparat două tratamente antihipertensive la un total de 19.257 pacienţi (braţul de
tratament antihipertensiv – ASCOT-BPLA) şi efectul adăugării de atorvastatină 10 mg, în comparaţie cu
tratamentul cu placebo la 10.305 pacienţi (braţul de tratament hipolipemiant - ASCOT-LLA) asupra
evenimentelor coronariene letale şi non-letale.
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-LLA,
randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 10.305 pacienţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79
ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii
plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc
cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI
la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice,
proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă cu amlodipină (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg).
Pentru atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg la pacienţii non-diabetici şi
<130/80 mm Hg la pacienţii diabetici), la grupul în tratament cu amlodipină a putut fi asociat perindopril
(4-8 mg), iar pentru grupul în tratament cu atenolol, bendroflumetiazidă potasică (1,25-2,5 mg). Terapia
de a treia intenţie a fost cu doxazosin GITS (4-8mg) în ambele braţe de tratament. În grupul de tratament
cu atorvastatină au fost înrolaţi 5168 pacienţi (la 2584 pacienţi s-a administrat amlodipină şi la 2584
pacienţi s-a administrat atenolol) şi 5137 în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo (la 2554
pacienţi s-a administrat amlodipină şi la 2583 pacienţi s-a administrat atenolol).
Combinaţia de amlodipină şi atorvastatină a determinat o reducere semnificativă a riscului în criteriul de
evaluare finală primar compus din BC latelă şi IM non-letal cu:
- 53% (95% IÎ 31% până la 68%, p <0,0001) comparativ cu amlodipină + placebo,
16
- 39% (95% IÎ 8% până la 59%, p < 0,016) comparativ cu atenolol + atorvastatină.
Tensiunea arterială a scăzut semnificativ în cadrul ambelor tratamente şi semnificativ mai mult în grupul
de tratament cu amlodipină plus atorvastatină, comparativ cu grupul de tratament cu atenolol plus
atorvastatină (-26,5/-15,6 mmHg comparativ cu, respectiv, -24,7/-13,6 mmHg). Valorile p privind
diferenţele între cele două grupuri de tratament au fost de 0,0036 (pentru valorile tensiunii arteriale
sistolice SBP) şi 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet zaharat tip 2
(36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin
electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non-letal.
11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu 11,5% din
cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65).
Dintre criteriile de evaluare secundare:
- Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu amlodipină
(RR al amlodipinei comparativ cu clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20)
- Incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală cardiovascular compus)
a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente în raport cu criteriul de evaluare
finală primar, o analiză ulterioară a rezultatelor sugerând că amlodipina reduce incidenţa bolii coronariene
letale şi a infarctului miocardic non-letal, precum şi a mortalităţii globale, într-o măsură similară cu a
clortalidonei.
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la
4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu) în ultimele 6
luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60% bărbaţi, cu vârsta
cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale concentraţiilor plasmatice ale
LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l)). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul
administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al AVC
letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p=0,03 după
ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1% (216/2365) pentru
atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
17
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ cu
placebo.
• Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul
cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82.
• Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu
cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ
cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în
grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie
mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) în subgrupul
pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea generală a fost de 10,9%
(77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu
infarct lacunar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date privind combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină
După administrarea orală, au fost observate două Cmax distincte. Prima, în intervalul de 1-2 ore de la
administrare, este atribuită atorvastatinei, cea de-a doua în intervalul 6-12 ore de la administrare,
determinată de amlodipină. Viteza şi proporţia absorbţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi atorvastatinei
din compoziţia combinaţiei cu doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu diferă semnificativ de
biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei administrate concomitent sub formă de comprimate cu
amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biodisponibilitatea amlodipinei din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu a fost
afectată de aportul de alimente. Cu toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei din
combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină cu aproximativ 32% şi, respectiv, 11%, evidenţiate
de Cmax şi ASC, scăderi similare ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de aportul de alimente au fost
observate şi în cazul atorvastatinei, fără scăderea efectului asupra LDL-C (vezi mai jos).
Date privind amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală de doze terapeutice de amlodipină în monoterapie, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată
a fi de 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu
este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul
aflat în circulaţie se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
18
Amlodipina este transformată în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi inactivi, prin
metabolizare hepatică.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7-8 zile de
administrare consecutivă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei sunt excretaţi
prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie
Atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1-2 ore. Procentul
absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei (ca
medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii de inhibiţie a
HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-
ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau a primului pasaj hepatic. Cu toate că
alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicamentului cu aproximativ 25% şi, respectiv, 9%,
atestate de Cmax şi ASC, reducerea LDL-colesterolului este similară în cazul administrării atorvastinei
odată cu alimentele cu administrarea în afara meselor. Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei sunt
mai mici (cu aproximativ 30% pentru Cmax şi ASC) după administrarea seara, faţă de administrarea
dimineaţa. Cu toate acestea, reducerea LDL-colesterolului este aceeaşi, indiferent de momentul zilei la
care se face administrarea.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina se leagă în
proporţie de > 95% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată în proporţie mare în derivaţi orto- şi parahidroxilaţi şi diferiţi produşi de
beta-oxidare. Inhibiţia in vitro a HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi parahidroxilaţi este
echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă a HMG-CoA
reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului hepatic şi/sau
extrahepatic. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic semnificativ.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore,
dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza este de 20-30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de 2% din doza de
atorvastatină se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la vârstnici şi tineri.
La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde să scadă rezultând creşterea ASC şi a timpul de înjumătăţire
plasamtică. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul de înjumătăţire plasmatică
corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru Cmax şi 30% pentru
ASC) la subiecţii vârstnici sănătoşi (> 65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugerează un grad
mai mare de scădere a LDL pentru orice doză de atorvastatină la pacienţii vârstnici faţă de adulţii tineri
19
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi.
Sex
Concentraţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi 10% pentru
ASC) faţă de cele obţinute la bărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în legătură cu
efectul de scădere a concentraţiei lipidelor la cele două sexe.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Prin urmare, pacienţii
cu insuficienţă renală pot primi doza iniţială uzuală de amlodipină.
În studiile cu atorvastatină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL-
colesterolului de către atorvastatină şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu creşterea consecutivă a ASC cu
aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, răspunsul terapeutic la
atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescută. Concentraţiile plasmatice de
atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru Cmax şi 11 ori pentru ASC) la pacienţii cu
boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă genotipică
(c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a captării hepatice.
Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost realizate studii non-clinice cu combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină. Datele
preclinice privind amlodipina nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate sau
carcinogenitate.
În studiile privind toxicitatea asupra capacităţii de reproducere la şobolani, a fost observată creşterea
duratei parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
La şobolani, atorvastatina nu a manifestat efecte carcinogene şi genotoxice (in vitro şi in vivo). Într-un
studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului
hepatocelular la femele a crescut la doza maximă administrată, pentru care expunerea sistemică a fost de 6
până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
Există date din studiile la animale privind efectele inhibitorilor HMG-CoA reductazei asupra dezvoltării
embrionale şi fetale. La doze de atorvastatină de peste 20 mg/kg greutate corporală şi zi (expunerea
sistemică clinică), dezvoltarea descendenţilor a fost întârziată şi supravieţuirea post-natală a fost redusă.
Concentraţia de atorvastatină şi metaboliţi activi din laptele femelei de şobolan a fost similară celei
plasmatice. Atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la doze de până
la 175, respectiv, 225 mg/kg/zi, fără efecte teratogene.
20
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Polisorbat 80
Carbonat de calciu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
Indigotină (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5508/2013/01 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
5508/2013/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
5508/2013/03 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
5508/2013/04 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
5508/2013/05 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
5508/2013/06 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
5508/2013/07 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
5508/2013/08 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
5508/2013/09 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
5508/2013/10 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5508/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atordapin 10 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi atorvastatină
10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Atordapin 10 mg/10 mg comprimate filmate biconvexe, rotunde, de culoare albastră, cu margini teşite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Atordapin este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care
prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi, concentraţii plasmatice normale sau crescute ale
colesterolului, fără semne clinice de boală coronariană şi la care asocierea amlodipinei cu o doză scăzută
de atorvastatină este considerată adecvată, în conformitate cu ghidurile de tratament actuale (vezi pct. 5.1).
Atordapin trebuie utilizat atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte măsuri non-farmacologice s-a
dovedit inadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală de iniţiere recomandată este de 5mg/10mg o dată pe zi.
Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un
comprimat filmat de 10mg/10mg o dată pe zi.
Acest medicament nu este disponibil în toate dozele. Pentru dozele care nu sunt disponibile, vă rugăm să
utilizaţi substanţele active dozate individual, sau alte combinaţii în doză fixă de amlodipină/atorvastatină.
Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.
2
Atordapin poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, dar nu
trebuie administrat concomitent cu alte blocante ale canalelor de calciu sau altă statină.
Trebuie evitată asocierea Atordapin cu fibraţii (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Atordapin este contraindicat pacienţilor cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Utilizare în asociere cu alte medicamente
În cazul administrării concomitente cu ciclosporina, doza de atorvastatină trebuie să nu depăşească 10 mg
(vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Atordapin nu au fost stabilite. Prin
urmare, nu se recomandă administrarea Atordapin la această grupă de vârstă.
Mod de administrare
Atordapin se administrează pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Atordapin este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la dihidropiridine, la substanţele active, amlodipină şi atorvastatină
sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- la pacienţii cu boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice
de transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului;
- în perioada sarcinii, a alăptării şi la femeile fertile, care nu utilizează metode contraceptive eficace
(vezi pct. 4.6);
- în administrare concomitentă cu itraconazol, ketoconazol şi telitromicină (vezi pct. 4.5);
- la pacienţii cu hipertensiune arterială severă;
- la pacienţii în stare de şoc (inclusiv şoc cardiogen);
- la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecție a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad
înalt);
- la pacienţii cu insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică: Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi apoi
periodic, precum şi la pacienţii la care apar semne şi simptome sugestive pentru afectarea ficatului. În
cazul creşterii valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuată până ce
valorile revin la normal.
Dacă valorile concentraţiei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
Din cauza atorvastatinei din compoziţie, Atordapin trebuie utilizat cu prudenţă de pacienţii care consumă
3
mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau care au antecedente de boli hepatice.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice:
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică
provocând mialgie, miozită şi miopatie care rar poate evolua către rabdomioliză, caracterizată prin
creşterea semnificativă a valorilor concentraţiei plasmatice de CPK (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi
mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienţă renală, rareori cu evoluţie letală.
La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK şi
al altor enzime musculare. Cu toate acestea, monitorizarea CPK este recomandată înaintea începerii
tratamentului cu orice statină la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi la cei cu
simptome musculare pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).
Înainte de iniţierea tratamentului
Atordapin trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozanţi la rabdomioliză.
Concentraţia de creatinfosfokinază (CPK) trebuie măsurată înainte de iniţierea tratamentului cu statine în
următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală
- Hipotiroidie
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculară la o statină sau un fibrat
- Antecedente personale de afecţiune hepatică şi/sau consum important de alcool etilic
- La vârstnici (vârstă >70 ani), necesitatea acestui control trebuie considerată în funcţie de prezenţa
factorilor de risc de rabdomioliză.
- Situaţii în care apar concentraţii plasmatice crescute de CPK, cum este în cazul interacţiunilor (vezi
pct. 4.5) şi la grupele speciale de pacienți, incluzând subgrupele cu determinism genetic (vezi pct.
5.2).
În aceste situaţii, riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii trebuie evaluate periodic, fiind
recomandată monitorizarea clinică regulată.
Dacă concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.
Determinarea valorilor creatinfosfokinazei
Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinază (CPK) nu trebuie măsurate după un efort fizic
intens sau în prezenţa oricărei alte cauze care poate determina creşterea acestora, deoarece interpretarea
valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ crescută (> 5 ori
LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă, crampe
musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare generală de rău
sau febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK. Dacă
valoarea concentraţiei este semnificativ crescută (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt ≤5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila întrerupere a
tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea Atordapin poate fi avută
în vedere, cu monitorizare atentă.
- Atordapin trebuie întrerupt dacă apare o creştere semnificativă clinic a valorilor CPK (>10 x LSN)
sau dacă se diagnostichează sau se suspectează rabdomioliza.
4
Amlodipina nu afectează valorile investigaţiilor diagnostice.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că toate statinele, ca şi clasă de medicamente, cresc glicemia şi, la unii pacienti cu
risc ridicat de diabet zaharat, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament. Acest
risc este, cu toate acestea, compensat de reducerea riscului vascular al tratamentului cu statine, prin
urmare nu trebuie să fie motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc (glicemia à jeun
5,6 - 6,9 mmol / L, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi
atât clinic, cât şi biochimic, în conformitate cu ghidurile naţionale de tratament.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Similar altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză este crescut la administrarea
concomitentă de Atordapin şi anumite medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de
atorvastatină, cum sunt: inhibitori puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu,
ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,
posaconazol şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
etc). Riscul de miopatie poate fi, de asemenea, crescut la utilizarea concomitentă de gemfibrozil sau alt
derivat al acidului fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, pot fi luate în considerare
tratamente alternative (care nu interacţionează) pentru înlocuirea acestor medicamente. În cazurile în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente şi Atordapin este necesară, trebuie evaluat raportul
risc-beneficiu al tratamentului combinat şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi
(vezi pct. 4.5).
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu atorvastatină şi acid fusidic. În timpul tratamentului cu
acid fusidic, poate fi mai adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).
Studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană (BC)
cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (AIT) recent, a fost observată o incidenţă mai
mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienţii la care s-a administrat tratament iniţial cu
atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Creşterea riscului
a fost prezentă în special la pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic anterior sau infarct lacunar
la intrarea în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar anterior,
echilibrul între risc şi beneficiu al utilizării atorvastatinei 80 mg este nesigur şi trebuie luat serios în
considerare riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic, înainte de iniţierea tratamentului
(vezi pct. 5.1).
Boală pulmonară interstiţială: la utilizarea unor statine au fost raportate cazuri excepţionale de boală
pulmonară interstiţială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Aceasta este
caracterizată prin dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, pierderea greutăţii
corporale şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie
întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă
Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg
atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două
medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra Cmax a
atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.
Nu au fost realizate studii de interacţiune privind amlodipina/atorvastatina în combinaţie de doze fixe şi
5
alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipină şi atorvastatină
ca atare sunt prezentate mai jos:
Interacţiuni legate de amlodipină
Asocieri nerecomandate
Dantrolen (în perfuzie): la animale, au fost observate în mod constant cazuri de fibrilaţie ventriculară
letală atunci când verapamil şi dantrolen au fost administrate intravenos. Prin extrapolare, asocierea
amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă
Baclofen: creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se
ajustează dozele.
Inductorii CYP3A4 (medicamente anticonvulsivante, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,
fenitoina, fosfenitoina, primidona, rifampicina):
Risc de scădere a concentraţiei plasmatice de amlodipină prin amplificarea metabolizării hepatice de către
aceşti inductori. Trebuie efectuată monitorizare clinică. Dacă este necesară, se face ajustarea dozei de
amlodipină în timpul tratamentului cu aceşti inductori şi după oprirea acestuia.
Asocieri care trebuie avute în vedere
Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulozin, terazosin):
accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.
Amifostin: accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.
Antidepresive imipraminice, neuroleptice: efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială
ortostatică (efect aditiv).
Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): risc de
hipotensiune arterială şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată
(efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care se poate adăuga
efectului inotrop negativ al beta-blocantelor).
Prezenţa tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea minimaliza reacţia simpatică compensatorie, în
cazul unei deprimări hemodinamice excesive.
Corticosteroizi, tetracosactid: diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al
corticosteroizilor).
Alte medicamente antihipertensive: administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente
antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua
efectul hipotensiv al amlodipinei. Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu
prudenţă.
Sildenafil: la subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de sildenafil 100 mg nu a avut nici un efect
asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost administrate
concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere a tensiunii
arteriale.
În studiile de interacţiune medicamentoasă, s-a arătat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de
aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat parametri farmacocinetici ai amlodipinei.
Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei
6
Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al
proteinelor de transport, cum este proteina de transport a captării hepatocitare OATP1B1. Administrarea
concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate
creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamnte cu potenţial de inducere a
miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină,
delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii proteazei HIV,
incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată. În cazurile în care
administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă
administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului (vezi Tabel 1).
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). În cazul utilizării concomitente a eritromicinei
cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune
medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Este cunoscut faptul că atât
amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de
atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie
luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a
pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau
după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.
Inductorii CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale
atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor
citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă
de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină
după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de
atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate
acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Inhibitorii proteinelor de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte concentraţiile plasmatice ale
atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra
concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se
recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabel 1).
Gemfibrozil/derivatele de acid fibric
Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului
fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minimă
eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).
Ezetimib
7
Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, inclusiv
rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi
atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute în cazul
administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparativ cu administrarea acestora în
monoterapie.
Acid fusidic
Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru acid fusidic şi atorvastatină. Similar
altor statine, după punerea pe piaţă a medicamentului, în cazul utilizării concomitente de atorvastatină cu
acid fusidic au fost raportate reacţii adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei
interacţiuni este necunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi se poate lua în considerare
întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.
Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente
Digoxină
În cazul administrării dozelor reptate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor
plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi adecvat.
Contraceptive orale
Administrare concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7
secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la
normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost
raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii trataţi cu anticoagulante, timpul de protrombină trebuie
determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului,
pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de
protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii
trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt,
trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau
modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.
Tabel 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicament administrat şi
doze==
Atorvastatină =
Doză (mg) =jodificare
ASC&
Recomandare clinică #
Tipranavir 500 mg x 2 pe zi
Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,
8 zile (ziua 14 până la 21) =
40 mg n ziua 1,=
10 mg n ziua 20=
↑ de 9,4 ori=Dacă administrarea concomitentă
de atorvastatină este necesară, nu
se va depăşi doza de 10 mg=
atorvastatină pe zi. Se recomandă Ciclosporină 5,2 mg/kg 10 mg o data pe ↑ de 8,7 ori=
8
greutate corporală pe zi, doză
stabilă
zi timp de 28
zile
monitorizare clinică a
pacienţilor.
Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
20 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 5,9 ori Fără recomandări clinice
specifice. Atordapin conţine
atorvastatină 10 mg
Claritromcină 500 mg x 2 pe
zi,
9 zile
80 mg o data pe
zi timp de 8 zile
↑ de 4,4 ori
Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din
ziua 5-7, creştere a dozei la
400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a),
zile 5-18, 30 minute după
administrarea atorvastatinei
40 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,9 ori Fără recomandări clinice
specifice. Atordapin conţine
atorvastatină 10 mg
Darunavir 300 mg x 2 pe zi/
Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, 9
zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 3,3 ori
Itraconazol 200 mg pe zi,
4 zile
40 mg doză
unică
↑ de 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg x 2 pe
zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe
zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi timp de 4 zile
↑ de 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,
14 zile
10 mg o data pe
zi for 28 zile
↑ de 1,7
ori^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suc de grepfrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză
unică
↑ 37% În timpul tratamentului cu
atorvastatină, nu se recomandă
ingestia concomitentă a unor
cantităţi mari de suc de
grapefruit.
Diltiazem 240 mg pe zi, 28
zile
40 mg, doză
unică
↑ 51% După iniţierea tratamentului sau
la ajustarea dozelor de
diltiazem, se recomandă
monitorizare clinică adecvată a
pacienţilor.
Eritromicină 500 mg x 4 pe zi,
7 zile
10 mg, doză
unică
↑ 33%^ Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză
unică
↑ 18% Fără recomandări clinice
specifice.
Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
1%^
Fără recomandări clinice
specifice.
Suspensie antiacidă cu
hidroxid de magneziu şi
aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,
2 săptămâni
10 mg o data pe
zi timp de 4
săptămâni
↓ 35%^ Fără recomandări clinice
specifice.
Efavirenz 600 mg pe zi, 14 zile 10 mg timp de 3
zile
↓ 41% Fără recomandări clinice
specifice.
9
Rifampicină 600 mg pe zi, 7
zile, în administrare
concomitentă
40 mg doză
unică
↑ 30% Dacă administrarea
concomitentă de atorvastatină şi
rifampicină este necesară, se
recomandă monitorizarea
clinică a pacienţilor.
Rifampin 600 mg pe zi, 5 zile
(doze separate)
40 mg doză
unică
↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,
7 zile
40 mg doză
unică
↑ 35% Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg pe zi, 7 zile 40 mg doză
unică
↑ 3% Este recomandată monitorizarea
clinică a acestor pacienţi.
& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi
administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate
sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia
cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut
a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia
unor cantităţi mari de suc de grepfrut (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat
creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatinei
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Atorvastatină =
Doze==
Medicament administrat concomitent==
Medicament/doză (mg) =Modificări
ale ASC&
Recomandări clinice=
80 mg o dată pe
zi timp de 10 zile==
Digoxină 0,25 mg o=dată pe zi,
timp de 20 zile =
↑ 15% =Pacienţii trataţi cu digoxină
trebuie monitorizaţi adecvat. =
40 mg o dată pe
zi timp de 22 zile==
Contraceptive orale o dată pe zi,
timp de 2 luni==
-=noretindronă 1 mg =
-=etinilestradiol 35 μg =
↑ 28% =
↑ 19% =
Fără recomandări specifice. =
80 mg o dată pe
zi timp de 15 zile==
* Fenazonă, 600 mg doză unică =↑ 3% =Fără recomandări specifice. =
=& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ
cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe)
* Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim
sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Creştere indicată prin “↑”, descreştere indicată prin “↓”
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Atordapin este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.
Femei aflate în perioada fertilă
10
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului
(vezi pct. 4.3).
Sarcina
Siguranţa administrării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii
clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după
expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a
mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin
urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus
asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.
Din aceste cauze, Atordapin nu trebuie utilizat la gravide, femei care intenţionează să rămână gravide sau
suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Atordapin trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se
dovedeşte lipsa sarcinii (vezi pct. 4.3.)
În cazul apariţiei sarcinii în timpul tratamentului, administrarea Atordapin trebuie întreruptă imediat.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă amlodipina sau atorvastatina (şi metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. La
şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele
matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează
tratament cu Atordapin nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectul combinaţiei cu doză fixă de amlodipină/atorvastatină
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Atorvastatina, component al Atordapin, prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia Atordapin, la
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie a ameţelilor
(vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină a fost evaluată în privinţa siguranţei în cadrul unor
studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi
dislipidemie concomitente. În studiile clinice utilizând combinaţia în doză fixă de amlodipină şi
atorvastatină, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri. Evenimentele adverse
au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau atorvastatină (a se vedea tabelul de mai
jos).
11
În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau a
modificărilor datelor de laborator a fost necesară la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu
amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.
Următoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi
în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.
- Foarte frecvente: > 1/10
- Frecvente > 1/100 şi < 1/10
- Mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100
- Rare > 1/10000 şi < 1/1000
- Foarte rare: < 1/10000.
- Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvanţă
Amlodipină Atorvastatină
Infecţii şi infestări nazofaringită=-=Frecvente=
Tulburări hematologice şi
limfatice
leucopenie Foarte rare -
trombocitopenie Foarte rare Rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţii alergice=Foarte rare=Frecvente=
anafilaxie=-=Foarte rare=
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
hipoglycemie - Mai puţin
frecîente=
hiperglicemie=Foarte rare=Frecvente=
creştere a greutăţii corporale=Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
scădere a greutăţii corporale=Mai puţin
frecvente=
-=
anorexie=-=Mai puţin
frecvente=
Tulburări psihice insomnie Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
Modificări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate)=
Mai puţin
frecvente=
-=
coşmaruri=-=Mai puţin
frecvente=
depresie=Mai puţin
frecvente=
Cu frecvenţă
necunoscută=
confuzie=Rare=-=
Tulburări ale sistemului
nervos
somnolenţă=Frecvente=-=
ameţeli=Frecvente=Mai puţin
frecvente=
cefalee (în special la iniţierea
tratamentului)=
Frecvente=Frecvente=
tremor=Mai puţin
frecvente=
-=
hipoestezie, parestezie=Mai puţin
frecvente=
Mai puţin
frecvente=
hipertonie=Foarte rare=-=
neuropatie periferică=Foarte rare=Rare=
amnezie=-=Mai puţin
frecvente=
12
disgeuzie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
sindrom extrapiramidal Cu frecvenţă
necunoscută
-
Tulburări oculare vedere înceţoşată - Mai puţin
frecvente
tulburări vizuale (inclusiv
diplopie)
Mai puţin
frecvente
Rare
Tulburări acustice şi
vestibulare
tinitus Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
surditate - Foarte rare
Tulburări cardiace palpitaţii Mai puţin
frecvente
-
sincopă Mai puţin
frecvente
-
angină pectorală Rare -
infarct miocardic Foarte rare -
Aritmii (inclusiv bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Foarte rare -
Tulburări vasculare eritem facial tranzitor Frecvente -
hipotensiune arterială Mai puţin
frecvente
-
vasculită Foarte rare -
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
durere faringo-laringiană - Frecvente
epistaxis - Frecvente
dispnee Mai puţin
frecvente
-
rinită Mai puţin
frecvente
-
tuse Foarte rare -
boală pulmonară interstiţială,
mai ales în tratamentul de lungă
durată
- Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro-
intestinale
hiperplazie gingivală Foarte rare -
greaţă Frecvente Frecvente
durere în etajul abdominal
superioar şi inferioar
Frecvente Mai puţin
frecvente
vărsături Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
dispepsie Mai puţin
frecvente
Frecvente
distonie a colonului (inclusiv
diaree şi constipaţie)
Mai puţin
frecvente
-
xerostomie Mai puţin
frecvente
-
disgeuzie Mai puţin
frecvente
-
diaree, constipaţie, flatulenţă - Frecvente
gastrită Foarte rare -
pancreatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
13
eructaţii - Mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare hepatită Foarte rare Mai puţin
frecvente
colestază - Rare
insuficienţă hepatică - Foarte rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
dermatită buloasă, inclusiv
eritem polimorf
Foarte rare Rare
edem Quincke Foarte rare -
eritem polimorf Foarte rare -
alopecie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
purpură Mai puţin
frecvente
-
decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
-
prurit Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
hiperhidroză Mai puţin
frecvente
-
exantem Mai puţin
frecvente
-
urticarie Foarte rare Mai puţin
frecvente
angioedem Foarte rare Rare
dermatită exfoliantă Foarte rare -
fotosensibilitate Foarte rare -
sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Rare
necroliza epidermică toxică - Rare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Umflarea articulatiilor (inclusiv
umflarea gleznelor)
Frecvente Frecvente
Artralgie, mialgie (vezi pct. 4.4.) Mai puţin
frecvente
Frecvente
crampe musculare, spasme
musculare
Mai puţin
frecvente
Frecvente
durere dorsală Mai puţin
frecvente
Frecvente
durere cervicală - Mai puţin
frecvente
durere la nivelul extremităţilor - Frecvente
fatigabilitate musculară - Mai puţin
frecvente
miozită (vezi pct. 4.4) - Rare
rabdomioliză, miopatie (vezi pct.
4.4)
- Rare
tendinopatie, rareori complicată
cu ruptură
- Rare
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
disurie, nicturie, poliurie Mai puţin
frecvente
-
Tulburări ale aparatului impotenţă Mai puţin Mai puţin
14
genital şi sânului frecvente frecvente
ginecomastie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
edeme, edeme periferice Frecvente Mai puţin
frecvente
fatigabilitate Frecvente Mai puţin
frecvente
durere toracică Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
astenie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
durere Mai puţin
frecvente
-
stare de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
febră - Mai puţin
frecvente
Investigaţii diagnostice creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice ALT, AST
(de obicei în paralel cu
colestaza)
Foarte rare Frecvente
creştere a concentraţiilor
plasmatice ale creatinkinazei
(vezi pct. 4.4)
- Frecvente
leucociturie - Mai puţin
frecvente
Efecte de clasă ale statinelor:
Disfuncţie sexuală.
Depresie.
Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, în special în cazul tratamentului cronic (vezi
pct. 4.4).
Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun de ≥5,6
mmol /l, IMC> 30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Nu există date privind supradozajul cu amlodipină/atorvastatină combinaţie în doză fixă la om.
Amlodipină
Pentru amlodipină, experienţa cu supradozajul intenţionat la om este limitată. Supradozajul poate
determina vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi, probabil, prelungită.
Orice hipotensiune arterială prin supradozaj cu amlodipină necesită monitorizare într-o unitate de terapie
intensivă de cardiologie. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, poate fi necesar un
vasoconstrictor. Amlodipina nu se elimină prin dializă.
Atorvastatină
Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale. Trebuie
monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în proporţie
15
mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a
clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, alte combinaţii; codul
ATC: C10BX03.
Atordapin are un mecanism de acţiune dublu: antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al
ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin amlodipină şi inhibitor al reductazei
HMG-CoA prin atorvastatină. Amlodipina din compoziţia Atordapin inhibă influxul transmembranar al
ionilor de calciu în musculatura netedă vasculară şi miocard. Atorvastatina din compoziţia Atordapin este
un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă responsabilă de transformarea 3-
hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.
Nu a fost observată nici o diferenţă a efectului amlodipinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra tensiunii arteriale sistolice comparativ cu amlodipina administrată în
monoterapie.
În acelaşi timp, nu a fost observată nici o diferenţă a efectului atorvastatinei din combinaţia în doză fixă
amlodipină/atorvastatină asupra valorilor LDL-C comparativ cu atorvastatina administrată în monotera
Studiul ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), cu un design factorial
randomizat 2x2, a comparat două tratamente antihipertensive la un total de 19.257 pacienţi (braţul de
tratament antihipertensiv – ASCOT-BPLA) şi efectul adăugării de atorvastatină 10 mg, în comparaţie cu
tratamentul cu placebo la 10.305 pacienţi (braţul de tratament hipolipemiant - ASCOT-LLA) asupra
evenimentelor coronariene letale şi non-letale.
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-LLA,
randomizat, dublu-orb, placebo-controlat la 10.305 pacienţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79
ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii
plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc
cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI
la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie
ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice,
proteinurie/albuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă cu amlodipină (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg).
Pentru atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale (<140/90 mm Hg la pacienţii non-diabetici şi
<130/80 mm Hg la pacienţii diabetici), la grupul în tratament cu amlodipină a putut fi asociat perindopril
(4-8 mg), iar pentru grupul în tratament cu atenolol, bendroflumetiazidă potasică (1,25-2,5 mg). Terapia
de a treia intenţie a fost cu doxazosin GITS (4-8mg) în ambele braţe de tratament. În grupul de tratament
cu atorvastatină au fost înrolaţi 5168 pacienţi (la 2584 pacienţi s-a administrat amlodipină şi la 2584
pacienţi s-a administrat atenolol) şi 5137 în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo (la 2554
pacienţi s-a administrat amlodipină şi la 2583 pacienţi s-a administrat atenolol).
Combinaţia de amlodipină şi atorvastatină a determinat o reducere semnificativă a riscului în criteriul de
evaluare finală primar compus din BC latelă şi IM non-letal cu:
- 53% (95% IÎ 31% până la 68%, p <0,0001) comparativ cu amlodipină + placebo,
16
- 39% (95% IÎ 8% până la 59%, p < 0,016) comparativ cu atenolol + atorvastatină.
Tensiunea arterială a scăzut semnificativ în cadrul ambelor tratamente şi semnificativ mai mult în grupul
de tratament cu amlodipină plus atorvastatină, comparativ cu grupul de tratament cu atenolol plus
atorvastatină (-26,5/-15,6 mmHg comparativ cu, respectiv, -24,7/-13,6 mmHg). Valorile p privind
diferenţele între cele două grupuri de tratament au fost de 0,0036 (pentru valorile tensiunii arteriale
sistolice SBP) şi 6 luni înaintea
înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet zaharat tip 2
(36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin
electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non-letal.
11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu 11,5% din
cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65).
Dintre criteriile de evaluare secundare:
- Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu amlodipină
(RR al amlodipinei comparativ cu clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20)
- Incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală cardiovascular compus)
a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001)
Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente în raport cu criteriul de evaluare
finală primar, o analiză ulterioară a rezultatelor sugerând că amlodipina reduce incidenţa bolii coronariene
letale şi a infarctului miocardic non-letal, precum şi a mortalităţii globale, într-o măsură similară cu a
clortalidonei.
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels), a fost evaluat
efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la
4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu) în ultimele 6
luni, fără antecedente de de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţi au fost 60% bărbaţi, cu vârsta
cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale concentraţiilor plasmatice ale
LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l)). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice ale LDL-
colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul
administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.
Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al AVC
letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p=0,03 după
ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1% (216/2365) pentru
atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză retrospectivă, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului
vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa
17
accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0.02) comparativ cu
placebo.
• Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul
cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină
comparativ 2/48 în grupul la care s-a administat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82.
• Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu
cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ
cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul
accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în
grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat
placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie
mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea generală a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) în subgrupul
pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea generală a fost de 10,9%
(77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu
infarct lacunar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Date privind combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină
După administrarea orală, au fost observate două Cmax distincte. Prima, în intervalul de 1-2 ore de la
administrare, este atribuită atorvastatinei, cea de-a doua în intervalul 6-12 ore de la administrare,
determinată de amlodipină. Viteza şi proporţia absorbţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi atorvastatinei
din compoziţia combinaţiei cu doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu diferă semnificativ de
biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei administrate concomitent sub formă de comprimate cu
amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.
Biodisponibilitatea amlodipinei din combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină nu a fost
afectată de aportul de alimente. Cu toate că alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei din
combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină cu aproximativ 32% şi, respectiv, 11%, evidenţiate
de Cmax şi ASC, scăderi similare ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de aportul de alimente au fost
observate şi în cazul atorvastatinei, fără scăderea efectului asupra LDL-C (vezi mai jos).
Date privind amlodipina
Absorbţie
După administrarea orală de doze terapeutice de amlodipină în monoterapie, absorbţia produce
concentraţii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată
a fi de 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu
este influenţată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul
aflat în circulaţie se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
18
Amlodipina este transformată în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi inactivi, prin
metabolizare hepatică.
Eliminare
Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7-8 zile de
administrare consecutivă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei sunt excretaţi
prin urină.
Date privind atorvastatina
Absorbţie
Atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1-2 ore. Procentul
absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei (ca
medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii de inhibiţie a
HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-
ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau a primului pasaj hepatic. Cu toate că
alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicamentului cu aproximativ 25% şi, respectiv, 9%,
atestate de Cmax şi ASC, reducerea LDL-colesterolului este similară în cazul administrării atorvastinei
odată cu alimentele cu administrarea în afara meselor. Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei sunt
mai mici (cu aproximativ 30% pentru Cmax şi ASC) după administrarea seara, faţă de administrarea
dimineaţa. Cu toate acestea, reducerea LDL-colesterolului este aceeaşi, indiferent de momentul zilei la
care se face administrarea.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina se leagă în
proporţie de > 95% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată în proporţie mare în derivaţi orto- şi parahidroxilaţi şi diferiţi produşi de
beta-oxidare. Inhibiţia in vitro a HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi parahidroxilaţi este
echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă a HMG-CoA
reductazei este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului hepatic şi/sau
extrahepatic. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic semnificativ.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore,
dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza este de 20-30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de 2% din doza de
atorvastatină se regăseşte în urină.
Date privind amlodipina şi atorvastatina la grupuri speciale de pacienţi
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la vârstnici şi tineri.
La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde să scadă rezultând creşterea ASC şi a timpul de înjumătăţire
plasamtică. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpul de înjumătăţire plasmatică
corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.
Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru Cmax şi 30% pentru
ASC) la subiecţii vârstnici sănătoşi (> 65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugerează un grad
mai mare de scădere a LDL pentru orice doză de atorvastatină la pacienţii vârstnici faţă de adulţii tineri
19
(vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Nu sunt disponibile date privind parametri farmacocinetici la copii şi adolescenţi.
Sex
Concentraţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi 10% pentru
ASC) faţă de cele obţinute la bărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în legătură cu
efectul de scădere a concentraţiei lipidelor la cele două sexe.
Insuficienţă renală
Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Prin urmare, pacienţii
cu insuficienţă renală pot primi doza iniţială uzuală de amlodipină.
În studiile cu atorvastatină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDL-
colesterolului de către atorvastatină şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină la
pacienţii cu disfuncţie renală.
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu creşterea consecutivă a ASC cu
aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, răspunsul terapeutic la
atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescută. Concentraţiile plasmatice de
atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru Cmax şi 11 ori pentru ASC) la pacienţii cu
boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune
implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi pct.
4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a
concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă genotipică
(c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a captării hepatice.
Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost realizate studii non-clinice cu combinaţia în doză fixă de amlodipină şi atorvastatină. Datele
preclinice privind amlodipina nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate sau
carcinogenitate.
În studiile privind toxicitatea asupra capacităţii de reproducere la şobolani, a fost observată creşterea
duratei parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.
La şobolani, atorvastatina nu a manifestat efecte carcinogene şi genotoxice (in vitro şi in vivo). Într-un
studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului
hepatocelular la femele a crescut la doza maximă administrată, pentru care expunerea sistemică a fost de 6
până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24).
Există date din studiile la animale privind efectele inhibitorilor HMG-CoA reductazei asupra dezvoltării
embrionale şi fetale. La doze de atorvastatină de peste 20 mg/kg greutate corporală şi zi (expunerea
sistemică clinică), dezvoltarea descendenţilor a fost întârziată şi supravieţuirea post-natală a fost redusă.
Concentraţia de atorvastatină şi metaboliţi activi din laptele femelei de şobolan a fost similară celei
plasmatice. Atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la doze de până
la 175, respectiv, 225 mg/kg/zi, fără efecte teratogene.
20
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Polisorbat 80
Carbonat de calciu
Croscarmeloză sodică
Hidroxipropilceluloză
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 3000
Talc
Indigotină (E 132)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
21
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5508/2013/01 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
5508/2013/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
5508/2013/03 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
5508/2013/04 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
5508/2013/05 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
5508/2013/06 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
5508/2013/07 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
5508/2013/08 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
5508/2013/09 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
5508/2013/10 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2013
