ROPINIROL AUROBINDO 8 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 1.8 mg per comprimat
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Excipient cu efect cunoscut: galben amurg FCF (E110) 0.81 mg per comprimat
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberareprelungită
2 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz 6.8 ± 0.1 mm
4 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate maro deschis, ovale biconvexe 12.6 x 6.6 ± 0.1 mm.
8 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate ovale, de culoare roșie biconvexe 19.2x 10.2 ± 0.2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţiiterapeutice
Tratamentul bolii Parkinson,în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întârzia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „on-off”)
4.2 Dozeşimod de administrare
Administrare orală
2
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate. Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi,
la acelaşi moment al zilei. Comprimatele cu eliberareprelungită se pot administra cu sau fără alimente.
Comprimatele cu eliberare prelungită de RopinirolAurobindo trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie
mestecate, zdrobite sau divizate.
Iniţierea tratamentului
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o
dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua
săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice
de ropinirol 4 mg comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse pe care nu le pot tolera, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într-o
doză zilnică mai mică, divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţilor trebuie să li se administreze cea mai mică doză de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la care se obţine controlul adecvat al simptomatologiei.
Dacă nu se poate realiza sau menţine controlul adecvat al simptomatologiei la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu câte 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză
zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă controlul adecvat al simptomatologiei nu se poate realiza sau menţine la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg
până la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza zilnică maximă de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, utilizând comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile, trebuie luată în considerare repetarea
iniţierii tratamentului, prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Atunci când ropinirolul sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant
la tratamentul cu levodopa, doza de levodopa poate fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută treptat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
Parkinson avansată, trataţi cu ropinirol în asociere cu levodopa, în timpul fazei de stabilire treptată a
dozei, pot să apară dischinezii. În studiile clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia(vezi pct.4.8.).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie respectate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la întreruperea terapiei, înainte de
iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agoniştidopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită
3
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită se poate face de la o zi la
alta. Doza de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei
zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrate pacientului. În
tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
recomandate pacienţilor cărora li s-a schimbat tratamentul anterior cu ropinirolsub formă de
comprimate filmate cu eliberare imediată:
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol sub formă de comprimate filmate
(cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg) Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare
prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După schimbarea tratamentului la Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită, doza
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic (vezi Iniţierea tratamentului şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Ropinirol comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului scade cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste.
Deşi o ajustare a dozei nu este necesară, doza de ropinirol trebuie stabilită treptat, individual, cu
monitorizarea atentă a tolerabilităţii, pentru obţinerea răspunsului clinic optim.
La pacienţii în vârstă de 75 ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea
treptată mai lentă a dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance-ului ropinirolului, acest lucru indicând că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializă) a arătat că ajustarea dozelor pentru aceşti pacienţi trebuie
făcută astfel: doza iniţială recomandată este de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită zilnic. Creştera ulterioară a dozei trebuie să se bazeze pe tolerabilitate şi eficacitate. La
pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în mod regulat, doza maximă recomandată este de 18
mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pe zi.Nu este necesară administrarea
unei doze suplimentare după şedinţele de hemodializă (vezi pct.5.2).
Nu a fost studiată utilizarea ropinirolului la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei <30 ml/min) care nu efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
4
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), în absenţa efectuării şedinţelor
regulate de hemodializă.
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special
lapacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea seama
sau fără semne de avertizare. Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie
atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Sindrom neuroleptic malign
Simptomele sugestive ale sindromului neuroleptic malign au fost raportate la întreruperea bruscă a
terapiei dopaminergice. De aceea, este recomandată scăderea treptată a dozelor (a se vedea pct. 4.2).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat. La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând
ropinirolul, în special la pacienţii trataţi pentru boala Parkinson, au fost raportate tulburări compulsive,
incluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului. Aceste
tulburări au fost raportate în special la doze mari şi, în general, au fost reversibile, după reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului. În anumite cazuri, au existatfactori de risc, cum sunt
antecedentele de comportament compulsiv (vezi
pct. 4.8).
Din cauza riscului de hipotensiune arterială, este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (în special insuficienţă
coronariană).
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
Ropinirol Aurobindo 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Ropinirol Aurobindo 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită conţine colorantul azoic galben amurg
FCF (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpiridă sau
metoclopramid, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată.
5
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
ropinirol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dacă se întrerupe sau se începe TSH în
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, în concordanţă cu
răspunsul clinic.
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică (efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol comprimate filmate (cu eliberare
imediată), administrată de trei ori pe zi), la pacienţii cu boala Parkinson a arătat că ciprofloxacina a
crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente
adverse. Prin urmare, la pacienţii care sunt trataţi deja cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratamentul cu acestea este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu de farmacocinetică (în cadrul căruia s-au administrat doze
de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată de trei ori pe zi) cu privire la
interacţiunea între ropinirol şi teofilină, un substrat al CYP1A2, nu a relevat nici o modificare în
farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Ropinirolul nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Nu există date referitoare la efectele asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă
trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezipct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organeşi în funcţie de
frecvenţă. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10000 şi<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
6
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrat în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Dischinezie
La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, dischineziile pot să apară
în timpul perioadei de stabilire
treptată a dozei de ropinirol.
Studiile clinice au demonstrat că
dischinezia poate fi ameliorată prin
scăderea dozei de levodopa(vezi
pct.4.2.).
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor clinice efectuate cu
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat în tratamentul bolii Parkinson (în
doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau din experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele
evenimente:
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii
cutanate tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir,
iluzii, paranoia Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir,
iluzii, paranoia
Cu frecvență
necunoscută Tulburări ale controlului impulsurilor, inclusiv dependența patologică
de jocuri de noroc, hipersexualitate și creșterea libidoului, au fost
raportate în cadrul rapoartelor de după punere pe piață (vezi pct. 4.4)
,
sindrom de dereglare dopaminică
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă Somnolenţă
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă
7
Ropinirolul este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost
asociat cu somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare
bruscă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiunea arterială ortostatică sau hipotensiunea arterială sunt rar
severe.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, dureri
abdominale Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea, cumpărăturile și
cheltuielile incontrolabile, mâncatul în exces sau mâncatul compulsiv au fost raportate
la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv ropinirol. (vezi
pct.4.4 ‘Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare’).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene,agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Mecanism de acţiune
Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici
de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină.
Eficacitate și siguranţă clinică
Un studiu dublu-orb, efectuat cu ropinirola dministrat în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
8
demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din cadrul Scorul total
al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media
ajustată a diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%:
[-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta, cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nici o diferenţă a profilului reacţiilor adverse şi mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Nici un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
boală Parkinson a căror simptomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o
superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de
veghe "off" (diferenţa medie ajustată în funcţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [-2.34, -1.09],
p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De
menţionat că nu au existat semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe
"on" cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT, efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol,sub
forma farmaceutică de comprimate filmate (cu eliberare imediată), a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală), comparativ cu
placebo. La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare
valoare a duratei intervalului QT a fost de 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a
fost evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr-un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi.Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s-a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari, de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţifarmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale
orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte
lent, C
max fiind atinsă după un timp mediu cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu efectuat la starea de echilibru,care a inclus 25 de pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-
a administrat zilnic o doză de 12 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
ingestia unei mese bogate în lipide a crescut expunerea sistemică la ropinirol, evidenţiată printr-o
creştere medie a ASC de 20% şi o creştere medie a C
max de 44%. Tmax a fost întârziat cu 3,0 ore.
Oricum, este puţin probabil ca aceste modificări să fie semnificative din punct de vedere clinic (de
exemplu incidenţă crescută a reacţiilor adverse) .
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
9
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Având o lipofilie mare,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450,
iar metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de
ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor cu privire la acţiunea
dopaminergică efectuate la animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (C
max şi ASC) la ropinirol este aproximativ
proporţională cu creşterea dozei, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-a observat nici o modificare a
clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost
observată o mare variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru, variabilitatea
interindividuală a C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficienţă renală
Nu a fost observată nici o modificare în farmacocinetica ropinirolului la pacienţii cu boală Parkinson
şi insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă, clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu
aproximativ 30%. Clearance-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi SKF-89124 a fost, de asemenea,
redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Prin urmare, la pacienţii cu boala Parkinson, doza
maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi(aproximativ echivalent cu ASC la doza maximă
recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi zi(expunere de aproximativ
3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de
150 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la
om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată, în cadrul căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şizi), probabil asociată
cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carcinogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol.Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
10
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmatică maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată (24 mg pe zi), vezi pct.5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Copolimer amoniu-metacrilat, Tip B
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid roşu de fer (E172)
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Dioxid de titan
Hipromeloză
Macrogol 400
Carmin indigo (E132)
Galben amurg (E110)
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Dioxid de titan
Hipromeloză
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere - 168 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită disponibil în cutii cu:
11
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30, 42 și 84 comprimate
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30 și 84 comprimate
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30 și 84 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5408/2013/01-02-03-04
5409/2013/01-02-03
5410/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 2 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 1.8 mg per comprimat
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 4 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Excipient cu efect cunoscut: galben amurg FCF (E110) 0.81 mg per comprimat
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine ropinirol 8 mg (sub formă de clorhidrat de
ropinirol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberareprelungită
2 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz 6.8 ± 0.1 mm
4 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate maro deschis, ovale biconvexe 12.6 x 6.6 ± 0.1 mm.
8 mg comprimate cu eliberare prelungită: Comprimate ovale, de culoare roșie biconvexe 19.2x 10.2 ± 0.2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţiiterapeutice
Tratamentul bolii Parkinson,în următoarele situaţii:
- Tratament iniţial în monoterapie, pentru a întârzia necesitatea iniţierii terapiei cu levodopa.
- Ca tratament adjuvant la terapia cu levodopa pe parcursul bolii, atunci când efectul levodopa
dispare sau devine inconstant şi atunci când apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii de
tip „sfârşit de doză” sau efecte de tip „on-off”)
4.2 Dozeşimod de administrare
Administrare orală
2
Adulţi
Se recomandă stabilirea treptată a dozei, pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de eficacitate şi
tolerabilitate. Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi,
la acelaşi moment al zilei. Comprimatele cu eliberareprelungită se pot administra cu sau fără alimente.
Comprimatele cu eliberare prelungită de RopinirolAurobindo trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie
mestecate, zdrobite sau divizate.
Iniţierea tratamentului
Doza iniţială este de 2 mg ropinirol, administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, o
dată pe zi, în prima săptămână de tratament; doza trebuie crescută la 4 mg, o dată pe zi, în a doua
săptămână de tratament. Răspunsul terapeutic poate fi observat în cazul administrării unei doze zilnice
de ropinirol 4 mg comprimate cu eliberare prelungită.
Pacienţii care încep tratamentul cu o doză de 2 mg ropinirol pe zi, sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită şi care prezintă reacţii adverse pe care nu le pot tolera, pot beneficia de trecerea la
tratamentul cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată), administrat într-o
doză zilnică mai mică, divizată în trei prize egale.
Schema terapeutică
Pacienţilor trebuie să li se administreze cea mai mică doză de ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită la care se obţine controlul adecvat al simptomatologiei.
Dacă nu se poate realiza sau menţine controlul adecvat al simptomatologiei la administrarea unei doze
zilnice de 4 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi
crescută cu câte 2 mg o dată, la intervale de o săptămână sau la intervale mai lungi, până la o doză
zilnică de 8 mg ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.
Dacă controlul adecvat al simptomatologiei nu se poate realiza sau menţine la doza zilnică de 8 mg
ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, doza zilnică poate fi crescută cu câte 2 mg
până la 4 mg, la intervale de două săptămâni sau la intervale mai lungi. Doza zilnică maximă de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este de 24 mg.
Se recomandă ca pacienţilor să li se prescrie numărul minim de comprimate cu eliberare prelungită,
care asigură doza necesară recomandată, utilizând comprimatele cu eliberare prelungită cu cea mai
mare concentraţie de ropinirol disponibile.
Dacă tratamentul este întrerupt pentru una sau mai multe zile, trebuie luată în considerare repetarea
iniţierii tratamentului, prin stabilirea treptată a dozei (vezi mai sus).
Atunci când ropinirolul sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrat ca adjuvant
la tratamentul cu levodopa, doza de levodopa poate fi scăzută treptat, în funcţie de răspunsul clinic. În
studiile clinice, la pacienţii la care s-a administrat concomitent ropinirol sub formă de comprimate cu
eliberare prelungită, doza de levodopa a fost scăzută treptat, cu aproximativ 30%. La pacienţii cu boală
Parkinson avansată, trataţi cu ropinirol în asociere cu levodopa, în timpul fazei de stabilire treptată a
dozei, pot să apară dischinezii. În studiile clinice s-a demonstrat că reducerea dozei de levodopa poate
ameliora diskinezia(vezi pct.4.8.).
Când se schimbă tratamentul de la un alt agonist dopaminergic la ropinirol trebuie respectate
recomandările deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la întreruperea terapiei, înainte de
iniţierea tratamentului cu ropinirol.
Similar altor agoniştidopaminergici, este necesară întreruperea gradată a tratamentului cu ropinirol,
prin scăderea dozei zilnice, pe parcursul unei perioade de o săptămână.
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită
3
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
administrarea de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită se poate face de la o zi la
alta. Doza de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită trebuie stabilită pe baza dozei
zilnice totale de ropinirol, sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrate pacientului. În
tabelul de mai jos sunt prezentate dozele de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită
recomandate pacienţilor cărora li s-a schimbat tratamentul anterior cu ropinirolsub formă de
comprimate filmate cu eliberare imediată:
Schimbarea tratamentului cu ropinirol sub formă de comprimate filmate (cu eliberare imediată) la
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită
Ropinirol sub formă de comprimate filmate
(cu eliberare imediată)
Doza zilnică totală (mg) Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare
prelungită
Doza zilnică totală (mg)
0,75-2,25 2
3-4,5 4
6 6
7,5-9 8
12 12
15-18 16
21 20
24 24
După schimbarea tratamentului la Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită, doza
poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic (vezi Iniţierea tratamentului şi Schema terapeutică).
Copii şi adolescenţi
Ropinirol comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandat pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Clearance-ul ropinirolului scade cu aproximativ 15% la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste.
Deşi o ajustare a dozei nu este necesară, doza de ropinirol trebuie stabilită treptat, individual, cu
monitorizarea atentă a tolerabilităţii, pentru obţinerea răspunsului clinic optim.
La pacienţii în vârstă de 75 ani şi peste, la iniţierea tratamentului, trebuie luată în considerare stabilirea
treptată mai lentă a dozelor.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei între 30 şi 50
ml/min) nu a fost observată o schimbare a clearance-ului ropinirolului, acest lucru indicând că, la
aceste persoane, nu este necesară ajustarea dozelor.
Un studiu cu privire la utilizarea ropinirolului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (pacienţii
care efectuează şedinţe de hemodializă) a arătat că ajustarea dozelor pentru aceşti pacienţi trebuie
făcută astfel: doza iniţială recomandată este de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită zilnic. Creştera ulterioară a dozei trebuie să se bazeze pe tolerabilitate şi eficacitate. La
pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă în mod regulat, doza maximă recomandată este de 18
mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pe zi.Nu este necesară administrarea
unei doze suplimentare după şedinţele de hemodializă (vezi pct.5.2).
Nu a fost studiată utilizarea ropinirolului la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei <30 ml/min) care nu efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
4
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), în absenţa efectuării şedinţelor
regulate de hemodializă.
Insuficienţă hepatică.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ropinirolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului, în special
lapacienţii cu boală Parkinson. Mai puţin frecvent, au fost raportate cazuri de instalare bruscă a
somnului, în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri neaşteptat, fără ca pacientul să-şi dea seama
sau fără semne de avertizare. Pacienţii trebuie informaţi despre această posibilitate şi sfătuiţi să fie
atenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, pe durata tratamentului cu ropinirol. Pacienţii
care au prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. Poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă tulburări psihice sau psihotice majore, sau au antecedente de asemenea
tulburări, trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici doar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Sindrom neuroleptic malign
Simptomele sugestive ale sindromului neuroleptic malign au fost raportate la întreruperea bruscă a
terapiei dopaminergice. De aceea, este recomandată scăderea treptată a dozelor (a se vedea pct. 4.2).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat. La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând
ropinirolul, în special la pacienţii trataţi pentru boala Parkinson, au fost raportate tulburări compulsive,
incluzând dependenţa patologică de jocurile de noroc, hipersexualitate şi creştere a libidoului. Aceste
tulburări au fost raportate în special la doze mari şi, în general, au fost reversibile, după reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului. În anumite cazuri, au existatfactori de risc, cum sunt
antecedentele de comportament compulsiv (vezi
pct. 4.8).
Din cauza riscului de hipotensiune arterială, este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului, la pacienţii cu boli cardiovasculare severe (în special insuficienţă
coronariană).
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
Ropinirol Aurobindo 2 mg, comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Ropinirol Aurobindo 4 mg, comprimate cu eliberare prelungită conţine colorantul azoic galben amurg
FCF (E 110), care poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există interacţiuni farmacocinetice între ropinirol şi levodopa sau domperidonă, care să necesite
ajustarea dozelor acestor medicamente.
Neurolepticele şi alţi antagonişti dopaminergici cu acţiune centrală, cum sunt sulpiridă sau
metoclopramid, pot diminua eficacitatea ropinirolului, astfel încât utilizarea concomitentă a acestor
medicamente cu ropirinolul trebuie evitată.
5
La pacienţii trataţi cu doze mari de estrogeni s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de
ropinirol. La pacienţii care utilizează deja terapie de substituţie hormonală (TSH), tratamentul cu
ropinirol poate fi iniţiat conform schemei terapeutice uzuale. Dacă se întrerupe sau se începe TSH în
cursul tratamentului cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de ropinirol, în concordanţă cu
răspunsul clinic.
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450.
Un studiu de farmacocinetică (efectuat cu o doză de 2 mg ropinirol comprimate filmate (cu eliberare
imediată), administrată de trei ori pe zi), la pacienţii cu boala Parkinson a arătat că ciprofloxacina a
crescut Cmax şi ASC ale ropinirolului cu 60% şi respectiv 84%, cu un risc potenţial de evenimente
adverse. Prin urmare, la pacienţii care sunt trataţi deja cu ropinirol, poate fi necesară ajustarea dozei de
ropinirol, atunci când medicamentele cunoscute că au efect inhibitor asupra izoenzimei CYP1A2, de
exemplu ciprofloxacina, enoxacina sau fluvoxamina, sunt introduse în schema terapeutică sau
tratamentul cu acestea este întrerupt.
La pacienţii cu boală Parkinson, un studiu de farmacocinetică (în cadrul căruia s-au administrat doze
de 2 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată de trei ori pe zi) cu privire la
interacţiunea între ropinirol şi teofilină, un substrat al CYP1A2, nu a relevat nici o modificare în
farmacocinetica ropinirolului sau a teofilinei.
Este cunoscut faptul că fumatul induce metabolizarea prin intermediul CYP1A2 şi, de aceea, poate fi
necesară o ajustare a dozei de ropinirol, dacă pacienţii încep sau renunţă la fumat în timpul
tratamentului cu ropinirol.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea ropinirolului la gravide.
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Deoarece nu se cunoaşte riscul potenţial la om, nu se recomandă utilizarea ropinirolului în timpul
sarcinii, decât dacă beneficiul matern potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt.
Ropinirolul nu trebuie administrat la femeile care alăptează, deoarece poate inhiba lactaţia.
Nu există date referitoare la efectele asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trataţi cu ropinirol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare bruscă
trebuie informaţi să evite conducerea vehiculelor sau activităţile în cadrul cărora afectarea vigilenţei îi
poate pune pe ei sau pe alţii în pericol de rănire gravă sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până
când dispar episoadele recurente şi somnolenţa (vezipct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos pe clase de aparate, sisteme şi organeşi în funcţie de
frecvenţă. Aceste reacţii adverse au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate cu ropinirol
administrat în monoterapie sau ca tratament adjudvant la terapia cu levodopa
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10000 şi<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
6
Reacţii adverse raportate în studiile clinice cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrat în boala Parkinson în doze de până la 24 mg pe zi
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări psihice
Frecvente Halucinaţii Halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Somnolenţă Dischinezie
La pacienţii cu boală Parkinson
avansată, dischineziile pot să apară
în timpul perioadei de stabilire
treptată a dozei de ropinirol.
Studiile clinice au demonstrat că
dischinezia poate fi ameliorată prin
scăderea dozei de levodopa(vezi
pct.4.2.).
Frecvente Ameţeli (incluzând vertij) Somnolenţă, ameţeli (incluzând
vertij)
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică,
hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Constipaţie Greaţă, constipaţie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice Edeme periferice
Suplimentar faţă de reacţiile adverse prezentate mai sus, în timpul studiilor clinice efectuate cu
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, administrat în tratamentul bolii Parkinson (în
doze de până la 24 mg pe zi) şi/sau din experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele
evenimente:
Monoterapie
Terapie adjuvantă
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii de hipersensibilitate (incluzând urticarie,angioedem, erupţii
cutanate tranzitorii, prurit)
Tulburări psihice
Frecvente Confuzie
Mai puţin frecvente Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir,
iluzii, paranoia Reacţii psihotice (altele decât
halucinaţiile), incluzând delir,
iluzii, paranoia
Cu frecvență
necunoscută Tulburări ale controlului impulsurilor, inclusiv dependența patologică
de jocuri de noroc, hipersexualitate și creșterea libidoului, au fost
raportate în cadrul rapoartelor de după punere pe piață (vezi pct. 4.4)
,
sindrom de dereglare dopaminică
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Sincopă Somnolenţă
Mai puţin frecvente Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă Episoade de somn cu instalare
bruscă, somnolenţă diurnă
excesivă
7
Ropinirolul este asociat cu somnolenţa şi, mai puţin frecvent, a fost
asociat cu somnolenţă diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare
bruscă
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiunea arterială ortostatică sau hipotensiunea arterială sunt rar
severe.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Vărsături, pirozis, dureri
abdominale Pirozis
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii hepatice, mai ales valori serice crescute ale enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme ale membrelor inferioare
Tulburări ale controlului impulsurilor:
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului şi hipersexualitatea, cumpărăturile și
cheltuielile incontrolabile, mâncatul în exces sau mâncatul compulsiv au fost raportate
la pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici pentru boala Parkinson, inclusiv ropinirol. (vezi
pct.4.4 ‘Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare’).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj cu ropinirol sunt legate de acţiunea sa dopaminergică. Aceste simptome pot
fi ameliorate prin tratament corespunzător cu antagonişti dopaminergici, cum sunt neurolepticele sau
metoclopramida.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene,agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC04.
Mecanism de acţiune
Ropinirolul este un agonist non-ergolinic D2/D3al dopaminei, care stimulează receptorii dopaminergici
de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul ameliorează consecinţele deficitului de dopamină, caracteristic bolii Parkinson, prin
stimularea receptorilor dopaminergici de la nivelul corpului striat.
Ropinirolul acţionează la nivelul hipotalamusului şi glandei hipofize, inhibând secreţia de prolactină.
Eficacitate și siguranţă clinică
Un studiu dublu-orb, efectuat cu ropinirola dministrat în monoterapie, cu trei perioade de încrucişare,
cu o durată de 36 săptămâni, care a inclus 161 de pacienţi cu boală Parkinson în fază incipientă, a
8
demonstrat similaritatea dintre ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, comparativ
cu ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare imediată, din punct de vedere al criteriului final
principal de evaluare, care a constat în diferenţa dintre valoarea scorului motor din cadrul Scorul total
al Scalei Unificate de Apreciere a Bolii Parkinson - UPRDS, la schimbarea tratamentului faţă de
tratamentul iniţial (a fost stabilită o marjă de 3 puncte în cazul studiului de non-inferioritate). Media
ajustată a diferenţei dintre ropirinol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi ropinirol sub
formă de comprimate cu eliberare imediată, a fost la finalul studiului de -0,7 puncte (ÎI 95%:
[-1,51;0,10], p=0,0842).
În urma schimbării tratamentului de la o zi la alta, cu o doză similară dintr-o formă farmaceutică
alternativă, nu a fost observată nici o diferenţă a profilului reacţiilor adverse şi mai puţin de 3% dintre
pacienţi au necesitat o ajustare a dozei (toate ajustările dozelor au fost făcute prin creşterea unei doze.
Nici un pacient nu a necesitat scăderea dozei).
Un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu o durată de 24 săptămâni, cu grupuri de studiu paralele, în
cadrul căruia s-a administrat ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu
boală Parkinson a căror simptomatologie nu a fost optim controlată cu levodopa, a demonstrat o
superioritate clinică relevantă şi semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al
criteriului final principal de evaluare, modificarea faţă de valoarea de bază pe timpul perioadei de
veghe "off" (diferenţa medie ajustată în funcţie de tratament -1,7 ore (ÎI 95%: [-2.34, -1.09],
p1,06;2,33], p0,85;2,13], p<0,0001). De
menţionat că nu au existat semne ale unei creşteri faţă de valoarea de bază a timpului total de veghe
"on" cu tulburări dischinetice, din datele de jurnal sau din punctele de pe scala UPDRS.
Studiu privind efectul ropinirolului asupra repolarizării cardiace
Un studiu aprofundat care a evaluat modificările segmentului QT, efectuat la voluntari sănătoşi de sex
masculin şi feminin, la care s-au administrat o dată pe zi doze de 0,5, 1, 2 şi 4 mg de ropinirol,sub
forma farmaceutică de comprimate filmate (cu eliberare imediată), a arătat o creştere maximă a duratei
intervalului QT de până la 3,46 milisecunde la doza de 1 mg (estimare punctuală), comparativ cu
placebo. La limita superioară a intervalului de încredere IÎ 95% pentru efectul mediu, cea mai mare
valoare a duratei intervalului QT a fost de 7,5 milisecunde. Efectul ropinirolului la doze mai mari nu a
fost evaluat sistematic.
Datele clinice disponibile dintr-un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT nu indică un risc de
prelungire a intervalului QT, la doze zilnice de ropinirol de până la 4 mg pe zi.Un risc de prelungire a
intervalului QT nu poate fi exclus, deşi nu s-a efectuat un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT
în cazul administrării de doze mai mari, de până la 24 mg pe zi.
5.2 Proprietăţifarmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea ropinirolului este de aproximativ 50% (36-57%). După administrarea pe cale
orală de ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, concentraţia plasmatică creşte
lent, C
max fiind atinsă după un timp mediu cuprins între 6 şi 10 ore.
Într-un studiu efectuat la starea de echilibru,care a inclus 25 de pacienţi cu boală Parkinson cărora li s-
a administrat zilnic o doză de 12 mg ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită,
ingestia unei mese bogate în lipide a crescut expunerea sistemică la ropinirol, evidenţiată printr-o
creştere medie a ASC de 20% şi o creştere medie a C
max de 44%. Tmax a fost întârziat cu 3,0 ore.
Oricum, este puţin probabil ca aceste modificări să fie semnificative din punct de vedere clinic (de
exemplu incidenţă crescută a reacţiilor adverse) .
Expunerea sistemică la ropinirol, la aceeaşi doză zilnică, este comparabilă în cazul administrării sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită şi sub formă de comprimate cu eliberare imediată.
Distribuţie
9
Ropinirolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică (10-40%). Având o lipofilie mare,
ropinirolul are un volum mare de distribuţie (aproximativ 7 l/kg).
Metabolizare
Ropinirolul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP1A2 a citocromului P450,
iar metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin urină. Metabolitul principal este de cel puţin 100 de
ori mai puţin potent decât ropinirolul, fapt dovedit în cadrul studiilor cu privire la acţiunea
dopaminergică efectuate la animale.
Eliminare
Ropinirolul este eliminat din circulaţia sistemică cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 6 ore. Creşterea expunerii sistemice (C
max şi ASC) la ropinirol este aproximativ
proporţională cu creşterea dozei, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-a observat nici o modificare a
clearance-ului ropinirolului, după administrarea orală de doze unice şi de doze repetate. A fost
observată o mare variabilitate interindividuală a parametrilor farmacocinetici. După administrarea de
ropinirol sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru, variabilitatea
interindividuală a C
max a fost între 30% şi 55%, iar a ASC a fost între 40% şi 70%.
Insuficienţă renală
Nu a fost observată nici o modificare în farmacocinetica ropinirolului la pacienţii cu boală Parkinson
şi insuficienţă renală uşoară până la moderată. La pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care
efectuează în mod regulat şedinţe de hemodializă, clearance-ul oral al ropinirolului este redus cu
aproximativ 30%. Clearance-ul oral al metaboliţilor SKF-104557 şi SKF-89124 a fost, de asemenea,
redus cu aproximativ 80% şi respectiv 60%. Prin urmare, la pacienţii cu boala Parkinson, doza
maximă recomandată este limitată la 18 mg pe zi (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Administrarea ropinirolului la femelele de şobolan gestante, în doze toxice pentru mame, a determinat
scăderea greutăţii fetuşilor la doza de 60 mg/kg şi zi(aproximativ echivalent cu ASC la doza maximă
recomandată la om), creşterea mortalităţii fetuşilor la doza de 90 mg/kg şi zi(expunere de aproximativ
3 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi malformaţii ale degetelor la doza de
150 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 5 ori mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la
om).
La şobolan, nu au existat efecte teratogene, la doze de 120 mg/kg şi zi (expunere de aproximativ 4 ori
mai mare decât ASC la doza maximă recomandată la om) şi nu s-au evidenţiat efecte asupra
dezvoltării la iepuri.
Toxicologie
Profilul toxicologic este determinat, în principal, de acţiunea farmacologică a ropinirolului: modificări
ale comportamentului, hipoprolactinemie, scădere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, ptoză şi
salivaţie. Doar în cazul şobolanului albinos, a fost observată o degenerescenţă retiniană într-un studiu
de lungă durată, în cadrul căruia s-au administrat cele mai mari doze (50 mg/kg şizi), probabil asociată
cu o expunere crescută la lumină.
Genotoxicitate
Nu a fost observată genotoxicitate într-o serie de teste uzuale efectuate in vitro şi in
vivo.
Carcinogenitate
În studiile cu durata de doi ani, efectuate la şoarece şi şobolan, cu doze de până la 50 mg/kg şi zi, nu a
fost evidenţiat vreun efect carcinogen la şoarece. La şobolan, singurele modificări legate de
administrarea ropinirolului, au fost hiperplazie a celulelor Leydig şi adenom testicular, determinate de
hipoprolactinemia indusă de ropinirol.Aceste leziuni sunt considerate a fi un fenomen specific speciei
şi nu constituie un risc pentru utilizarea clinică a ropinirolului.
10
Studii farmacologice de siguranţă
Studiile in vitro au arătat că ropinirolul inhibă fluxurile ionice mediate de hERG. IC50 este de 5 ori mai
mare decât concentraţia plasmatică maximă anticipată la pacienţii trataţi cu cea mai mare doză
recomandată (24 mg pe zi), vezi pct.5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Copolimer amoniu-metacrilat, Tip B
Hipromeloză
Laurilsulfat de sodiu
Copovidonă
Stearat de magneziu
Film:
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Triacetină
Oxid roşu de fer (E172)
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Dioxid de titan
Hipromeloză
Macrogol 400
Carmin indigo (E132)
Galben amurg (E110)
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate cu eliberare prelungită:
Dioxid de titan
Hipromeloză
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere - 168 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ropinirol Aurobindo comprimate cu eliberare prelungită disponibil în cutii cu:
11
Ropinirol Aurobindo 2 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30, 42 și 84 comprimate
Ropinirol Aurobindo 4 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30 și 84 comprimate
Ropinirol Aurobindo 8 mg comprimate
blistere alb-opace din PVC-PCTFE/Al cu 28, 30 și 84 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament ne utilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5408/2013/01-02-03-04
5409/2013/01-02-03
5410/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
