PRAMIPEXOL AUROBINDO 0,18 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Aurobindo 0,18 mg comprimate
Pramipexol Aurobindo 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg, echivalent cu pramipexol 0,18
mg.
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg, echivalent cu pramipexol 0,7 mg.
Notă:
Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Aurobindo 0,18 mg comprimate
Comprimate neacoperite ovale, cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă sau aproape albă, marcate
cu “Y” şi “42” de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi netede cu o linie mediană pe cealaltă
parte. Dimensiunea este de 6,5 mm X 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Pramipexol Aurobindo 0,7 mg comprimate
Comprimate neacoperite rotunde (9.3 mm în diametru) , cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă
sau aproape albă, marcate cu “Y” şi “45” de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi netede cu
o linie mediană pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Aurobindo comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi
devine fluctuantă (fluctuaţii de tip „on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare), care
se crește apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat până se
obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Aurobindo
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe
săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg bază
(4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost
observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului
trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice,
aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile
avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile pacienţilor la care se
intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse atât pe durata
creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu Pramipexol Aurobindo, în funcţie de răspunsul clinic al
fiecărui pacient.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază
(0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie
redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă
următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenţei
prizelor.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de Pramipexol Aurobindo
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/
0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg de
sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de Pramipexol Aurobindo se
administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză
zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
3
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de Pramipexol
Aurobindo trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-
ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de Pramipexol Aurobindo trebuie redusă cu 30%. Doza
zilnică poate fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50
ml/min şi în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ 90%
din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a insuficienţei
hepatice asupra farmacocineticii Pramipexol Aurobindo nu a fost investigată.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Pramipexol Aurobindo
nu au fost stabilite. Pramipexolul nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în boala Parkinson.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie Pramipexol Aurobindo comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de Pramipexol Aurobindo
administrat în asociere cu levodopa poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie
micşorată.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor
zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent.
Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat
somnolenţă şi/sau un atac de somn trebuie să renunţe la conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În
plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte
aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente
sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea tulburărilor de control ale impulsurilor.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome
ale tulburărilor de control ale impulsurilor comportamentale inclusiv dependenţa patologică de jocurile de
noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului
alimentar, ce au fost raportate la pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici inclusiv pramipexol. Trebuie luată
în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se
instalează astfel de simptome.
Episoade maniacale şi delir
4
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot
manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea
tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile potenţiale
sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare , se recomandă prudenţă. Datorită riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a
tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), metabolizarea
fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care influenţează legarea de
proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare sunt puţin probabile. Deoarece anticolinergicele
sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, cu toate că interacţiunile
cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu
selegilina şi levodopa.
Inhibitori/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibă
calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina,
mexiletina,
zidovudina, cisplatina, chinina și procainamida pot interacţiona cu pramipexolul, având ca efect
reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu
Pramipexol Aurobindo, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când Pramipexol Aurobindo este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă reducerea dozei de
levodopa şi menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza
de Pramipexol Aurobindo este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte
medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4,
4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4) , de
exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
5
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct. 5.3).
Pramipexol Aurobindo trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă
se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea secreţiei
lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan, concentraţia de
substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, Pramipexol Aurobindo nu trebuie administrat în perioada alăptării.
Totuşi, dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea la sân trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că pramipexolul
afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un agonist al dopaminei.
Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol Aurobindo are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu Pramipexol Aurobindo şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn
cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu, folosirea
de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol de accidente
grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie,
tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia, oniomania,
hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie,
iluzii, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, sughițuri, hiperchinezie, hiperfagie,
hipotensiune arterială, secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului,
greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de
hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale inclusiv
diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă, vărsături, scădere în greutate inclusiv scăderea
apetitului alimentar, creştere în greutate.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo-controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu Pramipexol Aurobindo şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu Pramipexol
Aurobindo şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice placebo -
controlate efectuate pentru boala Parkinson. Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt acele
evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate
semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când evenimentul a fost
considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară
până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar
în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate in funcţie de frecvenţă
(număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10),
6
- frecvente (≥1/100 şi <1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la cei
trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune
arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei
este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost dischinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea
repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, obsesia
cumpărăturilor, iluzii, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte, delir
Rare episoade maniacale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperchinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuitatății vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală
7
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioară punerii pe piață. Cu o certitudine de
95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare
precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului
clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat frecvent cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi a hipersexualității, cheltuielile compulsive
sau obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar au fost raportate la pacienţii trataţi
cu agonişti dopaminergici inclusiv pramipexol (vezi şi pct.4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson, 13,6%
dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome ale tulburării
controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost dependenţa patologică
de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de
risc independenţi posibili pentru tulburări de control ale impulsurilor au inclus tratament dopaminergic şi
doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale
de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei post-autorizare, insuficienţa cardiacă a fost raportată la pacienţi
trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociată unui risc
crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95%
IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi cele
legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperchinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate fi
indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri generale de
susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune
activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC05
Mecanism de acţiune
8
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia
D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate
intrinsecă totală.
Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici
din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi
turnover-ul dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu
clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol au fost crescută mai repede (la fiecare 3 zile) decât era
recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o creştere a presiunii
arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile pe pacienţi.
Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice de control placebo au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I –
V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 care se aflau într-un stadiu mai avansat de
boală, au primit tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul studiilor
clinice de control, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care au continuat
timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic de control, dublu - orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în
mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul
iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul pramipexol trebuie pusă în
balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii dată de levodopa (cuantificată prin modificarea
medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în
faza de creştere a dozelor în grupul tratat cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă
semnificativă pe parcursul tratamentului de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se
iniţiază tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este mai
mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1 – 3 ore de la administrare. Administrarea în
timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o
cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor plasmatice sunt minime.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie
este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai
mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza
marcată cu
14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai puţin de 2%.
9
Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de
aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază între 8 ore la
persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi
funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect farmacodinamic excesiv.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi iepuri.
Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la
şobolani în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului limitat de parametri
investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au
fost pe deplin clarificate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex
masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a secreţiei
de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi
studiu a arătat, de asemenea, că la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost
asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi. Acest din urmă efect nu a fost observat la
şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii
albinoşi sau la orice altă specie investigată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K 30
Povidonă K 90
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pramipexol Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PA/Al/PVC-Al şi flacoane din
PEÎD cu capac din PP care conțin vată de bumbac.
10
Blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 200 comprimate.
Flacon din PEÎD: 90, 100 şi 1000 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5411/2013/01-11
5412/2013/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pramipexol Aurobindo 0,18 mg comprimate
Pramipexol Aurobindo 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 0,25 mg, echivalent cu pramipexol 0,18
mg.
Fiecare comprimat conţine diclorhidrat de pramipexol monohidrat 1,0 mg, echivalent cu pramipexol 0,7 mg.
Notă:
Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol.
De aceea, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază liberă, cât şi ca sare (între paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Aurobindo 0,18 mg comprimate
Comprimate neacoperite ovale, cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă sau aproape albă, marcate
cu “Y” şi “42” de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi netede cu o linie mediană pe cealaltă
parte. Dimensiunea este de 6,5 mm X 4,5 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Pramipexol Aurobindo 0,7 mg comprimate
Comprimate neacoperite rotunde (9.3 mm în diametru) , cu feţele plane, cu marginile teşite, de culoare albă
sau aproape albă, marcate cu “Y” şi “45” de o parte şi de alta a liniei mediane pe una dintre feţe şi netede cu
o linie mediană pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Aurobindo comprimate este indicat pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei
idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, de exemplu pe tot
parcursul bolii, până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi
devine fluctuantă (fluctuaţii de tip „on - off”)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Boala Parkinson
Doza zilnică se administrează divizată în prize egale de trei ori pe zi.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doză zilnică iniţială de 0,264 mg bază (0,375 mg sare), care
se crește apoi la intervale de 5– 7 zile. Dacă nu apar reacţii de intoleranţă, doza se creşte treptat până se
obţine efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Aurobindo
Săptămâna Doza (mg bază) Doza zilnică totală
(mg bază) Doza (mg sare) Doza zilnică totală
(mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,5
Dacă doza trebuie mărită în continuare, doza zilnică trebuie crescută cu 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe
săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Totuşi trebuie menţionat că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,5 mg pe zi (vezi pct. 4.8).
Tratamentul de întreţinere
Doza zilnică individuală trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi maxim 3,3 mg bază
(4,5mg sare). În cadrul studiilor pivot care au urmărit creşterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost
observată începând cu doza zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi. Ajustări ulterioare ale dozajului
trebuie făcute în funcţie de răspunsul clinic şi incidenţa reacţiilor adverse. În cadrul studiilor clinice,
aproximativ 5% din pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile
avansate ale bolii Parkinson, doze mai mari de 1,1 mg (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile pacienţilor la care se
intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse atât pe durata
creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu Pramipexol Aurobindo, în funcţie de răspunsul clinic al
fiecărui pacient.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la apariţia sindromului
neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus în mod treptat, cu câte 0,54 mg bază
(0,75 mg sare) pe zi, până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie
redusă cu câte 0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă
următoarea schemă terapeutică:
Pacienţii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesită scăderea dozei zilnice sau a frecvenţei
prizelor.
La pacienţii cu clearance al creatininei între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de Pramipexol Aurobindo
trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori pe zi (0,176 mg bază/
0,25 mg sare pe zi). Nu ar trebui depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg pramipexol bază (2,25 mg de
sare).
La pacienţii cu clearance al creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de Pramipexol Aurobindo se
administrează în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi. Nu ar trebui depăşită o doză
zilnică maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg de sare).
3
Dacă funcţia renală este afectată în timpul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de Pramipexol
Aurobindo trebuie redusă cu un procent egal cu cel cu care scade funcţia renală; de exemplu, dacă clearance-
ul creatininei scade cu 30%, atunci doza zilnică de Pramipexol Aurobindo trebuie redusă cu 30%. Doza
zilnică poate fi administrată în două prize separate dacă clearance-ul creatininei este cuprins între 20 şi 50
ml/min şi în doză unică zilnică dacă clearance-ul creatininei este sub 20 ml/min.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesară, întrucât aproximativ 90%
din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, posibila influenţă a insuficienţei
hepatice asupra farmacocineticii Pramipexol Aurobindo nu a fost investigată.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani, siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Pramipexol Aurobindo
nu au fost stabilite. Pramipexolul nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în boala Parkinson.
Mod de administrare
Comprimatele se administrează oral, înghiţite cu apă, şi pot fi administrate cu sau fără alimente
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se prescrie Pramipexol Aurobindo comprimate pacienţilor cu boală Parkinson şi insuficienţă renală, se
recomandă scăderea dozei, aşa cum este specificat la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă a tratamentului cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Dischinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de Pramipexol Aurobindo
administrat în asociere cu levodopa poate apărea dischinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie
micşorată.
Stare de somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu apariţia stării de somnolenţă şi a episoadelor de somn cu
instalare bruscă, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor
zilnice, în unele cazuri fără a fi conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent.
Pacienţii trebuie informaţi asupra acestui aspect şi avertizaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc
vehicule sau lucrează cu utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat
somnolenţă şi/sau un atac de somn trebuie să renunţe la conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. În
plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Datorită posibilelor efecte
aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente
sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi pct. 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea tulburărilor de control ale impulsurilor.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că pot să apară alte simptome
ale tulburărilor de control ale impulsurilor comportamentale inclusiv dependenţa patologică de jocurile de
noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului
alimentar, ce au fost raportate la pacienţi trataţi cu agonişti dopaminergici inclusiv pramipexol. Trebuie luată
în considerare micşorarea dozei / întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se
instalează astfel de simptome.
Episoade maniacale şi delir
4
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot
manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea
tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă se instalează astfel de simptome.
Tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile potenţiale
sunt mai mari decât riscurile.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Monitorizare oftalmologică
Se recomandă efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau dacă apar tulburări de vedere.
Afecţiuni cardiovasculare severe
În cazul asocierii afecţiunilor cardiovasculare , se recomandă prudenţă. Datorită riscului general de
hipotensiune arterială ortostatică asociat terapiei dopaminergice, se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale, mai ales la inițierea tratamentului.
Sindrom neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în asociere cu întreruperea bruscă a
tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie foarte mică (< 20%), metabolizarea
fiind redusă. De aceea, interacţiunile cu alte substanţe medicamentoase care influenţează legarea de
proteinele plasmatice sau eliminarea prin biotransformare sunt puţin probabile. Deoarece anticolinergicele
sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, cu toate că interacţiunile
cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu
selegilina şi levodopa.
Inhibitori/ competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorită inhibării
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhibă
calea activă de eliminare renală sau sunt eliminate pe această cale, cum sunt cimetidina, amantadina,
mexiletina,
zidovudina, cisplatina, chinina și procainamida pot interacţiona cu pramipexolul, având ca efect
reducerea clearance-ului pramipexolului. În cazul administrării acestor medicamente concomitent cu
Pramipexol Aurobindo, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asocierea cu levodopa
Când Pramipexol Aurobindo este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă reducerea dozei de
levodopa şi menţinerea constantă a dozei oricărui alt medicament antiparkinsonian în perioada în care doza
de Pramipexol Aurobindo este crescută.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi cu alte
medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4,
4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4) , de
exemplu dacă sunt de aşteptat efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
5
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan în doze materno-toxice (vezi pct. 5.3).
Pramipexol Aurobindo trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar, şi anume, dacă
se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul.
Alăptarea
Deoarece tratamentul cu pramipexol inhibă secreţia de prolactină la om, se anticipează inhibarea secreţiei
lactate. Excreţia de pramipexol în laptele matern nu a fost studiată la om. La şobolan, concentraţia de
substanţă activă marcată radioactiv a fost mai mare în lapte decât în plasmă.
În absenţa datelor disponibile la om, Pramipexol Aurobindo nu trebuie administrat în perioada alăptării.
Totuşi, dacă administrarea este absolut necesară, alăptarea la sân trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii la om. Studiile la animale, arată că pramipexolul
afectează ciclurile estrale şi scade fertilitatea la femele, cum este de aşteptat de la un agonist al dopaminei.
Totuşi, aceste studii nu au arătat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexol Aurobindo are o influenţă majoră asupra abilităţii de a conduce şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu Pramipexol Aurobindo şi care prezintă somnolenţă şi/ sau episoade de somn
cu instalare bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu desfăşoare activităţi (de exemplu, folosirea
de utilaje) în care afectarea atenţiei ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol de accidente
grave sau letale, până când aceste episoade recurente şi somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţii adverse aşteptate
În timpul tratamentului cu pramipexol pot să apară următoarele reacţii adverse: vise neobişnuite, amnezie,
tulburări ale controlului impulsurilor şi comportament compulsiv cum sunt bulimia, oniomania,
hipersexualitatea şi dependenţa patologică de jocuri de noroc; insuficiență cardiacă, confuzie, constipaţie,
iluzii, ameţeli, dischinezie, dispnee, oboseală, halucinaţii, cefalee, sughițuri, hiperchinezie, hiperfagie,
hipotensiune arterială, secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic, insomnie, tulburări ale libidoului,
greaţă, paranoia, edeme periferice, pneumonie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi alte semne de
hipersensibilitate; nelinişte, somnolenţă, instalare bruscă a somnului, sincopă, tulburări vizuale inclusiv
diplopie, vedere înceţoşată şi acuitate vizuală redusă, vărsături, scădere în greutate inclusiv scăderea
apetitului alimentar, creştere în greutate.
Analiza datelor obţinute în urma studiilor clinice placebo-controlate, cuprinzând un număr de 1923 de
pacienţi trataţi cu Pramipexol Aurobindo şi 1354 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo, a evidenţiat
raportarea frecventă a reacţiilor adverse pentru ambele grupuri. 63% din pacienţii trataţi cu Pramipexol
Aurobindo şi 52% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Tabelul 1 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament înregistrate în cadrul studiilor clinice placebo -
controlate efectuate pentru boala Parkinson. Reacţiile adverse menţionate în acest tabel sunt acele
evenimente care s-au manifestat la 0,1% sau la mai mulţi pacienţi trataţi cu pramipexol şi au fost raportate
semnificativ mai des la pacienţii care au luat pramipexol faţă de placebo sau când evenimentul a fost
considerat relevant din punct de vedere clinic. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară
până la moderată, au apărut de obicei la începutul tratamentului şi multe au avut tendinţa de a dispărea chiar
în cazul continuării terapiei.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe reacţiile adverse sunt prezentate in funcţie de frecvenţă
(număr de pacienţi la care poate să apară reacţia adversă) utilizând următoarele categorii:
- foarte frecvente (≥1/10),
6
- frecvente (≥1/100 şi <1/10),
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
- rare (≥1/10000 şi <1/1000),
- foarte rare (<1/10000),
Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii cu boală Parkinson
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, întâlnite mai des la cei
trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, dischinezie, hipotensiune
arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi oboseală. Incidenţa somnolenţei
este crescută la doze mai mari de 1,5 mg sare de pramipexol /zi (vezi pct. 4.2).
În cazul asocierii cu levodopa, reacţia adversă cea mai frecventă a fost dischinezia. La începutul
tratamentului poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea
repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificare pe aparate, sisteme şi
organe Reacţie adversă
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie necorespunzătoare de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, tulburări comportamentale legate de
controlul impulsurilor şi manifestări compulsive,
confuzie, halucinaţii, insomnie
Mai puţin frecvente creştere necontrolată a apetitului alimentar1, obsesia
cumpărăturilor, iluzii, hiperfagie1, hipersexualitate,
tulburări de libido, paranoia, dependenţă patologică de
jocuri de noroc, nelinişte, delir
Rare episoade maniacale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, dischinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperchinezie,episoade de somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări vizuale
Frecvente alterare a vederii, inclusiv diplopie, vedere înceţoşată şi
scăderea acuitatății vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală, edeme periferice
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
Mai puţin frecvente creştere ponderală
7
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioară punerii pe piață. Cu o certitudine de
95 %, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O estimare
precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza de date a studiului
clinic în care au fost înrolaţi 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol a fost asociat frecvent cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă diurnă
excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Tratamentul cu pramipexol se poate asocia mai puţin frecvent cu tulburări ale libidoului (creştere sau
diminuare).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Dependenţă patologică de jocuri de noroc, creşterea libidoului şi a hipersexualității, cheltuielile compulsive
sau obsesia cumpărăturilor şi creşterea necontrolată a apetitului alimentar au fost raportate la pacienţii trataţi
cu agonişti dopaminergici inclusiv pramipexol (vezi şi pct.4.4).
Într-un studiu clinic de control, retrospectiv, încrucişat, incluzând 3090 pacienţi cu boală Parkinson, 13,6%
dintre pacienţii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic, au avut simptome ale tulburării
controlului impulsurilor în timpul ultimelor şase luni. Manifestările observate au fost dependenţa patologică
de jocurile de noroc, oniomania, bulimia şi comportamentul sexual compulsiv (hipersexualitate). Factorii de
risc independenţi posibili pentru tulburări de control ale impulsurilor au inclus tratament dopaminergic şi
doze mari de tratament dopaminergic, vârsta mai tânără (≤ 65 de ani), necăsătoriţi şi cu antecedente familiale
de comportament dependent de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În cadrul studiilor clinice şi a experienţei post-autorizare, insuficienţa cardiacă a fost raportată la pacienţi
trataţi cu pramipexol. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociată unui risc
crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu o terapie fără pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95%
IÎ, 1,21-2,85).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Evenimentele adverse anticipate ar fi cele
legate de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături,
hiperchinezie, halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru
supradozajul cu agonişti dopaminergici. Dacă apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate fi
indicată administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita măsuri generale de
susţinere a funcţiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune
activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente anti-Parkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC: N04BC05
Mecanism de acţiune
8
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de subfamilia
D2 a receptorilor pentru dopamină, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D3 şi o activitate
intrinsecă totală.
Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminergici
din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat că pramipexolul inhibă sinteza, eliberarea şi
turnover-ul dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În studiile la voluntari, a fost observată diminuarea secreţiei de prolactină dependent de doză. Într-un studiu
clinic cu voluntari sănătoşi, unde doza de pramipexol au fost crescută mai repede (la fiecare 3 zile) decât era
recomandat, până la 3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg de sare) pe zi, s-a observat o creştere a presiunii
arteriale şi a frecvenţei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate în studiile pe pacienţi.
Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson.
Studiile clinice de control placebo au inclus aproximativ 1800 de pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I –
V de boală, trataţi cu pramipexol. Dintre aceştia, aproximativ 1000 care se aflau într-un stadiu mai avansat de
boală, au primit tratament concomitent cu levodopa şi au prezentat complicaţii motorii.
În stadiile iniţiale şi avansate de boală Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmărită în cadrul studiilor
clinice de control, s-a menţinut timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care au continuat
timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic de control, dublu - orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în
mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul
iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul pramipexol trebuie pusă în
balanţă cu ameliorarea mai accentuată a funcţiilor motorii dată de levodopa (cuantificată prin modificarea
medie pe scala UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare în
faza de creştere a dozelor în grupul tratat cu pramipexol. Totuşi, nu a fost înregistrată o diferenţă
semnificativă pe parcursul tratamentului de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se
iniţiază tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Pramipexolul este absorbit rapid şi complet după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este mai
mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în 1 – 3 ore de la administrare. Administrarea în
timpul meselor nu reduce gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza acesteia. Pramipexolul are o
cinetică liniară, iar variaţiile interindividuale ale concentraţiilor plasmatice sunt minime.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de distribuţie
este mare (400 l). La şobolan au fost observate concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai
mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală de pramipexol nemodificat reprezintă calea majoră de eliminare. Aproximativ 90% din doza
marcată cu
14C este eliminată pe cale renală, în timp ce în materiile fecale se regăseşte mai puţin de 2%.
9
Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de
aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază între 8 ore la
persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de toxicitate după doze repetate arată că pramipexolul are efecte funcţionale, afectând mai ales SNC şi
funcţia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect farmacodinamic excesiv.
La porcii de talie mică a fost observată scăderea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice şi a frecvenţei
cardiace, iar la maimuţă, tendinţa de a avea un efect hipotensiv.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost studiate la şobolani şi iepuri.
Pramipexolul nu a demonstrat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la
şobolani în doze materno-toxice. Datorită speciilor de animale selectate şi a numărului limitat de parametri
investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii şi asupra fertilităţii la sexul masculin nu au
fost pe deplin clarificate.
La șobolani a fost observată o întarziere în dezvoltarea sexuală (de exemplu separarea prepuțului și
deschiderea vaginului). Nu se cunoaște relevanța acestei observații la om.
Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la şobolanii de sex
masculin au apărut hiperplazie a celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a secreţiei
de prolactină pe care îl are pramipexolul. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. Acelaşi
studiu a arătat, de asemenea, că la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost
asociat cu apariţia degenerescenţei retiniene la şobolanii albinoşi. Acest din urmă efect nu a fost observat la
şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la şoarecii
albinoşi sau la orice altă specie investigată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă K 30
Povidonă K 90
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pramipexol Aurobindo comprimate sunt disponibile în cutii cu blistere din PA/Al/PVC-Al şi flacoane din
PEÎD cu capac din PP care conțin vată de bumbac.
10
Blister: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 şi 200 comprimate.
Flacon din PEÎD: 90, 100 şi 1000 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5411/2013/01-11
5412/2013/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
