ROSUVASTATINA AUROBINDO 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatina Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină
calcică).
Excipient:
Un comprimat filmat 5 mg conţine 22,939 mg lactoză monohidrat, 0,007 mg roşu allura AC şi 0,006 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 10 mg conţine 45,878 mg lactoză monohidrat, 0,015 mg roşu allura AC şi 0,013 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 20 mg conţine 91,755 mg lactoză monohidrat, 0,029 mg roşu allura AC şi 0,025 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 40 mg conţine 183,510 mg lactoză monohidrat, 0,059 mg roşu allura AC şi 0,051 mg
galben amurg FCF.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Rosuvastatina Aurobindo 5 mg:]
Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare roz, inscripţionate cu "J", pe de o față şi '53 ", pe cealaltă
față. Dimensiunea este de 5,8 mm x 3,8 mm.
[Rosuvastatina Aurobindo 10 mg:]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru de 5,8 mm, inscripţionate cu "J pe
una din fețe și cu “54” pe cealalta față.
2
[Rosuvastatina Aurobindo 20 mg:]
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru 7,4 mm, inscripționate cu “J” pe una
din fețe și cu “55” pe cealaltă față.
[Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]
Comprimate filmate, de forma ovala, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni 12,1 mm × 7 mm,
ță.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Rosuvastatina Aurobindo este indicată la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu
hipercolesterolemie primară (tipul IIa, cu excepția hipercolesterolemiei familiale heterozigote) sau cu
dislipidemie mixtă (tipul IIb), ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-
farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este inadecvat.
Rosuvastatina Aurobindo este indicată în hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la dietă şi
la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereză), sau în cazul în care astfel de tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard,
regim care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile
actuale de tratament.
Rosuvastatina Aurobindo poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
utilizează pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei
şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos).
Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Din cauza creşterii incidenţei
reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu administrarea de doze mai mici (vezi pct.
4.8), titrarea dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie (cu excepția hipercolesterolemiei familiale heterozigotă) severă şi risc cardiovascular
crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă), care nu ating valoarea
colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi
prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Este necesară monitorizare de specialitate la iniţierea tratamentului cu
doze de 40 mg.
3
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi
10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, Rosuvastatina Aurobindo nu este
recomandat la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a
dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60
ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Utilizarea Rosuvastatina Aurobindo la pacienţiicu insuficienţă renală severă este contraindicată,
la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la
rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8
şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu
există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina Aurobindo este
contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care
depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie.
4
- la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive corespunzătoare.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori
de risc includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 20 mg. În cazuri
foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de
HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare
precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată
tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în
cazul dozelor de 40 mg.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice
intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea
modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute
în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie adminstrată cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
5
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct.
5.2)
- tratament concomitent cu fibraţi.
La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi
este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ
crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5
x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie
avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu
cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat
concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate
acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric
cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi
antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul
creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA
reductazei. De aceea, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind
scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi
riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 40 mg
sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
endocrine şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice
ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
6
Inhibitorii de proteaze
Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele
statine, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi,
care prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită
instituirea unui tratament antidiabetic.
Totuşi, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine cu
ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine.
Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, concentraţie plasmatică crescută
a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu
ghidurile terapeutice naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice
cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare
de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1). Datele clinice la copii şi adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei
administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Lactoză: Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine şi Roşu Allura, galben amurg FCF, care poate cauza reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai
mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR).
Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel
de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
7
Ezetimib: utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi ezetimib nu a determinat modificări ale ASC sau
C
max pentru niciunul dintre medicamente. Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între
rosuvastatină şi ezetimib, referitor la reacţiile adverse (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării asociate de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante
(≥ 1g pe zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate asociat cu inhibitori de HMG-CoA
reductază, probabil din cauza faptului că aceste substanţe active pot produce miopatie şi când sunt
administrate în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea asociată cu fibraţi
(vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Inhibitori de protează: deşi nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunii, utilizarea concomitentă a
unui inhibitor de protează poate produce o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei. Într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 20 mg rosuvastatină şi a
unei asocieri de doi inhibitori de protează (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi a fost
asociată cu o creştere de aproximativ două ori a ASC
(0-24) şi, respectiv, de 5 ori a Cmax a rosuvastatinei la
starea de echilibru. De aceea, nu este recomandată utilizarea concomitentă de rosuvastatină la pacienţi cu
HIV care utilizează inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de aluminiu şi
magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu
aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a
ASC
(0-t) şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
motilităţii intestinale, induse de către eritromicină.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26%
şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg
dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează
concomitent rosuvastatină şi TSH şi, de aceea, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, în
studiile clinice, administrarea concomitentă a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat
interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente cu digoxină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele obţinute în studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu
este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste enzime. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între rosuvastatină şi
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor al CYP3A4) şi rosuvastatină a dus la creşterea
ASC a rosuvastatinei cu 28%. Această creştere mică nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. De
aceea, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul
P450.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
8
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza evenimentelor adverse.
Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000,
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Rare: miopatie (inclusiv miozită) şi rabdomioliză
9
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
1Frecvenţa depinde de prezenţa sau de absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC> 30
kg/m2, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde de
doză.
Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia
(inclusiv miozita) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
CK, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în
care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5xLSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.
4.4).
Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În plus faţă de cele descrise, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii
adverse la rosuvastatină:
Tulburări ale sistemului nervos: Foarte rare: polineuropatie, pierderi de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Cu frecvenţă necunoscută: tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale: Cu frecvenţă necunoscută: diaree
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare: icter, hepatită; rare: creşterea valorilor serice ale transaminazelor
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Cu frecvenţă necunoscută:
sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte rare: artralgie
Tulburări renale: Foarte rare: hematurie
10
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Cu frecvenţă necunoscută: edeme
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
Depresie
Tulburări ale somnului, inclusiv insomnie şi coşmaruri
Disfuncţii sexuale.
Cazuri foarte rare de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct.
4.4).
Afecțiuni ale tendoanelor, complicate uneori cu rupturi tendinoase.
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice
grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în
cazul administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele
musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu
clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din
alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi,
comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează
conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul
principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice,
crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând
în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi
creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea,
rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.
11
Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Non
HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg 13
17
17
17
18 -7
-45
-52
-55
-63 -5
-33
-36
-40
-46 3
13
14
8
10 -3
-35
-10
-23
-28 -7
-44
-48
-51
-60 -3
-38
-42
-46
-54 0
4
4
5
0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei
plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă
recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre
pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001].
Modificarea faţă de valorile iniţiale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică))
pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din
grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT
şi scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea
un risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40
mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc
cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).
În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea
Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala
cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).
12
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20
mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.
Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost scăzută cu 45% (p20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare
combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului
absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
ani), s-a observat o reducere semnificativă
în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo.
Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani.
Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o
proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară
(8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare
(7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a
colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de
aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporție scăzută (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind
metabolizarea, în care au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar
izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi
sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ
decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este
13
eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari.
Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea
ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei.
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi
C
maxzi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip
caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O
analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind
farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa
renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului
său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl
Cr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a
evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu
toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh
mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost
evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au
apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile
de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modificări histopatologice hepatice, probabil din
cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul
veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la
nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan
şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire,
după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori
decât cele terapeutice.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Hidrogen fosfat de calciu anhidru
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (tip B)
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză (15cP)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg FCF (E 110)
Roşu allura AC aluminiu lac (E 129)
Ac indigo carmin aluminiu (E 132)
Triacetin.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rosuvastatina Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al şi flacoane
din PEÎD cu capac alb opac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj
[Rosuvastatina Aurobindo 5 mg, 10 mg, 20 mg:]
Blister: 10, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate
[Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]
Blister: 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5445/2013/01-15
5446/2013/01-15
5447/2013/01-15
5448/2013/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rosuvastatina Aurobindo 5 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 10 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 20 mg comprimate filmate
Rosuvastatina Aurobindo 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină
calcică).
Excipient:
Un comprimat filmat 5 mg conţine 22,939 mg lactoză monohidrat, 0,007 mg roşu allura AC şi 0,006 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 10 mg conţine 45,878 mg lactoză monohidrat, 0,015 mg roşu allura AC şi 0,013 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 20 mg conţine 91,755 mg lactoză monohidrat, 0,029 mg roşu allura AC şi 0,025 mg
galben amurg FCF.
Excipient:
Un comprimat filmat 40 mg conţine 183,510 mg lactoză monohidrat, 0,059 mg roşu allura AC şi 0,051 mg
galben amurg FCF.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
[Rosuvastatina Aurobindo 5 mg:]
Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare roz, inscripţionate cu "J", pe de o față şi '53 ", pe cealaltă
față. Dimensiunea este de 5,8 mm x 3,8 mm.
[Rosuvastatina Aurobindo 10 mg:]
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru de 5,8 mm, inscripţionate cu "J pe
una din fețe și cu “54” pe cealalta față.
2
[Rosuvastatina Aurobindo 20 mg:]
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametru 7,4 mm, inscripționate cu “J” pe una
din fețe și cu “55” pe cealaltă față.
[Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]
Comprimate filmate, de forma ovala, biconvexe, de culoare roz, cu dimensiuni 12,1 mm × 7 mm,
ță.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Rosuvastatina Aurobindo este indicată la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu
hipercolesterolemie primară (tipul IIa, cu excepția hipercolesterolemiei familiale heterozigote) sau cu
dislipidemie mixtă (tipul IIb), ca adjuvant la dietă, atunci când răspunsul la dietă şi la alte tratamente non-
farmacologice (de exemplu exerciţiu fizic, scădere ponderală) este inadecvat.
Rosuvastatina Aurobindo este indicată în hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant la dietă şi
la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL-afereză), sau în cazul în care astfel de tratamente nu
sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard,
regim care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în
funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile
actuale de tratament.
Rosuvastatina Aurobindo poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care
utilizează pentru prima dată statine, cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei
şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos).
Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). Din cauza creşterii incidenţei
reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg, comparativ cu administrarea de doze mai mici (vezi pct.
4.8), titrarea dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie (cu excepția hipercolesterolemiei familiale heterozigotă) severă şi risc cardiovascular
crescut (în particular la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă), care nu ating valoarea
colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi
prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Este necesară monitorizare de specialitate la iniţierea tratamentului cu
doze de 40 mg.
3
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic privind reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg
pe zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată de către specialişti
Comprimatele de 40 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii.
Copii cu vârsta sub 10 ani
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârsta între 8 şi
10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. De aceea, Rosuvastatina Aurobindo nu este
recomandat la copii cu vârsta sub 10 ani.
Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a
dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60
ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată. Utilizarea Rosuvastatina Aurobindo la pacienţiicu insuficienţă renală severă este contraindicată,
la orice doză (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la
rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8
şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu
există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina Aurobindo este
contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).
Rasa
La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii de
origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie
La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţi cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului
enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor serice
ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice care
depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).
- la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- la pacienţi cu miopatie.
4
- la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive corespunzătoare.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori
de risc includ:
- insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 20 mg. În cazuri
foarte rare, a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de
HMG-CoA reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare
precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente.
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată
tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în
cazul dozelor de 40 mg.
Determinarea valorilor creatinkinazei
Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice
intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea
modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute
în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă
repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.
Înainte de tratament
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie adminstrată cu prudenţă la pacienţii
care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
- insuficienţă renală
- hipotiroidism
- antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
- antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
5
- consum exagerat de alcool etilic
- vârstă >70 ani
- situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct.
5.2)
- tratament concomitent cu fibraţi.
La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi
este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ
crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.
În timpul tratamentului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia
musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti
pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care
concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt
severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5
x LSVN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie
avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu
cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale
CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.
În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat
concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate
acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric
cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi
antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul
creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA
reductazei. De aceea, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind
scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi
riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 40 mg
sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru
miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu
sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice,
endocrine şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic).
Efecte hepatice
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii
care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de boală hepatică.
Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după
iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori
mai mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau
doza trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice
ale transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului,
pentru doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.
Rasa
Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică,
comparativ cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
6
Inhibitorii de proteaze
Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de proteaze nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele
statine, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse
neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se
suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi,
care prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită
instituirea unui tratament antidiabetic.
Totuşi, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine cu
ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine.
Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m
2, concentraţie plasmatică crescută
a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu
ghidurile terapeutice naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu
rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice
cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare
de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani
trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de un an. După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au
fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării
sexuale (vezi pct. 5.1). Datele clinice la copii şi adolescenţi sunt limitate, iar efectele rosuvastatinei
administrate pe perioade îndelungate (>1 an) asupra pubertăţii sunt necunoscute.
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile
concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau
activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi
pct. 4.8).
Lactoză: Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine şi Roşu Allura, galben amurg FCF, care poate cauza reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai
mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu
warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR).
Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate duce la scăderea INR-ului. În astfel
de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR.
7
Ezetimib: utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi ezetimib nu a determinat modificări ale ASC sau
C
max pentru niciunul dintre medicamente. Totuşi, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între
rosuvastatină şi ezetimib, referitor la reacţiile adverse (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C
max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative în cazul administrării asociate de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune
farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante
(≥ 1g pe zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate asociat cu inhibitori de HMG-CoA
reductază, probabil din cauza faptului că aceste substanţe active pot produce miopatie şi când sunt
administrate în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrarea asociată cu fibraţi
(vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Inhibitori de protează: deşi nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunii, utilizarea concomitentă a
unui inhibitor de protează poate produce o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice ale
rosuvastatinei. Într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 20 mg rosuvastatină şi a
unei asocieri de doi inhibitori de protează (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoşi a fost
asociată cu o creştere de aproximativ două ori a ASC
(0-24) şi, respectiv, de 5 ori a Cmax a rosuvastatinei la
starea de echilibru. De aceea, nu este recomandată utilizarea concomitentă de rosuvastatină la pacienţi cu
HIV care utilizează inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Antiacide: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un antiacid conţinând hidroxid de aluminiu şi
magneziu sub formă de suspensie a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu
aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a
ASC
(0-t) şi scăderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
motilităţii intestinale, induse de către eritromicină.
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26%
şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg
dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează
concomitent rosuvastatină şi TSH şi, de aceea, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, în
studiile clinice, administrarea concomitentă a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.
Alte medicamente: pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat
interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente cu digoxină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele obţinute în studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu
este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste enzime. Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic între rosuvastatină şi
fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
Administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor al CYP3A4) şi rosuvastatină a dus la creşterea
ASC a rosuvastatinei cu 28%. Această creştere mică nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. De
aceea, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul
P450.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării.
8
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,
riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.
Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt
imediat.
Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern
uman (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice,
este puţin probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea
utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Evenimentele adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În
studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din
cauza evenimentelor adverse.
Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (>1/100, 1/1000, 1/10000,
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Rare: miopatie (inclusiv miozită) şi rabdomioliză
9
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie
1Frecvenţa depinde de prezenţa sau de absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC> 30
kg/m2, concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, antecedente de hipertensiune arterială).
Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse are tendinţa de a depinde de
doză.
Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine
20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia, miopatia
(inclusiv miozita) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.
La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
CK, proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în
care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (>5xLSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.
4.4).
Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu
rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
În plus faţă de cele descrise, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate următoarele reacţii
adverse la rosuvastatină:
Tulburări ale sistemului nervos: Foarte rare: polineuropatie, pierderi de memorie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Cu frecvenţă necunoscută: tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale: Cu frecvenţă necunoscută: diaree
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare: icter, hepatită; rare: creşterea valorilor serice ale transaminazelor
hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Cu frecvenţă necunoscută:
sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Foarte rare: artralgie
Tulburări renale: Foarte rare: hematurie
10
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Cu frecvenţă necunoscută: edeme
La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:
Depresie
Tulburări ale somnului, inclusiv insomnie şi coşmaruri
Disfuncţii sexuale.
Cazuri foarte rare de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct.
4.4).
Afecțiuni ale tendoanelor, complicate uneori cu rupturi tendinoase.
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse hepatice
grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare în
cazul administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele
musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu
clinic cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din
alte puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi,
comparativ cu adulţii.
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat
simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei
hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun
beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07
Mecanism de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează
conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul
principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice,
crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând
în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.
Efecte farmacodinamice
Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi
creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile
plasmatice ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea,
rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.
11
Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză
(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)
Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG Non
HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg 13
17
17
17
18 -7
-45
-52
-55
-63 -5
-33
-36
-40
-46 3
13
14
8
10 -3
-35
-10
-23
-28 -7
-44
-48
-51
-60 -3
-38
-42
-46
-54 0
4
4
5
0
Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim
este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine
ulterior.
Eficacitate clinică
Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de
rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu
hipercolesterolemie familială.
Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la
majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei
plasmatice a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă
recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre
pacienţii trataţi cu doza de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001].
Modificarea faţă de valorile iniţiale a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică))
pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din
grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT
şi scăderea riscului evenimentelor cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea
un risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40
mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc
cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).
În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea
Rosuvastatinei (JUPITER) efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala
cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).
12
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20
mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.
Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost scăzută cu 45% (p20%
(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare
combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului
absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post
studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥
ani), s-a observat o reducere semnificativă
în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară,
accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo.
Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani.
Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai
frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată
tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o
proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară
(8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare
(7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a
colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de
aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de
albumină.
Metabolizare
Rosuvastatina este metabolizată în proporție scăzută (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind
metabolizarea, în care au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab
pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar
izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi
sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ
decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic.
Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza
circulantă.
Eliminare
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în
substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este
13
eliminată nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ
19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari.
Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie
21,7%). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică
transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a
rosuvastatinei.
Linearitate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor
doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex: Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea
ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei.
Rasă: Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi
C
maxzi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip
caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max. O
analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind
farmacocinetica între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.
Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa
renală uşoară până la moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului
său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl
Cr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie
plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9
ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de
echilibru, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari
comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a
evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu
toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la
rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh
mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate,
de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost
evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au
apărut la animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile
de toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modificări histopatologice hepatice, probabil din
cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul
veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la
nivel testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan
şi a constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire,
după administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori
decât cele terapeutice.
14
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Hidrogen fosfat de calciu anhidru
Celuloză microcristalină
Crospovidonă (tip B)
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză (15cP)
Lactoză monohidrat
Dioxid de titan (E 171)
Galben amurg FCF (E 110)
Roşu allura AC aluminiu lac (E 129)
Ac indigo carmin aluminiu (E 132)
Triacetin.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi
protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Rosuvastatina Aurobindo comprimate filmate sunt disponibile în blistere din PA-Al-PVC/Al şi flacoane
din PEÎD cu capac alb opac din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj
[Rosuvastatina Aurobindo 5 mg, 10 mg, 20 mg:]
Blister: 10, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate
[Rosuvastatina Aurobindo 40 mg:]
Blister: 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 comprimate filmate
Flacon: 30, 100, 250 şi 500 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
15
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5445/2013/01-15
5446/2013/01-15
5447/2013/01-15
5448/2013/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
