LEVO-METHASAN 5 mg/ml
Substanta activa: LEVOMETHADONUMClasa ATC: N07BC02Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. ORALA
Prescriptie: PS
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla bruna prevazut cu pipeta gradata pt. administrare orala si 1 adaptor pt. pipeta care contine 150 ml conc. pt. sol. orala
Producator: G.L. PHARMA GMBH - AUSTRIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de levometadonă 5 mg, echivalent la
levometadonă bază 4,48 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,8 mg și
parahidroxibenzoat de propil 0,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie orală
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, cu gust amar, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clorhidratul de levometadonă, substanţa activă din Levo-Methasan, este utilizat pentru tratamentul
oral de întreţinere (tratament de substituţie) în cadrul dependenţei de opiacee dovedite la adulţi, în
asociere cu asistenţă medicală şi psihosocială adecvată și în conformitate cu reglementările
ghidurilor naţionale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul de substituţie cu levometadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă şi
specializat în tratamentul pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide.
Clorhidratul de levometadonă acţionează timp de 24 de ore şi trebuie administrat zilnic la aceeaşi
oră.
Doze
Levometadona este de aproximativ două ori mai eficientă decât metadona.
2
Adulţi
Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.
Acest medicament trebuie diluat cu apă, suc de mere sau portocale în proporție de 1:5 (o parte
concentrat și 4 părți apă, suc de mere sau portocale) sub controlul vizual (administrare
supravegheată) al persoanelor autorizate conform reglementărilor naţionale. În cazul administrării
la domiciliu, medicamentul trebuie diluat cu sirop conservat în proporție de 1:1 (o parte concentrat
și o parte dizolvant).
Doza trebuie administrată şi eliberată exclusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de
către medic (de exemplu, farmacist).
Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient.
Vă rugăm să consultați “Mod de administrare” din cadrul acestei secțiuni, precum și secțiunea 6.6
pentru instrucțiuni suplimentare.
Doza initială trebuie administrată dimineaţa.
Acest medicament nu trebuie injectat.
Doza trebuie ajustată treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient.
Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare
pacient, în funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea
dozei, obiectivul terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.
Este posibil ca ghidurile naționale să difere în ceea ce privește dozele descrise mai jos și, de acea,
trebuie urmate.
Începerea tratamentului
În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 10 mg şi 15 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide
este crescută, doza iniţială normală va fi cuprinsă între 12,5 mg şi 20 mg.
Trebuie menţionat faptul că pierderea toleranţei la opioide poate să apară în câteva zile după
întreruperea/reducerea consumului de obişnuit de opiacee.
Pacienţilor cu un prag de toleranţă scăzut sau nesigur (de exemplu după ieşirea din închisoare)
trebuie să li se administreze cea mai mica doză initială posibilă.
Pentru evitarea simptomelor de sevraj, se poate administra o doză suplimentară în seara primei zile
de tratament, în funcţie de efectul subiectiv sau obiectiv. Această administrare trebuie efectuată
numai sub atentă monitorizare medicală şi supraveghere în cadru spitalicesc, acolo unde este cazul.
Dacă apar simptome de sevraj, doza trebuie crescută treptat, cu maximum 2,5-5 mg clorhidrat de
levometadonă per administrare. Titrajul dozelor este complet dacă nu mai apar simptome de sevraj.
Trebuie luate în consideraţie limitele toleranţei individuale.
Doza individuală în timpul fazei de titrare se realizează prin aplicarea de volume diferite
măsurate cu pipeta gradată inclusă în ambalaj, care are o acurateţe de 0,25 ml (corespunzător la
1,55 mg clorhidrat de levometadonă). Pentru prepararea soluţiei gata pentru administrare vezi
secţiunea “Mod de administrare”.
3
Tratamentul de întreţinere
În scopul efectuării tratamentului de întreţinere, se recomandă o creştere a dozei de maximum 5
mg o dată. Levometadona are o rată de eliminare scăzută, fapt care conduce la o dezvoltare lentă a
toleranţei, fiecare creştere a dozei putând determina deprimare respiratorie într-un interval de timp
de 1-2 săptămâni.
Majoritatea pacienţilor cu tratament de întreţinere vor necesita doze de 30 mg - 60 mg pe zi, în
scopul efectuării unui tratament eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să
necesite o doză mai mare. Doze mai mari trebuie administrate numai în cazuri excepţionale şi
individuale, justificate şi numai dacă consumul simultan poate fi exclus. Se recomadă determinarea
concentraţiilor plasmatice ale levometadonei.
Levometadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent,
există risc de acumulare şi supradozaj.
Trecerea la tratamentul cu alte substanţe de substituţie
Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza
trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu levometadonă. Dacă se întrerupe
tratamentul cu levometadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină
administrată sublingual (în special în asociere cu naloxona), doza de levometadonă trebuie redusă
treptat la 1 5 -25 mg/zi. Doze mai mari de levometadonă pot determina sevrajul forţat din cauza unei
legări mai stabile a buprenorfinei pe receptorul μ şi a agonismului său parţial. Pentru a evita
agravarea sevrajului, inducția cu buprenorfină trebuie întreprinsă atunci când semnele obiective ale
sevrajului devin evidente.
Dacă se face trecerea de la metadonă la levometadonă, trebuie avut în vedere un raport de doze de
2:1 (metadonă:levometadonă), respectiv 20 mg clorhidrat de metadonă corespund unei doze de 10
mg clorhidrat de levometadonă (2 ml Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală).
Unii pacienţi pot necesita o ajustare suplimentară a dozei la trecerea de la tratamentul cu
levometadonă la cel cu metadonă.
Clorhidrat de
levometadonă Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
(pipetă gradată cu diviziuni de 0,25 ml)
2,5 mg 0,5 ml
5 mg 1 ml
7,5 mg 1,5 ml
10 mg 2 ml
12,5 mg 2,5 ml
15 mg 3 ml
17,5 mg 3,5 ml
20 mg 4 ml
22,5 mg 4,5 ml
25 mg 5 ml
27,5 mg 5,5 ml
30 mg 6 ml
32,5 mg 6,5 ml
35 mg 7 ml
37,5 mg 7,5 ml
40 mg 8 ml
42,5 mg 8,5 ml
45 mg 9 ml
47,5 mg 9,5 ml
50 mg 10 ml
4
Modificări ale dozei
Modificările dozei trebuie efectuate de medicul responsabil cu continuarea tratamentului numai
după consultarea cu medicul responsabil cu stabilirea dozelor de întreţinere.
Reducerea dozei şi întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, dacă este posibil, cu paşi
mici (cu câte 2,5 mg – 5 mg clorhidrat de levometadonă) pe parcursul mai multor
săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, cu o atenţie specială asupra
consumului simultan (prelevarea de mostre de urină sub supraveghere).
Întreruperea rapidă a levometadonei poate determina apariţia simptomelor de sevraj şi o scădere a
toleranţei la opiacee într-un interval de timp foarte scurt.
Dozele mari de opiacee sunt tolerate numai la administrarea de lungă durată. Astfel, pacientul trebuie
informat foarte clar asupra toleranţei la opiacee şi a riscurilor privind recurenţa, inclusiv asupra
riscului privind supradozajul cu efect letal.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Levo-Methasan nu este recomandată la copii şi adolescenţi din cauza datelor
insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu vârsta peste 65 ani
Ca urmare a clearace-ului scăzut, pentru prevenirea supradozajului, poate fi necesară reducerea
dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
La pacienţii cu afecţiuni renale sau hepatice uşoare până la moderate, poate fi necesară
prelungirea intervalului de administrare a dozei sau reducerea dozei. În cazul bolilor hepatice
cornice stabile nu este necesară adaptarea dozei de întreţinere (pentru informaţii suplimentare vezi
pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Paciente gravide
Pentru pacientele gravide poate fi necesară administrarea dozei de două ori pe zi din cauza
accelerării metabolismului prin inducţie enzimatică, scăderii absorbţiei şi clearace-ului crescut
(pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.6).
Mod de administrare
Administrare orală.
Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
Levo-Methasan trebuie diluat în proporţie de 1:1 cu sirop conservat pentru administrarea la
domiciliu. Pentru consumul imediat, concentratul trebuie diluat în proporţie de 1:5 cu apă, suc de
mere sau portocale pentru obţinerea unei soluţii de 1 mg/ml (vezi pct. 6.6). Ambalajul include o
seringă gradată pentru măsurarea dozei necesare. Pentru a evita confuziile, diluanţii şi concentraţiile
diluţiilor în mg/ml, inclusiv data preparării trebuie înscrise pe flacoanele utilizate.
Trebuie avut în vedere ca doza zilnică să fie administrată sub supraveghere şi control vizual (de
exemplu, într-o farmacie) în conformitate cu reglementările ghidurilor naţionale, cu excepţia cazului
în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite.
Medicul trebuie să informeze pacientul că administrarea orală este singura cale de administrare
5
autorizată şi sigură a acestui medicament. În plus, el trebuie să sublinize posibilele consecinţe ale
abuzului.
În cazul prescrierii la domiciliu, medicul trebuie să se asigure că:
- riscurile pentru pacient și pentru alte persoane rezultate din prescrierea la domiciliu sunt
excluse, pe cât posibil
- pacientul utilizează medicamentul de substituție prescris exclusiv așa cum i-a fost recomandat
Prescierea la domiciliu trebuie întreruptă imediat dacă medicamentul este utilizat în mod eronat de
către pacient.
Durata tratamentului este în conformitate cu scopul terapeutic stabilit, cu progresul tratamentului de
substituţie şi cu necesităţile individuale ale pacientului.
Durata tratamentului poate varia de la administrarea pe termen scurt a medicamentului (de exemplu
tratamentul de substituţie în cazul pacienţilor dependenţi de droguri internaţi în spital) la
administrarea pe termen lung a acestuia.
Instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare sunt furnizate în secţiunea 6.6.
4.3. Contraindicaţii
Acest medicament nu trebuie utilizat în urmatoarele cazuri:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- astm bronşic sever sau alte afecțiuni asociate cu obstrucție bronșică
- insuficiență a centrului respirator și a funcției respiratorii moderată până la severă
- prelungire a intervalului QT, inclusiv sindrom de interval QT lung congenital
- ileus paralitic și tulburări abdominale acute.
Ca pentru toate opiaceele, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-sistemice la
pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionare:
Trebuie avut în vedere faptul că levometadona este de aproximativ două ori mai eficientă
decât racematul de metadonă (vezi pct. 4.2).
Tratamentul trebuie administrat cu deosebită precauţie în cazul
- pacienţilor cu risc crescut: încercările de suicid cu opiacee, în special în combinaţie cu
antidepresivelor triciclice, alcool şi alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot
face parte din starea clinică specifică dependenţei de droguri. Pentru pacienţii care prezintă
un comportament cu risc crescut persistent asociat cu o utilizare necontrolabilă a
medicamentului în pofida intervenţiei farmacoterapeutice adecvate, trebuie avută în vedere
o evaluare individuală şi o planificare a tratamentului care poate include spitalizarea.
- tulburări abdominale acute. Similar altor agonişti-μ, tratamentul cu metadonă poate masca
diagnosticul sau evoluţia clinică în cazul pacienţilor care au tulburări abdominale acute.
Prin urmare, pacienţii care prezintă semne de tulburări abdominale acute în timpul
tratamentului de substituţie trebuie atent monitorizaţi până la stabilirea diagnosticului.
6
Levometadona este un medicament cu potential primar de dependenţă şi poate provoca
dependenţă în cazul utilizării prelungite şi repetate. Pot să apară dependenţa fizică şi psihică,
precum şi toleranţă.
Levometadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă. Toleranţa la aceste efecte
poate apărea după administrări repetate.
Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina apariţia simptomelor de sevraj.
Levometadona trebuie utilizată numai de către medici autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor
dependenţi de opiacee/opiode deoarece dozele uzuale utilizate în tratamentul de substituţie pot
determina intoxicaţie severă, care poate culmina cu decesul pacienţilor fără toleranţă la opiacee.
Motilitate gastrointestinală
Opioidele, incluzând levometadona, pot provoca constipaţie, deosebit de periculoasă la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Astfel, măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.
Precauţii
Monitorizare medicală specială este necesară în caz de
- hipotensiune arterială cu hipovolemie,
- tulburări ale tractului biliar,
- afecţiuni obstructive şi inflamatorii intestinale,
-
- prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT (care poate fi cauzată şi de
administrarea altor medicamente) sau anomalii electrolitice, în special hipokaliemie,
- bradicardie clinic semnificativă,
- boală cardiacă avansată sau ischemică,
- antecedente de defecte în conducerea cardiacă,
- tratament cu antiaritmice de clasă I şi III,
- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6),
- afectare a conştienţei,
- utilizare concomitentă a altor deprimate SNC sau respiratorii,
- afecţiuni în care trebuie evitată deprimarea respiratorie,
- presiune intracraniană crescută,
- iniţiere sau terminare a unui tratament antiretroviral, deoarece substanţele antiretrovirale pot
scădea sau creşte concentraţiile de metadonă (vezi pct. 4.5),
- pancreatită,
- tratamentul simultan cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5),
- convulsii,
- hipotiroidism,
- insuficienţă adenocorticală,
- şoc,
- miastenia gravis.
Riscuri speciale în cazul pacienţilor care primesc tratament de substituţie
- Similar altor opioide, levometadona are potenţial în ceea ce priveşte abuzul şi dependenţa.
- Pacientul trebuie informat că utilizarea alcoolului, a opiaceelor ilegale, a altor deprimante
ale SNC (cum sunt benzodiazepinele sau hipnoticele) sau a altor substanţe utilizate în
tratamentul de substituţie, potenţeză riscul de deprimare respiratorie care poate determina
decesul prin stop respirator.
-
În timpul tratamentului de substituţie este necesară efectuarea testelor periodice de urină
pentru determinarea prezenţei de opiacee (chiar analiza cantitativă), barbiturice,
metaqualonă şi benzodiazepine şi, dacă este nevoie, pentru prezenţa de cocaină şi
7
amfetamine şi metaboliţii acestora; a se vedea reglementările ghidurilor naţionale.
- În cazul dozelor zilnice mari, este necesară monitorizarea medicală atentă privind
tulburările somatice şi mintale.
- Tratamentul cu antagonişti opioizi conduce la apariţia simptomelor de sevraj.
- Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată gradual pentru a evita apariţia
simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.2).
Aritmie cardiacă
Studiile clinice au arătat că prelungirea intervalului QT apare mai puţin frecvent în timpul
tratamentului cu metadonă administrată în doze mari (> 100 mg zilnic). Prin urmare, există risc
pentru dezvoltarea tahicardiei ventriculare polimorfe (Torsada vârfurilor). Monitorizarea ECG este
în general recomandată înaintea tratamentului cu metadonă, în special la pacienții cu factori de
risc cunoscuți pentru prelungirea intervalului QT sau în cazul tratamentului concomitent cu
medicamente care au potențial de prelungire a intervalului QT.
Monitorizarea ECG trebuie repetată la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului pentru a
demonstra şi cuantifica efectul clorhidratului de metadonă asupra intervalului QT.
Monitorizarea ECG este de asemenea recomandată înaintea unei creşteri a dozei peste 50 mg/zi şi
la şapte zile după ajustarea treptată a dozei.
Aceste recomandări sunt valabile însă pentru metadonă care este un amestec racemic.
Levometadona prezintă un profil risc-beneficiu cardiovascular mai bun faţă de metadonă şi, prin
urmare, prezintă un risc redus privind aritmia cardiacă.
Deprimare respiratorie
Ca şi în cazul altor opioide, levometadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm
bronşic, boală pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve
respiratorii foarte limitate, insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi
la doze terapeutice obişnuite pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii
respiratorii şi o creştere concomitentă a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee.
La pacienţii predispuşi la apariţia unor astfel de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent,
erupţiile cutanate şi eozinofilia pot fi exacerbate.
Presiune intracraniană
Efectele deprimante respiratorii ale narcoticelor şi capacitatea acestora de a creşte presiunea
unor leziuni la nivelul craniului sau
presiunii intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse care pot
masca evoluţia clinică a pacienţilor cu leziuni craniene.
Referitor la profilul de eficacitate al levometadonei ca şi agonist-μ, aceasta trebuie utilizată cu
prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esential pentru tratamentul acestor pacienţi.
Informaţii suplimentare
Oprirea tratamentului după utilizări repetate sau administrarea unui antagonist de opioide
provoacă sindromul de sevraj.
Consumul de levometadonă de către pacienţii fără toleranţă la opioide pune viaţa în pericol şi
poate provoca moartea prin stop respirator. Astfel este obligatoriu ca acest medicament să fie
păstrat în permanenţă într-un loc sigur şi să nu fie lăsat la vederea şi îndemâna copiilor.
Levo-Methasan este destinat numai tratamentului de substituţie şi administrării orale. Abuzul
intravenos de Levo-Methasan poate duce la reacţii adverse grave
cu potenţial letal.
Consumul concomitent
Abuzul de droguri, alcool şi medicamente în timpul tratamentului de substituţie poate pune viaţa
în pericol şi trebuie evitat prin toate mijloacele.
Dacă este necesar, trebuie efectuate regulat teste de urină pentru a determina un potential consum
8
concomitent de alte droguri ilegale.
Levo-Methasan este indicat numai pentru administrare orală. Administrarea intravenoasă abuzivă
de Levo-Methasan poate conduce la apariţia de reacţii adverse grave cum sunt sepsis, flebită sau
embolism pulmonar.
Durerea şi comorbidităţile în timpul tratamentului de substituţie
- Efectul de ameliorare a durerii indus de levometadonă poate masca simptomele unei
posibile comorbidităţi. Pacienţii trebuie informaţi sau monitorizaţi adecvat dacă este
necesar.
- În cazul apariţiei durerii în timpul tratamentului de substituţie, este necesară administrarea
de analgezice suplimentare, după verificarea corelaţiei somatice (dacă este posibil,
acordarea de asistenţă în cadrul unui centru specializat).
- Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienţilor vârstnici, pacienţilor cu afecţiuni renale
şi al celor cu afecţiuni hepatice cronice severe sau în cazul pacienţilor cu o stare generală
proastă (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există suficiente date disponibile privind siguranța și eficacitatea utilizării Levo-Methasan la
copii și adolescenți.
Acest medicament conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de
propil care pot determina reacţii alergice, inclusiv reacţii de tip întârziat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Majoritatea studiilor de interacţiune au fost efectuate cu metadonă, însă sunt valabile şi în cazul
levometadonei.
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitori ai glicoproteinei P: metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate
medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot
creşte concentraţia plasmatică a metadonei. Efectul farmacodinamic al metadonei poate fi
deasemenea crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.
Inductori ai enzimei CYP3A4: m etadona este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct.
5.2). Prin inducerea izoenzimei CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile
plasmatice vor scădea. Inductorii acestei enzime (barbiturice, carbamazepină, fenitoină,
nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir, spironolactonă, dexametazonă, Hypericum
perforatum (sunătoare) pot induce metabolismul hepatic. De exemplu, la pacienţii trataţi cu
levometadonă (35 mg - 100 mg pe zi) valorile medii ale concentraţiei plasmatice maximale şi
ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % după trei săptămâni de tratament cu efavirenz 600
mg pe zi,
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a
început tratamentul cu levometadonă.
În urma acestor interacţiuni au fost raportate simptome de sevraj; prin urmare poate fi necesară
creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al izoenzimei
CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.
Inhibitori ai enzimei CYP3A4: m etadona este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct.
5.2). Prin inhibarea izoenzimei CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea
concomitentă a inhibitorilor
izoenzimei CYP3A4 (de exemplu canabinoide, delavirdină,
claritromicină, telitromicină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
sucde grepfruit, cimetidină, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă) poate duce la creşterea
9
concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de fluvoxamină s-a
demonstrat o creştere cu 40 - 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi doza de
metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi care urmează tratamentul cu
metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.
Medicamente care afectează aciditatea urinei: metadona este o bază slabă.
Substanţele care acidifiază urina (cum sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte
clearance-ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora li se administrează metadonă li se recomandă
să evite produsele care conţin clorură de amoniu.
Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: u nii inhibitori de protează (amprenavir,
nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile
plasmatice ale metadonei. A t u n c i când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat
o creştere de două ori a ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale
zidovudinei (un analog nucleozidic) atunci când zidovudina este administrată atât oral, cât şi
intravenos. Acest efect este mai evident după administrarea orală decât după administrarea
intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt probabil determinate de inhibiţia
glucuronoconjugării zidovudinei însoţită de clearance-ul scăzut al zidovudinei. În timpul
tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea apariţiei semnelor
de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară scăderea dozei de
zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă (zidovudina este
un inductor al izoenzimei CYP3A4), pot apărea simptome tipice de sevraj la opioide în
timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate).
Didanozină şi stavudină: metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolismul de prim pasaj al
stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.
Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.
Tratamentul concomitent al infecției cu virusul Hepatitei C:
Peginterferon alfa-2a/2b
În cadrul studiilor clinice s-a constat că peginterferon alfa-2a/2b nu influenţează farmacocinetica
metadonei.
Telaprevir
În cadrul studiilor clinice s-a constatat că telaprevir a redus semnificativ concentraţia plasmatică
maximă a metadonei.
Interacţiuni farmacodinamice
Antagonişti opioizi: naloxona şi naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc
s i n d r o m u l d e s e v r a j . În mod similar, buprenorfina poate de asemenea declanşa simptomele de
sevraj.
Deprimante ale SNC (de exemplu opiode, benzodiazepine, alcool): m edicamentele cu efect
sedativ asupra SNC pot determina deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, sedare intensă
sau comă; prin urmare, poate fi necesară reducerea dozei unuia sau a ambelor medicamente
pentru a reduce riscul de deprimare respiratorie. Prin urmare, ajustările dozei trebuie efectuate cu
precauţie şi doza trebuie crescută gradual, sub monitorizare medicală constantă.
Medicamentele anestezice, sedative/hipnotice (incluzând benzodiazepine, barbiturice, cloralhidrat
şi clormetiazol), anxiolitice, antipsihotice, antihistaminice de primă generație, antidepresive
triciclice pot creşte efectele deprimante generale ale metadonei când sunt administrate
concomitent (vezi pct. 4.4). Medicamentele antipsihotice pot creşte efectele sedative şi
10
hipotensoare ale metadonei.
Inhibiţia peristaltismului: administrarea concomitentă a metadonei şi a medicamentelor care
inhibă peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) pot duce la constipaţie severă şi creşterea
efectelor deprimante asupra SNC. Opioidele administrate concomitent cu antimuscarinice, pot
duce la constipaţie severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.
Prelungirea intervalului QT: m etadona nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care
p o t prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă),
antipsihotice (tioridazină, haloperidol, sertindol, fenotiazine şi ziprasidonă), antidepresive
(paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină, claritromicină, levofloxacină,
moxifloxacină).
Inhibitori ai MAO: administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea
inhibiţiei SNC, hipotensiune arterială gravă şi/sau apnee.
Analgezice: efectul analgesic al tratamentului de substituţie poate fi insuficient în cazul pacienţilor
cărora li se administrează o doză stabilă de levometadonă şi care prezintă traume fizice, durere
postoperatorie sau alte forme de durere acută. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze
analgezice, incluzând opioide care sunt indicate în cazul altor pacienţi care prezintă dureri similare.
Din cauza toleranţei la opioide indusă de levometadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru
tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează levometadonă, deseori vor fi
necesare doze ceva mai mari şi/sau mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă
toleranţă.
Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator
Studii privind evacuarea gastrică: opioidele pot întârzia evacuarea gastrică, modificând astfel
rezultatele analizelor.
Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m-disofenin: distribuţia tehneţiului Tc 99
m-disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată deoarece analgezicele opioide pot
determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul tractului biliar. Aceste
acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o obstrucţie a ductului
biliar comun.
Presiunea lichidului cefalorahidian: presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este
secundar retenţiei de dioxid de carbon care induce deprimare respiratorie.
Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei: concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei
pot fi crescute deoarece analgezicele opioide pot provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune
crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică a determinării acestor enzime poate fi
compromisă timp de până la 24 ore după administrarea medicamentului.
Teste de urină: metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv
în cadrul testelor efectuate pentru controlul anti-doping.
Teste de sarcină: metadona poate interfera cu testele urinare de sarcină.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate doar pentru adulţi.
11
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Levometadona traversează placenta.
Utilizarea levometadonei în timpul sarcinii trebuie strict indicată şi însoţită de o monitorizare
adecvată, de preferat într-un centru medical specializat. Utilizarea cronică în timpul sarcinii poate
conduce la obişnuinţă şi dependenţă a fătului, precum şi la simptome de sevraj, deprimare
respiratorie şi greutate mică a nou-născutului. În timpul sarcinii trebuie asigurate un tratament de
substituţie adecvat şi prevenirea simptomelor de sevraj pentru a minimiza afectarea fătului. Din
cauza inducţiei enzimatice, în timpul sarcinii poate fi necesară creşterea dozei. Pentru binele
fătului, este recomandabil să se divizeze doza zilnică pentru a preveni atingerea vârfului
concentraţiilor plasmatice şi pentru a compensa degradarea accelerată a levometadonei, prevenind
astfel simptomele de sevraj.
Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului în timpul sarcinii trebuie efectuate întotdeauna sub
monitorizarea atentă a mamei şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Întreruperea administrării medicamentului la nou-născut trebuie efectuată într-o unitate de terapie
intensivă adecvată, destinată copiilor, deoarece tratamentul cu levometadonă poate determina atât
obişnuinţă şi dependenţă a fătului cât şi simptome de sevraj la nou-născut, care necesită tratament.
Aproximativ 60-80% dintre nou-născuţi necesită tratament în cadrul unui spital din cauza
sindromului de abstinenţă la nou-născuţi. Ajustarea dozei (în special scăderea dozei) poate fi
necesară în primele 1-2 săptămâni după naştere.
Alăptarea
Levometadona se elimină în laptele uman. Concentraţiile levometadonei sunt în general scăzute
în laptele uman şi cresc în primele 30 zile. Medicul va decide dacă alăptarea este permisă pe
perioada tratamentului de substituţie.
Cantitatea de levometadonă eliminată în laptele matern nu este suficientă pentru a suprima
simptomele de sevraj care pot să apară la nou-născuți.
Fertilitatea
Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.
Studiile efectuate la bărbaţi aflaţi în tratament de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că
metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a
volumului ejaculării şi motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li
s-a administrat metadonă a fost dublu faţă de subiecţii control, dar acest fapt reflectă lipsa diluării
lichidului seminal.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece funcţiile motorii şi cognitive nu sunt afectate în timpul unui tratament de substituţie
stabil, în general, levometadona nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea pacientului de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje trebuie să fie decisă de medicul care îl supraveghează, ţinând cont de
reacţia individuală şi de doza administrată.
Participarea activă în trafic nu este recomandată la începutul tratamentului sau în timpul
periodei de stabilire a dozei, dacă apar simptome de sevraj sau în cazul consumului
concomitent de substanţe care afectează funcţia cognitivă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale levometadonei sunt în general aceleaşi cu cele ale altor opioide, cel mai
frecvent fiind raportate greaţă şi vărsături. Aceste reacţii adverse au fost observate la aproximativ
12
20% dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă în ambulator, unde supravegherea
administrării este deseori nesatisfăcătoare.
Administrarea pe termen lung a levometadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic.
Sindroamele de sevraj sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai
puţin intense, însă cu durată mai mare. Reacţia adversă cea mai gravă observată în cazul
levometadonei este deprimarea respiratorie, care poate apărea în timpul fazei de stabilizare. Au
fost raportate apnee, şoc şi stop cardiac.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă
toleranţă la opioide. Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA) Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă
necunoscută Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la
pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de
opioide
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă
necunoscută Creştere a prolactinemiei în condiţiile
administrării pe termen lung
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Retenţie hidrică
Cu frecvenţă
necunoscută Anorexie, hipopotasemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii
Mai puţin
frecvente Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido
scăzut
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sedare
Mai puţin
frecvente Cefalee, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij
Cu frecvenţă
necunoscutăPierdere a auzului
Tulburări cardiace Rare Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a
intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost
raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în
special la doze mari.
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente Hiperemie facială, hipotensiune arterială
Rare Şoc
13
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin
frecvente Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,
uscăciune a secreţiilor nazale, deprimare
respiratorie, în special la doze mari
Rare Stop respirator
Tulburări gastrointestinale
Foarte
frecvente Greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie
Mai puţin
frecvente Xerostomie, glosită
Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente Dischinezie a căilor biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii
Mai puţin
frecvente Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie hemoragică în cazuri mult mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente Retenţie urinară, efect antidiuretic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Scădere a potenţei sexuale, galactoree,
dismenoree şi amenoree
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Fatigabilitate, somnolenţă
Mai puţin
frecvente Edem al extremităţilor inferioare, astenie,
edem, hipotermie
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
Referinţe
În timpul administrării pe termen lung a levometadonei, cum este în cazul tratamentului de
întreţinere, reacţiile adverse scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva
săptămâni. C u toate acestea, constipaţia şi transpiraţia accentuată rămân adesea permanente.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
14
Intoxicaţii la pacienţi fără toleranţă la opiacee
Intoxicaţii care pot pune viaţa în pericol pot apărea chiar şi la concentraţii mai scăzute decât cele
utilizate în tratamentul de substituţie, în particular la pacienţi fără toleranţă la opiacee (în special la
copii). La adulţii fără toleranţă la opiacee intoxicaţii pot apărea la doze de aproximativ 10 mg
clorhidrat de levometadonă.
Copii şi adolescenţi
La copii cu vârsta de până la 5 ani intoxicaţiile pot apărea la doze de aproximativ 0,5 mg, iar la copii
mai mari, începând de la aproximativ 1,5 mg.
Semne şi simptome ale utilizării excesive de metadonă
Interacţiunile dintre formarea şi continuitatea toleranţei la opioide şi doza de clorhidrat de
levometadonă pot fi complexe. Se recomandă scăderea dozei dacă pacienţii prezintă semne şi
simptome de utilizare excesivă a clorhidratului de levometadonă caracterizate prin “senzaţii
ciudate”, abilitate scăzută de concentrare, somnolenţă şi posibilitatea de a ameţi în timpul
ortostatismului.
Simptomele supradozajului
Supradozajul s e caracterizează prin deprimare respiratorie (scădere a frecvenţei respiratorii şi/sau
a volumului respirator, respiraţie Cheyne-Stokes, cianoză) , somnolenţă extremă cu evoluţie spre
stupor sau comă, mioză, relaxare a musculaturii scheletice, tegumente reci şi umede şi, uneori,
bradicardie şi hipotensiune arterială. Intoxicaţia gravă, în special ca urmare a administrării pe cale
intravenoasă, poate cauza stop respirator, colaps circulator, stop cardiac şi deces.
Tratamentul supradozajului
Dacă sunt necesare, măsurile de urgenţă sau intervenţiile specifice tratamentului intensiv (de
exemplu intubare şi ventilaţie asistată sau controlată) trebuie iniţiate imediat. Poate fi necesară
administrarea de antagonişti narcotici (de exemplu naloxonă) pentru a trata simptomele de
intoxicaţie. Doza pentru fiecare antagonist narcotic diferă (trebuie ţinut cont de recomandările
producătorului!). În special trebuie avut în vedere faptul că le v o metadona are efect deprimant a l
respiraţiei pe termen lung (36 - 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 - 3 ore.
După remisia efectului antagonist pot fi necesare injectări suplimentare. Pot fi necesare măsuri de
prevenire a scăderii temperaturii corporale şi tratament de substituţie volemică.
La persoane cu dependenţă fizică faţă de opioide, administrarea unei doze uzuale de antagonist
narcotic va precipita un sindrom de sevraj acut. Astfel, administrarea unui antagonist la aceste
persoane trebuie evitată, dacă este posibil. Dacă totuşi administrarea este necesară pentru
tratamentul unei deprimări respiratorii severe, aceasta trebuie efectuată cu mare prudenţă.
În cazul intoxicaţiei orale cu levometadonă, trebuie efectuat lavajul gastric numai după tratamentul
cu antagonişti narcotici.
În cazul lavajului gastric dar şi înainte de administrarea antagoniştilor narcotici trebuie acordată o
importanţă deosebită protecţiei tractului respirator, prin intubare (poate fi posibilă inducerea
emezei).
Clorhidratul de levometadonă nu poate fi dializat.
Întreruperea tratamentului cu clorhidrat de levometadonă
Dacă doza de clorhidrat de levometadonă prescrisă este prea mică, în intervalul de dozaj de 24 de
ore pot apărea simptome de sevraj (congestie nazală, simptome abdominale, diaree, dureri
musculare, anxietate). Medicii care supraveghează tratamentul trebuie să fie conştienţi de faptul că
doza poate fi schimbată dacă pacienţii acuză simptome de sevraj.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodimanice
Grupa farmacoterapeutică: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei de opioide, codul ATC:
N07BC02
Mecanism de acțiune
Levometadona este un agonist opioid puternic cu acţiuni predominante asupra receptorului µ.
Levometadona prezintă afinitate minimă pentru receptorii κ şi δ.
Efecte farmacodinamice
Levometadona este enantiomerul activ al metadonei. Prin activarea receptorului opioid µ,
levometadona inhibă transmisia sinaptică la nivelul SNC, precum şi la nivelul plexului mienteric.
Acțiunile farmacologice ale levometadonei sunt similare cu cele ale morfinei. Aceste acțiuni au ca
efect analgezia, deprimarea respiratorie, suprimarea tusei, greaţa şi vărsăturile, constipaţia, retenția
urinară (din cauza scăderii motilității musculaturii netede şi creșterii tonusului) și constricţia
pupilară (mioza). Dependența fizică și simptomele de sevraj apar mai lent decât în cazul morfinei
sau al heroinei. Levometadona poate suprima simptomele de sevraj care apar la întreruperea altor
opiacee puternice. Poate să apară toleranța la medicament, cu excepția constipației și a miozei.
Efectul apare la 30-60 minute după administrarea orală sau la 10-20 minute după administrarea
parenterală. Deşi după administrarea parenterală efectul se instalează mai repede, el durează mai
mult după administrarea orală, persistând 6-8 ore. Efectul poate fi prelungit până la 22-48 ore în
cazul pacienţilor dependenţi fizic şi al pacienţilor cărora li se administrează repetat clohidrat de
levometadonă. Efectele deprimării respiratorii pot persista 36-48 ore după supradozaj.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levometadona a p a r ţ i n e opioidelor liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului
gastrointestinal, dar este supusă extensiv metabolizării de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea
este de peste 80%.
Distri buţie
Levometadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare
(probabil lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari
decât cele plasmatice. Farmacocinetica levometadonei este neobişnuită, în sensul că există o
legare extensivă de proteinele tisulare şi un transfer relativ lent între aceste rezervoare tisulare
şi plasmă. Levometadona se excretă în transpiraţie şi poate fi găsită în salivă, laptele uman şi
sângele din cordonul ombilical.
Metabolizare
Metadona este metabolizată în principal de ficat prin N-demetilare (levometadona este demetilată în
proporţie mai mică decât dextrometadona). Până în prezent au fost identificaţi 32 de metaboliţi; cu
toate acestea, numai 2% dintr-o doză corespunde la doi metaboliţi activi din punct de vedere
farmacologic. Metabolizarea este parţial stereoselectivă având în vedere că izoenzima CYP2C19
metabolizează în mod preferenţial levometadona.
Studiile indică faptul că timpul necesar atingerii stării de echilibru este foarte variabil, variind de la
1 zi la câteva săptămâni. În timpul tratamentului, clearance-ul levometadonei este accelerat ca
urmare a auto-inducţiei metabolismului de către i z o en z i ma CYP3A4.
16
Eliminare
Eliminarea clorhidratului de levometadonă şi a metaboliţilor săi are loc pe cale renală şi biliară.
Timpul de înjumătăţire mediu este de 25 ore (13-47 ore), însă variază foarte mult între indivizi. La
doze mari, eliminarea renală constituie mecanismul principal de eliminare; după adminstrarea de
doze >80 mg, se recuperează aproximativ 60% din clorhidratul de levometadonă nemodificat.
Efectele cumulative, precum și eliminarea prelungită se explică prin afinitatea mare a metadonei
față de țesuturi.
Eliminarea renală depinde foarte mult de pH şi creşte odată cu scăderea pH-ului urinei.
Levometadona şi dextrometadona au timpi de înjumătăţire diferiţi (t
1/2 = 37,5 şi respectiv 28,6
ore). 10-45% din cantitatea totală recuperată este eliminată pe cale biliară. Metaboliţi se regăsesc
de asemenea şi în sudoare.
Clorhidratul de levometadonă nu poate fi dializat.
Nu există risc de acumulare în caz de anurie, deoarece eliminarea are loc exclusiv prin materiile
fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii adecvate cu levometadonă. Pentru evaluare pot fi utilizate concluziile şi datele
rezultate din studiile cu D,L-metadonă.
Toxicitate cronică
A fost administrat clorhidrat de metadonă oral la şobolani, pe o perioadă de 80 de săptămâni, cu
creşteri progresive de 5, 10 sau 15 mg/kg corp/zi. Tratamentul cu clorhidrat de metadonă a condus
la o creştere a activităţii N-demetilazei. Acest efect se presupune că este un mecanism de adaptare
al hepatocitelor la metabolizarea clorhidratului de metadonă.
Incidenţa toxicităţii acute a fost investigată la maimuţe sănătoase (6 animale şi 6 animale control)
care au primit o doză moderată, difinită de metadonă. După 13-28 săptămâni de tratament
continuu, la 4 din cele 6 maimuţe a apărut o reactie toxică acută, cu potential letal la o doză de
întreţinere de clorhidrat de metadonă tolerată anterior (15 mg/kg corp/zi). Această reacţie s-a
caracterizat prin depresie mintală şi respiratorie pronunţată. Cu toate acestea, la om nu s-au
observant reacţii comparabile de moarte subită în timpul dozării continue de clorhidrat de
metadonă.
Patogenia exactă privind lezarea cronică a ficatului observată la pacienţii dependenţi de opioide în
timpul tratamentului de întreţinere de lungă durată rămâne neclară. Analiza exactă este îngreunată
de faptul că marea majoritate a pacienţilor abuzează de mai mult de o substanţă. În ciuda
potenţialului hepatotoxic al metadonei, trebuie luaţi în consideraţie diferiţi alţi factori responsabili
de lezarea hepatică: infecţiile cu hepatită-B şi C precum şi abuzul concomitent de alcool etilic şi
multiple substanţe. Studiile pe culturi de hepatocite umane au demostrat că alcoolul etilic poate
potenţa direct hepatotoxicitatea heroinei şi metadonei.
Potenţial mutagen şi tumorigen
Studiile in vitro şi in vivo au furnizat rezultate contradictorii în ceea ce priveşte genotoxicitatea
metadonei, cu indice scăzut de potenţial clastogen. Totuşi, din datele disponibile nu se poate
realiza o evaluare a riscului pentru utilizarea clinică.
Studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci nu demonstrează potenţialul carcinogen al
metadonei.
17
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Administrarea la şobolani a unei doze de 20 mg metadonă/kg corp/zi timp de 5 zile a dus la
scăderea masei prostatei, a veziculelor seminale şi a testiculelor. Puii proveniţi din şobolanii
masculi trataţi cu metadonă (până la 38 mg/kg corp/zi) au prezentat o rată a mortalităţii neo-natale
de până la 74%.
Puii femelelor şobolan cu dependenţă la metadonă au prezentat întârzierea creşterii post-natale a
creierului, greutate corporală scăzută şi mortalitate neonatală crescută.
Puii proveniţi din şobolanii masculi trataţi cu metadonă din ziua 14 până în ziua 19 a gestaţiei au
prezentat o importantă scădere a valorii de testosteron din sânge (este posibil antagonismul cu
naloxona).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Acid citric monohidrat pentru ajustarea pH-ului
Citrat de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 6 luni.
Perioada de valabilitate după diluare cu siropuri conservate: 1 lună la temperaturi sub 25°C.
Perioada de valabilitate după diluare cu apă, suc de mere sau portocale: până la 24 ore, la
temperaturi sub 25°C.
A se păstra soluțiile diluate în flacoane din sticlă de culoare brună sau ferite de lumină.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere a flaconului şi pentru diluţia medicamentului,
vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Flacon din sticlă brună de tip III, sig ila t cu capac cu filet de culoare albă (polipropilenă şi
polietilenă), prevăzut cu inel de siguranţă, pipetă gradată pentru administrare orală și adaptor
pentru flacon. Pipeta are gradaţii de 0,25 ml (corespunzător la 1,25 mg clorhidrat de
levometadonă).
Levo-Methasan este disponibil în ambalaje a 100 ml, 150 ml, 300 ml și 500 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru utilizare la domiciliu, medicamentul poate fi diluat în proporţie de 1:1 cu sirop conservat. În
acest scop, 1 parte de concentrat este diluată cu 1 parte de diluant.
Pentru utilizare imediată, medicamentul poate fi diluat cu apă, suc de mere sau portocale în
proporţie de 1:5. În acest scop, 1 parte de concentrat este diluată cu 4 părţi de apă, suc de mere sau
portocale.
Densitatea Levo-Methasan este de 1,00 g/ml.
Pentru a evita confuzia, diluanţii şi concentraţiile diluţiilor în mg/ml, inclusiv data preparării
soluţiei trebuie înscrise pe flaconul din sticlă utilizat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9777/2017/01–02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine clorhidrat de levometadonă 5 mg, echivalent la
levometadonă bază 4,48 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut
1 ml de concentrat pentru soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,8 mg și
parahidroxibenzoat de propil 0,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie orală
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie, cu gust amar, lipsită de particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Clorhidratul de levometadonă, substanţa activă din Levo-Methasan, este utilizat pentru tratamentul
oral de întreţinere (tratament de substituţie) în cadrul dependenţei de opiacee dovedite la adulţi, în
asociere cu asistenţă medicală şi psihosocială adecvată și în conformitate cu reglementările
ghidurilor naţionale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul de substituţie cu levometadonă trebuie prescris de către un medic cu experienţă şi
specializat în tratamentul pacienţilor cu dependenţă faţă de opiacee/medicamente opioide.
Clorhidratul de levometadonă acţionează timp de 24 de ore şi trebuie administrat zilnic la aceeaşi
oră.
Doze
Levometadona este de aproximativ două ori mai eficientă decât metadona.
2
Adulţi
Acest medicament trebuie întotdeauna administrat oral, cu sau fără alimente.
Acest medicament trebuie diluat cu apă, suc de mere sau portocale în proporție de 1:5 (o parte
concentrat și 4 părți apă, suc de mere sau portocale) sub controlul vizual (administrare
supravegheată) al persoanelor autorizate conform reglementărilor naţionale. În cazul administrării
la domiciliu, medicamentul trebuie diluat cu sirop conservat în proporție de 1:1 (o parte concentrat
și o parte dizolvant).
Doza trebuie administrată şi eliberată exclusiv de către medic sau de către o persoană desemnată de
către medic (de exemplu, farmacist).
Cantitatea care trebuie administrată nu trebuie niciodată să fie măsurată de către pacient.
Vă rugăm să consultați “Mod de administrare” din cadrul acestei secțiuni, precum și secțiunea 6.6
pentru instrucțiuni suplimentare.
Doza initială trebuie administrată dimineaţa.
Acest medicament nu trebuie injectat.
Doza trebuie ajustată treptat, în funcţie de necesităţile fiecărui pacient.
Doza este stabilită pe baza apariţiei simptomelor de sevraj şi trebuie ajustată pentru fiecare
pacient, în funcţie de situaţia acestuia şi de modul în care se simte. În general, după ajustarea
dozei, obiectivul terapeutic constă în administrarea dozei de întreţinere minime posibile.
Este posibil ca ghidurile naționale să difere în ceea ce privește dozele descrise mai jos și, de acea,
trebuie urmate.
Începerea tratamentului
În general, doza iniţială va fi cuprinsă între 10 mg şi 15 mg. În cazurile în care toleranţa la opioide
este crescută, doza iniţială normală va fi cuprinsă între 12,5 mg şi 20 mg.
Trebuie menţionat faptul că pierderea toleranţei la opioide poate să apară în câteva zile după
întreruperea/reducerea consumului de obişnuit de opiacee.
Pacienţilor cu un prag de toleranţă scăzut sau nesigur (de exemplu după ieşirea din închisoare)
trebuie să li se administreze cea mai mica doză initială posibilă.
Pentru evitarea simptomelor de sevraj, se poate administra o doză suplimentară în seara primei zile
de tratament, în funcţie de efectul subiectiv sau obiectiv. Această administrare trebuie efectuată
numai sub atentă monitorizare medicală şi supraveghere în cadru spitalicesc, acolo unde este cazul.
Dacă apar simptome de sevraj, doza trebuie crescută treptat, cu maximum 2,5-5 mg clorhidrat de
levometadonă per administrare. Titrajul dozelor este complet dacă nu mai apar simptome de sevraj.
Trebuie luate în consideraţie limitele toleranţei individuale.
Doza individuală în timpul fazei de titrare se realizează prin aplicarea de volume diferite
măsurate cu pipeta gradată inclusă în ambalaj, care are o acurateţe de 0,25 ml (corespunzător la
1,55 mg clorhidrat de levometadonă). Pentru prepararea soluţiei gata pentru administrare vezi
secţiunea “Mod de administrare”.
3
Tratamentul de întreţinere
În scopul efectuării tratamentului de întreţinere, se recomandă o creştere a dozei de maximum 5
mg o dată. Levometadona are o rată de eliminare scăzută, fapt care conduce la o dezvoltare lentă a
toleranţei, fiecare creştere a dozei putând determina deprimare respiratorie într-un interval de timp
de 1-2 săptămâni.
Majoritatea pacienţilor cu tratament de întreţinere vor necesita doze de 30 mg - 60 mg pe zi, în
scopul efectuării unui tratament eficace şi sigur; cu toate acestea, este posibil ca unii pacienţi să
necesite o doză mai mare. Doze mai mari trebuie administrate numai în cazuri excepţionale şi
individuale, justificate şi numai dacă consumul simultan poate fi exclus. Se recomadă determinarea
concentraţiilor plasmatice ale levometadonei.
Levometadona se administrează de obicei o dată pe zi. Dacă se administrează mai frecvent,
există risc de acumulare şi supradozaj.
Trecerea la tratamentul cu alte substanţe de substituţie
Dacă pacientul a fost tratat cu o asociere de agonist/antagonist (de exemplu buprenorfină), doza
trebuie redusă treptat atunci când se începe tratamentul cu levometadonă. Dacă se întrerupe
tratamentul cu levometadonă şi se intenţionează trecerea la tratamentul cu buprenorfină
administrată sublingual (în special în asociere cu naloxona), doza de levometadonă trebuie redusă
treptat la 1 5 -25 mg/zi. Doze mai mari de levometadonă pot determina sevrajul forţat din cauza unei
legări mai stabile a buprenorfinei pe receptorul μ şi a agonismului său parţial. Pentru a evita
agravarea sevrajului, inducția cu buprenorfină trebuie întreprinsă atunci când semnele obiective ale
sevrajului devin evidente.
Dacă se face trecerea de la metadonă la levometadonă, trebuie avut în vedere un raport de doze de
2:1 (metadonă:levometadonă), respectiv 20 mg clorhidrat de metadonă corespund unei doze de 10
mg clorhidrat de levometadonă (2 ml Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală).
Unii pacienţi pot necesita o ajustare suplimentară a dozei la trecerea de la tratamentul cu
levometadonă la cel cu metadonă.
Clorhidrat de
levometadonă Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
(pipetă gradată cu diviziuni de 0,25 ml)
2,5 mg 0,5 ml
5 mg 1 ml
7,5 mg 1,5 ml
10 mg 2 ml
12,5 mg 2,5 ml
15 mg 3 ml
17,5 mg 3,5 ml
20 mg 4 ml
22,5 mg 4,5 ml
25 mg 5 ml
27,5 mg 5,5 ml
30 mg 6 ml
32,5 mg 6,5 ml
35 mg 7 ml
37,5 mg 7,5 ml
40 mg 8 ml
42,5 mg 8,5 ml
45 mg 9 ml
47,5 mg 9,5 ml
50 mg 10 ml
4
Modificări ale dozei
Modificările dozei trebuie efectuate de medicul responsabil cu continuarea tratamentului numai
după consultarea cu medicul responsabil cu stabilirea dozelor de întreţinere.
Reducerea dozei şi întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată progresiv, dacă este posibil, cu paşi
mici (cu câte 2,5 mg – 5 mg clorhidrat de levometadonă) pe parcursul mai multor
săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, cu o atenţie specială asupra
consumului simultan (prelevarea de mostre de urină sub supraveghere).
Întreruperea rapidă a levometadonei poate determina apariţia simptomelor de sevraj şi o scădere a
toleranţei la opiacee într-un interval de timp foarte scurt.
Dozele mari de opiacee sunt tolerate numai la administrarea de lungă durată. Astfel, pacientul trebuie
informat foarte clar asupra toleranţei la opiacee şi a riscurilor privind recurenţa, inclusiv asupra
riscului privind supradozajul cu efect letal.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi
Utilizarea Levo-Methasan nu este recomandată la copii şi adolescenţi din cauza datelor
insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
Pacienţi cu vârsta peste 65 ani
Ca urmare a clearace-ului scăzut, pentru prevenirea supradozajului, poate fi necesară reducerea
dozei la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
La pacienţii cu afecţiuni renale sau hepatice uşoare până la moderate, poate fi necesară
prelungirea intervalului de administrare a dozei sau reducerea dozei. În cazul bolilor hepatice
cornice stabile nu este necesară adaptarea dozei de întreţinere (pentru informaţii suplimentare vezi
pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Paciente gravide
Pentru pacientele gravide poate fi necesară administrarea dozei de două ori pe zi din cauza
accelerării metabolismului prin inducţie enzimatică, scăderii absorbţiei şi clearace-ului crescut
(pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.6).
Mod de administrare
Administrare orală.
Levo-Methasan 5 mg/ml concentrat pentru soluţie orală
Levo-Methasan trebuie diluat în proporţie de 1:1 cu sirop conservat pentru administrarea la
domiciliu. Pentru consumul imediat, concentratul trebuie diluat în proporţie de 1:5 cu apă, suc de
mere sau portocale pentru obţinerea unei soluţii de 1 mg/ml (vezi pct. 6.6). Ambalajul include o
seringă gradată pentru măsurarea dozei necesare. Pentru a evita confuziile, diluanţii şi concentraţiile
diluţiilor în mg/ml, inclusiv data preparării trebuie înscrise pe flacoanele utilizate.
Trebuie avut în vedere ca doza zilnică să fie administrată sub supraveghere şi control vizual (de
exemplu, într-o farmacie) în conformitate cu reglementările ghidurilor naţionale, cu excepţia cazului
în care recomandările ghidurilor naţionale sunt diferite.
Medicul trebuie să informeze pacientul că administrarea orală este singura cale de administrare
5
autorizată şi sigură a acestui medicament. În plus, el trebuie să sublinize posibilele consecinţe ale
abuzului.
În cazul prescrierii la domiciliu, medicul trebuie să se asigure că:
- riscurile pentru pacient și pentru alte persoane rezultate din prescrierea la domiciliu sunt
excluse, pe cât posibil
- pacientul utilizează medicamentul de substituție prescris exclusiv așa cum i-a fost recomandat
Prescierea la domiciliu trebuie întreruptă imediat dacă medicamentul este utilizat în mod eronat de
către pacient.
Durata tratamentului este în conformitate cu scopul terapeutic stabilit, cu progresul tratamentului de
substituţie şi cu necesităţile individuale ale pacientului.
Durata tratamentului poate varia de la administrarea pe termen scurt a medicamentului (de exemplu
tratamentul de substituţie în cazul pacienţilor dependenţi de droguri internaţi în spital) la
administrarea pe termen lung a acestuia.
Instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare sunt furnizate în secţiunea 6.6.
4.3. Contraindicaţii
Acest medicament nu trebuie utilizat în urmatoarele cazuri:
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- astm bronşic sever sau alte afecțiuni asociate cu obstrucție bronșică
- insuficiență a centrului respirator și a funcției respiratorii moderată până la severă
- prelungire a intervalului QT, inclusiv sindrom de interval QT lung congenital
- ileus paralitic și tulburări abdominale acute.
Ca pentru toate opiaceele, acest medicament nu trebuie administrat la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă, deoarece acest lucru poate precipita apariţia encefalopatiei porto-sistemice la
pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionare:
Trebuie avut în vedere faptul că levometadona este de aproximativ două ori mai eficientă
decât racematul de metadonă (vezi pct. 4.2).
Tratamentul trebuie administrat cu deosebită precauţie în cazul
- pacienţilor cu risc crescut: încercările de suicid cu opiacee, în special în combinaţie cu
antidepresivelor triciclice, alcool şi alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot
face parte din starea clinică specifică dependenţei de droguri. Pentru pacienţii care prezintă
un comportament cu risc crescut persistent asociat cu o utilizare necontrolabilă a
medicamentului în pofida intervenţiei farmacoterapeutice adecvate, trebuie avută în vedere
o evaluare individuală şi o planificare a tratamentului care poate include spitalizarea.
- tulburări abdominale acute. Similar altor agonişti-μ, tratamentul cu metadonă poate masca
diagnosticul sau evoluţia clinică în cazul pacienţilor care au tulburări abdominale acute.
Prin urmare, pacienţii care prezintă semne de tulburări abdominale acute în timpul
tratamentului de substituţie trebuie atent monitorizaţi până la stabilirea diagnosticului.
6
Levometadona este un medicament cu potential primar de dependenţă şi poate provoca
dependenţă în cazul utilizării prelungite şi repetate. Pot să apară dependenţa fizică şi psihică,
precum şi toleranţă.
Levometadona poate produce somnolenţă şi reduce starea de conştienţă. Toleranţa la aceste efecte
poate apărea după administrări repetate.
Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina apariţia simptomelor de sevraj.
Levometadona trebuie utilizată numai de către medici autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor
dependenţi de opiacee/opiode deoarece dozele uzuale utilizate în tratamentul de substituţie pot
determina intoxicaţie severă, care poate culmina cu decesul pacienţilor fără toleranţă la opiacee.
Motilitate gastrointestinală
Opioidele, incluzând levometadona, pot provoca constipaţie, deosebit de periculoasă la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă. Astfel, măsurile de evitare a constipaţiei trebuie iniţiate din timp.
Precauţii
Monitorizare medicală specială este necesară în caz de
- hipotensiune arterială cu hipovolemie,
- tulburări ale tractului biliar,
- afecţiuni obstructive şi inflamatorii intestinale,
-
- prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT (care poate fi cauzată şi de
administrarea altor medicamente) sau anomalii electrolitice, în special hipokaliemie,
- bradicardie clinic semnificativă,
- boală cardiacă avansată sau ischemică,
- antecedente de defecte în conducerea cardiacă,
- tratament cu antiaritmice de clasă I şi III,
- sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6),
- afectare a conştienţei,
- utilizare concomitentă a altor deprimate SNC sau respiratorii,
- afecţiuni în care trebuie evitată deprimarea respiratorie,
- presiune intracraniană crescută,
- iniţiere sau terminare a unui tratament antiretroviral, deoarece substanţele antiretrovirale pot
scădea sau creşte concentraţiile de metadonă (vezi pct. 4.5),
- pancreatită,
- tratamentul simultan cu inhibitori ai citocromului P450 CYP3A4 (vezi pct. 4.5),
- convulsii,
- hipotiroidism,
- insuficienţă adenocorticală,
- şoc,
- miastenia gravis.
Riscuri speciale în cazul pacienţilor care primesc tratament de substituţie
- Similar altor opioide, levometadona are potenţial în ceea ce priveşte abuzul şi dependenţa.
- Pacientul trebuie informat că utilizarea alcoolului, a opiaceelor ilegale, a altor deprimante
ale SNC (cum sunt benzodiazepinele sau hipnoticele) sau a altor substanţe utilizate în
tratamentul de substituţie, potenţeză riscul de deprimare respiratorie care poate determina
decesul prin stop respirator.
-
În timpul tratamentului de substituţie este necesară efectuarea testelor periodice de urină
pentru determinarea prezenţei de opiacee (chiar analiza cantitativă), barbiturice,
metaqualonă şi benzodiazepine şi, dacă este nevoie, pentru prezenţa de cocaină şi
7
amfetamine şi metaboliţii acestora; a se vedea reglementările ghidurilor naţionale.
- În cazul dozelor zilnice mari, este necesară monitorizarea medicală atentă privind
tulburările somatice şi mintale.
- Tratamentul cu antagonişti opioizi conduce la apariţia simptomelor de sevraj.
- Întreruperea tratamentului trebuie întotdeauna efectuată gradual pentru a evita apariţia
simptomelor de sevraj (vezi pct. 4.2).
Aritmie cardiacă
Studiile clinice au arătat că prelungirea intervalului QT apare mai puţin frecvent în timpul
tratamentului cu metadonă administrată în doze mari (> 100 mg zilnic). Prin urmare, există risc
pentru dezvoltarea tahicardiei ventriculare polimorfe (Torsada vârfurilor). Monitorizarea ECG este
în general recomandată înaintea tratamentului cu metadonă, în special la pacienții cu factori de
risc cunoscuți pentru prelungirea intervalului QT sau în cazul tratamentului concomitent cu
medicamente care au potențial de prelungire a intervalului QT.
Monitorizarea ECG trebuie repetată la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului pentru a
demonstra şi cuantifica efectul clorhidratului de metadonă asupra intervalului QT.
Monitorizarea ECG este de asemenea recomandată înaintea unei creşteri a dozei peste 50 mg/zi şi
la şapte zile după ajustarea treptată a dozei.
Aceste recomandări sunt valabile însă pentru metadonă care este un amestec racemic.
Levometadona prezintă un profil risc-beneficiu cardiovascular mai bun faţă de metadonă şi, prin
urmare, prezintă un risc redus privind aritmia cardiacă.
Deprimare respiratorie
Ca şi în cazul altor opioide, levometadona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu astm
bronşic, boală pulmonară obstructivă cronică sau cord pulmonar şi la pacienţi cu rezerve
respiratorii foarte limitate, insuficienţă pulmonară preexistentă, hipoxie sau hipercapnie. Chiar şi
la doze terapeutice obişnuite pentru narcotice, aceşti pacienţi pot prezenta o scădere a activităţii
respiratorii şi o creştere concomitentă a rezistenţei în căile respiratorii, care culminează cu apnee.
La pacienţii predispuşi la apariţia unor astfel de fenomene atopice, astmul bronşic preexistent,
erupţiile cutanate şi eozinofilia pot fi exacerbate.
Presiune intracraniană
Efectele deprimante respiratorii ale narcoticelor şi capacitatea acestora de a creşte presiunea
unor leziuni la nivelul craniului sau
presiunii intracraniene crescute preexistente. În plus, opioidele produc reacţii adverse care pot
masca evoluţia clinică a pacienţilor cu leziuni craniene.
Referitor la profilul de eficacitate al levometadonei ca şi agonist-μ, aceasta trebuie utilizată cu
prudenţă şi numai dacă acest lucru este considerat esential pentru tratamentul acestor pacienţi.
Informaţii suplimentare
Oprirea tratamentului după utilizări repetate sau administrarea unui antagonist de opioide
provoacă sindromul de sevraj.
Consumul de levometadonă de către pacienţii fără toleranţă la opioide pune viaţa în pericol şi
poate provoca moartea prin stop respirator. Astfel este obligatoriu ca acest medicament să fie
păstrat în permanenţă într-un loc sigur şi să nu fie lăsat la vederea şi îndemâna copiilor.
Levo-Methasan este destinat numai tratamentului de substituţie şi administrării orale. Abuzul
intravenos de Levo-Methasan poate duce la reacţii adverse grave
cu potenţial letal.
Consumul concomitent
Abuzul de droguri, alcool şi medicamente în timpul tratamentului de substituţie poate pune viaţa
în pericol şi trebuie evitat prin toate mijloacele.
Dacă este necesar, trebuie efectuate regulat teste de urină pentru a determina un potential consum
8
concomitent de alte droguri ilegale.
Levo-Methasan este indicat numai pentru administrare orală. Administrarea intravenoasă abuzivă
de Levo-Methasan poate conduce la apariţia de reacţii adverse grave cum sunt sepsis, flebită sau
embolism pulmonar.
Durerea şi comorbidităţile în timpul tratamentului de substituţie
- Efectul de ameliorare a durerii indus de levometadonă poate masca simptomele unei
posibile comorbidităţi. Pacienţii trebuie informaţi sau monitorizaţi adecvat dacă este
necesar.
- În cazul apariţiei durerii în timpul tratamentului de substituţie, este necesară administrarea
de analgezice suplimentare, după verificarea corelaţiei somatice (dacă este posibil,
acordarea de asistenţă în cadrul unui centru specializat).
- Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienţilor vârstnici, pacienţilor cu afecţiuni renale
şi al celor cu afecţiuni hepatice cronice severe sau în cazul pacienţilor cu o stare generală
proastă (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Nu există suficiente date disponibile privind siguranța și eficacitatea utilizării Levo-Methasan la
copii și adolescenți.
Acest medicament conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de
propil care pot determina reacţii alergice, inclusiv reacţii de tip întârziat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Majoritatea studiilor de interacţiune au fost efectuate cu metadonă, însă sunt valabile şi în cazul
levometadonei.
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitori ai glicoproteinei P: metadona este un substrat al glicoproteinei-P; prin urmare, toate
medicamentele care inhibă glicoproteina P (de exemplu chinidina, verapamilul, ciclosporina) pot
creşte concentraţia plasmatică a metadonei. Efectul farmacodinamic al metadonei poate fi
deasemenea crescut din cauza pasajului crescut la nivelul barierei hematoencefalice.
Inductori ai enzimei CYP3A4: m etadona este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct.
5.2). Prin inducerea izoenzimei CYP3A4, clearance-ul metadonei va creşte, iar concentraţiile
plasmatice vor scădea. Inductorii acestei enzime (barbiturice, carbamazepină, fenitoină,
nevirapină, rifampicină, efavirenz, amprenavir, spironolactonă, dexametazonă, Hypericum
perforatum (sunătoare) pot induce metabolismul hepatic. De exemplu, la pacienţii trataţi cu
levometadonă (35 mg - 100 mg pe zi) valorile medii ale concentraţiei plasmatice maximale şi
ASC au scăzut cu 48 % şi, respectiv, cu 57 % după trei săptămâni de tratament cu efavirenz 600
mg pe zi,
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt mai marcate dacă inductorul este administrat după ce a
început tratamentul cu levometadonă.
În urma acestor interacţiuni au fost raportate simptome de sevraj; prin urmare poate fi necesară
creşterea dozei de metadonă. Dacă se întrerupe tratamentul cu un inductor al izoenzimei
CYP3A4, doza de metadonă trebuie redusă.
Inhibitori ai enzimei CYP3A4: m etadona este un substrat al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct.
5.2). Prin inhibarea izoenzimei CYP3A4, clearance-ul metadonei este scăzut. Administrarea
concomitentă a inhibitorilor
izoenzimei CYP3A4 (de exemplu canabinoide, delavirdină,
claritromicină, telitromicină, eritromicină, ciprofloxacină, fluconazol, itraconazol, ketoconazol,
sucde grepfruit, cimetidină, fluoxetină, fluvoxamină, nefazodonă) poate duce la creşterea
9
concentraţiilor plasmatice de metadonă. În cazul administrării concomitente de fluvoxamină s-a
demonstrat o creştere cu 40 - 100 % a raportului dintre concentraţiile plasmatice şi doza de
metadonă. Dacă aceste medicamente sunt prescrise la pacienţi care urmează tratamentul cu
metadonă, trebuie avut în vedere riscul de supradozaj.
Medicamente care afectează aciditatea urinei: metadona este o bază slabă.
Substanţele care acidifiază urina (cum sunt clorura de amoniu şi acidul ascorbic) pot creşte
clearance-ul renal al metadonei. Pacienţilor cărora li se administrează metadonă li se recomandă
să evite produsele care conţin clorură de amoniu.
Tratamentul concomitent împotriva infecţiei cu HIV: u nii inhibitori de protează (amprenavir,
nelfinavir, abacavir, lopinavir/ritonavir şi ritonavir/saquinavir) par să scadă concentraţiile
plasmatice ale metadonei. A t u n c i când ritonavir a fost administrat în monoterapie, s-a observat
o creştere de două ori a ASC a metadonei. Metadona creşte concentraţiile plasmatice ale
zidovudinei (un analog nucleozidic) atunci când zidovudina este administrată atât oral, cât şi
intravenos. Acest efect este mai evident după administrarea orală decât după administrarea
intravenoasă a zidovudinei. Aceste observaţii sunt probabil determinate de inhibiţia
glucuronoconjugării zidovudinei însoţită de clearance-ul scăzut al zidovudinei. În timpul
tratamentului cu metadonă, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea apariţiei semnelor
de toxicitate provocată de zidovudină, motiv pentru care poate fi necesară scăderea dozei de
zidovudină. Din cauza interacţiunilor reciproce dintre zidovudină şi metadonă (zidovudina este
un inductor al izoenzimei CYP3A4), pot apărea simptome tipice de sevraj la opioide în
timpul administrării concomitente (cefalee, mialgie, fatigabilitate şi iritabilitate).
Didanozină şi stavudină: metadona întârzie absorbţia şi creşte metabolismul de prim pasaj al
stavudinei şi didanozinei, ceea ce duce la scăderea biodisponibilităţii stavudinei şi didanozinei.
Metadona poate creşte de două ori concentraţiile plasmatice ale desipraminei.
Tratamentul concomitent al infecției cu virusul Hepatitei C:
Peginterferon alfa-2a/2b
În cadrul studiilor clinice s-a constat că peginterferon alfa-2a/2b nu influenţează farmacocinetica
metadonei.
Telaprevir
În cadrul studiilor clinice s-a constatat că telaprevir a redus semnificativ concentraţia plasmatică
maximă a metadonei.
Interacţiuni farmacodinamice
Antagonişti opioizi: naloxona şi naltrexona contracarează efectele metadonei şi induc
s i n d r o m u l d e s e v r a j . În mod similar, buprenorfina poate de asemenea declanşa simptomele de
sevraj.
Deprimante ale SNC (de exemplu opiode, benzodiazepine, alcool): m edicamentele cu efect
sedativ asupra SNC pot determina deprimare respiratorie, hipotensiune arterială, sedare intensă
sau comă; prin urmare, poate fi necesară reducerea dozei unuia sau a ambelor medicamente
pentru a reduce riscul de deprimare respiratorie. Prin urmare, ajustările dozei trebuie efectuate cu
precauţie şi doza trebuie crescută gradual, sub monitorizare medicală constantă.
Medicamentele anestezice, sedative/hipnotice (incluzând benzodiazepine, barbiturice, cloralhidrat
şi clormetiazol), anxiolitice, antipsihotice, antihistaminice de primă generație, antidepresive
triciclice pot creşte efectele deprimante generale ale metadonei când sunt administrate
concomitent (vezi pct. 4.4). Medicamentele antipsihotice pot creşte efectele sedative şi
10
hipotensoare ale metadonei.
Inhibiţia peristaltismului: administrarea concomitentă a metadonei şi a medicamentelor care
inhibă peristaltismul (loperamidă şi difenoxilat) pot duce la constipaţie severă şi creşterea
efectelor deprimante asupra SNC. Opioidele administrate concomitent cu antimuscarinice, pot
duce la constipaţie severă sau ileus paralitic, în special în cazul administrării pe termen lung.
Prelungirea intervalului QT: m etadona nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care
p o t prelungi intervalul QT, cum sunt antiaritmice (sotalol, amiodaronă şi flecainidă),
antipsihotice (tioridazină, haloperidol, sertindol, fenotiazine şi ziprasidonă), antidepresive
(paroxetină, sertralină) sau antibiotice (eritromicină, claritromicină, levofloxacină,
moxifloxacină).
Inhibitori ai MAO: administrarea concomitentă a inhibitorilor MAO poate duce la creşterea
inhibiţiei SNC, hipotensiune arterială gravă şi/sau apnee.
Analgezice: efectul analgesic al tratamentului de substituţie poate fi insuficient în cazul pacienţilor
cărora li se administrează o doză stabilă de levometadonă şi care prezintă traume fizice, durere
postoperatorie sau alte forme de durere acută. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze
analgezice, incluzând opioide care sunt indicate în cazul altor pacienţi care prezintă dureri similare.
Din cauza toleranţei la opioide indusă de levometadonă, atunci când opioidele sunt necesare pentru
tratamentul durerii acute la pacienţii cărora li se administrează levometadonă, deseori vor fi
necesare doze ceva mai mari şi/sau mai frecvente decât în cazul altor pacienţi, care nu prezintă
toleranţă.
Interacţiuni privind investigaţiile diagnostice/de laborator
Studii privind evacuarea gastrică: opioidele pot întârzia evacuarea gastrică, modificând astfel
rezultatele analizelor.
Imagistica hepatobiliară prin utilizarea de tehneţiu Tc 99m-disofenin: distribuţia tehneţiului Tc 99
m-disofenin la nivelul intestinului subţire poate fi blocată deoarece analgezicele opioide pot
determina constricţia sfincterului Oddi şi creşterea presiunii la nivelul tractului biliar. Aceste
acţiuni determină o întârziere a vizualizării, care poate fi interpretată ca o obstrucţie a ductului
biliar comun.
Presiunea lichidului cefalorahidian: presiunea lichidului cefalorahidian poate fi crescută; efectul este
secundar retenţiei de dioxid de carbon care induce deprimare respiratorie.
Concentraţii plasmatice ale amilazei sau lipazei: concentraţiile plasmatice ale amilazei sau lipazei
pot fi crescute deoarece analgezicele opioide pot provoca contracţia sfincterului Oddi şi presiune
crescută la nivelul tractului biliar; utilitatea diagnostică a determinării acestor enzime poate fi
compromisă timp de până la 24 ore după administrarea medicamentului.
Teste de urină: metadona poate modifica testele de urină şi poate determina un rezultat pozitiv
în cadrul testelor efectuate pentru controlul anti-doping.
Teste de sarcină: metadona poate interfera cu testele urinare de sarcină.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate doar pentru adulţi.
11
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Levometadona traversează placenta.
Utilizarea levometadonei în timpul sarcinii trebuie strict indicată şi însoţită de o monitorizare
adecvată, de preferat într-un centru medical specializat. Utilizarea cronică în timpul sarcinii poate
conduce la obişnuinţă şi dependenţă a fătului, precum şi la simptome de sevraj, deprimare
respiratorie şi greutate mică a nou-născutului. În timpul sarcinii trebuie asigurate un tratament de
substituţie adecvat şi prevenirea simptomelor de sevraj pentru a minimiza afectarea fătului. Din
cauza inducţiei enzimatice, în timpul sarcinii poate fi necesară creşterea dozei. Pentru binele
fătului, este recomandabil să se divizeze doza zilnică pentru a preveni atingerea vârfului
concentraţiilor plasmatice şi pentru a compensa degradarea accelerată a levometadonei, prevenind
astfel simptomele de sevraj.
Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului în timpul sarcinii trebuie efectuate întotdeauna sub
monitorizarea atentă a mamei şi numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Întreruperea administrării medicamentului la nou-născut trebuie efectuată într-o unitate de terapie
intensivă adecvată, destinată copiilor, deoarece tratamentul cu levometadonă poate determina atât
obişnuinţă şi dependenţă a fătului cât şi simptome de sevraj la nou-născut, care necesită tratament.
Aproximativ 60-80% dintre nou-născuţi necesită tratament în cadrul unui spital din cauza
sindromului de abstinenţă la nou-născuţi. Ajustarea dozei (în special scăderea dozei) poate fi
necesară în primele 1-2 săptămâni după naştere.
Alăptarea
Levometadona se elimină în laptele uman. Concentraţiile levometadonei sunt în general scăzute
în laptele uman şi cresc în primele 30 zile. Medicul va decide dacă alăptarea este permisă pe
perioada tratamentului de substituţie.
Cantitatea de levometadonă eliminată în laptele matern nu este suficientă pentru a suprima
simptomele de sevraj care pot să apară la nou-născuți.
Fertilitatea
Metadona nu pare să afecteze fertilitatea la femei.
Studiile efectuate la bărbaţi aflaţi în tratament de întreţinere cu metadonă au demonstrat faptul că
metadona reduce concentraţia plasmatică de testosteron şi determină o scădere marcată a
volumului ejaculării şi motilităţii spermatozoizilor. Numărul de spermatozoizi la subiecţii cărora li
s-a administrat metadonă a fost dublu faţă de subiecţii control, dar acest fapt reflectă lipsa diluării
lichidului seminal.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece funcţiile motorii şi cognitive nu sunt afectate în timpul unui tratament de substituţie
stabil, în general, levometadona nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, capacitatea pacientului de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje trebuie să fie decisă de medicul care îl supraveghează, ţinând cont de
reacţia individuală şi de doza administrată.
Participarea activă în trafic nu este recomandată la începutul tratamentului sau în timpul
periodei de stabilire a dozei, dacă apar simptome de sevraj sau în cazul consumului
concomitent de substanţe care afectează funcţia cognitivă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale levometadonei sunt în general aceleaşi cu cele ale altor opioide, cel mai
frecvent fiind raportate greaţă şi vărsături. Aceste reacţii adverse au fost observate la aproximativ
12
20% dintre pacienţii care urmează tratament cu metadonă în ambulator, unde supravegherea
administrării este deseori nesatisfăcătoare.
Administrarea pe termen lung a levometadonei poate duce la dependenţă de tip morfinic.
Sindroamele de sevraj sunt similare celor observate în cazul morfinei şi heroinei, dar sunt mai
puţin intense, însă cu durată mai mare. Reacţia adversă cea mai gravă observată în cazul
levometadonei este deprimarea respiratorie, care poate apărea în timpul fazei de stabilizare. Au
fost raportate apnee, şoc şi stop cardiac.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate,
sisteme şi organe. Aceste reacţii sunt mai frecvent observate la persoane care nu prezintă
toleranţă la opioide. Grupele de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe (MedDRA) Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă
necunoscută Trombocitopenia reversibilă a fost raportată la
pacienţi cu hepatită cronică, dependenţi de
opioide
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă
necunoscută Creştere a prolactinemiei în condiţiile
administrării pe termen lung
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Retenţie hidrică
Cu frecvenţă
necunoscută Anorexie, hipopotasemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice Frecvente Euforie, halucinaţii
Mai puţin
frecvente Disforie, agitaţie, insomnie, dezorientare, libido
scăzut
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sedare
Mai puţin
frecvente Cefalee, sincopă
Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, mioză, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij
Cu frecvenţă
necunoscutăPierdere a auzului
Tulburări cardiace Rare Bradicardie, palpitaţii, cazuri de prelungire a
intervalului QT şi torsada vârfurilor au fost
raportate în timpul tratamentului cu metadonă, în
special la doze mari.
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente Hiperemie facială, hipotensiune arterială
Rare Şoc
13
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Mai puţin
frecvente Edem pulmonar, exacerbare a astmului bronşic,
uscăciune a secreţiilor nazale, deprimare
respiratorie, în special la doze mari
Rare Stop respirator
Tulburări gastrointestinale
Foarte
frecvente Greaţă, vărsături
Frecvente Constipaţie
Mai puţin
frecvente Xerostomie, glosită
Rare Hipomotilitate intestinală (ileus)
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente Dischinezie a căilor biliare
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţii
Mai puţin
frecvente Prurit, urticarie, alte erupţii cutanate tranzitorii şi
urticarie hemoragică în cazuri mult mai puţin
frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente Retenţie urinară, efect antidiuretic
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin
frecvente Scădere a potenţei sexuale, galactoree,
dismenoree şi amenoree
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente Fatigabilitate, somnolenţă
Mai puţin
frecvente Edem al extremităţilor inferioare, astenie,
edem, hipotermie
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere în greutate
Referinţe
În timpul administrării pe termen lung a levometadonei, cum este în cazul tratamentului de
întreţinere, reacţiile adverse scad succesiv şi progresiv pe parcursul unei perioade de câteva
săptămâni. C u toate acestea, constipaţia şi transpiraţia accentuată rămân adesea permanente.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
14
Intoxicaţii la pacienţi fără toleranţă la opiacee
Intoxicaţii care pot pune viaţa în pericol pot apărea chiar şi la concentraţii mai scăzute decât cele
utilizate în tratamentul de substituţie, în particular la pacienţi fără toleranţă la opiacee (în special la
copii). La adulţii fără toleranţă la opiacee intoxicaţii pot apărea la doze de aproximativ 10 mg
clorhidrat de levometadonă.
Copii şi adolescenţi
La copii cu vârsta de până la 5 ani intoxicaţiile pot apărea la doze de aproximativ 0,5 mg, iar la copii
mai mari, începând de la aproximativ 1,5 mg.
Semne şi simptome ale utilizării excesive de metadonă
Interacţiunile dintre formarea şi continuitatea toleranţei la opioide şi doza de clorhidrat de
levometadonă pot fi complexe. Se recomandă scăderea dozei dacă pacienţii prezintă semne şi
simptome de utilizare excesivă a clorhidratului de levometadonă caracterizate prin “senzaţii
ciudate”, abilitate scăzută de concentrare, somnolenţă şi posibilitatea de a ameţi în timpul
ortostatismului.
Simptomele supradozajului
Supradozajul s e caracterizează prin deprimare respiratorie (scădere a frecvenţei respiratorii şi/sau
a volumului respirator, respiraţie Cheyne-Stokes, cianoză) , somnolenţă extremă cu evoluţie spre
stupor sau comă, mioză, relaxare a musculaturii scheletice, tegumente reci şi umede şi, uneori,
bradicardie şi hipotensiune arterială. Intoxicaţia gravă, în special ca urmare a administrării pe cale
intravenoasă, poate cauza stop respirator, colaps circulator, stop cardiac şi deces.
Tratamentul supradozajului
Dacă sunt necesare, măsurile de urgenţă sau intervenţiile specifice tratamentului intensiv (de
exemplu intubare şi ventilaţie asistată sau controlată) trebuie iniţiate imediat. Poate fi necesară
administrarea de antagonişti narcotici (de exemplu naloxonă) pentru a trata simptomele de
intoxicaţie. Doza pentru fiecare antagonist narcotic diferă (trebuie ţinut cont de recomandările
producătorului!). În special trebuie avut în vedere faptul că le v o metadona are efect deprimant a l
respiraţiei pe termen lung (36 - 48 ore), în timp ce antagoniştii acţionează timp de 1 - 3 ore.
După remisia efectului antagonist pot fi necesare injectări suplimentare. Pot fi necesare măsuri de
prevenire a scăderii temperaturii corporale şi tratament de substituţie volemică.
La persoane cu dependenţă fizică faţă de opioide, administrarea unei doze uzuale de antagonist
narcotic va precipita un sindrom de sevraj acut. Astfel, administrarea unui antagonist la aceste
persoane trebuie evitată, dacă este posibil. Dacă totuşi administrarea este necesară pentru
tratamentul unei deprimări respiratorii severe, aceasta trebuie efectuată cu mare prudenţă.
În cazul intoxicaţiei orale cu levometadonă, trebuie efectuat lavajul gastric numai după tratamentul
cu antagonişti narcotici.
În cazul lavajului gastric dar şi înainte de administrarea antagoniştilor narcotici trebuie acordată o
importanţă deosebită protecţiei tractului respirator, prin intubare (poate fi posibilă inducerea
emezei).
Clorhidratul de levometadonă nu poate fi dializat.
Întreruperea tratamentului cu clorhidrat de levometadonă
Dacă doza de clorhidrat de levometadonă prescrisă este prea mică, în intervalul de dozaj de 24 de
ore pot apărea simptome de sevraj (congestie nazală, simptome abdominale, diaree, dureri
musculare, anxietate). Medicii care supraveghează tratamentul trebuie să fie conştienţi de faptul că
doza poate fi schimbată dacă pacienţii acuză simptome de sevraj.
15
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodimanice
Grupa farmacoterapeutică: Medicament utilizat în tratamentul dependenţei de opioide, codul ATC:
N07BC02
Mecanism de acțiune
Levometadona este un agonist opioid puternic cu acţiuni predominante asupra receptorului µ.
Levometadona prezintă afinitate minimă pentru receptorii κ şi δ.
Efecte farmacodinamice
Levometadona este enantiomerul activ al metadonei. Prin activarea receptorului opioid µ,
levometadona inhibă transmisia sinaptică la nivelul SNC, precum şi la nivelul plexului mienteric.
Acțiunile farmacologice ale levometadonei sunt similare cu cele ale morfinei. Aceste acțiuni au ca
efect analgezia, deprimarea respiratorie, suprimarea tusei, greaţa şi vărsăturile, constipaţia, retenția
urinară (din cauza scăderii motilității musculaturii netede şi creșterii tonusului) și constricţia
pupilară (mioza). Dependența fizică și simptomele de sevraj apar mai lent decât în cazul morfinei
sau al heroinei. Levometadona poate suprima simptomele de sevraj care apar la întreruperea altor
opiacee puternice. Poate să apară toleranța la medicament, cu excepția constipației și a miozei.
Efectul apare la 30-60 minute după administrarea orală sau la 10-20 minute după administrarea
parenterală. Deşi după administrarea parenterală efectul se instalează mai repede, el durează mai
mult după administrarea orală, persistând 6-8 ore. Efectul poate fi prelungit până la 22-48 ore în
cazul pacienţilor dependenţi fizic şi al pacienţilor cărora li se administrează repetat clohidrat de
levometadonă. Efectele deprimării respiratorii pot persista 36-48 ore după supradozaj.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levometadona a p a r ţ i n e opioidelor liposolubile şi este bine absorbită de la nivelul tractului
gastrointestinal, dar este supusă extensiv metabolizării de prim pasaj hepatic. Biodisponibilitatea
este de peste 80%.
Distri buţie
Levometadona se leagă de albumină şi de alte proteine plasmatice şi de proteinele tisulare
(probabil lipoproteine), concentraţiile la nivel pulmonar, hepatic şi renal fiind mult mai mari
decât cele plasmatice. Farmacocinetica levometadonei este neobişnuită, în sensul că există o
legare extensivă de proteinele tisulare şi un transfer relativ lent între aceste rezervoare tisulare
şi plasmă. Levometadona se excretă în transpiraţie şi poate fi găsită în salivă, laptele uman şi
sângele din cordonul ombilical.
Metabolizare
Metadona este metabolizată în principal de ficat prin N-demetilare (levometadona este demetilată în
proporţie mai mică decât dextrometadona). Până în prezent au fost identificaţi 32 de metaboliţi; cu
toate acestea, numai 2% dintr-o doză corespunde la doi metaboliţi activi din punct de vedere
farmacologic. Metabolizarea este parţial stereoselectivă având în vedere că izoenzima CYP2C19
metabolizează în mod preferenţial levometadona.
Studiile indică faptul că timpul necesar atingerii stării de echilibru este foarte variabil, variind de la
1 zi la câteva săptămâni. În timpul tratamentului, clearance-ul levometadonei este accelerat ca
urmare a auto-inducţiei metabolismului de către i z o en z i ma CYP3A4.
16
Eliminare
Eliminarea clorhidratului de levometadonă şi a metaboliţilor săi are loc pe cale renală şi biliară.
Timpul de înjumătăţire mediu este de 25 ore (13-47 ore), însă variază foarte mult între indivizi. La
doze mari, eliminarea renală constituie mecanismul principal de eliminare; după adminstrarea de
doze >80 mg, se recuperează aproximativ 60% din clorhidratul de levometadonă nemodificat.
Efectele cumulative, precum și eliminarea prelungită se explică prin afinitatea mare a metadonei
față de țesuturi.
Eliminarea renală depinde foarte mult de pH şi creşte odată cu scăderea pH-ului urinei.
Levometadona şi dextrometadona au timpi de înjumătăţire diferiţi (t
1/2 = 37,5 şi respectiv 28,6
ore). 10-45% din cantitatea totală recuperată este eliminată pe cale biliară. Metaboliţi se regăsesc
de asemenea şi în sudoare.
Clorhidratul de levometadonă nu poate fi dializat.
Nu există risc de acumulare în caz de anurie, deoarece eliminarea are loc exclusiv prin materiile
fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există studii adecvate cu levometadonă. Pentru evaluare pot fi utilizate concluziile şi datele
rezultate din studiile cu D,L-metadonă.
Toxicitate cronică
A fost administrat clorhidrat de metadonă oral la şobolani, pe o perioadă de 80 de săptămâni, cu
creşteri progresive de 5, 10 sau 15 mg/kg corp/zi. Tratamentul cu clorhidrat de metadonă a condus
la o creştere a activităţii N-demetilazei. Acest efect se presupune că este un mecanism de adaptare
al hepatocitelor la metabolizarea clorhidratului de metadonă.
Incidenţa toxicităţii acute a fost investigată la maimuţe sănătoase (6 animale şi 6 animale control)
care au primit o doză moderată, difinită de metadonă. După 13-28 săptămâni de tratament
continuu, la 4 din cele 6 maimuţe a apărut o reactie toxică acută, cu potential letal la o doză de
întreţinere de clorhidrat de metadonă tolerată anterior (15 mg/kg corp/zi). Această reacţie s-a
caracterizat prin depresie mintală şi respiratorie pronunţată. Cu toate acestea, la om nu s-au
observant reacţii comparabile de moarte subită în timpul dozării continue de clorhidrat de
metadonă.
Patogenia exactă privind lezarea cronică a ficatului observată la pacienţii dependenţi de opioide în
timpul tratamentului de întreţinere de lungă durată rămâne neclară. Analiza exactă este îngreunată
de faptul că marea majoritate a pacienţilor abuzează de mai mult de o substanţă. În ciuda
potenţialului hepatotoxic al metadonei, trebuie luaţi în consideraţie diferiţi alţi factori responsabili
de lezarea hepatică: infecţiile cu hepatită-B şi C precum şi abuzul concomitent de alcool etilic şi
multiple substanţe. Studiile pe culturi de hepatocite umane au demostrat că alcoolul etilic poate
potenţa direct hepatotoxicitatea heroinei şi metadonei.
Potenţial mutagen şi tumorigen
Studiile in vitro şi in vivo au furnizat rezultate contradictorii în ceea ce priveşte genotoxicitatea
metadonei, cu indice scăzut de potenţial clastogen. Totuşi, din datele disponibile nu se poate
realiza o evaluare a riscului pentru utilizarea clinică.
Studiile pe termen lung la şobolani şi şoareci nu demonstrează potenţialul carcinogen al
metadonei.
17
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Administrarea la şobolani a unei doze de 20 mg metadonă/kg corp/zi timp de 5 zile a dus la
scăderea masei prostatei, a veziculelor seminale şi a testiculelor. Puii proveniţi din şobolanii
masculi trataţi cu metadonă (până la 38 mg/kg corp/zi) au prezentat o rată a mortalităţii neo-natale
de până la 74%.
Puii femelelor şobolan cu dependenţă la metadonă au prezentat întârzierea creşterii post-natale a
creierului, greutate corporală scăzută şi mortalitate neonatală crescută.
Puii proveniţi din şobolanii masculi trataţi cu metadonă din ziua 14 până în ziua 19 a gestaţiei au
prezentat o importantă scădere a valorii de testosteron din sânge (este posibil antagonismul cu
naloxona).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
Parahidroxibenzoat de propil (E 216)
Acid citric monohidrat pentru ajustarea pH-ului
Citrat de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct.
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 6 luni.
Perioada de valabilitate după diluare cu siropuri conservate: 1 lună la temperaturi sub 25°C.
Perioada de valabilitate după diluare cu apă, suc de mere sau portocale: până la 24 ore, la
temperaturi sub 25°C.
A se păstra soluțiile diluate în flacoane din sticlă de culoare brună sau ferite de lumină.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condiţii de păstrare după prima deschidere a flaconului şi pentru diluţia medicamentului,
vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Flacon din sticlă brună de tip III, sig ila t cu capac cu filet de culoare albă (polipropilenă şi
polietilenă), prevăzut cu inel de siguranţă, pipetă gradată pentru administrare orală și adaptor
pentru flacon. Pipeta are gradaţii de 0,25 ml (corespunzător la 1,25 mg clorhidrat de
levometadonă).
Levo-Methasan este disponibil în ambalaje a 100 ml, 150 ml, 300 ml și 500 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru utilizare la domiciliu, medicamentul poate fi diluat în proporţie de 1:1 cu sirop conservat. În
acest scop, 1 parte de concentrat este diluată cu 1 parte de diluant.
Pentru utilizare imediată, medicamentul poate fi diluat cu apă, suc de mere sau portocale în
proporţie de 1:5. În acest scop, 1 parte de concentrat este diluată cu 4 părţi de apă, suc de mere sau
portocale.
Densitatea Levo-Methasan este de 1,00 g/ml.
Pentru a evita confuzia, diluanţii şi concentraţiile diluţiilor în mg/ml, inclusiv data preparării
soluţiei trebuie înscrise pe flaconul din sticlă utilizat.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H.
Schlossplatz 1, A-8502 Lannach
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9777/2017/01–02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
