NEVIRAPINA SANDOZ 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nevirapină Sandoz 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nevirapină anhidră 200 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate biconvexe în formă de capsulă de culoare albă până la galben pal, marcate cu "H" pe una din
fețe și „7” pe cealaltă față și cu linie mediană pe ambele fețe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în părți egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Nevirapină Sandoz este indicată în terapia asociată cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul
pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii de orice vârstă infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.4).
Cea mai mare parte din experienţa utilizării nevirapinei este asocierea cu inhibitori nucleozidici ai revers
transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Nevirapină Sandoz trebuie să se bazeze pe
experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă (vezi pct. 5.1) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Nevirapină Sandoz trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei HIV.
Doze
Pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste
Doza recomandată de Nevirapină Sandoz este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile
2
(această perioadă de iniţiere trebuie folosită deoarece s-a observat că scade frecvenţa de apariție a
erupţiilor cutanate), urmată de un comprimat de 200 mg, de 2 ori pe zi, în asociere cu cel puţin alte două
medicamente antiretrovirale.
Dacă se constată că a fost omisă o doză, într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia
administrată, pacientul trebuie să administreze doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză
şi au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să administreze
numai doza următoare la ora obişnuită.
Consideraţii privind abordarea terapeutică
Pacienţii care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie în decursul celor 14 zile de iniţiere a tratamentului, nu
trebuie să înceapă administrarea tratamentului cu Nevirapină Sandoz până la dispariţia acesteia. Erupţia
cutanată tranzitorie care apare izolat trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament
cu Nevirapină Sandoz administrat o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această
perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza riscului posibil de subexpunere şi de
apariție a rezistenţei.
Pacienţii care au întrerupt administrarea cu nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să
reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, utilizând perioada de iniţiere de două
săptămâni cu Nevirapină Sandoz.
Sunt situații de toxicitate care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Sandoz (vezi pct.4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită efectuarea ședințelor de dializă, se recomandă
administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină după fiecare ședință de dializă. Pacienţii cu
CL
cr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare a dozei, vezi pct. 5.2.
Insuficienţă hepatică
hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct.
4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Nevirapină Sandoz comprimate 200 mg, administrată după schema descrisă anterior, este potrivită copiilor
mai mari, în special adolescenţilor, cu vârsta sub 16 ani care au greutate mai mare de 50 kg sau a căror
suprafaţă corporală este mai mare decât 1,25 m
2 după formula lui Mosteller. O altă formă farmaceutică,
suspensia orală, care se poate administra în funcţie de greutate sau de suprafaţa corporală, este disponibilă
pentru copiii din această grupă de vârstă, cu greutatea mai mică de 50 de kg sau a căror suprafaţă
corporală este mai mică de 1,25 m
2 .
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Nevirapină Sandoz
poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct.6.1...
Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă ca
urmare a unei erupţii cutanate severe, a unei erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţii de
hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestări datorate nevirapinei.
nţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei
care au prezentat valori crescute ale AST sau ALT de > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până
când valorile AST/ALT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSN.
Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au avut anterior AST sau ALT > 5 LSN în
timpul tratamentului cu nevirapină şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după
readministrarea nevirapinei (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării Nevirapină Sandoz, nu trebuie utilizate medicamente pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de scădere a
efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nevirapina Sandoz trebuie utilizată numai împreună cu cel puţin alte două medicamente antiretrovirale
(vezi pct. 5.1).
etroviral activ, deoarece monoterapia cu
oricare medicament antiretroviral a dus la apariția rezistenţei virale.
Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o
monitorizare atentă a pacienţilor pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate
severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi
necroliză epidermică toxică (NET)) sau hepatită gravă/insuficienţă hepatică. Riscul cel mai mare
6 săptămâni de tratament. Cu toate
acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic persistă şi după această perioadă şi
monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii
fără tratament anterior, de sex feminin şi cu un număr mai mare de limfocite CD
4 la iniţierea
terapiei cu nevirapină se asociază cu risc mai mare de apariţie a reacțiilor adverse hepatice, dacă
încărcătura virală de HIV-1 nu este suprimată la valori mai mici de 50 copii/ml la iniţierea
tratamentului cu nevirapină. Până când nu se stabileşte dacă beneficiile depăşesc riscul
administrării de nevirapină, nu trebuie inițiat tratamentul cu nevirapină la pacienţi femei adulte
cu numărul de limfocite CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 sau la pacienţi bărbaţi adulţi cu
numărul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, la pacienţi naivi sau tratați anterior care
au ARN HIV-1 detectabil în plasmă. Aceasta se bazează pe apariţia cazurilor de hepatotoxicitate
olate şi necontrolate, predominant la
pacienţii cu virus HIV-1 plasmatic nesuprimat. Pacienţii tratați anterior care au încărcătura
virală HIV-1 sub 50 copii/ml şi inițiază terapia cu nevirapină, par să nu aibă acest risc crescut de
hepatotoxicitate. În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost
întrerupt. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau
reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o
evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu
nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).
4
Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a
tratamentului (vezi pct. 4.2).
Reacţii cutanate
La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut în special, în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate
severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de
sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate caracterizate prin
erupţie cutanată tranzitorie, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi
intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă
apare erupţie cutanată izolată. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat
erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice (cum
sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală
alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie
de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii
cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice, asociate cu afectare viscerală, cum sunt hepatita,
eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţie renală), vezi pct. 4.4.
Administrarea de nevirapină în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi
gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.
La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au
observat cazuri de rabdomioliză.
Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a Nevirapină
Sandoz) a arătat că nu scade incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii asociate cu nevirapina şi pot fi asociate
cu o creştere a incidenţei şi severităţii acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.
Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia includ
incapacitatea de a urma doza de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadă
lungă de timp între simptomele iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de
dezvoltare a erupţiei cutanate tranzitorii decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu
nevirapină.
Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică pentru nevirapină este erupţia cutanată.
Ei trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul lor despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea
consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate
cu nevirapina apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie
supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi că
dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele 2 săptămâni ale perioadei de iniţiere nu trebuie să
crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg, o dată pe zi, nu
trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament
alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.
Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome
sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare
generală alterată, trebuie să întrerupă medicamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală. La
aceşti pacienţi nevirapina nu trebuie readministrată.
5
Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină,
trebuie efectuate testele hepatice. Pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5
LSN) trebuie să întrerupă definitiv neviparina.
Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată tranzitorie cu simptome
sistemice cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, ca hepatită,
eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, neviparina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie
reintrodusă (vezi pct. 4.3).
Reacţii hepatice
La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de
hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită
monitorizare atentă. Riscul apariţiei reacțiilor hepatice este cel mai mare în primele 6 săptămâni de
tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie
continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.
La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au
observat cazuri de rabdomioliză.
Creşterea valorilor AST sau ALT ≥ 2,5 LSN şi/sau infecție concomitentă cu virus hepatitic B şi/sau C la
începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate
cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.
Sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD
4 la iniţierea terapiei cu nevirapină la pacienţii naivi se
asociază cu risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse hepatice. Femeile prezintă un risc de trei ori mai
mare decât bărbaţii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate (5,8 %
comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii naivi indiferent de sex, cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi cu
număr crescut de limfocite CD
4 la iniţierea terapiei cu nevirapină prezintă un risc crescut de reacții
hepatice simptomatice asociate cu neviparină. Într-o analiză retrospectivă, incluzând pacienţi cu
încărcătura virală plasmatică HIV-1 de 50 copii/ml sau peste, femei cu număr de CD
4> 250 celule/mm3 au
prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de evenimente adverse hepatice simptomatice, comparativ
cu femeile cu un număr de limfocite CD
4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat
un risc crescut la bărbaţi cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3
(6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest
risc crescut de toxicitate bazat pe numărul de CD4 nu a fost observat la pacienţii cu încărcătură virală
plasmatică nedetectabilă.
Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei, necesitând
o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome
sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat
o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice.
Monitorizare hepatică
Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate
teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.
S-au raportat teste ale funcţiei hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele
câteva săptămâni ale tratamentului.
6
Creşteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu sunt neapărat o contraindicaţie
pentru utilizarea nevirapinei. Creşterile asimptomatice ale gama-GT nu reprezintă contraindicaţie pentru
continuarea tratamentului.
săptămâni, pe durata primelor 2 luni de
tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul
prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.
Dacă AST sau ALT ≥ 2,5 LSN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie
monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrată
la pacienţi cu valori AST sau ALT > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile
AST/ALT se stabilizează < 5 LSN (vezi pct.4.3).
Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt
megalie sau sensibilitate hepatică. Pacienţii
trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.
Dacă AST sau ALT cresc > 5 LSN în timpul tratamentului,tratamentul cu neviparină trebuie
întrerupt imediat. Dacă AST şi ALT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau
simptome de hepatită, erupţie cutanată tranzitorie, simptome constituţionale sau alte indicii
sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la
caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi.
În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale
efinitiv.
Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, și
rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice moderate sau severe (excluzând gama-GT)), tratamentul cu neviparina trebuie oprit.
Neviparina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat oprirea tratamentului pentru
hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu afecţiuni
hepatice semnificative preexistente. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele studiilor de farmacocinetică sugerează că trebuie
manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-
Pugh B). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut
de apariţie a reacțiilor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antiretrovirale
concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvenţă mai
mare tulburări funcţionale hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform
practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice, la aceşti pacienţi trebuie luate în
considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Alte atenţionări
Profilaxia post-expunere: La indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze repetate de
nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat
7
hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea de nevirapină nu
a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de
aceea, în mod special, este nerecomandată.
Terapia asociată incluzând neviparină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi HIV-1;
pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii
oportuniste.
În timp ce supresia retrovirală eficientă s-a dovedit că reduce semnificativ riscul de transmitere sexuală,
un risc rezidual nu poate fi exclus.
Trebuie luate precauții în acord cu ghidurile naționale pentru prevenirea transmiterii.
Metodele hormonale de contracepţie altele decât MPAD (medroxiprogesteron acetat depo) nu trebuie
utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează nevirapină, deoarece nevirapina
poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a scădea riscul de
transmitere a infecţiei HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de barieră (de exemplu prezervative). În
plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie
monitorizat efectul terapeutic al acestora.
Terapia asociată antiretrovirală la pacienţii infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea depozitelor
e pe termen lung ale acestor evenimente.
Cunoştinţele despre mecanism sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi
IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de lipodistrofie s-a asociat cu factori individuali, cum ar fi
vârsta înaintată şi cu factori care au legătură cu medicamentul, cum ar fi o durată mai mare a tratamentului
antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor
clinice de redistribuire a depozitelor adipoase. Trebuie să se ia în considerare determinarea lipidelor
plasmatice şi glicemiei, pe nemâncate. Tulburările profilului lipidic se vor aborda în concordanţă cu
manifestările clinice (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice, nevirapina a fost asociată cu creşterea HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire în general a
concentraţiei de HDL-colesterol. Cu toate acestea, în absenţa studiilor specifice cu nevirapină asupra
modificării factorilor de risc cardiovasculari la pacienţii infectaţi HIV, impactul clinic al acestor
descoperiri nu este cunoscut. Alegerea medicamentului antiretroviral trebuie ghidată în principal după
eficacitatea antivirală.
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul Reactivării Imune: La pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă severă în momentul
iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la patogeni
asimptomatici sau oportunişti reziduali şi să producă pacienţilor stări grave din punct de vedere clinic sau
agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor
săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecţii
micobacteriene localizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom
inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar să se instituie tratamentul adecvat. Tulburările
autoimune (cum este boala Graves) apar de asemenea in cazul reactivării imunologice; cu toate acestea,
timpul raportat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apare la mai multe luni de la
inițierea tratamentului.
8
Datele farmacokinetice disponibile sugerează că nu se recomandă utilizarea concomitentă a rifampicinei și
a nevirapinei. În plus, nu se recomandă asocierea următoarelor componente cu nevirapină: efavirenz,
ketoconazol, delavirdină, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (în asociere cu cobicistat), atazanavir (în
asociere cu ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (dacă nu se administrează cu doze mici de ritonavir)
(vezi pct.4.5).
Granulocitopenia se asociază frecvent cu zidovudină. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează
concomitent nevirapină și zidovudină si în special copii si pacienții care primesc doze mai mari de
zidovudină sau pacienții cu rezervă medulară redusă, mai ales cei cu boala HIV avansată, au risc mai mare
de granulocitopenie. La acesti pacienți parametrii hematologici trebuie monitorizați cu atenție.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nevirapina este un inductor al CYP3A şi potenţial al CYP2B6, fenomenul de inducţie metabolică este
maxim la 2–4 săptămâni de la iniţierea terapiei.
Concentraţia plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au
fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacităţii terapeutice a
medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate concomitent cu nevirapină.
Absorbţia nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conţin o substanță
alcalină.
Datele de interacţiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de încredere
de 90% (IÎ 90%), când aceste date sunt disponibile. ND = nedetectabil, ↑ = creştere, ↓= scădere, ↔ = fără
efect.
Clase de medicamente
în funcţie de aria
terapeutică Interacţiuni Recomandări privind
administrarea concomitentă
ANTIINFECŢIOASE
ANTIRETROVIRALE
INRT
Didanozină
100-150 mg de două ori pe zi
ASC a didanozinei ↔ 1,08 (0,92-
1,27)
C
min a didanozinei ND
C
max a didanozinei ↔ 0,98 (0,79-
1,21) Didanozina şi nevirapină pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Emtricitabină Emtricitabina nu este un inhibitor
al enzimelor umane CYP 450 Nevirapina și emtricitabina pot
fi administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Abacavir În microzomii hepatici umani
abacavir nu inhibă izoformele
citocromului P 450 Nevirapina și abacavir pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Lamivudină
150 mg de două ori pe zi Nu există modificări ale
clearance-ului aparent şi Lamivudina şi nevirapină pot fi
administrate concomitent fără
9
volumului de distribuţie al
lamivudinei, sugerând lipsa
efectului de inducţie al
nevirapinei asupra clearance-ului
lamivudinei. ajustarea dozelor.
Stavudină:
30/40 mg de două ori pe zi
ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89-
1,03)
C
min a stavudinei ND
C
max a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-
1,03)
Nevirapină: concentraţiile par a fi
nemodificate în comparaţie cu
datele din studiile de control
efectuate în trecut. Stavudina şi neviparina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Tenofovir
300 mg o dată pe zi
Concentraţiile plasmatice ale
tenofovir rămân nemodificate
atunci când sunt administrate
concomitent cu nevirapină.
Concentraţiile plasmatice de
nevirapină nu au fost modificate
în cazul administrării
concomitente cu tenofovir. Tenofovir şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Zidovudină
100-200 mg de trei ori pe zi
ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60-
0,96)
C
min a zidovudinei ND
C
max a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49-
1,04)
Nevirapină: Zidovudina nu are
efect asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale nevirapinei. Zidovudina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Granulocitopenia se asociază
frecvent cu zidovudină. Prin
urmare, pacienții cărora li se
administrează concomitent
nevirapină și zidovudină si în
special copii si pacienți care
primesc doze mai mari de
zidovudină sau pacienți cu
rezervă medulară redusă, mai
ales cei cu afecțiune HIV
avansată, au risc mare de
granulocitopenie. La astfel de
pacienți parametrii hematologici
trebuie monitorizați cu atenție.
INNRT
Efavirenz
600 mg o dată pe zi
ASC a efavirenz-ului ↓ 0,72
(0,66- 0,86)
C
min de efavirenz ↓ 0,68 (0,65-Nu se recomandă administrarea
concomitentă de efavirenz şi
nevirapină (vezi pct.4.4)
datorită toxicităţii crescute şi
10
0,81)
C
max de efavirenz ↓ 0,88 (0,77-
1,01) deoarece această asociere nu
îmbunătăţeşte eficacitatea
fiecărui INNRT în parte (pentru
rezultatele studiului 2NN vezi
pct.5.1).).
Delavirdină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
Etravirină Utilizarea concomitentă de
etravirină și nevirapină poate
produce o reducere semnificativă
a concentrației plasmatice a
etravirinei și o reducere a
efectului terapeutic al acesteia Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
Rilpivirină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
IP
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg o dată pe zi
400/100 mg o dată pe zi
Atazanavir/r 300/100 mg:
ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,58 (0,48-
0,71)
C
min de atazanavir/r ↓ 0,28 (0,20- 0,40)
C
max de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60- 0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg
ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,81 (0,65-
1,02)
C
min de atazanavir/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)
C
max de atazanavir/r ↔ 1,02 (0,85-1,24)
(comparat cu 300/100 mg fără
nevirapină)
ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)
C
min a nevirapinei ↑ 1,32 (1,22-1,43)
C
max a nevirapinei ↑ 1,17 (1,09-1,25) Nu se recomandă
administrarea
concomitentă de
atazanavir/ritonavir şi
nevirapină (vezi
pct.4.4).).
Darunavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi
ASC a darunavir-ului ↑ 1,24 (0,97- 1,57)
C
min de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32)
C
max de darunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73) Darunavir şi nevirapină
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
11
ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)
C
min a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)
C
max a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
1400 mg de două ori pe zi
ASC a amprenavir-ului ↓ 0,67 (0,55-
0,80)
C
min de amprenavir ↓ 0,65 (0,49- 0,85)
C
max de amprenavir ↓ 0,75 (0,63-0,89)
ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40)
C
min a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49)
C
max a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37) Nu se recomandă
administrarea
concomitentă de
samprenavir şi
nevirapină dacă
fosamprenavir nu este
administrat concomitent
cu
ritonavir (vezi pct.4.4).
Fosamprenavir/ ritonavir 700/100
mg de două ori pe zi
ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 (0,77-
1,03)
C
min de amprenavir ↓ 0,81 (0,69-0,96)
C
max de amprenavir ↔ 0,97 (0,85- 1,10)
ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)
C
min a nevirapineiu ↑1,22 (1,10-1,35)
C
max a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24) Fosamprevir/ritonavir şi
nevirapină pot fi
administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Lopinavir/ritonavir (capsule)
400/100 mg de două ori pe zi
Pacienţi adulți:
ASC a lopinavir-ului ↓ 0,73 (0,53-0,98)
C
min de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74)
C
max de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95)
În cazul asocierii cu
nevirapină, se
recomandă o creştere a
dozei de
lopinavir/ritonavir la
533/133 mg (4 capsule)
sau 500/125 mg (5
comprimate având
fiecare o concentraţie de
100/25 mg) de două ori
pe zi, administrată
împreună cu alimente.
Nu este necesară
ajustarea dozei de
nevirapină în cazul
administrării
concomitente cu
lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (soluţie orală)
300/75 mg/m2 de două ori pe zi Pacienţi copii și adolescenți:
La copii și adolescenți
trebuie luată în
12
ASC al lopinavir-ului ↓ 0,78 (0,56-1,09)
C
min de lopinavir ↓ 0,45 (0,25-0,82)
C
max de lopinavir ↓ 0,86 (0,64-1,16)
considerare creşterea
dozei de
lopinavir/ritonavir la
300/75 mg/m
2 de două
ori pe zi administrată
împreună cu alimente,
atunci când se
administrează
concomitent cu
nevirapina, mai ales la
pacienţii la care se
suspectează scăderea
sensibilităţii la
lopinavir/ritonavir.
Ritonavir
600 mg de două ori pe zi
ASC a ritonavir-ului ↔ 0,92 (0,79-1,07)
C
min de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14)
C
max de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapină: Administrarea concomitentă
de ritonavir nu determină modificări
relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de nevirapină. Ritonavir şi nevirapina
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Saquinavir/ritonavir
Datele limitate disponibile cu privire la
administrarea concomitentă de
saquinavir capsule gelatinoase moi şi
ritonavir, nu sugerează nicio interacţiune
semnificativă din punct de vedere clinic
între saquinavir administrat concomitent
cu ritonavir şi nevirapină. Saquinavir/ritonavir şi
nevirapina pot fi
administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg de două ori pe zi
Nu au fost efectuate studii clinice
specifice privind interacţiunea
medicamentelor.
Datele limitate, disponibile dintr-un
studiu de fază IIa cu pacienţi infectaţi cu
HIV, au evidenţiat o scădere
nesemnificativă din punct de vedere
clinic de 20% a C
min a TPV.
Tipranavir şi nevirapina
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
INHIBITORI PRIMARI
Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu
sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic între
enfuvirtidă şi nevirapină
Enfuvirtida şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Maraviroc
300 mg o dată pe zi ASC a maraviroc-ului ↔ 1,01
(0,6-1,55) Maraviroc şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
13
C
min de maraviroc ND
C
max de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-
2,52)
comparativ cu valorile anterioare
Concentraţiile de nevirapină nu
sunt măsurate, nu sunt de aşteptat
efecte. ajustarea dozelor.
Elvitegravir/cobicistat Interacțiunile nu au fost studiate.
Cobicistat, un inhibitor al
citocromului P 450 3A, inhibă
semnificativ enzimele hepatice,
precum și alte căi metabolice.
Prin urmare, administrarea
concomitentă poate determina
concentrații plasmatice
modificate de cobicistat și
nevirapină. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a nevirapinei cu
elvitegravir în asociere cu
cobicistat (vezi pct.4.4).
INHIBITORI AI INTEGRAZEI
Raltegravir
400 mg de două ori pe zi
Nu sunt disponibile date clinice.
Datorită căii de metabolizare a
raltegravirului nu sunt de
aşteaptat interacţiuni. Raltegravir şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
ANTIBIOTICE
Claritromicină
500 mg de două ori pe
zi
ASC a claritromicinei ↓ 0,69
(0,62-0,76)
C
min a claritromicinei ↓ 0,44
(0,30-0,64)
C
max a claritromicinei ↓ 0,77
(0,69-0,86)
ASC a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 1,42 (1,16-1,73)
C
min a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 0 (0,68-1,49)
C
max a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 1,47 (1,21-1,80)
ASC a nevirapinei ↑ 1,26
C
min a nevirapinei ↑ 1,28
C
max a nevirapinei ↑ 1,24
Expunerea la claritromicină a
fost scăzută semnificativ, iar
expunerea metabolitului 14-OH
a crescut. Deoarece activitatea
metabolitului activ al
claritromicinei împotriva
complexului intracelular al
Mycobacterium avium a scăzut,
toate activităţile împotriva
acestui microorganism patogen
pot fi modificate. Trebuie luată
în considerare o terapie
alternativă la claritromicină,
cum ar fi azitromicină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a modificărilor hepatice.
14
comparativ cu valorile anterioare.
Rifabutină
150 sau 300 mg o dată pe zi
ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98-
1,40)
C
min a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84-
1,37)
C
max a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09-
1,51)
ASC a metabolitului 25- O-
desacetilrifabutină ↑ 1,24 (0,84-
1,84)
C
min a metabolitului 25-O-
desacetilrifabutină ↑ 1,22 (0,86-
1,74)
C
max a metabolitului 25-O-
desacetilrifabutină ↑ 1,29 (0,98-
1,68)
A fost raportată o creştere
nesemnificativă din punct de
vedere clinic a clearance-ului
aparent al nevirapinei (cu 9%)
comparativ cu date
farmacocinetice anterioare. Nu se observă niciun efect
semnificativ asupra principalilor
parametrii farmacocinetici ai
rifabutinei şi nevirapinei.
Rifabutina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Cu toate acestea, datorită
variabilităţii interindividuale
mari,unii pacienţi pot prezenta
creşteri ale concentraţiilor în
cazul expunerii la rifabutină şi
pot prezenta un risc crescut de
intoxicaţie la rifabutină. Prin
urmare, administrarea
concomitentă a acestor
medicamente trebuie efectuată
cu precauţie.
Rifampicină
600 mg o dată pe zi ASC a rifampicinei ↔ 1,11
(0,96-1,28)
C
min a rifampicinei ND
C
max a rifampicinei ↔ 1,06 (0,91-
1,22)
ASC a nevirapinei ↓ 0,42
C
min a nevirapinei ↓ 0,32
C
max a nevirapinei ↓ 0,50
comparativ cu datele anterioare
provenite din studii de control. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a rifampicinei şi
nevirapină (vezi pct. 4.4).
Medicii care trebuie să trateze
pacienţi infectaţi concomitent şi
cu tuberculoză, şi a căror
schemă de tratament conţine
nevirapină, pot lua în
considerare înlocuirea acestuia
cu rifabutină.
ANTIFUNGICE
Fluconazol
200 mg o dată pe zi
ASC a fluconazolului ↔ 0,94
(0,88-1,01)
C
min de fluconazol ↔ 0,93 (0,86-
1,01)
Datorită riscului crescut de
expunere la nevirapină,
administrarea concomitentă a
acestor medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi
15
C
max de fluconazol ↔ 0,92 (0,85-
0,99)
Expunerea la nevirapină: ↑100%
în comparaţie cu datele
anterioare, în care a fost
administrată doar nevirapina. atent.
Itraconazol
200 mg o dată pe zi ASC a itraconazol-ului ↓ 0,39
C
min de itraconazol ↓ 0,13
C
max de itraconazol ↓ 0,62
Nevirapină: nu a apărut o
diferenţă semnificativă a
parametrilor farmacocinetici ai
nevirapinei. Atunci când aceste două
medicamente sunt administrate
concomitent, trebuie luată în
considerare creşterea dozei de
itraconazol.
Ketoconazol
400 mg o dată pe zi ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28
(0,20-0,40)
C
min de ketoconazol ND
C
max de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-
0,73)
Concentraţiile plasmatice ale
nevirapinei: ↑ 1,15-1,28
comparativ cu datele anterioare.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de ketoconazol şi
nevirapină.
ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA B ȘI C
Adefovir Rezultatele in vitro au arătat un
antagonism slab al nevirapinei și
adefovir (vezi pct.5.1), acesta nu
a fost confirmat în studiile clinice
și o reducere a eficacității nu este
de așteptat. Adefovir nu
influențează nicio izoformă
comună pentru CYP care să fie
implicată în metabolismul
medicamentos la om și se excretă
la nivel renal. Nicio interacțiune
semnificativă medicament-
medicament nu este relevantă. Adefovir și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Boceprevir Boceprevir este parțial
metabolizat prin intermediul
CYP3A4/5. Administrarea
concomitentă a boceprevir cu
medicamente care induc sau
inhibă CYP3A4/5 poate crește
sau poate reduce expunerea. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de boceprevir și
Nevirapină Sandoz (vezi pct.4.4).
16
Concentrațiile plasmatice de
boceprevir au fost reduse în cazul
administrării unui NNRTI cu o
cale metabolică asemănătoare cu
nevirapina. Debutul clinic al
reducerii boceprevir nu a fost
evaluat direct
Entecavir Entecavir nu este un substrat,
inductor sau inhibitor al
enzimelor citocromului P 450
(CYP 450). Datorită căii
metabolice a entecavir nu este de
așteptat nicio interacțiune
medicamentoasă. Entecavir și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Interferoni (interferoni pegilați
alfa 2a și alfa 2b Interferonii nu au niciun efect
cunoscut asupra CYP 3A4 sau
2B6. Nu este de așteptat nicio
interacțiune medicamentoasă. Interferonii și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Ribavirin Rezultatele in vitro au arătat un
antagonism slab al nevirapinei și
ribavirin (vezi pct.5.1), acesta nu
a fost confirmat în studiile clinice
și o reducere a eficacității nu este
de așteptat. Ribavirin nu
influențează nicio izoformă
comună pentru CYP care să fie
implicată în metabolismul
medicamentos la om și se excretă
la nivel renal. Nicio interacțiune
semnificativă medicament-
medicament nu este relevantă. Ribavirin și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Telaprevir Telaprevir este metabolizat la
nivel hepatic prin intermediul
CYP3A și glicoproteina P. Alte
enzime pot fi implicate în
metabolizare. Administrarea
concomitentă de telaprevir și
medicamente care induc CYP3A
și glicoproteina P pot reduce
concentrațiile plasmatice de
telaprevir. Nu s-a efectuat niciun
studiu de interacțiune
medicamentoasă între telaprevir
și nevirapină, oricum, studiile de
interacțiune pentru telaprevir cu
NNRTI cu o cale metabolică
similară ca nevirapina au
demonstrat reducerea
concentrațiilor ambelor.
Rezultatele studiilor DDI pentru
17
telaprevir cu efavirenz arată că
este nevoie de precauție în cazul
administrării concomitente de
telaprevir cu inductori P450.
Telbivudină Telbivudina nu este un substrat,
un inductor sau un inhibitor al
sistemului enzimatic al
citocromului P450 (CYP450).
Datorită căii metabolice a
telbivudinei, nu sunt de așteptat
interacțiuni medicamentoase
semnificative clinic Telbivudină și Nevirapină
Sandoz pot fi asociate fără nicio
ajustare a dozei.
ANTIACIDE
Cimetidină
Cimetidină: nu se observă niciun
efect semnificativ asupra
parametrilor farmacocinetici ai
cimetidinei
C
min a nevirapinei ↑ 1,07 Cimetidina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
ANTITROMBOTICE
Warfarină Interacţiunea între nevirapină şi
medicamentul antitrombotic
warfarină este complexă, cu
potenţial de creştere şi scădere a
timpului de coagulare atunci
când sunt administrate
concomitent. Este necesară monitorizarea
atentă a activităţii anticoagulante.
CONTRACEPTIVE
Medroxiprogesteron acetat
depo (MPAD) 150 mg la fiecare
3 luni ASC a MPAD ↔
C
min a MPAD ↔
C
max a MPAD ↔
Nevirapină ASC ↑ 1,20
Nevirapină C
max ↑ 1,20 Administrarea concomitentă de
Nevirapină Sandoz nu
influenţează efectul de inhibare a
ovulaţiei al MPAD.
MPAD şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Etinil estradiol (EE) 0,035 mg ASC a EE ↓ 0,80 (0,67-0,97)
C
min de EE ND
C
max de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) Contraceptivele orale hormonale
nu trebuie utilizate ca unică
metodă contraceptivă de către
femeile care utilizează
Nevirapină Sandoz (vezi pct.
4.4).
Dozele corespunzătoare de
contraceptive hormonale (orale,
sau alte forme de administrare)
altele decât MPAD în asociere cu
nevirapina, nu au fost stabilite
din punct de vedere al siguranţei
şi eficacităţii.
Noretindronă (NET) 1,0 mg (o
dată pe zi)
ASC a NET ↓ 0,81 (0,70-0,93)
C
min a NET ND
C
max a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97)
18
ANALGEZICE/OPIOIDE
Doza individuală de metadonă
ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31-
0,51)
C
min a metadonei ND
C
max a metadonei ↓ 0,58 (0,50-
0,67) Pacienţii trataţi cu metadonă,
care încep tratamentul cu
nevirapină, trebuie monitorizaţi
pentru evidenţierea sevrajului, iar
doza de metadonă trebuie
ajustată corespunzător.
MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE
Sunătoare
Concentraţiile plasmatice ale
nevirapinei pot scădea dacă se
administrează concomitent
medicamente din plante
medicinale pe bază de sunătoare
(Hypericum perforatum). Aceasta
se datorează inducţiei enzimelor
de metabolizare a
medicamentului şi/sau a
proteinelor de transport de către
sunătoare. Medicamentele din plante
medicinale pe bază de sunătoare
nu trebuie administrate
concomitent cu nevirapina (vezi
pct. 4.3). Dacă un pacient
utilizează deja sunătoare,
trebuie verificate concentraţiile
plasmatice ale Nevirapină
Sandoz şi
încărcătura virală posibilă şi
trebuie întreruptă administrarea
de sunătoare. Concentraţiile
plasmatice ale nevirapinei pot
creşte dacă se întrerupe
administrarea de sunătoare.
Este posibil să fie necesară
ajustarea dozei de nevirapină.
Efectul de inducţie enzimatică
poate persista pentru cel puţin 2
săptămâni după întreruperea
tratamentului cu sunătoare.
Alte informaţii:
Metaboliţii nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea
metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei nu a fost afectată de prezenţa dapsonei, rifabutinei, rifampicinei şi
trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul şi eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliţilor
hidroxilaţi ai nevirapinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate în perioada fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă
de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Sarcina
Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu sugerează apariţia malformaţiilor sau a
toxicităţii fetale/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.
În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au
observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua
19
măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea
apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 cu concentraţii
plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml) acest lucru trebuie avut în vedere în
momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că
absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă
încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite
CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide. Toate studiile randomizate referitoare la
acest subiect au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în
metaanalize.
Alăptarea
Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.
Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii
postnatale a HIV şi acele mame trebuie să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că pot prezenta reacţii adverse,
cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Nevirapină Sandoz. Prin urmare, se recomandă precauţie
atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii manifestă fatigabilitate, trebuie să
evite activităţile potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse asociate tratamentului cu Nevirapină Sandoz, cel mai frecvent raportate în timpul tuturor
studiilor clinice, au fost erupţie cutanată tranzitorie, reacţii alergice, hepatită, valori anormale ale testelor
funcţiei hepatice, greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee, şi mialgie.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt
sindromul Stevens-Jonhson şi necroliza epidermică toxică, hepatită/insuficienţă hepatică gravă şi erupţie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu
simptome constituţionale cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, cum
sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament
constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
b. Sumarul reacţiilor adverse
administrării de Nevirapină Sandoz..
Frecvenţa estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru evenimentele considerate a
avea legătură cu tratamentul cu Nevirapină Sandoz.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
20
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: granulocitopenie*
Mai puţin frecvente: anemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice angioedem, urticarie)
Mai puţin frecvente: reacţie anafilactică**
Rare: reacție medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: vomă, diaree, durere abdominală, greață
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă şi care pune viaţa în pericol) (1,9%)
Mai puţin frecvente: icter
Rare: hepatită fulminantă (care poate fi letală)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (13,6%)
Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson / necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,1%),
angioedem, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Mai puţin frecvente: artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră, fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei; transaminaze crescute; valori serice crescute ale aspartataminotransferazei;
valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei; valori serice crescute ale enzimelor hepatice;
hipertransaminemie).
Mai puţin frecvente: valori scăzute ale fosforului din sânge***; valori crescute ale tensiunii
arteriale***
Descrierea reacțiilor adverse selectate
* În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea reacţiilor adverse (n=28) raportate, pacienţi trataţi
cu placebo au prezentat o incidenţă crescută a evenimentelor de granulocitopenie (3,3%), faţă de cei trataţi
cu nevirapină (2,5%).
**Reacțiile anafilactice au fost observate în cursul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă, dar nu au fost
observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin
calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la nevirapină în studiile clinice controlate
randomizate (n=1761).
***Reducerea concentrației plasmatice de fosfor și creșterea tensiunii arteriale au fost observată în studii
clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.
21
Tratamentul antiretroviral asociat administrat pacienţilor infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea
depozitelor adipoase din organism (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic
şi facial, creşterea ţesutului adipos abdominal şi visceral, hipertrofie a sânilor şi acumularea ţesutului
adipos dorsocervical (ceafa de bizon).
Tratamentul antiretroviral asociat a fost însoţit de anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct 4.4).
De asemenea, au fost raportate următoarele evenimente când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste evenimente
sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirali şi poate fi de aşteptat să apară când nevirapina
este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacții adverse
să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato–renală.
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea tratamentul antiretroviral asociat
(TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.
Au fost raportate tulburări autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat până la
debut este variabil și aceste evenimente pot apare la mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi
pct.4.4).
Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la tratamentul antiretroviral asociat (TARA).
Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
Pielea şi ţesuturile subcutanate
Cea mai frecventă reacţie adversă a nevirapinei este erupţia cutanată, cea datorată nevirapinei apărând la
12,512,5% dintre pacienţii la care s-au efectuat studii controlate cu tratamentul antiretroviral asociat.
Tipurile de erupţii cutanate tranzitorii sunt de obicei erupţii cutanate eritematoase maculo-papuloase
uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat
hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate tranzitorii apar singure
sau în contextul erupţiei cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin
erupţie cutană cu simptome constituţionale, cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie plus
afectare viscerală cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.
Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând
cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale
de NET, SSJ şi erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice. Majoritatea
formelor severe de erupţii cutanate tranzitorii au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au
necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală (vezi pct.4.4).
Ficat şi căi biliare
Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei
hepatice (TFH), incluzând ALT, AST, gama-GT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină. Creşterile
asimptomatice ale valorilor gama-GT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii
trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus viaţa în pericol,
incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai fidel semn care anunţă un eveniment hepatic grav,
22
a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice comparativ cu valorile iniţiale. Primele
18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
c. Copii şi adolescenţi
Bazându-se pe experienţa clinică la 361 copii şi adolescenţi, la care s-a administrat, majoritar, tratament
asociat cu ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost
similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui
studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a apărut la
5/37 (13,5%) dintre pacienţi. Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo ACTG 245, frecvenţa
granulocitopeniei severe, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a fost 5/305 (1,6%). La acest grup
populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens- Johnson sau un sindrom de tranziţie Stevens-
Johnson/necroliză epidermică toxică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu
nevirapină la doze cuprinse între 800 – 6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au
mnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţie
cutanată tranzitorie, vertij, vomă, creşterea valorilor transaminazelor şi scădere ponderală. Toate aceste
efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.
Copii şi adolescenţi
A fost raportat un caz de supradozaj accidental cu doză foarte mare în cazul unui nou-născut. Doza
ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată
şi hiperlactatemie, care s-au remis spontan în interval de o săptămână fără complicaţii clinice. Un an mai
târziu dezvoltarea copilului a fost în limite normale.
5. PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: INNRT (Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei), codul ATC:
J05AG01
Mecanism de acţiune
Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers
transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers
23
transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote α, β, γ, sau δ.
Activitatea antivirală in vitro:
Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentraţie inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate
de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G şi H şi formele circulante recombinate (CRF),
CRF01_AE, CRF02_AG şi CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate
de 2923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori
similare CI50 au fost obţinute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule
mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice.
Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro faţă de izolatele HIV-1din grupul O sau faţă de izolatele
HIV-2.
Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi
pct. 4.5) şi a potenţat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau al inhibitorului de fuziune
enfuvirtidă. Nevirapina, potenţează activitatea sinergică anti-HIV-1, în asociere cu inhibitorii de protează
amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir şi tipranavir, şi cu INRT abacavir, didanozidă,
emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost
antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir şi de medicamentul anti-VHC ribavirin.
Rezistenţă
În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100 - 250 ori) la nevirapină.
Analize genotipice au demonstrat existenţa mutaţiilor Y181C şi/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în
funcţie de tulpina virusului şi de linia de celule utilizată. Timpul de apariţie al rezistenţei la nevirapină în
culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alţi câţiva
INNRT.
Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi
care au prezentat eşec virologic (n=71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n=25) sau de
două ori pe zi (n=46) în asociere cu lamivudină şi stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile
t una sau mai multe dintre următoarele
substituţii asociate cu rezistenţă la INNRT: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I,
Y188C/L, A98G, F227L şi M230L.
Rezistenţă încrucişată
In vitro s-a observat apariţia rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistenţă încrucişată la INNRT.
După eşecul virologic la nevirapină, este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate la delavirdină şi
efavirenz. În funcţie de rezultatele testelor de rezistenţă poate fi administrat ulterior un tratament care să
conţină etravirină. Rezistenţă încrucişată între nevirapină şi alţi inhibitori de protează HIV, inhibitori de
integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puţin probabilă deoarece enzimele ţintă implicate sunt
diferite. În mod similar, potenţialul unei rezistenţe încrucişate între nevirapină şi INRT este scăzut
deoarece moleculele au diferite situri de legare de revers transcriptază.
Rezultate clinice
Nevirapina a fost evaluată atât la pacienţii netrataţi anterior, cât şi la pacienţii trataţi anterior.
Studii la pacienţi netrataţi anterior
Studiul 2NN
Studiul non-nucleotidelor duble, 2NN, a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, care
a comparat două medicamente INNRT, nevirapină şi efavirenz, administrate individual şi simultan.
24
1216 pacienţi netrataţi anterior antiretroviral, cu ARN HIV-1 plasmatic iniţial > 5000 copii/ml au fost
înrolaţi pentru administrarea de nevirapină 400 mg o dată pe zi, nevirapină 200 mg de două ori pe zi,
efavirenz 600 mg o dată pe zi sau nevirapină (400 mg) şi efavirenz (800 mg) o dată pe zi, plus stavudină şi
lamivudină timp de 48 săptămâni.
Obiectivul final principal, eşecul terapeutic, a fost definit ca mai puţin de o scădere de 1 log10 a ARN
HIV-1 plasmatic în primele 12 săptămâni sau două măsurători consecutive a peste 50 copii/ml începând
din săptămâna a 24-a sau evoluţia bolii sau modificarea tratamentului stabilit.
Vârsta medie a fost de 34 ani şi circa 64% din pacienţi au fost bărbaţi, numărul mediu de limfocite CD
4 a
fost 170 şi 190 celule pe mm3 în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi, respectiv, în grupul tratat
cu efavirenz. Nu au existat diferenţe semnificative între caracteristicile demografice şi iniţiale ale
grupurilor de tratament.
Compararea eficacităţii primare predeterminate a fost efectuată între grupul tratat cu nevirapină de două
ori pe zi şi grupul tratat cu efavirenz.
Tratamentul cu nevirapină administrat de două ori pe zi şi tratamentul cu efavirenz nu au fost semnificativ
diferite (p= 0,091) în termeni de eficacitate, măsurată prin sau orice component al insuficienței
tratamentului incluzând eșecul virusologic...
Administrarea concomitentă de nevirapină (400 mg) cu efavirenz (800 mg) a fost asociată cu cea mai
mare frecvenţă de apariţie a reacţiilor adverse şi cu cea mai mare rată de eşec terapeutic (53,1%).
Deoarece tratamentul cu nevirapină asociată cu efavirenz nu a avut eficacitate sporită şi a determinat mai
multe reacţii adverse decât fiecare medicament evaluat separat, acest tratament nu este recomandat.
Douăzeci la sută dintre pacienţii trataţi cu nevirapină de două ori pe zi şi 18% dintre pacienţii trataţi cu
efavirenz au suferit cel puţin un eveniment advers de gradul 3 sau 4. Hepatita clinică raportată ca
eveniment advers clinic a apărut la 10 (2,6%) şi 2 (0,5%) pacienţi din grupurile tratate cu nevirapină de
două ori pe zi, respectiv cu efavirenz. Proporţia pacienţilor care au prezentat cel puţin o reacţie de gradul 3
sau 4 asociată cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator a fost de 8,3% pentru nevirapină
administrată de două ori pe zi şi 4,5 % pentru efavirenz. Dintre pacienţii care au prezentat reacţii de gradul
3 sau 4 asociate cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator, proporţia pacienţilor
suprainfectaţi cu virusul hepatitei B sau C a fost de 6,7% şi 20,0% în grupul tratat cu nevirapină de două
ori pe zi, respectiv 5,6% şi 11,1% în grupul tratat cu efavirenz.
Studiul de urmărire pe o perioadă de trei ani care a urmat studiului 2NN
Acesta este un studiu retrospectiv, multicentric, care compară eficacitatea antivirală după 3 ani de
tratament cu nevirapină şi efavirenz în combinaţie cu stavudină şi lamivudină, la pacienţi care au
participat la studiul 2NN din săptămâna 49 până în săptămâna 144.
Pacienţi care au participat la studiul 2NN şi care încă erau monitorizaţi activ în săptămâna 48, când studiul
a fost oprit, şi erau încă sub tratament la clinica unde se desfăşura studiul, au fost rugaţi să participe la
acest studiu. Obiectivul principal final de evaluare (procentul pacienţilor cu eşec terapeutic) şi obiectivul
secundar final de evaluare al studiului, precum şi schema terapeutică principală au fost similare studiului
iniţial 2NN.
Un răspuns terapeutic durabil al nevirapinei pentru o perioadă de cel puţin trei ani a fost dovedit în cadrul
acestui studiu. Cu privire la eşecul terapeutic, a fost demonstrată o echivalenţă cu o marjă de 10% între
nevirapină 200 mg de două ori pe zi şi efavirenz. Ambele, obiectivul principal final de evaluare (p = 0,92)
25
şi obiectivul secundar final de evaluare au arătat că nu există diferenţe semnificative din punct de vedere
statistic între efavirenz şi nevirapină 200 mg de două ori pe zi.
Studii la pacienţi trataţi anterior
Studiul NEFA
Studiul NEFA este un studiu controlat, prospectiv, randomizat, care evaluează opţiunile terapeutice la
pacienţi cu încărcătură virală nedetectabilă, la care schema de tratament folosind inhibitori de protează
(IP) a fost schimbată la tratament cu nevirapină, efavirenz sau abacavir.
Studiul a evaluat 460 pacienţi adulţi cu concentraţii plasmatice de ARN-HIV-1 mai mici de 200 c/ml cel
puţin în ultimele şase luni, şi trataţi cu doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază şi cel puţin un IP,
care au fost randomizaţi pentru schimbarea IP cu nevirapină (155 pacienţi), efavirenz (156) sau abacavir
(149).
Obiectivul principal final de evaluare a fost decesul, evoluţia afecţiunii spre sindromul imunodeficienţei
dobândite sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 la 200 copii/ml sau peste această
valoare.
La 12 luni, estimările Kaplan-Meier referitoare la probabilitatea de a atinge obiectivele principale finale de
evaluare au fost de 10% în grupul tratat cu nevirapină, 6% în grupul tratat cu efavirenz şi de 13% în grupul
tratat cu abacavir (p=0,10 conform unei analize a intenţiei de tratament).
Incidenţa totală a evenimentelor adverse a fost semnificativ mai mică (61 pacienţi, sau 41%) în cadrul
grupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat cu nevirapină (83 pacienţi, sau 54%) sau cu efavirenz (89
pacienţi, sau 57%). Un număr semnificativ de mic de pacienţi din grupul tratat cu abacavir (9 pacienţi, sau
6%) au înterupt medicaţia în cadrul studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu cei din
grupul tratat cu nevirapină (26 pacienţi, sau 17%) sau efavirenz (27 pacienţi, sau 17%)
Transmiterea perinatală
Au fost efectuate numeroase studii care au evaluat administrarea Nevirapină Sandoz cu privire la
transmiterea perinatalre la transmiterea studii care au evaluat administrarea ateere semnificativransmiterea
studii ca administrarea unei doze unice de nevirapin (13,1 % (n = 310) la grupul tratat cu Nevirapină
Sandoz, comparativ cu 25,1 % (n = 308) la grupul ce nevii s-a administrat un regim ultra-scurt cu
zidovudinn regim ultre neviAdministrarea de Nevirapină Sandoz ca monoterapie a fost asociatre nevirapin
(13rezisten= 310) la gru
Administrarea unei doze unice de nevirapin (13rezistenţei la lor poate duce la screa unei doze unice
schemelor ulterioare de tratament HIV ce contin nevirapina utilizate mai devreme de 6 luni la acesti
pacienti. Combinarea altor antivirale cu o doz ce de nevirapin (13rezistenţei la la grupul tratat cu
ivransmiterea studii caupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat c
administrarea unei doze unice de Nevirapină Sandoz ar trebui combinatdoze unice de nevirapin (13rezi
eficiente suplimentare (acacitate suplimentare nice de nevirapin (13rezistenţei la la grupul tra
Până în prezent, relevanţa clinică a acestor date la populaţiile din Europa nu a fost stabilită. În plus, în
cazul în care se utilizează nevirapină în doză unică pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu
HIV-1, riscul de hepatotoxicitate la mamă şi copil nu poate fi exclus.
Copii și adolescenți
Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele
de nevirapină de 4/7 mg/kg şi 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii şi adolescenţi netrataţi
anterior au fost bine tolerate şi eficiente. În ambele grupuri
de tratament, s-a observat o îmbunătăţire
26
semnificativă a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme
terapeutice au fost eficiente în scăderea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au
observat date de siguranţă neaşteptate la niciunul dintre grupurile de tratament studiate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Nevirapina este rapid absorbită (>90%) după administrare orală la voluntari sănătoşi şi la adulţi
infectaţi cu HIV-1. Biodisponibilitatea absolută la 12 adulţi sănătoşi după administrarea unei doze unice a
fost de 93± 9% (media DS) pentru un comprimat de 50 mg şi de 91± 8% pentru soluţia orală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale nevirapinei de 2 ±0,4 μg/ml (7,5 μM) au fost atinse după 4 ore de la
administrarea unei doze unice de 200 mg. După administrarea de doze repetate, concentraţiile maxime ale
nevirapinei par să crească liniar la doze între 200 – 400 mg/zi. Datele raportate în literatură de la 20
pacienţi infectaţi HIV prezintă valori ale C
max la starea de echilibru de 5,74 μg/ml (5,00-7,44) şi Cmin de
3,73 μg/ml (3,20-5,08) şi ASC de 109,0 h*μg/ml (96,0- 143,5) la pacienţi la care se administrează 200 mg
nevirapină de 2 ori pe zi. Alte date publicate susţin aceste concluzii. Eficacitatea pe termen lung este mai
probabilă la pacienţi ale căror concentraţii ale nevirapinei depăşesc 3,5 μg/ml.
nizată la pH-ul fiziologic. După administrarea
intravenoasă la adulţi sănătoşi, volumul de distribuţie (Vdss) al nevirapinei a fost de 1,21 ± 0,09 l/kg
sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta şi
se elimină în lapte. Nevirapina la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 – 10 μg/ml se leagă în proporţie
de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentraţia nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om
(n=6) a fost de 45% (±5%) din concentraţia plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracţiunea
nelegată de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi excreție: Studiile in vivo efectuate la om şi studiile in vitro efectuate cu microzomi
hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată (oxidativ) în proporție mare pe calea
citocromului P450, în câţiva metaboliţi hidroxilaţi. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani
sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului
P450 din grupa CYP3A, deşi alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu privind
distribuție/excreţie efectuat la opt voluntari sănătoşi, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de
nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C –
nevirapină, aproximativ 91,4 ± 10,5 % din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3
±11,1 %) reprezentând principala cale de excreţie comparativ cu materiile fecale (10,1 ±1,5%). Mai mult
de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugaţii metaboliţilor hidroxilaţi.
Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea şi excreţia urinară
a metaboliţilor glucuronoconjugaţi, reprezintă principala cale de metabolizare şi de eliminare a nevirapinei
la om. Numai o mică fracţiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3 % din doza totală) a
fost reprezentată de substanței active nemetabolizată; prin urmare, excreţia renală joacă un rol minor în
eliminarea substanței active nemetabolizate.
Nevirapina a dovedit acţiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica
autoinducţiei se caracterizează printr-o creştere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al
nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru două până la
patru săptămâni. De asemenea, autoinducţia poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore
după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică a fost comparată la 23 pacienți
cu disfuncţie renală uşoară (50 ≤ Cl
cr < 80 ml/min), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/min) sau severă (Clcr < 30
27
ml/min), insuficienţa renală sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă şi la 8 subiecţi
cu funcţie renală normală (Cl
cr > 80 ml/min). Insuficienţa renală (uşoară, moderată şi severă) nu a
determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Totuşi, pacienții cu BRST care
necesită dializă au prezentat o scădere de 43,5% a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o
săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliţi ai nevirapinei în plasmă.
Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu 200 mg după fiecare ședință
de dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienţi cu
Cl
cr ≥ 20 ml/min nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină.
Insuficiență hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficienţa hepatică,
prin compararea a 46 pacienţi cu fibroză hepatică
uşoară (n=17: scor Ishak 1-2),
moderată (n=20: scor Ishak 3-4)
sau severă (n=9: scor Ishak 5-6, Child-Pugh A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul Child-Pugh 1).
Pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conţinând nevirapină 200 mg de două ori
pe zi, cu cel puţin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de
3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic după doze
repetate al nevirapinei şi al celor cinci metaboliţi oxidativi.
Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre aceşti pacienţi cu fibroză hepatică au concentraţiile minime ale
nevirapinei peste 9000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentraţiei minime). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie, în vederea evidenţierii toxicităţii induse de
medicament.
Într-un studiu farmacocinetic constând în administrarea unei doze unice de 200 mg nevirapină, la pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), o creştere
semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient Child-Pugh B cu ascită, ceea ce sugerează
enta risc de acumulare a nevirapinei în
circulaţia sistemică. Deoarece nevirapina îşi induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu doză
unică poate să nu reflecte impactul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi
pct. 4.4).
Sex și pacienți vârstnici
În studiul multinaţional 2NN, s-a efectuat un substudiu de farmacocinetică populațională incluzând 391
femei din cei 1077 pacienţi. Pacienţii femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât
pacienţii bărbaţi. Această diferenţă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece nici
greutatea corporală şi nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influenţat clearance-ul nevirapinei,
efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală. Farmacocinetica nevirapinei la
adulţii infectaţi cu HIV-1 nu pare să se modifice cu vârsta (interval 19-68 ani) sau rasa (pacienți de
culoare, hispanici sau caucazieni). Nevirapina nu a fost evaluată în mod special la pacienţii cu vârsta peste
65 ani.
Copii şi adolescenţi
Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu
clinic de 48 săptămâni la copii şi adolescenţi din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienţi
HIV-1 pozitivi, netrataţi anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 16 ani; şi o analiză consolidată a
protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice privind SIDA la copii şi adolescenţi (GSCSCA) incluzând
495 pacienţi cu vârste între 14 zile şi 19 ani.
28
Datele de farmacocinetică obținute de la 33 pacienţi (vârsta medie între 0,77 – 13,7 ani) dintr-un grup
intensiv de selecţie demonstrează că clearance-ul nevirapinei creşte odată cu creşterea vârstei, în
concordanţă cu creşterea suprafeţei corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m
2 de două ori pe zi (după
perioada de iniţiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) conduce la obținerea unei medii geometrice
sau media concentraţiilor minime de nevirapină între 4 – 6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienţii
adulţi). În plus, concentraţiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost
comparabile.
Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 şi 403 ale Grupurilor de Studii Clinice privind
SIDA la Copii şi Adolescenţi (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n=17)
înrolaţi în aceste studii GSCSCA. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul
valorilor observate la adulţi şi la restul populaţiei formate din copii şi adolescenţi, dar variabilitatea
interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat riscuri deosebite la om, altele decât cele observate în cadrul studiilor
clinice bazate pe studiile convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate şi
genotoxicitate. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la şobolan şi şoarece.
Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al
enzimelor hepatice şi nu, datorită unui mod de acţiune genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (Vivapur 101)
Croscarmeloză sodică (AC-Di-Sol)
Amidon de porumb (Extra White Maize Starch)
Povidonă (K 30)
Amidon glicolat de sodiu (Primojel-A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al conţinând 14, 60, 120, 180 sau 200 comprimate.
29
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472, Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5460/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nevirapină Sandoz 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine nevirapină anhidră 200 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate biconvexe în formă de capsulă de culoare albă până la galben pal, marcate cu "H" pe una din
fețe și „7” pe cealaltă față și cu linie mediană pe ambele fețe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare
în părți egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Nevirapină Sandoz este indicată în terapia asociată cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul
pacienţilor adulţi, adolescenţi sau copii de orice vârstă infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.4).
Cea mai mare parte din experienţa utilizării nevirapinei este asocierea cu inhibitori nucleozidici ai revers
transcriptazei (INRT). Alegerea tratamentului ulterior celui cu Nevirapină Sandoz trebuie să se bazeze pe
experienţa clinică şi pe testele la rezistenţă (vezi pct. 5.1) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Nevirapină Sandoz trebuie administrat de către medicii care au experienţă în tratamentul infecţiei HIV.
Doze
Pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste
Doza recomandată de Nevirapină Sandoz este de un comprimat de 200 mg, o dată pe zi, în primele 14 zile
2
(această perioadă de iniţiere trebuie folosită deoarece s-a observat că scade frecvenţa de apariție a
erupţiilor cutanate), urmată de un comprimat de 200 mg, de 2 ori pe zi, în asociere cu cel puţin alte două
medicamente antiretrovirale.
Dacă se constată că a fost omisă o doză, într-un interval de 8 ore de la momentul când trebuia
administrată, pacientul trebuie să administreze doza omisă cât mai repede posibil. Dacă este omisă o doză
şi au trecut mai mult de 8 ore de la momentul când trebuia administrat, pacientul trebuie să administreze
numai doza următoare la ora obişnuită.
Consideraţii privind abordarea terapeutică
Pacienţii care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie în decursul celor 14 zile de iniţiere a tratamentului, nu
trebuie să înceapă administrarea tratamentului cu Nevirapină Sandoz până la dispariţia acesteia. Erupţia
cutanată tranzitorie care apare izolat trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Schema de tratament
cu Nevirapină Sandoz administrat o dată pe zi, nu trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această
perioadă trebuie luat în considerare un tratament alternativ, din cauza riscului posibil de subexpunere şi de
apariție a rezistenţei.
Pacienţii care au întrerupt administrarea cu nevirapină pentru o perioadă mai mare de 7 zile, trebuie să
reînceapă tratamentul după schema terapeutică recomandată, utilizând perioada de iniţiere de două
săptămâni cu Nevirapină Sandoz.
Sunt situații de toxicitate care impun întreruperea tratamentului cu Nevirapină Sandoz (vezi pct.4.4).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu s-au efectuat investigaţii specifice cu nevirapină la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, care necesită efectuarea ședințelor de dializă, se recomandă
administrarea unei doze suplimentare de 200 mg nevirapină după fiecare ședință de dializă. Pacienţii cu
CL
cr ≥ 20 mg/min nu necesită o ajustare a dozei, vezi pct. 5.2.
Insuficienţă hepatică
hepatică severă (Child-Pugh C, vezi pct.
4.3). Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Nevirapină Sandoz comprimate 200 mg, administrată după schema descrisă anterior, este potrivită copiilor
mai mari, în special adolescenţilor, cu vârsta sub 16 ani care au greutate mai mare de 50 kg sau a căror
suprafaţă corporală este mai mare decât 1,25 m
2 după formula lui Mosteller. O altă formă farmaceutică,
suspensia orală, care se poate administra în funcţie de greutate sau de suprafaţa corporală, este disponibilă
pentru copiii din această grupă de vârstă, cu greutatea mai mică de 50 de kg sau a căror suprafaţă
corporală este mai mică de 1,25 m
2 .
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate. Nevirapină Sandoz
poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
3
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct.6.1...
Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au necesitat întreruperea permanentă ca
urmare a unei erupţii cutanate severe, a unei erupţii cutanate însoţite de simptome sistemice, reacţii de
hipersensibilitate sau hepatită clinic manifestări datorate nevirapinei.
nţă hepatică severă (Child-Pugh C) sau la cei
care au prezentat valori crescute ale AST sau ALT de > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până
când valorile AST/ALT iniţiale sunt stabilizate < 5 LSN.
Nevirapină Sandoz nu trebuie readministrat la pacienţii care au avut anterior AST sau ALT > 5 LSN în
timpul tratamentului cu nevirapină şi au prezentat reapariţia de modificări ale funcţiei hepatice după
readministrarea nevirapinei (vezi pct. 4.4).
În timpul administrării Nevirapină Sandoz, nu trebuie utilizate medicamente pe bază de plante care conţin
sunătoare (Hypericum perforatum) datorită riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de scădere a
efectelor clinice ale nevirapinei (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nevirapina Sandoz trebuie utilizată numai împreună cu cel puţin alte două medicamente antiretrovirale
(vezi pct. 5.1).
etroviral activ, deoarece monoterapia cu
oricare medicament antiretroviral a dus la apariția rezistenţei virale.
Primele 18 săptămâni de tratament cu nevirapină constituie o perioadă critică care necesită o
monitorizare atentă a pacienţilor pentru a evidenţia apariţia potenţială a reacţiilor cutanate
severe sau care pun viaţa în pericol (incluzând cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi
necroliză epidermică toxică (NET)) sau hepatită gravă/insuficienţă hepatică. Riscul cel mai mare
6 săptămâni de tratament. Cu toate
acestea, riscul de apariţie a unui eveniment hepatic persistă şi după această perioadă şi
monitorizarea trebuie continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului. La pacienţii
fără tratament anterior, de sex feminin şi cu un număr mai mare de limfocite CD
4 la iniţierea
terapiei cu nevirapină se asociază cu risc mai mare de apariţie a reacțiilor adverse hepatice, dacă
încărcătura virală de HIV-1 nu este suprimată la valori mai mici de 50 copii/ml la iniţierea
tratamentului cu nevirapină. Până când nu se stabileşte dacă beneficiile depăşesc riscul
administrării de nevirapină, nu trebuie inițiat tratamentul cu nevirapină la pacienţi femei adulte
cu numărul de limfocite CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 sau la pacienţi bărbaţi adulţi cu
numărul de limfocite CD4 mai mare de 400 celule/mm3, la pacienţi naivi sau tratați anterior care
au ARN HIV-1 detectabil în plasmă. Aceasta se bazează pe apariţia cazurilor de hepatotoxicitate
olate şi necontrolate, predominant la
pacienţii cu virus HIV-1 plasmatic nesuprimat. Pacienţii tratați anterior care au încărcătura
virală HIV-1 sub 50 copii/ml şi inițiază terapia cu nevirapină, par să nu aibă acest risc crescut de
hepatotoxicitate. În anumite cazuri, leziunile hepatice au avansat chiar dacă tratamentul a fost
întrerupt. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de hepatită, reacţii cutanate severe sau
reacţii de hipersensibilitate trebuie să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat o
evaluare medicală. După reacţii hepatice, cutanate şi de hipersensibilitate severe, tratamentul cu
nevirapină nu trebuie reluat (vezi pct. 4.3).
4
Doza trebuie respectată cu stricteţe, în special în timpul perioadei de 14 zile de iniţiere a
tratamentului (vezi pct. 4.2).
Reacţii cutanate
La pacienţii trataţi cu nevirapină au apărut în special, în primele 6 săptămâni de tratament, reacţii cutanate
severe şi care au pus în pericol viaţa pacientului, incluzând cazuri letale. Acestea au inclus cazuri de
sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţii de hipersensibilitate caracterizate prin
erupţie cutanată tranzitorie, modificări sistemice şi afectări viscerale. Pacienţii trebuie monitorizaţi
intensiv în timpul primelor 18 săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape dacă
apare erupţie cutanată izolată. Nevirapina trebuie întreruptă definitiv la orice pacient care a manifestat
erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice (cum
sunt febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare generală
alterată), incluzând sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. Nevirapina trebuie
de hipersensibilitate (caracterizate prin erupţii
cutanată tranzitorie însoţită de simptome sistemice, asociate cu afectare viscerală, cum sunt hepatita,
eozinofilia, granulocitopenia şi disfuncţie renală), vezi pct. 4.4.
Administrarea de nevirapină în doze mai mari decât cele recomandate poate să crească frecvenţa şi
gravitatea reacţiilor cutanate, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.
La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au
observat cazuri de rabdomioliză.
Utilizarea concomitentă de prednison (40 mg/zi în timpul primelor 14 zile de administrare a Nevirapină
Sandoz) a arătat că nu scade incidenţa erupţiei cutanate tranzitorii asociate cu nevirapina şi pot fi asociate
cu o creştere a incidenţei şi severităţii acestora în timpul primelor 6 săptămâni de tratament cu nevirapină.
Au fost identificaţi unii factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor cutanate grave, aceştia includ
incapacitatea de a urma doza de 200 mg pe zi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi o perioadă
lungă de timp între simptomele iniţiale şi consultul medical. Femeile par a prezenta un risc mai mare de
dezvoltare a erupţiei cutanate tranzitorii decât bărbaţii, indiferent dacă tratamentul include sau nu
nevirapină.
Pacienţii trebuie instruiţi că cea mai importantă reacţie toxică pentru nevirapină este erupţia cutanată.
Ei trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul lor despre orice erupţie cutanată şi să evite întârzierea
consultului medical după apariţia simptomelor iniţiale. Majoritatea formelor de erupţie cutanată asociate
cu nevirapina apar în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului. Prin urmare, pacienţii trebuie
supravegheaţi atent pentru apariţia erupţiilor cutanate în această perioadă. Pacienţii trebuie instruiţi că
dacă apare orice formă de erupţie cutanată în primele 2 săptămâni ale perioadei de iniţiere nu trebuie să
crească doza până la dispariţia manifestărilor cutanate. Schema de tratament de 200 mg, o dată pe zi, nu
trebuie continuată mai mult de 28 zile; după această perioadă trebuie luat în considerare un tratament
alternativ, datorită unui posibil risc de subexpunere şi rezistenţă.
Orice pacient care prezintă forme severe de erupţii cutanate sau erupţii cutanate însoţite de simptome
sistemice precum febră, pustule, leziuni bucale, conjunctivită, edem facial, mialgii sau artralgii sau stare
generală alterată, trebuie să întrerupă medicamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală. La
aceşti pacienţi nevirapina nu trebuie readministrată.
5
Dacă pacienţii prezintă erupţii cutanate care se presupune că ar fi asociate administrării de nevirapină,
trebuie efectuate testele hepatice. Pacienţii cu creşteri moderate până la severe (ASAT sau ALAT > 5
LSN) trebuie să întrerupă definitiv neviparina.
Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate, caracterizată prin erupţie cutanată tranzitorie cu simptome
sistemice cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, ca hepatită,
eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală, neviparina trebuie întreruptă permanent şi nu trebuie
reintrodusă (vezi pct. 4.3).
Reacţii hepatice
La pacienţii trataţi cu nevirapină a apărut hepatotoxicitate severă cu potenţial letal, incluzând cazuri de
hepatită fulminantă letală. Primele 18 săptămâni de tratament reprezintă o perioadă critică care necesită
monitorizare atentă. Riscul apariţiei reacțiilor hepatice este cel mai mare în primele 6 săptămâni de
tratament. Cu toate acestea, riscul continuă să existe şi după această perioadă şi monitorizarea trebuie
continuată la intervale regulate pe parcursul tratamentului.
La pacienţii care au prezentat reacţii cutanate şi/sau hepatice asociate tratamentului cu nevirapină, s-au
observat cazuri de rabdomioliză.
Creşterea valorilor AST sau ALT ≥ 2,5 LSN şi/sau infecție concomitentă cu virus hepatitic B şi/sau C la
începutul terapiei antiretrovirale, incluzând schemele terapeutice care conţin nevirapină sunt asociate
cu un risc mai mare de reacţii adverse hepatice.
Sexul feminin şi numărul mai mare de limfocite CD
4 la iniţierea terapiei cu nevirapină la pacienţii naivi se
asociază cu risc crescut de apariţie a reacțiilor adverse hepatice. Femeile prezintă un risc de trei ori mai
mare decât bărbaţii pentru evenimente hepatice simptomatice, deseori asociate erupţiei cutanate (5,8 %
comparativ cu 2,2 %), iar pacienţii naivi indiferent de sex, cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi cu
număr crescut de limfocite CD
4 la iniţierea terapiei cu nevirapină prezintă un risc crescut de reacții
hepatice simptomatice asociate cu neviparină. Într-o analiză retrospectivă, incluzând pacienţi cu
încărcătura virală plasmatică HIV-1 de 50 copii/ml sau peste, femei cu număr de CD
4> 250 celule/mm3 au
prezentat un risc de 12 ori mai mare de apariţie de evenimente adverse hepatice simptomatice, comparativ
cu femeile cu un număr de limfocite CD
4 < 250 celule/mm3 (11,0 % comparativ cu 0,9 %). S-a observat
un risc crescut la bărbaţi cu ARN HIV-1 detectabil în plasmă şi număr de limfocite CD4 > 400 celule/mm3
(6,3 % comparativ cu 1,2 % la pacienţii bărbaţi cu un număr de limfocite CD4 < 400 celule/mm3). Acest
risc crescut de toxicitate bazat pe numărul de CD4 nu a fost observat la pacienţii cu încărcătură virală
plasmatică nedetectabilă.
Pacienţii trebuie informaţi că reacţiile hepatice sunt o formă majoră de toxicitate a nevirapinei, necesitând
o monitorizare atentă în timpul primelor 18 săptămâni. Ei trebuie informaţi că apariţia de simptome
sugestive pentru hepatită trebuie să-i determine să întrerupă tratamentul cu nevirapină şi să solicite imediat
o evaluare medicală, care să includă şi testarea funcţiilor hepatice.
Monitorizare hepatică
Înainte de a începe tratamentul cu nevirapină şi pe parcursul lui, la intervale regulate, trebuie efectuate
teste biochimice de laborator, care includ şi teste ale funcţiei hepatice.
S-au raportat teste ale funcţiei hepatice anormale după administrarea de nevirapină, unele chiar în primele
câteva săptămâni ale tratamentului.
6
Creşteri asimptomatice ale enzimelor hepatice sunt frecvent descrise şi nu sunt neapărat o contraindicaţie
pentru utilizarea nevirapinei. Creşterile asimptomatice ale gama-GT nu reprezintă contraindicaţie pentru
continuarea tratamentului.
săptămâni, pe durata primelor 2 luni de
tratament, la 3 luni şi apoi regulat. Monitorizarea testelor hepatice trebuie efectuată dacă pacientul
prezintă semne sau simptome sugestive de hepatită şi/sau de hipersensibilitate.
Dacă AST sau ALT ≥ 2,5 LSN înainte sau în timpul tratamentului, testele hepatice trebuie
monitorizate mai frecvent, în timpul consulturilor medicale regulate. Nevirapina nu trebuie administrată
la pacienţi cu valori AST sau ALT > 5 LSN înainte de începerea tratamentului, până când valorile
AST/ALT se stabilizează < 5 LSN (vezi pct.4.3).
Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la semnele prodromale sau la cele care indică hepatită, cum sunt
megalie sau sensibilitate hepatică. Pacienţii
trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă acestea apar.
Dacă AST sau ALT cresc > 5 LSN în timpul tratamentului,tratamentul cu neviparină trebuie
întrerupt imediat. Dacă AST şi ALT revin la valorile iniţiale şi pacientul nu manifestă semne sau
simptome de hepatită, erupţie cutanată tranzitorie, simptome constituţionale sau alte indicii
sugestive ale unei disfuncţii organice, este posibil să se reînceapă tratamentul cu nevirapină, de la
caz la caz, începând cu doza de început de 200 mg/zi timp de 14 zile, urmată de doza de 400 mg/zi.
În aceste cazuri este necesară o monitorizare hepatică mai frecventă. Dacă valorile anormale ale
efinitiv.
Dacă apare hepatită manifestă clinic, caracterizată prin anorexie, greaţă, vărsături, icter, și
rezultate modificate ale testelor de laborator (cum sunt valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice moderate sau severe (excluzând gama-GT)), tratamentul cu neviparina trebuie oprit.
Neviparina nu trebuie readministrată la pacienţii care au necesitat oprirea tratamentului pentru
hepatită manifestă clinic datorată nevirapinei.
Afecţiuni hepatice
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu nevirapină nu au fost stabilite încă la pacienţi cu afecţiuni
hepatice semnificative preexistente. Nevirapina este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă (Child-Pugh C, vezi pct. 4.3). Rezultatele studiilor de farmacocinetică sugerează că trebuie
manifestată precauţie când nevirapina este administrată la pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (Child-
Pugh B). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapia asociată antiretrovirală au un risc crescut
de apariţie a reacțiilor adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antiretrovirale
concomitente pentru hepatită B sau C vă rugăm să citiţi informaţiile relevante din Rezumatul
Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.
Pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente incluzând hepatită cronică activă prezintă cu frecvenţă mai
mare tulburări funcţionale hepatice în timpul terapiei retrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi conform
practicilor standard. Dacă există indicii de agravare a bolii hepatice, la aceşti pacienţi trebuie luate în
considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.
Alte atenţionări
Profilaxia post-expunere: La indivizi neinfectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze repetate de
nevirapină în cadrul profilaxiei post-expunere (PPE), această indicaţie nefiind autorizată, s-a raportat
7
hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică care necesită transplant. Utilizarea de nevirapină nu
a fost evaluată într-un studiu specific privind PPE, în special în ceea ce priveşte durata tratamentului şi de
aceea, în mod special, este nerecomandată.
Terapia asociată incluzând neviparină nu este un tratament curativ pentru pacienţii infectaţi HIV-1;
pacienţii pot continua să prezinte afecţiuni asociate cu infecţia HIV-1 avansată, inclusiv infecţii
oportuniste.
În timp ce supresia retrovirală eficientă s-a dovedit că reduce semnificativ riscul de transmitere sexuală,
un risc rezidual nu poate fi exclus.
Trebuie luate precauții în acord cu ghidurile naționale pentru prevenirea transmiterii.
Metodele hormonale de contracepţie altele decât MPAD (medroxiprogesteron acetat depo) nu trebuie
utilizate ca metode contraceptive unice de către femeile care utilizează nevirapină, deoarece nevirapina
poate să scadă concentraţia plasmatică a acestor medicamente. Din acest motiv şi pentru a scădea riscul de
transmitere a infecţiei HIV, se recomandă utilizarea contracepţiei de barieră (de exemplu prezervative). În
plus, dacă se utilizează tratamente hormonale postmenopauză în timpul administrării nevirapinei, trebuie
monitorizat efectul terapeutic al acestora.
Terapia asociată antiretrovirală la pacienţii infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea depozitelor
e pe termen lung ale acestor evenimente.
Cunoştinţele despre mecanism sunt incomplete. S-a emis ipoteza unei legături între lipomatoza viscerală şi
IP şi între lipoatrofie şi INRT. Un risc mai mare de lipodistrofie s-a asociat cu factori individuali, cum ar fi
vârsta înaintată şi cu factori care au legătură cu medicamentul, cum ar fi o durată mai mare a tratamentului
antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea semnelor
clinice de redistribuire a depozitelor adipoase. Trebuie să se ia în considerare determinarea lipidelor
plasmatice şi glicemiei, pe nemâncate. Tulburările profilului lipidic se vor aborda în concordanţă cu
manifestările clinice (vezi pct. 4.8).
În studiile clinice, nevirapina a fost asociată cu creşterea HDL-colesterolului şi o îmbunătăţire în general a
concentraţiei de HDL-colesterol. Cu toate acestea, în absenţa studiilor specifice cu nevirapină asupra
modificării factorilor de risc cardiovasculari la pacienţii infectaţi HIV, impactul clinic al acestor
descoperiri nu este cunoscut. Alegerea medicamentului antiretroviral trebuie ghidată în principal după
eficacitatea antivirală.
Osteonecroză: Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de
corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au
raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la
terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în
care prezintă dureri şi artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul Reactivării Imune: La pacienţii infectaţi cu HIV care au imunodeficienţă severă în momentul
iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la patogeni
asimptomatici sau oportunişti reziduali şi să producă pacienţilor stări grave din punct de vedere clinic sau
agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, în mod specific, pe parcursul primelor
săptămâni sau luni de iniţiere a TARC. Exemple relevante sunt retinita cu cytomegalovirus, infecţii
micobacteriene localizate şi/sau generalizate şi pneumonie cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom
inflamator trebuie evaluat şi atunci când este necesar să se instituie tratamentul adecvat. Tulburările
autoimune (cum este boala Graves) apar de asemenea in cazul reactivării imunologice; cu toate acestea,
timpul raportat până la debut este mai variabil și aceste evenimente pot apare la mai multe luni de la
inițierea tratamentului.
8
Datele farmacokinetice disponibile sugerează că nu se recomandă utilizarea concomitentă a rifampicinei și
a nevirapinei. În plus, nu se recomandă asocierea următoarelor componente cu nevirapină: efavirenz,
ketoconazol, delavirdină, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (în asociere cu cobicistat), atazanavir (în
asociere cu ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (dacă nu se administrează cu doze mici de ritonavir)
(vezi pct.4.5).
Granulocitopenia se asociază frecvent cu zidovudină. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează
concomitent nevirapină și zidovudină si în special copii si pacienții care primesc doze mai mari de
zidovudină sau pacienții cu rezervă medulară redusă, mai ales cei cu boala HIV avansată, au risc mai mare
de granulocitopenie. La acesti pacienți parametrii hematologici trebuie monitorizați cu atenție.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nevirapina este un inductor al CYP3A şi potenţial al CYP2B6, fenomenul de inducţie metabolică este
maxim la 2–4 săptămâni de la iniţierea terapiei.
Concentraţia plasmatică a medicamentelor care utilizează această cale metabolică a scăzut atunci când au
fost administrate concomitent cu nevirapină. Se recomandă monitorizarea atentă a eficacităţii terapeutice a
medicamentelor metabolizate de P450 atunci când sunt administrate concomitent cu nevirapină.
Absorbţia nevirapinei nu este afectată de alimente, antiacide sau medicamente care conţin o substanță
alcalină.
Datele de interacţiune reprezintă corespondentul valorilor mediilor geometrice cu un interval de încredere
de 90% (IÎ 90%), când aceste date sunt disponibile. ND = nedetectabil, ↑ = creştere, ↓= scădere, ↔ = fără
efect.
Clase de medicamente
în funcţie de aria
terapeutică Interacţiuni Recomandări privind
administrarea concomitentă
ANTIINFECŢIOASE
ANTIRETROVIRALE
INRT
Didanozină
100-150 mg de două ori pe zi
ASC a didanozinei ↔ 1,08 (0,92-
1,27)
C
min a didanozinei ND
C
max a didanozinei ↔ 0,98 (0,79-
1,21) Didanozina şi nevirapină pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Emtricitabină Emtricitabina nu este un inhibitor
al enzimelor umane CYP 450 Nevirapina și emtricitabina pot
fi administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Abacavir În microzomii hepatici umani
abacavir nu inhibă izoformele
citocromului P 450 Nevirapina și abacavir pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Lamivudină
150 mg de două ori pe zi Nu există modificări ale
clearance-ului aparent şi Lamivudina şi nevirapină pot fi
administrate concomitent fără
9
volumului de distribuţie al
lamivudinei, sugerând lipsa
efectului de inducţie al
nevirapinei asupra clearance-ului
lamivudinei. ajustarea dozelor.
Stavudină:
30/40 mg de două ori pe zi
ASC a stavudinei ↔ 0,96 (0,89-
1,03)
C
min a stavudinei ND
C
max a stavudinei ↔ 0,94 (0,86-
1,03)
Nevirapină: concentraţiile par a fi
nemodificate în comparaţie cu
datele din studiile de control
efectuate în trecut. Stavudina şi neviparina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Tenofovir
300 mg o dată pe zi
Concentraţiile plasmatice ale
tenofovir rămân nemodificate
atunci când sunt administrate
concomitent cu nevirapină.
Concentraţiile plasmatice de
nevirapină nu au fost modificate
în cazul administrării
concomitente cu tenofovir. Tenofovir şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Zidovudină
100-200 mg de trei ori pe zi
ASC a zidovudinei ↓ 0,72 (0,60-
0,96)
C
min a zidovudinei ND
C
max a zidovudinei ↓ 0,70 (0,49-
1,04)
Nevirapină: Zidovudina nu are
efect asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale nevirapinei. Zidovudina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Granulocitopenia se asociază
frecvent cu zidovudină. Prin
urmare, pacienții cărora li se
administrează concomitent
nevirapină și zidovudină si în
special copii si pacienți care
primesc doze mai mari de
zidovudină sau pacienți cu
rezervă medulară redusă, mai
ales cei cu afecțiune HIV
avansată, au risc mare de
granulocitopenie. La astfel de
pacienți parametrii hematologici
trebuie monitorizați cu atenție.
INNRT
Efavirenz
600 mg o dată pe zi
ASC a efavirenz-ului ↓ 0,72
(0,66- 0,86)
C
min de efavirenz ↓ 0,68 (0,65-Nu se recomandă administrarea
concomitentă de efavirenz şi
nevirapină (vezi pct.4.4)
datorită toxicităţii crescute şi
10
0,81)
C
max de efavirenz ↓ 0,88 (0,77-
1,01) deoarece această asociere nu
îmbunătăţeşte eficacitatea
fiecărui INNRT în parte (pentru
rezultatele studiului 2NN vezi
pct.5.1).).
Delavirdină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
Etravirină Utilizarea concomitentă de
etravirină și nevirapină poate
produce o reducere semnificativă
a concentrației plasmatice a
etravirinei și o reducere a
efectului terapeutic al acesteia Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
Rilpivirină Interacțiunile nu au fost studiate Nu se recomandă administrarea
concomitentă de Nevirapină
Sandoz cu NNRTI (vezi
pct.4.4).
IP
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg o dată pe zi
400/100 mg o dată pe zi
Atazanavir/r 300/100 mg:
ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,58 (0,48-
0,71)
C
min de atazanavir/r ↓ 0,28 (0,20- 0,40)
C
max de atazanavir/r ↓ 0,72 (0,60- 0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg
ASC a atazanavir-ului/r ↓ 0,81 (0,65-
1,02)
C
min de atazanavir/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)
C
max de atazanavir/r ↔ 1,02 (0,85-1,24)
(comparat cu 300/100 mg fără
nevirapină)
ASC a nevirapinei ↑ 1,25 (1,17-1,34)
C
min a nevirapinei ↑ 1,32 (1,22-1,43)
C
max a nevirapinei ↑ 1,17 (1,09-1,25) Nu se recomandă
administrarea
concomitentă de
atazanavir/ritonavir şi
nevirapină (vezi
pct.4.4).).
Darunavir/ritonavir
400/100 mg de două ori pe zi
ASC a darunavir-ului ↑ 1,24 (0,97- 1,57)
C
min de darunavir ↔ 1,02 (0,79-1,32)
C
max de darunavir ↑ 1,40 (1,14-1,73) Darunavir şi nevirapină
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
11
ASC a nevirapinei ↑ 1,27 (1,12-1,44)
C
min a nevirapinei ↑ 1,47 (1,20-1,82)
C
max a nevirapinei ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir
1400 mg de două ori pe zi
ASC a amprenavir-ului ↓ 0,67 (0,55-
0,80)
C
min de amprenavir ↓ 0,65 (0,49- 0,85)
C
max de amprenavir ↓ 0,75 (0,63-0,89)
ASC a nevirapinei ↑ 1,29 (1,19-1,40)
C
min a nevirapinei ↑ 1,34 (1,21-1,49)
C
max a nevirapinei ↑ 1,25 (1,14-1,37) Nu se recomandă
administrarea
concomitentă de
samprenavir şi
nevirapină dacă
fosamprenavir nu este
administrat concomitent
cu
ritonavir (vezi pct.4.4).
Fosamprenavir/ ritonavir 700/100
mg de două ori pe zi
ASC a amprenavir-ului ↔ 0,89 (0,77-
1,03)
C
min de amprenavir ↓ 0,81 (0,69-0,96)
C
max de amprenavir ↔ 0,97 (0,85- 1,10)
ASC a nevirapinei ↑ 1,14 (1,05-1,24)
C
min a nevirapineiu ↑1,22 (1,10-1,35)
C
max a nevirapinei ↑ 1,13 (1,03-1,24) Fosamprevir/ritonavir şi
nevirapină pot fi
administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Lopinavir/ritonavir (capsule)
400/100 mg de două ori pe zi
Pacienţi adulți:
ASC a lopinavir-ului ↓ 0,73 (0,53-0,98)
C
min de lopinavir ↓ 0,54 (0,28-0,74)
C
max de lopinavir ↓ 0,81 (0,62-0,95)
În cazul asocierii cu
nevirapină, se
recomandă o creştere a
dozei de
lopinavir/ritonavir la
533/133 mg (4 capsule)
sau 500/125 mg (5
comprimate având
fiecare o concentraţie de
100/25 mg) de două ori
pe zi, administrată
împreună cu alimente.
Nu este necesară
ajustarea dozei de
nevirapină în cazul
administrării
concomitente cu
lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (soluţie orală)
300/75 mg/m2 de două ori pe zi Pacienţi copii și adolescenți:
La copii și adolescenți
trebuie luată în
12
ASC al lopinavir-ului ↓ 0,78 (0,56-1,09)
C
min de lopinavir ↓ 0,45 (0,25-0,82)
C
max de lopinavir ↓ 0,86 (0,64-1,16)
considerare creşterea
dozei de
lopinavir/ritonavir la
300/75 mg/m
2 de două
ori pe zi administrată
împreună cu alimente,
atunci când se
administrează
concomitent cu
nevirapina, mai ales la
pacienţii la care se
suspectează scăderea
sensibilităţii la
lopinavir/ritonavir.
Ritonavir
600 mg de două ori pe zi
ASC a ritonavir-ului ↔ 0,92 (0,79-1,07)
C
min de ritonavir ↔ 0,93 (0,76-1,14)
C
max de ritonavir ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapină: Administrarea concomitentă
de ritonavir nu determină modificări
relevante din punct de vedere clinic ale
concentraţiilor plasmatice de nevirapină. Ritonavir şi nevirapina
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Saquinavir/ritonavir
Datele limitate disponibile cu privire la
administrarea concomitentă de
saquinavir capsule gelatinoase moi şi
ritonavir, nu sugerează nicio interacţiune
semnificativă din punct de vedere clinic
între saquinavir administrat concomitent
cu ritonavir şi nevirapină. Saquinavir/ritonavir şi
nevirapina pot fi
administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg de două ori pe zi
Nu au fost efectuate studii clinice
specifice privind interacţiunea
medicamentelor.
Datele limitate, disponibile dintr-un
studiu de fază IIa cu pacienţi infectaţi cu
HIV, au evidenţiat o scădere
nesemnificativă din punct de vedere
clinic de 20% a C
min a TPV.
Tipranavir şi nevirapina
pot fi administrate
concomitent fără
ajustarea dozelor.
INHIBITORI PRIMARI
Enfuvirtidă Datorită căii de metabolizare, nu
sunt de aşteptat interacţiuni
farmacocinetice semnificative
din punct de vedere clinic între
enfuvirtidă şi nevirapină
Enfuvirtida şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Maraviroc
300 mg o dată pe zi ASC a maraviroc-ului ↔ 1,01
(0,6-1,55) Maraviroc şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
13
C
min de maraviroc ND
C
max de maraviroc ↔ 1,54 (0,94-
2,52)
comparativ cu valorile anterioare
Concentraţiile de nevirapină nu
sunt măsurate, nu sunt de aşteptat
efecte. ajustarea dozelor.
Elvitegravir/cobicistat Interacțiunile nu au fost studiate.
Cobicistat, un inhibitor al
citocromului P 450 3A, inhibă
semnificativ enzimele hepatice,
precum și alte căi metabolice.
Prin urmare, administrarea
concomitentă poate determina
concentrații plasmatice
modificate de cobicistat și
nevirapină. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a nevirapinei cu
elvitegravir în asociere cu
cobicistat (vezi pct.4.4).
INHIBITORI AI INTEGRAZEI
Raltegravir
400 mg de două ori pe zi
Nu sunt disponibile date clinice.
Datorită căii de metabolizare a
raltegravirului nu sunt de
aşteaptat interacţiuni. Raltegravir şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
ANTIBIOTICE
Claritromicină
500 mg de două ori pe
zi
ASC a claritromicinei ↓ 0,69
(0,62-0,76)
C
min a claritromicinei ↓ 0,44
(0,30-0,64)
C
max a claritromicinei ↓ 0,77
(0,69-0,86)
ASC a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 1,42 (1,16-1,73)
C
min a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 0 (0,68-1,49)
C
max a metabolitului 14-OH
claritromicină ↑ 1,47 (1,21-1,80)
ASC a nevirapinei ↑ 1,26
C
min a nevirapinei ↑ 1,28
C
max a nevirapinei ↑ 1,24
Expunerea la claritromicină a
fost scăzută semnificativ, iar
expunerea metabolitului 14-OH
a crescut. Deoarece activitatea
metabolitului activ al
claritromicinei împotriva
complexului intracelular al
Mycobacterium avium a scăzut,
toate activităţile împotriva
acestui microorganism patogen
pot fi modificate. Trebuie luată
în considerare o terapie
alternativă la claritromicină,
cum ar fi azitromicină.
Se recomandă monitorizarea
atentă a modificărilor hepatice.
14
comparativ cu valorile anterioare.
Rifabutină
150 sau 300 mg o dată pe zi
ASC a rifabutinei ↑ 1,17 (0,98-
1,40)
C
min a rifabutinei ↔ 1,07 (0,84-
1,37)
C
max a rifabutinei ↑ 1,28 (1,09-
1,51)
ASC a metabolitului 25- O-
desacetilrifabutină ↑ 1,24 (0,84-
1,84)
C
min a metabolitului 25-O-
desacetilrifabutină ↑ 1,22 (0,86-
1,74)
C
max a metabolitului 25-O-
desacetilrifabutină ↑ 1,29 (0,98-
1,68)
A fost raportată o creştere
nesemnificativă din punct de
vedere clinic a clearance-ului
aparent al nevirapinei (cu 9%)
comparativ cu date
farmacocinetice anterioare. Nu se observă niciun efect
semnificativ asupra principalilor
parametrii farmacocinetici ai
rifabutinei şi nevirapinei.
Rifabutina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Cu toate acestea, datorită
variabilităţii interindividuale
mari,unii pacienţi pot prezenta
creşteri ale concentraţiilor în
cazul expunerii la rifabutină şi
pot prezenta un risc crescut de
intoxicaţie la rifabutină. Prin
urmare, administrarea
concomitentă a acestor
medicamente trebuie efectuată
cu precauţie.
Rifampicină
600 mg o dată pe zi ASC a rifampicinei ↔ 1,11
(0,96-1,28)
C
min a rifampicinei ND
C
max a rifampicinei ↔ 1,06 (0,91-
1,22)
ASC a nevirapinei ↓ 0,42
C
min a nevirapinei ↓ 0,32
C
max a nevirapinei ↓ 0,50
comparativ cu datele anterioare
provenite din studii de control. Nu se recomandă administrarea
concomitentă a rifampicinei şi
nevirapină (vezi pct. 4.4).
Medicii care trebuie să trateze
pacienţi infectaţi concomitent şi
cu tuberculoză, şi a căror
schemă de tratament conţine
nevirapină, pot lua în
considerare înlocuirea acestuia
cu rifabutină.
ANTIFUNGICE
Fluconazol
200 mg o dată pe zi
ASC a fluconazolului ↔ 0,94
(0,88-1,01)
C
min de fluconazol ↔ 0,93 (0,86-
1,01)
Datorită riscului crescut de
expunere la nevirapină,
administrarea concomitentă a
acestor medicamente trebuie
efectuată cu prudenţă, iar
pacienţii trebuie monitorizaţi
15
C
max de fluconazol ↔ 0,92 (0,85-
0,99)
Expunerea la nevirapină: ↑100%
în comparaţie cu datele
anterioare, în care a fost
administrată doar nevirapina. atent.
Itraconazol
200 mg o dată pe zi ASC a itraconazol-ului ↓ 0,39
C
min de itraconazol ↓ 0,13
C
max de itraconazol ↓ 0,62
Nevirapină: nu a apărut o
diferenţă semnificativă a
parametrilor farmacocinetici ai
nevirapinei. Atunci când aceste două
medicamente sunt administrate
concomitent, trebuie luată în
considerare creşterea dozei de
itraconazol.
Ketoconazol
400 mg o dată pe zi ASC a ketoconazol-ului ↓ 0,28
(0,20-0,40)
C
min de ketoconazol ND
C
max de ketoconazol ↓ 0,56 (0,42-
0,73)
Concentraţiile plasmatice ale
nevirapinei: ↑ 1,15-1,28
comparativ cu datele anterioare.
Nu se recomandă administrarea
concomitentă de ketoconazol şi
nevirapină.
ANTIVIRALE PENTRU HEPATITA B ȘI C
Adefovir Rezultatele in vitro au arătat un
antagonism slab al nevirapinei și
adefovir (vezi pct.5.1), acesta nu
a fost confirmat în studiile clinice
și o reducere a eficacității nu este
de așteptat. Adefovir nu
influențează nicio izoformă
comună pentru CYP care să fie
implicată în metabolismul
medicamentos la om și se excretă
la nivel renal. Nicio interacțiune
semnificativă medicament-
medicament nu este relevantă. Adefovir și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Boceprevir Boceprevir este parțial
metabolizat prin intermediul
CYP3A4/5. Administrarea
concomitentă a boceprevir cu
medicamente care induc sau
inhibă CYP3A4/5 poate crește
sau poate reduce expunerea. Nu se recomandă administrarea
concomitentă de boceprevir și
Nevirapină Sandoz (vezi pct.4.4).
16
Concentrațiile plasmatice de
boceprevir au fost reduse în cazul
administrării unui NNRTI cu o
cale metabolică asemănătoare cu
nevirapina. Debutul clinic al
reducerii boceprevir nu a fost
evaluat direct
Entecavir Entecavir nu este un substrat,
inductor sau inhibitor al
enzimelor citocromului P 450
(CYP 450). Datorită căii
metabolice a entecavir nu este de
așteptat nicio interacțiune
medicamentoasă. Entecavir și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Interferoni (interferoni pegilați
alfa 2a și alfa 2b Interferonii nu au niciun efect
cunoscut asupra CYP 3A4 sau
2B6. Nu este de așteptat nicio
interacțiune medicamentoasă. Interferonii și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Ribavirin Rezultatele in vitro au arătat un
antagonism slab al nevirapinei și
ribavirin (vezi pct.5.1), acesta nu
a fost confirmat în studiile clinice
și o reducere a eficacității nu este
de așteptat. Ribavirin nu
influențează nicio izoformă
comună pentru CYP care să fie
implicată în metabolismul
medicamentos la om și se excretă
la nivel renal. Nicio interacțiune
semnificativă medicament-
medicament nu este relevantă. Ribavirin și Nevirapină Sandoz
pot fi asociate fără nicio ajustare
a dozei.
Telaprevir Telaprevir este metabolizat la
nivel hepatic prin intermediul
CYP3A și glicoproteina P. Alte
enzime pot fi implicate în
metabolizare. Administrarea
concomitentă de telaprevir și
medicamente care induc CYP3A
și glicoproteina P pot reduce
concentrațiile plasmatice de
telaprevir. Nu s-a efectuat niciun
studiu de interacțiune
medicamentoasă între telaprevir
și nevirapină, oricum, studiile de
interacțiune pentru telaprevir cu
NNRTI cu o cale metabolică
similară ca nevirapina au
demonstrat reducerea
concentrațiilor ambelor.
Rezultatele studiilor DDI pentru
17
telaprevir cu efavirenz arată că
este nevoie de precauție în cazul
administrării concomitente de
telaprevir cu inductori P450.
Telbivudină Telbivudina nu este un substrat,
un inductor sau un inhibitor al
sistemului enzimatic al
citocromului P450 (CYP450).
Datorită căii metabolice a
telbivudinei, nu sunt de așteptat
interacțiuni medicamentoase
semnificative clinic Telbivudină și Nevirapină
Sandoz pot fi asociate fără nicio
ajustare a dozei.
ANTIACIDE
Cimetidină
Cimetidină: nu se observă niciun
efect semnificativ asupra
parametrilor farmacocinetici ai
cimetidinei
C
min a nevirapinei ↑ 1,07 Cimetidina şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
ANTITROMBOTICE
Warfarină Interacţiunea între nevirapină şi
medicamentul antitrombotic
warfarină este complexă, cu
potenţial de creştere şi scădere a
timpului de coagulare atunci
când sunt administrate
concomitent. Este necesară monitorizarea
atentă a activităţii anticoagulante.
CONTRACEPTIVE
Medroxiprogesteron acetat
depo (MPAD) 150 mg la fiecare
3 luni ASC a MPAD ↔
C
min a MPAD ↔
C
max a MPAD ↔
Nevirapină ASC ↑ 1,20
Nevirapină C
max ↑ 1,20 Administrarea concomitentă de
Nevirapină Sandoz nu
influenţează efectul de inhibare a
ovulaţiei al MPAD.
MPAD şi nevirapina pot fi
administrate concomitent fără
ajustarea dozelor.
Etinil estradiol (EE) 0,035 mg ASC a EE ↓ 0,80 (0,67-0,97)
C
min de EE ND
C
max de EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) Contraceptivele orale hormonale
nu trebuie utilizate ca unică
metodă contraceptivă de către
femeile care utilizează
Nevirapină Sandoz (vezi pct.
4.4).
Dozele corespunzătoare de
contraceptive hormonale (orale,
sau alte forme de administrare)
altele decât MPAD în asociere cu
nevirapina, nu au fost stabilite
din punct de vedere al siguranţei
şi eficacităţii.
Noretindronă (NET) 1,0 mg (o
dată pe zi)
ASC a NET ↓ 0,81 (0,70-0,93)
C
min a NET ND
C
max a NET ↓ 0,84 (0,73-0,97)
18
ANALGEZICE/OPIOIDE
Doza individuală de metadonă
ASC a metadonei ↓ 0,40 (0,31-
0,51)
C
min a metadonei ND
C
max a metadonei ↓ 0,58 (0,50-
0,67) Pacienţii trataţi cu metadonă,
care încep tratamentul cu
nevirapină, trebuie monitorizaţi
pentru evidenţierea sevrajului, iar
doza de metadonă trebuie
ajustată corespunzător.
MEDICAMENTE DIN PLANTE MEDICINALE
Sunătoare
Concentraţiile plasmatice ale
nevirapinei pot scădea dacă se
administrează concomitent
medicamente din plante
medicinale pe bază de sunătoare
(Hypericum perforatum). Aceasta
se datorează inducţiei enzimelor
de metabolizare a
medicamentului şi/sau a
proteinelor de transport de către
sunătoare. Medicamentele din plante
medicinale pe bază de sunătoare
nu trebuie administrate
concomitent cu nevirapina (vezi
pct. 4.3). Dacă un pacient
utilizează deja sunătoare,
trebuie verificate concentraţiile
plasmatice ale Nevirapină
Sandoz şi
încărcătura virală posibilă şi
trebuie întreruptă administrarea
de sunătoare. Concentraţiile
plasmatice ale nevirapinei pot
creşte dacă se întrerupe
administrarea de sunătoare.
Este posibil să fie necesară
ajustarea dozei de nevirapină.
Efectul de inducţie enzimatică
poate persista pentru cel puţin 2
săptămâni după întreruperea
tratamentului cu sunătoare.
Alte informaţii:
Metaboliţii nevirapinei: Studiile utilizând microzomi din celule hepatice umane au indicat că formarea
metaboliţilor hidroxilaţi ai nevirapinei nu a fost afectată de prezenţa dapsonei, rifabutinei, rifampicinei şi
trimetoprim/ sulfametoxazolului. Ketoconazolul şi eritromicina inhibă semnificativ formarea metaboliţilor
hidroxilaţi ai nevirapinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate în perioada fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive orale drept metodă unică/exclusivă
de contracepţie, deoarece nevirapina poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi
pct. 4.4 şi 4.5).
Sarcina
Datele disponibile în prezent cu privire la femeile gravide nu sugerează apariţia malformaţiilor sau a
toxicităţii fetale/neonatale. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.
În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu s-au
observat efecte teratogene (vezi pct.5.3). La gravide nu există studii adecvate şi bine controlate. Se vor lua
19
măsuri de precauţie dacă se va prescrie nevirapină la gravide (vezi pct. 4.4). Deoarece hepatotoxicitatea
apare mai frecvent la femeile care au numărul de celule CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 cu concentraţii
plasmatice detectabile de ARN HIV-1 (50 sau mai multe copii/ml) acest lucru trebuie avut în vedere în
momentul în care se ia o decizie terapeutică (vezi pct. 4.4). Nu există suficiente dovezi care să ateste că
absenţa riscului crescut de hepatotoxicitate, observat la femeile care au mai fost tratate şi care prezintă
încărcătură virală plasmatică nedetectabilă (mai puţin de 50 copii/ml ale HIV-1) şi numărul de limfocite
CD
4 mai mare de 250 celule/mm3 se aplică şi la femeile gravide. Toate studiile randomizate referitoare la
acest subiect au exclus femeile gravide, acestea fiind slab reprezentate atât în studiile de cohortă cât şi în
metaanalize.
Alăptarea
Nevirapina traversează rapid placenta şi se regăseşte în laptele matern.
Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-şi alăpteze sugarii, pentru a evita riscul transmiterii
postnatale a HIV şi acele mame trebuie să întrerupă alăptarea dacă li se administrează nevirapină.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere s-a observat afectarea fertilităţii la şobolan.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile studii specifice privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că pot prezenta reacţii adverse,
cum sunt fatigabilitate în timpul tratamentului cu Nevirapină Sandoz. Prin urmare, se recomandă precauţie
atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. Dacă pacienţii manifestă fatigabilitate, trebuie să
evite activităţile potenţial periculoase, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse asociate tratamentului cu Nevirapină Sandoz, cel mai frecvent raportate în timpul tuturor
studiilor clinice, au fost erupţie cutanată tranzitorie, reacţii alergice, hepatită, valori anormale ale testelor
funcţiei hepatice, greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, febră, cefalee, şi mialgie.
Experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului a arătat că cele mai grave reacţii adverse sunt
sindromul Stevens-Jonhson şi necroliza epidermică toxică, hepatită/insuficienţă hepatică gravă şi erupţie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin erupţie cutanată cu
simptome constituţionale cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie, plus afectare viscerală, cum
sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală. Primele 18 săptămâni de tratament
constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
b. Sumarul reacţiilor adverse
administrării de Nevirapină Sandoz..
Frecvenţa estimată are la bază cumularea datelor din studiile clinice pentru evenimentele considerate a
avea legătură cu tratamentul cu Nevirapină Sandoz.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥
1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
20
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: granulocitopenie*
Mai puţin frecvente: anemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice angioedem, urticarie)
Mai puţin frecvente: reacţie anafilactică**
Rare: reacție medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: vomă, diaree, durere abdominală, greață
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: hepatită (inclusiv hepatotoxicitate severă şi care pune viaţa în pericol) (1,9%)
Mai puţin frecvente: icter
Rare: hepatită fulminantă (care poate fi letală)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (13,6%)
Mai puţin frecvente: sindrom Stevens Johnson / necroliză epidermică toxică (care poate fi letală) (0,1%),
angioedem, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Mai puţin frecvente: artralgie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră, fatigabilitate
Investigaţii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori serice crescute ale
alaninaminotransferazei; transaminaze crescute; valori serice crescute ale aspartataminotransferazei;
valori serice crescute ale gamma-glutamil transferazei; valori serice crescute ale enzimelor hepatice;
hipertransaminemie).
Mai puţin frecvente: valori scăzute ale fosforului din sânge***; valori crescute ale tensiunii
arteriale***
Descrierea reacțiilor adverse selectate
* În studiul 1100.1090, din care s-au primit majoritatea reacţiilor adverse (n=28) raportate, pacienţi trataţi
cu placebo au prezentat o incidenţă crescută a evenimentelor de granulocitopenie (3,3%), faţă de cei trataţi
cu nevirapină (2,5%).
**Reacțiile anafilactice au fost observate în cursul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă, dar nu au fost
observate în cadrul studiilor clinice controlate, randomizate. Categoria de frecvenţă a fost estimată prin
calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la nevirapină în studiile clinice controlate
randomizate (n=1761).
***Reducerea concentrației plasmatice de fosfor și creșterea tensiunii arteriale au fost observată în studii
clinice în care au fost administrate concomitent tenofovir/emtricitabine.
21
Tratamentul antiretroviral asociat administrat pacienţilor infectaţi cu HIV a fost însoţită de redistribuirea
depozitelor adipoase din organism (lipodistrofie), incluzând pierderea ţesutului adipos subcutanat periferic
şi facial, creşterea ţesutului adipos abdominal şi visceral, hipertrofie a sânilor şi acumularea ţesutului
adipos dorsocervical (ceafa de bizon).
Tratamentul antiretroviral asociat a fost însoţit de anomalii metabolice, cum ar fi hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezistenţă la insulină, hiperglicemie şi hiperlactatemie (vezi pct 4.4).
De asemenea, au fost raportate următoarele evenimente când nevirapina a fost utilizată în asociere cu alte
medicamente antiretrovirale: pancreatită, neuropatie periferică şi trombocitopenie. Aceste evenimente
sunt, de obicei, asociate cu alte medicamente antiretrovirali şi poate fi de aşteptat să apară când nevirapina
este utilizată în asociere cu alte medicamente; cu toate acestea, este puţin probabil ca aceste reacții adverse
să se datoreze tratamentului cu nevirapină. Rareori au fost raportate cazuri de insuficienţă hepato–renală.
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă avansată la iniţierea tratamentul antiretroviral asociat
(TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.
Au fost raportate tulburări autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat până la
debut este variabil și aceste evenimente pot apare la mai multe luni după inițierea tratamentului (vezi
pct.4.4).
Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc
dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la tratamentul antiretroviral asociat (TARA).
Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).
Pielea şi ţesuturile subcutanate
Cea mai frecventă reacţie adversă a nevirapinei este erupţia cutanată, cea datorată nevirapinei apărând la
12,512,5% dintre pacienţii la care s-au efectuat studii controlate cu tratamentul antiretroviral asociat.
Tipurile de erupţii cutanate tranzitorii sunt de obicei erupţii cutanate eritematoase maculo-papuloase
uşoare până la moderate, cu sau fără prurit, localizate pe trunchi, faţă şi extremităţi. S-a raportat
hipersensibilitate (reacţie anafilactică, angioedem şi urticarie). Erupţiile cutanate tranzitorii apar singure
sau în contextul erupţiei cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice, caracterizate prin
erupţie cutană cu simptome constituţionale, cum sunt febră, artralgie, mialgie şi limfadenopatie plus
afectare viscerală cum sunt hepatită, eozinofilie, granulocitopenie şi disfuncţie renală.
Reacţii cutanate severe şi care pun viaţa în pericol au apărut la pacienţii trataţi cu nevirapină, incluzând
cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET). S-au raportat cazuri letale
de NET, SSJ şi erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice. Majoritatea
formelor severe de erupţii cutanate tranzitorii au apărut în primele 6 săptămâni de tratament şi unele au
necesitat spitalizare, iar un pacient a necesitat intervenţie chirurgicală (vezi pct.4.4).
Ficat şi căi biliare
Cele mai frecvente anomalii ale testelor de laborator observate sunt creşterile valorilor testelor funcţiei
hepatice (TFH), incluzând ALT, AST, gama-GT, bilirubina totală şi fosfataza alcalină. Creşterile
asimptomatice ale valorilor gama-GT sunt cele mai frecvente. S-au raportat cazuri de icter. La pacienţii
trataţi cu nevirapină s-au raportat cazuri de hepatită (hepatotoxicitate severă şi care a pus viaţa în pericol,
incluzând cazuri letale de hepatită fulminantă). Cel mai fidel semn care anunţă un eveniment hepatic grav,
22
a fost reprezentat de valorile crescute ale testelor funcţiei hepatice comparativ cu valorile iniţiale. Primele
18 săptămâni de tratament constituie o perioadă critică care necesită o monitorizare atentă (vezi pct. 4.4).
c. Copii şi adolescenţi
Bazându-se pe experienţa clinică la 361 copii şi adolescenţi, la care s-a administrat, majoritar, tratament
asociat cu ZDV sau/şi ddI, cele mai frecvente evenimente adverse legate de nevirapină raportate au fost
similare cu cele observate la adulţi. Granulocitopenia a fost mai frecvent observată la copii. În cadrul unui
studiu clinic deschis (ACTG 180) granulocitopenia, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a apărut la
5/37 (13,5%) dintre pacienţi. Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo ACTG 245, frecvenţa
granulocitopeniei severe, apărută ca interacţiune medicamentoasă, a fost 5/305 (1,6%). La acest grup
populaţional s-au raportat cazuri izolate de sindrom Stevens- Johnson sau un sindrom de tranziţie Stevens-
Johnson/necroliză epidermică toxică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu nevirapină. S-au raportat cazuri de supradozaj cu
nevirapină la doze cuprinse între 800 – 6000 mg pe zi, pentru o perioadă de până la 15 zile. Pacienţii au
mnie, greaţă, infiltrate pulmonare, erupţie
cutanată tranzitorie, vertij, vomă, creşterea valorilor transaminazelor şi scădere ponderală. Toate aceste
efecte se ameliorează în momentul în care se întrerupe tratamentul cu nevirapină.
Copii şi adolescenţi
A fost raportat un caz de supradozaj accidental cu doză foarte mare în cazul unui nou-născut. Doza
ingerată a fost de 40 ori doza recomandată de 2 mg/kg şi zi. Au fost observate neutropenie uşoară, izolată
şi hiperlactatemie, care s-au remis spontan în interval de o săptămână fără complicaţii clinice. Un an mai
târziu dezvoltarea copilului a fost în limite normale.
5. PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: INNRT (Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei), codul ATC:
J05AG01
Mecanism de acţiune
Nevirapina este un INNRT al HIV-1. Nevirapina este un inhibitor necompetitiv al HIV-1 revers
transcriptazei, dar nu are un efect inhibitor semnificativ din punct de vedere biologic asupra HIV-2 revers
23
transcriptazei sau asupra ADN polimerazelor eucariote α, β, γ, sau δ.
Activitatea antivirală in vitro:
Nevirapina are o valoare mediană CI50 (concentraţie inhibitorie 50) de 63 nM comparativ cu o varietate
de izolate HIV-1 de grup M, de subtipurile A, B, C, D, F, G şi H şi formele circulante recombinate (CRF),
CRF01_AE, CRF02_AG şi CRF12_BF replicate pe celule renale 293 embrionare umane. Într-o varietate
de 2923 izolate clinic HIV-1, între care predomină subtipul B, valoarea mediană CI50 a fost 90nM. Valori
similare CI50 au fost obţinute când a fost măsurată activitatea antivirală a nevirapinei pe celule
mononucleare din sânge periferic, macrofage derivate din monocite sau linii de celule limfoblastice.
Nevirapina nu are activitate antivirală in vitro faţă de izolatele HIV-1din grupul O sau faţă de izolatele
HIV-2.
Nevirapina în asociere cu efavirenz prezintă o puternică activitate antagonistă anti-HIV-1 in vitro (vezi
pct. 4.5) şi a potenţat antagonismul inhibitorului de protează ritonavir sau al inhibitorului de fuziune
enfuvirtidă. Nevirapina, potenţează activitatea sinergică anti-HIV-1, în asociere cu inhibitorii de protează
amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir şi tipranavir, şi cu INRT abacavir, didanozidă,
emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Activitatea anti-HIV-1 a nevirapinei a fost
antagonizată in vitro de medicamentul anti-VHB adefovir şi de medicamentul anti-VHC ribavirin.
Rezistenţă
În culturi de celule, izolatele HIV-1 prezintă o sensibilitate scăzută (de 100 - 250 ori) la nevirapină.
Analize genotipice au demonstrat existenţa mutaţiilor Y181C şi/sau V106A ale genei RT a HIV-1, în
funcţie de tulpina virusului şi de linia de celule utilizată. Timpul de apariţie al rezistenţei la nevirapină în
culturile de celule nu a fost modificat atunci când nevirapina a fost utilizată împreună cu alţi câţiva
INNRT.
Analizele genotipice pe tulpinile izolate de la pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi
care au prezentat eşec virologic (n=71) după ce li s-a administrat nevirapină o dată pe zi (n=25) sau de
două ori pe zi (n=46) în asociere cu lamivudină şi stavudină timp de 48 săptămâni, au arătat că tulpinile
t una sau mai multe dintre următoarele
substituţii asociate cu rezistenţă la INNRT: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I,
Y188C/L, A98G, F227L şi M230L.
Rezistenţă încrucişată
In vitro s-a observat apariţia rapidă a tulpinilor de HIV care prezintă rezistenţă încrucişată la INNRT.
După eşecul virologic la nevirapină, este de aşteptat apariţia rezistenţei încrucişate la delavirdină şi
efavirenz. În funcţie de rezultatele testelor de rezistenţă poate fi administrat ulterior un tratament care să
conţină etravirină. Rezistenţă încrucişată între nevirapină şi alţi inhibitori de protează HIV, inhibitori de
integrază HIV sau inhibitori de intrare HIV este puţin probabilă deoarece enzimele ţintă implicate sunt
diferite. În mod similar, potenţialul unei rezistenţe încrucişate între nevirapină şi INRT este scăzut
deoarece moleculele au diferite situri de legare de revers transcriptază.
Rezultate clinice
Nevirapina a fost evaluată atât la pacienţii netrataţi anterior, cât şi la pacienţii trataţi anterior.
Studii la pacienţi netrataţi anterior
Studiul 2NN
Studiul non-nucleotidelor duble, 2NN, a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, care
a comparat două medicamente INNRT, nevirapină şi efavirenz, administrate individual şi simultan.
24
1216 pacienţi netrataţi anterior antiretroviral, cu ARN HIV-1 plasmatic iniţial > 5000 copii/ml au fost
înrolaţi pentru administrarea de nevirapină 400 mg o dată pe zi, nevirapină 200 mg de două ori pe zi,
efavirenz 600 mg o dată pe zi sau nevirapină (400 mg) şi efavirenz (800 mg) o dată pe zi, plus stavudină şi
lamivudină timp de 48 săptămâni.
Obiectivul final principal, eşecul terapeutic, a fost definit ca mai puţin de o scădere de 1 log10 a ARN
HIV-1 plasmatic în primele 12 săptămâni sau două măsurători consecutive a peste 50 copii/ml începând
din săptămâna a 24-a sau evoluţia bolii sau modificarea tratamentului stabilit.
Vârsta medie a fost de 34 ani şi circa 64% din pacienţi au fost bărbaţi, numărul mediu de limfocite CD
4 a
fost 170 şi 190 celule pe mm3 în grupul tratat cu nevirapină de două ori pe zi şi, respectiv, în grupul tratat
cu efavirenz. Nu au existat diferenţe semnificative între caracteristicile demografice şi iniţiale ale
grupurilor de tratament.
Compararea eficacităţii primare predeterminate a fost efectuată între grupul tratat cu nevirapină de două
ori pe zi şi grupul tratat cu efavirenz.
Tratamentul cu nevirapină administrat de două ori pe zi şi tratamentul cu efavirenz nu au fost semnificativ
diferite (p= 0,091) în termeni de eficacitate, măsurată prin sau orice component al insuficienței
tratamentului incluzând eșecul virusologic...
Administrarea concomitentă de nevirapină (400 mg) cu efavirenz (800 mg) a fost asociată cu cea mai
mare frecvenţă de apariţie a reacţiilor adverse şi cu cea mai mare rată de eşec terapeutic (53,1%).
Deoarece tratamentul cu nevirapină asociată cu efavirenz nu a avut eficacitate sporită şi a determinat mai
multe reacţii adverse decât fiecare medicament evaluat separat, acest tratament nu este recomandat.
Douăzeci la sută dintre pacienţii trataţi cu nevirapină de două ori pe zi şi 18% dintre pacienţii trataţi cu
efavirenz au suferit cel puţin un eveniment advers de gradul 3 sau 4. Hepatita clinică raportată ca
eveniment advers clinic a apărut la 10 (2,6%) şi 2 (0,5%) pacienţi din grupurile tratate cu nevirapină de
două ori pe zi, respectiv cu efavirenz. Proporţia pacienţilor care au prezentat cel puţin o reacţie de gradul 3
sau 4 asociată cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator a fost de 8,3% pentru nevirapină
administrată de două ori pe zi şi 4,5 % pentru efavirenz. Dintre pacienţii care au prezentat reacţii de gradul
3 sau 4 asociate cu hepatotoxicitate determinată prin analize de laborator, proporţia pacienţilor
suprainfectaţi cu virusul hepatitei B sau C a fost de 6,7% şi 20,0% în grupul tratat cu nevirapină de două
ori pe zi, respectiv 5,6% şi 11,1% în grupul tratat cu efavirenz.
Studiul de urmărire pe o perioadă de trei ani care a urmat studiului 2NN
Acesta este un studiu retrospectiv, multicentric, care compară eficacitatea antivirală după 3 ani de
tratament cu nevirapină şi efavirenz în combinaţie cu stavudină şi lamivudină, la pacienţi care au
participat la studiul 2NN din săptămâna 49 până în săptămâna 144.
Pacienţi care au participat la studiul 2NN şi care încă erau monitorizaţi activ în săptămâna 48, când studiul
a fost oprit, şi erau încă sub tratament la clinica unde se desfăşura studiul, au fost rugaţi să participe la
acest studiu. Obiectivul principal final de evaluare (procentul pacienţilor cu eşec terapeutic) şi obiectivul
secundar final de evaluare al studiului, precum şi schema terapeutică principală au fost similare studiului
iniţial 2NN.
Un răspuns terapeutic durabil al nevirapinei pentru o perioadă de cel puţin trei ani a fost dovedit în cadrul
acestui studiu. Cu privire la eşecul terapeutic, a fost demonstrată o echivalenţă cu o marjă de 10% între
nevirapină 200 mg de două ori pe zi şi efavirenz. Ambele, obiectivul principal final de evaluare (p = 0,92)
25
şi obiectivul secundar final de evaluare au arătat că nu există diferenţe semnificative din punct de vedere
statistic între efavirenz şi nevirapină 200 mg de două ori pe zi.
Studii la pacienţi trataţi anterior
Studiul NEFA
Studiul NEFA este un studiu controlat, prospectiv, randomizat, care evaluează opţiunile terapeutice la
pacienţi cu încărcătură virală nedetectabilă, la care schema de tratament folosind inhibitori de protează
(IP) a fost schimbată la tratament cu nevirapină, efavirenz sau abacavir.
Studiul a evaluat 460 pacienţi adulţi cu concentraţii plasmatice de ARN-HIV-1 mai mici de 200 c/ml cel
puţin în ultimele şase luni, şi trataţi cu doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază şi cel puţin un IP,
care au fost randomizaţi pentru schimbarea IP cu nevirapină (155 pacienţi), efavirenz (156) sau abacavir
(149).
Obiectivul principal final de evaluare a fost decesul, evoluţia afecţiunii spre sindromul imunodeficienţei
dobândite sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 la 200 copii/ml sau peste această
valoare.
La 12 luni, estimările Kaplan-Meier referitoare la probabilitatea de a atinge obiectivele principale finale de
evaluare au fost de 10% în grupul tratat cu nevirapină, 6% în grupul tratat cu efavirenz şi de 13% în grupul
tratat cu abacavir (p=0,10 conform unei analize a intenţiei de tratament).
Incidenţa totală a evenimentelor adverse a fost semnificativ mai mică (61 pacienţi, sau 41%) în cadrul
grupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat cu nevirapină (83 pacienţi, sau 54%) sau cu efavirenz (89
pacienţi, sau 57%). Un număr semnificativ de mic de pacienţi din grupul tratat cu abacavir (9 pacienţi, sau
6%) au înterupt medicaţia în cadrul studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu cei din
grupul tratat cu nevirapină (26 pacienţi, sau 17%) sau efavirenz (27 pacienţi, sau 17%)
Transmiterea perinatală
Au fost efectuate numeroase studii care au evaluat administrarea Nevirapină Sandoz cu privire la
transmiterea perinatalre la transmiterea studii care au evaluat administrarea ateere semnificativransmiterea
studii ca administrarea unei doze unice de nevirapin (13,1 % (n = 310) la grupul tratat cu Nevirapină
Sandoz, comparativ cu 25,1 % (n = 308) la grupul ce nevii s-a administrat un regim ultra-scurt cu
zidovudinn regim ultre neviAdministrarea de Nevirapină Sandoz ca monoterapie a fost asociatre nevirapin
(13rezisten= 310) la gru
Administrarea unei doze unice de nevirapin (13rezistenţei la lor poate duce la screa unei doze unice
schemelor ulterioare de tratament HIV ce contin nevirapina utilizate mai devreme de 6 luni la acesti
pacienti. Combinarea altor antivirale cu o doz ce de nevirapin (13rezistenţei la la grupul tratat cu
ivransmiterea studii caupului tratat cu abacavir decât în grupul tratat c
administrarea unei doze unice de Nevirapină Sandoz ar trebui combinatdoze unice de nevirapin (13rezi
eficiente suplimentare (acacitate suplimentare nice de nevirapin (13rezistenţei la la grupul tra
Până în prezent, relevanţa clinică a acestor date la populaţiile din Europa nu a fost stabilită. În plus, în
cazul în care se utilizează nevirapină în doză unică pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu
HIV-1, riscul de hepatotoxicitate la mamă şi copil nu poate fi exclus.
Copii și adolescenți
Rezultatele analizei studiului clinic de 48 săptămâni din Africa de Sud BI 1100.1368 confirmă că dozele
de nevirapină de 4/7 mg/kg şi 150 mg/m2 administrate la grupurile de copii şi adolescenţi netrataţi
anterior au fost bine tolerate şi eficiente. În ambele grupuri
de tratament, s-a observat o îmbunătăţire
26
semnificativă a procentului de celule CD4+ după 48 de săptămâni. De asemenea, ambele scheme
terapeutice au fost eficiente în scăderea încărcăturii virale. În acest studiu de 48 săptămâni nu s-au
observat date de siguranţă neaşteptate la niciunul dintre grupurile de tratament studiate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: Nevirapina este rapid absorbită (>90%) după administrare orală la voluntari sănătoşi şi la adulţi
infectaţi cu HIV-1. Biodisponibilitatea absolută la 12 adulţi sănătoşi după administrarea unei doze unice a
fost de 93± 9% (media DS) pentru un comprimat de 50 mg şi de 91± 8% pentru soluţia orală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale nevirapinei de 2 ±0,4 μg/ml (7,5 μM) au fost atinse după 4 ore de la
administrarea unei doze unice de 200 mg. După administrarea de doze repetate, concentraţiile maxime ale
nevirapinei par să crească liniar la doze între 200 – 400 mg/zi. Datele raportate în literatură de la 20
pacienţi infectaţi HIV prezintă valori ale C
max la starea de echilibru de 5,74 μg/ml (5,00-7,44) şi Cmin de
3,73 μg/ml (3,20-5,08) şi ASC de 109,0 h*μg/ml (96,0- 143,5) la pacienţi la care se administrează 200 mg
nevirapină de 2 ori pe zi. Alte date publicate susţin aceste concluzii. Eficacitatea pe termen lung este mai
probabilă la pacienţi ale căror concentraţii ale nevirapinei depăşesc 3,5 μg/ml.
nizată la pH-ul fiziologic. După administrarea
intravenoasă la adulţi sănătoşi, volumul de distribuţie (Vdss) al nevirapinei a fost de 1,21 ± 0,09 l/kg
sugerând că nevirapina este distribuită larg în organismul uman. Nevirapina traversează rapid placenta şi
se elimină în lapte. Nevirapina la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 – 10 μg/ml se leagă în proporţie
de aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Concentraţia nevirapinei în lichidul cefalorahidian la om
(n=6) a fost de 45% (±5%) din concentraţia plasmatică; acest procent este aproximativ egal cu fracţiunea
nelegată de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi excreție: Studiile in vivo efectuate la om şi studiile in vitro efectuate cu microzomi
hepatici umani au demonstrat că nevirapina este metabolizată (oxidativ) în proporție mare pe calea
citocromului P450, în câţiva metaboliţi hidroxilaţi. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani
sugerează că metabolizarea oxidativă a nevirapinei este mediată în principal de izoenzimele citocromului
P450 din grupa CYP3A, deşi alte izoenzime pot avea un rol secundar. Într-un studiu privind
distribuție/excreţie efectuat la opt voluntari sănătoşi, de sex masculin cărora li s-a administrat doza de
nevirapină de 200 mg de 2 ori pe zi până la starea de echilibru, urmată de o doză unică de 50 mg de 14C –
nevirapină, aproximativ 91,4 ± 10,5 % din doza marcată radioactiv a fost recuperată, calea urinară (81,3
±11,1 %) reprezentând principala cale de excreţie comparativ cu materiile fecale (10,1 ±1,5%). Mai mult
de 80% din radioactivitatea din urină a fost determinată de glucuronoconjugaţii metaboliţilor hidroxilaţi.
Astfel, calea de metabolizare prin intermediul citocromului P450, glucuronoconjugarea şi excreţia urinară
a metaboliţilor glucuronoconjugaţi, reprezintă principala cale de metabolizare şi de eliminare a nevirapinei
la om. Numai o mică fracţiune (< 5%) din radioactivitatea urinară (reprezentând < 3 % din doza totală) a
fost reprezentată de substanței active nemetabolizată; prin urmare, excreţia renală joacă un rol minor în
eliminarea substanței active nemetabolizate.
Nevirapina a dovedit acţiune inductoare a enzimelor hepatice ale citocromului P450. Farmacocinetica
autoinducţiei se caracterizează printr-o creştere de aproximativ 1,5-2 ori a clearance-ului oral aparent al
nevirapinei, dacă tratamentul continuă de la o singură doză pe zi la 200-400 mg/zi pentru două până la
patru săptămâni. De asemenea, autoinducţia poate determina o scădere corespunzătoare a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de la aproximativ 45 ore (doză unică) la aproxinmativ 25-30 ore
după administrarea repetată de doze de 200-400 mg/zi.
Grupe speciale de pacienți:
Insuficiența renală: Farmacocinetica nevirapinei administrată în doză unică a fost comparată la 23 pacienți
cu disfuncţie renală uşoară (50 ≤ Cl
cr < 80 ml/min), moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/min) sau severă (Clcr < 30
27
ml/min), insuficienţa renală sau boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă şi la 8 subiecţi
cu funcţie renală normală (Cl
cr > 80 ml/min). Insuficienţa renală (uşoară, moderată şi severă) nu a
determinat modificări semnificative ale farmacocineticii nevirapinei. Totuşi, pacienții cu BRST care
necesită dializă au prezentat o scădere de 43,5% a ASC a nevirapinei după o perioadă de expunere de o
săptămână. De asemenea, au fost determinate acumulări de hidroxi-metaboliţi ai nevirapinei în plasmă.
Aceste rezultate sugerează că suplimentarea tratamentului cu nevirapină cu 200 mg după fiecare ședință
de dializă ar ajuta la compensarea efectelor dializei asupra clearance-ului nevirapinei. Altfel, pacienţi cu
Cl
cr ≥ 20 ml/min nu necesită o ajustare a dozei de nevirapină.
Insuficiență hepatică: A fost efectuat un studiu la starea de echilibru pentru a măsura insuficienţa hepatică,
prin compararea a 46 pacienţi cu fibroză hepatică
uşoară (n=17: scor Ishak 1-2),
moderată (n=20: scor Ishak 3-4)
sau severă (n=9: scor Ishak 5-6, Child-Pugh A în 8 pct., nu se aplică pentru scorul Child-Pugh 1).
Pacienţilor din studiu li s-a administrat tratament antiretroviral conţinând nevirapină 200 mg de două ori
pe zi, cu cel puţin 6 săptămâni înainte de testarea farmacocinetică, cu o durată medie a tratamentului de
3,4 ani. În acest studiu, nu au apărut modificări în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic după doze
repetate al nevirapinei şi al celor cinci metaboliţi oxidativi.
Cu toate acestea, aproximativ 15% dintre aceşti pacienţi cu fibroză hepatică au concentraţiile minime ale
nevirapinei peste 9000 ng/ml (de 2 ori mai mare decât media uzuală a concentraţiei minime). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie, în vederea evidenţierii toxicităţii induse de
medicament.
Într-un studiu farmacocinetic constând în administrarea unei doze unice de 200 mg nevirapină, la pacienţi
cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), o creştere
semnificativă a ASC a nevirapinei a fost observată la un pacient Child-Pugh B cu ascită, ceea ce sugerează
enta risc de acumulare a nevirapinei în
circulaţia sistemică. Deoarece nevirapina îşi induce propriul metabolism la doze repetate, studiul cu doză
unică poate să nu reflecte impactul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii după doze repetate (vezi
pct. 4.4).
Sex și pacienți vârstnici
În studiul multinaţional 2NN, s-a efectuat un substudiu de farmacocinetică populațională incluzând 391
femei din cei 1077 pacienţi. Pacienţii femei au avut un clearance al nevirapinei mai mic cu 13,8% decât
pacienţii bărbaţi. Această diferenţă nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Deoarece nici
greutatea corporală şi nici indicele de masă corporală (IMC) nu au influenţat clearance-ul nevirapinei,
efectul asupra sexului nu poate fi explicat prin dimensiunea corporală. Farmacocinetica nevirapinei la
adulţii infectaţi cu HIV-1 nu pare să se modifice cu vârsta (interval 19-68 ani) sau rasa (pacienți de
culoare, hispanici sau caucazieni). Nevirapina nu a fost evaluată în mod special la pacienţii cu vârsta peste
65 ani.
Copii şi adolescenţi
Datele privind parametrii farmacocinetici ai nevirapinei au provenit din două surse majore: un studiu
clinic de 48 săptămâni la copii şi adolescenţi din Africa de Sud (BI 1100.1368), incluzând 123 pacienţi
HIV-1 pozitivi, netrataţi anterior, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 16 ani; şi o analiză consolidată a
protocoalelor din cinci grupuri de studii clinice privind SIDA la copii şi adolescenţi (GSCSCA) incluzând
495 pacienţi cu vârste între 14 zile şi 19 ani.
28
Datele de farmacocinetică obținute de la 33 pacienţi (vârsta medie între 0,77 – 13,7 ani) dintr-un grup
intensiv de selecţie demonstrează că clearance-ul nevirapinei creşte odată cu creşterea vârstei, în
concordanţă cu creşterea suprafeţei corporale. Administrarea dozei de 150 mg/m
2 de două ori pe zi (după
perioada de iniţiere de două săptămâni cu 150 mg/m2 pe zi) conduce la obținerea unei medii geometrice
sau media concentraţiilor minime de nevirapină între 4 – 6 μg/ml (ca rezultat al datelor de la pacienţii
adulţi). În plus, concentraţiile minime ale nevirapinei determinate prin cele două metode au fost
comparabile.
Analiza consolidată a protocoalelor 245, 356, 366, 377 şi 403 ale Grupurilor de Studii Clinice privind
SIDA la Copii şi Adolescenţi (GSCSCA) permit evaluarea copiilor cu vârstă mai mică de 3 luni (n=17)
înrolaţi în aceste studii GSCSCA. Concentraţiile plasmatice ale nevirapinei s-au încadrat în intervalul
valorilor observate la adulţi şi la restul populaţiei formate din copii şi adolescenţi, dar variabilitatea
interindividuală a fost mai mare, în special la grupul de vârstă de două luni.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat riscuri deosebite la om, altele decât cele observate în cadrul studiilor
clinice bazate pe studiile convenţionale de siguranţă, farmacologie, toxicitate după doze repetate şi
genotoxicitate. În studiile de carcinogenitate, nevirapina a indus tumori hepatice la şobolan şi şoarece.
Aceste constatări sunt cel mai probabil legate de faptul că nevirapina este un puternic inductor al
enzimelor hepatice şi nu, datorită unui mod de acţiune genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină (Vivapur 101)
Croscarmeloză sodică (AC-Di-Sol)
Amidon de porumb (Extra White Maize Starch)
Povidonă (K 30)
Amidon glicolat de sodiu (Primojel-A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (Aerosil 200)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al conţinând 14, 60, 120, 180 sau 200 comprimate.
29
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472, Târgu Mureş
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5460/2013/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
