METOPROLOL TARTRAT AUROBINDO 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoprolol tartrat Aurobindo 50 mg comprimate filmate
Metoprolol tartrat Aurobindo 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține metoprolol tartrat 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conține metoprolol tartrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Metoprolol tartrat Aurobindo 50 mg:
Comprimate filmate rotunde de culoarea piersicii [diametru 8,1 mm], marcate cu „C” şi „74” pe o faţă
şi o linie mediana pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.
Metoprolol tartrat Aurobindo 100 mg:
Comprimate filmate rotunde de culoare albastru deschis [diametru 10,6 mm], marcate cu „C” şi „75”
pe o faţă şi o linie mediana pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metoprolol tartrat Aurobindo este indicat la adulţi pentru:
hipertensiune arterială
angină pectorală
tahiaritmie, în mod special tahicardie supraventriculară
tratamentul profilactic în vederea prevenirii decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după
faza acută a infarctului miocardic
profilaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul
Doza trebuie întotdeauna ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacientului, dar nu trebuie să
depăşească 400 mg pe zi. Recomandările sunt următoarele:
2
Adulţi
Hipertensiune arterială: doză iniţială de 100 mg pe zi. Doza poate fi crescută, dacă este necesar, până
la 200 mg pe zi, cu administrare în priză unică sau în mai multe prize. Terapia în asociere cu alt
medicament antihipertensiv poate fi, de asemenea, luată în considerare pentru a reduce suplimentar
tensiunea arterială.
Angină pectorală: doza uzuală este de 50 - 100 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută ulterior
sau administrată în asociere cu nitraţi.
Tahiaritmii: o doză de 100 - 200 mg pe zi este, de regulă, suficientă. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută.
După tratamentul intravenos din faza acută a infarctului miocardic: tratamentul pe cale orală trebuie
început la 15 minute după ultima injecţie intravenoasă, cu 50 mg la fiecare 6 ore, timp de 48 de ore.
Tratamentul profilactic după infarctul miocardic: doza de întreţinere este de 100 mg, de două ori pe zi.
Tratamentul profilactic al migrenelor: 50 - 100 mg, de două ori pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Clearance-ul medicamentului este influenţat nesemnificativ de funcţia renală şi, prin urmare, nu este
necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
De regulă, metoprololul poate fi administrat în aceleaşi doze pacienţilor cu ciroză hepatică ca şi celor
cu funcţie hepatică normală. Reducerea dozei trebuie luată în considerare când există semne ale unei
insuficienţe hepatice severe (adică în cazul pacienţilor cu operaţie de şunt) (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu există date adecvate pentru utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 80 de ani. Luaţi măsuri de
precauţie speciale la creşterea dozei. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă la pacienţii vârstnici,
deoarece scăderea tensiunii arteriale sau bradicardia excesivă pot avea efecte mai pronunţate.
Copii şi adolescenţi
Există date limitate cu privire la utilizarea metoprololului la copii şi adolescenţi, prin urmare
utilizarea Metoprolol tartrat Aurobindo nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate pe stomacul gol (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la metoprolol, la alte beta-blocante sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- Bloc atrioventricular de gradul II sau III
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă instabilă sau insuficienţă cardiacă acută decompensată (edem
pulmonar, hipoperfuzie sau hipotensiune arterială), caz în care este indicat, continuu sau periodic,
un tratament inotrop intravenos cu un agonist al receptorilor beta
- Bradicardie sinusală manifestă şi clinic semnificativă (frecvenţă cardiacă < 50 bătăi/minut)
- Sindrom de sinus bolnav
- Şoc cardiogen
- Boală arterială periferică severă
- Hipotensiune arterială (tensiune sistolică < 90 mmHg)
- Acidoză metabolică
- Astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică
- Bloc sinoatrial de grad mare
3
Metoprolol nu poate fi administrat pacienților la care se suspicionează un infarct miocardic acut și o
frecvență cardiacă < 50 bătăi/minut, interval PQ > 0,24 secunde sau tensiune arterială sistolică
< 100 mmHg.
Administrarea intravenoasă concomitentă a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu de tip
verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (cum este disopiramida) este contraindicată (excepție:
unităţile de terapie intensivă) (vezi pct. 4.5).
Feocromocitom netratat.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Medicamentele beta blocante trebuie administrate cu precauţie pacienților astmatici. Dacă un pacient
astmatic utilizează un beta-2 agonist (sub formă de comprimate sau inhalator) în momentul începerii
tratamentului cu metoprolol, doza de beta-2 agonist trebuie controlată și crescută, dacă este necesar.
Metoprololul poate reduce efectul tratamentului antidiabetic și poate masca simptomele hipoglicemiei.
Tulburările de conducere atrioventriculare pot fi agravate, în cazuri rare, de tratamentul cu metoprolol
(posibil bloc atrioventricular). Beta blocantele trebuie administrate numai cu foarte mare precauţie în
cazul pacienților cu bloc atrioventricular de grad I (vezi pct. 4.3).
Metoprololul poate agrava simptomele tulburărilor vasculare periferice, din cauza efectului său
antihipertensiv.
Dacă se recomandă metoprolol pacienților cu feocromocitom, înainte de începerea tratamentului și pe
durata acestuia trebuie administrat un alfa blocant.
În cazul pacienților cu angină Prinzmetal, medicamentele beta
1 selective trebuie administrate cu
precauţie deoarece pot crește numărul și durata crizelor anginoase.
Tratamentul cu metoprolol poate masca simptomele de tireotoxicoză. Prin urmare,, metoprololul
trebuie administrat cu precauţie în cazul pacienților care suferă de tireotoxicoză sau sunt susceptibili
de a dezvolta tireotoxicoză şi atât funcţia tiroidiană, cât şi funcţia cardiacă trebuie monitorizate cu
atenţie.
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, anestezistul trebuie informat că pacientul urmează un tratament
cu beta blocante. Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu beta blocante pe durata intervenției
chirurgicale.
Tratamentul cu beta blocante nu trebuie întrerupt brusc. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, acesta
trebuie, atunci când este posibil, redus progresiv pe o perioadă de cel puțin două săptămâni, timp în
care doza trebuie redusă gradual, până la 25 mg în ultimele 6 zile dinaintea întreruperii totale a
tratamentului. Dacă pacientul prezintă orice fel de simptome, doza trebuie redusă mai lent.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu beta blocante poate agrava insuficiența cardiacă și poate crește
riscul de infarct miocardic și moarte subită.
Similar altor beta blocante, metoprololul poate, de asemenea, crește sensibilitatea la alergeni și
accentua severitatea reacțiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină nu are întotdeauna efectele
terapeutice dorite în cazul persoanelor cărora le sunt administrate beta blocante (de asemenea, vezi pct.
4.5).
Beta blocantele pot declanșa sau agrava psoriazisul.
Până în prezent, nu există date suficiente cu privire la utilizarea metoprololului în cazul pacienților cu
insuficiență cardiacă și următorii factori asociați:
4
- insuficiență cardiacă instabilă (NYHA IV)
- infarct miocardic acut sau angină pectorală instabilă în ultimele 28 de zile
- insuficienţă renală
- insuficienţă hepatică
- pacienți cu vârsta peste 80 de ani
- pacienți cu vârstă sub 40 de ani
- boli valvulare, cu modificări hemodinamice semnificative
- cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
- în timpul sau după o intervenţie chirurgicală pe cord, în ultimele patru luni dinaintea
tratamentului cu metoprolol
În caz de agravare a bradicardiei, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt treptat.
Metoprolol tartrat Aurobindo nu poate fi administrat pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă
netratată. Trebuie mai întâi controlată insuficiența cardiacă congestivă. Dacă se administrează
concomitent un tratament cu digoxină, trebuie avut în vedere că ambele medicamente încetinesc
conducerea atrioventriculară și, prin urmare, există un risc de disociere atrioventriculară. În plus, pot
apărea complicații cardiovasculare uşoare, manifestându-se ca ameţeli, bradicardie, şi o tendinţă de
colaps.
S-au înregistrat simptome de uscăciune oculară însoțită, ocazional, de erupții cutanate tranzitorii. În
cele mai multe cazuri, simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu metoprolol. Pacienții
trebuie supravegheaţi cu atenție pentru potențialele reacţii adverse oculare. Dacă apar astfel de reacţii
adverse, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu metoprolol.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuni
Trebuie evitată asocierea următoarelor medicamente cu metoprolol:
Derivați ai acidului barbituric Barbituricele (studiu efectuat pe pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducție enzimatică.
Propafenonă La începerea tratamentului cu propafenonă pe patru pacienți, care se aflau sub tratament
cu metoprolol, concentrațiile plasmatice ale metoprololului au crescut de 2-5 ori și doi dintre pacienți
au suferit reacții adverse caracteristice metoprololului. Interacțiunea a fost confirmată într-un studiu
efectuat pe opt subiecți de cercetare sănătoși. Interacțiunea se datorează probabil faptului că
propafenona, la fel ca și chinidina, inhibă metabolizarea metoprololului prin intermediul izoenzimei
(CYP) 2D6 a citocromului P450. Asocierea este probabil greu de abordat terapeutic din cauza faptului
că propafenona are și proprietăți de blocare a receptorului beta.
Antagoniști de calciu În cazul administrării concomitente de antagoniști de calciu de tipul
verapamilului sau diltiazemului, poate să apară o creștere a efectelor inotrop și cronotrop negative.
Antagoniștii de calciu de tipul verapamil nu trebuie administrați intravenos în cazul pacienților tratați
cu beta blocante, din cauza riscului de hipotensiune arterială, tulburări de conducere atrioventriculară
și insuficiență ventriculară stânga (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea este
contraindicată. Similar altor beta blocante, terapia concomitentă cu dihidropiridine (cum sunt
nifedipina și amlodipina) poate crește riscul de hipotensiune arterială și poate determina insuficiența
cardiacă în cazul pacienților care suferă de insuficiență cardiacă latentă.
Pot necesita ajustări ale dozei asocierea următoarelor medicamente cu metoprolol:
Amiodaronă Dintr-un singur studiu reiese că pacienții tratați cu amiodaronă pot dezvolta bradicardie
sinusală severă în timpul tratamentului concomitent cu metoprolol. Amiodarona are un timp de
înjumătățire extrem de lung (aproximativ 50 de zile), ceea ce înseamnă că interacțiunile pot apărea o
lungă perioadă de timp după întreruperea administrării.
Antiaritmicele din clasa I Antiaritmicele din clasa I și blocantele receptorilor beta au efecte inotrope
negative aditive, care pot provoca reacții adverse hemodinamice grave în cazul pacienților cu
5
insuficienţă ventriculară stânga. Asocierea trebuie evitată în cazul „sindromului de sinus bolnav” și a
tulburărilor de conducere atrioventriculară. Interacțiunea este bine documentată în cazul
disopiramidei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/medicamente antireumatice (AINS) Medicamentele cu
efect antiflogistic de tip AINS, contracarează efectul antihipertensiv al medicamentelor de blocare a
receptorilor beta. În primul rând au fost efectuate studii pe indometacin. Se presupune că această
interacțiune nu apare la sulindac. Nu a fost posibilă demonstrarea unei astfel de interacțiuni în studiile
cu privire la diclofenac.
Inhibitori ai CYP2D6 Metoprololul este un substrat al izoenzimei CYP2D6. Medicamentele care
inhibă această enzimă pot crește concentrația plasmatică a metoprololului. Exemple de inhibitori
semnificativi clinic ai izoenzimei CYP2D6 sunt antidepresivele precum fluoxetina, paroxetina sau
bupropionul, antipsihoticele precum tioridazina, antiaritmicele precum propafenonul, antiretroviralele
precum ritonavirul, antihistaminicele precum difenhidramina, antimalaricele precum hidroxiclorochina
sau chinidina, antifungicele precum terbinafina și medicamentele administrate în ulcerul gastric, cum
este cimetidina. La debutul tratamentului cu aceste medicamente la pacienții tratați cu metoprolol, este
posibil să fie necesar ca doza de metoprolol să fie redusă.
Difenhidramină Difenhidramina reduce (de 2,5 ori) clearance-ul metoprololului la
alfa-hidroximetoprolol în hidroxilați rapizi, prin intermediul izoenzimei CYP 2 D6, concomitent cu
accentuarea efectelor metoprololului.
Glicozide digitalice Glicozidele digitalice în interacțiune cu blocantele receptorilor beta pot crește
timpul de conducere atrioventriculară și pot induce bradicardie.
Epinefrină Există mai multe rapoarte cu privire la hipertensiune arterială și bradicardie severă în cazul
pacienților tratați cu blocante non-selective ale receptorilor beta (inclusiv pindolol și propranolol),
cărora li s-a administrat epinefrină (adrenalină). Aceste observații clinice au fost confirmate în studii
efectuate pe subiecți de cercetare sănătoși. S-a sugerat, de asemenea, că epinefrina administrată ca
anestezic local poate determina astfel de reacții și în cazul administrării intravenoase. Riscul trebuie să
fie considerabil mai mic în cazul blocantelor receptorilor beta cardioselectivi.
Fenilpropanolamină Fenilpropanolamina (norefedrina) în doze unice de 50 mg poate crește tensiunea
arterială diastolică la valori patologice, în cazul subiecților de cercetare sănătoși. În general,
propranololul contracarează creșterea tensiunii arteriale declanșate de fenilpropanolamină. Cu toate
acestea, blocantele receptorilor beta pot declanșa reacții hipertensive paradoxale în cazul pacienților
care iau doze mari de fenilpropanolamină. În câteva cazuri, au fost semnalate crize hipertensive în
timpul tratamentului exclusiv cu fenilpropanolamină.
Chinidină Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului în așa numiții „hidroxilați rapizi” (puțin
peste 90% în Suedia), determinând concentraţii plasmatice semnificativ crescute de metoprolol care au
ca rezultat creşterea efectului de beta blocare. Reacții similare sunt posibile să apară și în cazul altor
beta blocante care sunt metabolizate prin intermediul aceleiași izoenzime (izoenzima CYP 2D6 a
citocromului P450).
Blocanţi ai ganglionilor simpatici sau alte beta blocante Pacienții cărora le sunt administrate
concomitent blocanţi ai ganglionilor simpatici sau alte beta blocante (inclusiv sub formă de picături
oftalmice) trebuie să fie monitorizați în continuare.
Inhibitori ai MAO Inhibitorii MAO trebuie utilizați cu precauție, întrucât administrarea concomitentă
de beta blocante poate duce la bradicardie și o creştere a efectului hipotensiv. În timpul administrării
dozei inițiale, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace.
Antihipertensive cu acțiune centrală (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină)
Întreruperea bruscă, în special înainte de întreruperea tratamentului cu beta blocante, poate crește
riscul de “rebound” al hipertensiunii arteriale.
6
Utilizarea concomitentă de clonidină cu un beta blocant neselectiv și, posibil, chiar un beta blocant
selectiv, crește riscul de “rebound” al hipertensiunii arteriale. Dacă clonidina este administrată
concomitent, administrarea medicamentației pe bază de clonidină trebuie continuată o perioadă de
timp după întreruperea terapiei cu beta blocantul respectiv.
Paroxetina poate crește concentraţiile plasmatice ale metoprololului, determinând creșterea efectelor
beta blocantelor.
Ergotamină Deoarece beta blocantele pot afecta circulația periferică, administrarea concomitentă a
unor medicamente cu acțiune similară, de exemplu ergotamina, trebuie efectuată cu precauţie.
Nitrați Nitrații pot crește efectul hipotensiv al metoprololului.
Parasimpatomimetice Utilizarea concomitentă de parasimpatomimetice poate determina bradicardie
prelungită.
Simpatomimetice Metoprolol va antagoniza efectul β
1 al medicamentului simpatomimetic, dar ar
trebui să aibă o influență redusă asupra efectului bronhodilatator al agoniştilor β2, la doze terapeutice
uzuale.
Anestezice generale O creştere a efectului deprimant cardiac din cauza administrării concomitente de
anestezice inhalatorii este posibilă; cu toate acestea, utilizarea concomitentă nu este contraindicată
deoarece beta blocantele pot preveni fluctuaţiile excesive ale tensiunii arteriale în timp ce pacientul
este intubat şi este rapid antagonizat cu simpatomimetice beta (vezi pct. 4.4).
Insulină și medicamente antidiabetice orale Efectul hipoglicemic al insulinei și al medicamentelor
antidiabetice orale poate fi intensificat de către beta blocante, în special beta blocante neselective. În
acest caz, doza de antidiabetice orale trebuie ajustată.
Alfa-blocante precum prazosin, tamsulosin, terazosin, doxazosin Risc crescut de hipotensiune
arterială, în special hipotensiune arterială ortostatică severă.
Floctafenină Beta blocantele pot împiedica reacțiile cardiovasculare compensatorii asociate cu
hipotensiunea arterială sau șocul care pot fi induse de floctafenină.
Relaxant al musculaturii scheletice Administrarea de relaxante musculare concomitent cu metoprolol a
dus la intensificarea blocajului neuromuscular. Trebuie monitorizată tensiunea arterială și, dacă este
necesar, trebuie ajustată doza de antihipertensive.
Lidocaină Metoprololul poate reduce clearance-ul lidocainei.
Inductori ai enzimelor hepatice Inductorii enzimelor hepatice (de exemplu rifampicina) pot reduce
concentrațiile plasmatice ale metoprololului.
Meflochină Risc crescut de bradicardie.
Antiacid La administrarea concomitentă a medicamentului cu un antiacid, s-au observat creșteri ale
concentrațiilor plasmatice ale metoprololului.
Alcool etilic În timpul ingestiei de alcool etilic și metoprolol, concentrația de alcool etilic în sânge
poate atinge valori mai mari și poate scădea mai lent.
Efectele metoprololului și ale altor medicamente antihipertensive asupra tensiunii arteriale sunt, de
obicei, aditive. În timpul administrării concomitente de alte medicamente antihipertensive sau
medicamente care pot avea efect hipotensiv, cum sunt antidepresivele triciclice, barbituricele și
fenotiazinele, trebuie luate precauţii. Cu toate acestea, asocierea de medicamente antihipertensive
poate fi adesea benefică în ceea ce privește controlul hipertensiunii arteriale.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina:
Întrucât nu există studii bine controlate cu privire la utilizarea metoprololului la gravide, acesta poate
fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile pentru mamă depășesc riscurile pentru embrion/făt.
Beta blocantele reduc perfuzia placentară și pot determina moartea fetală sau nașterea prematură. S-a
observat o întârziere a dezvoltării intrauterine în urma unui tratament de lungă durată la femeile
gravide cu hipertensiune ușoară până la moderată. S-au raportat cazuri de travaliu prelungit și
bradicardie a fătului și nou-născutului asociate cu administrarea de beta blocante. Există, de asemenea,
rapoarte cu privire la cazuri de hipoglicemie, hipotensiune arterială, creştere a bilirubinemiei și
inhibarea răspunsului la anoxie în cazul nou-născuților. Prin urmare, trebuie utilizată cea mai mică
doză posibilă, iar tratamentul trebuie întrerupt cu 48-72 de ore înainte de data probabilă a nașterii.
Dacă acest lucru nu este posibil, nou-născutul trebuie monitorizat timp de 48-72 de ore post-partum
pentru semne și simptome ale blocării receptorilor beta (de exemplu complicații cardiace și
pulmonare).
În cazul beta blocantelor nu s-a semnalat activitate teratogenă potențială la animale, însă s-au
înregistrat reduceri ale fluxului sanguin la nivelul cordonului ombilical, întârzieri ale dezvoltării,
osificare redusă și creștere a numărului de decese fetale și post natale.
Alăptarea:
Concentrația de metoprolol în laptele matern este de aproximativ trei ori mai mare decât concentrația
în plasmă a mamei. Chiar dacă riscul de reacţii adverse pentru copilul alăptat la sân pare să fie mic
după administrarea de doze terapeutice din acest medicament (excepţie în cazuri individuale de
capacitate metabolică scăzută), copiii alăptați la sân trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de
blocare a receptorilor beta.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Similar tuturor beta blocantelor, metoprololul poate afecta capacitatea pacienților de a conduce ș
i de a
folosi utilaje. Trebuie avut în vedere faptul că pot apărea ocazional ameţeli sau stare de oboseală.
Pacienții trebuie preveniți corespunzător. Aceste efecte pot fi accentuate în cazul ingestiei
concomitente de alcool etilic sau în urma trecerii la un alt medicament.
4.8 Reacții adverse
Metoprololul este bine tolerat şi reacţiile adverse sunt, în general, ușoare și reversibile. Cea mai
frecventă reacție adversă raportată în timpul tratamentului este oboseala. Gangrena (la pacienții cu
tulburări severe ale circulației periferice), trombocitopenia și agranulocitoza pot apărea foarte rar (mai
puțin de 1 caz la 10000 de pacienți). Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor
clinice sau au fost raportate după utilizarea de rutină. În multe cazuri, nu a fost stabilită o legătură
sigură directă cu utilizarea de metoprolol (tartrat).
Foarte
frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10) Mai pu
ț L Q
I U H F Y H Q W H
L
5 D U H
L
) R D U W H U D U H
7 X O E X U U L
K H P D W R O R J L F H L
O L P I D W L F H 7 U R P E R F L W R S H Q L H
O H X F R S H Q L H
7 X O E X U U L
H Q G R F U L Q H ' H F R P S H Q V D U H
D G L D E H W X O X L
] D K D U D W
O D W H Q W
8
Tulburări
metabolice și
de nutri
ț L H
& U Hștere în
greutate
Tulburări
psihice Depresie,
probleme de
concentrare,
somnolență sau
insomnie,
coșmaruri Stare de
nervozitate,
anxietate Uitare sau
tulburări de
memorie,
confuzie,
halucinații,
modificări de
personalitate
(modificări ale
dispozi
ț L H L
7 X O E X U U L D O H
V L V W H P X O X L
Q H U Y R V
$ P Hțeli,
cefalee Parestezie
Tulburări
oculare Tulburări
de vedere,
ochi uscați
sau irita
ț L
F R Q
M X Q F W L Y L W
7 X O E X U U L
D F X V W L F Hși
vestibulare Tinitus, tulburări
ale auzului
Tulburări
cardiace Bradicardie,
tulburări de
echilibru
(foarte rar
asociate cu
sincopă),
palpitații Accentuare
temporară a
simptomelor de
insuficiență
cardiacă,
bloc
atrioventricular
de grad I,
durere
precordială Simptome de
funcţionalitate
cardiacă,
aritmie
cardiacă,
tulburări de
conducere
Tulburări
vasculare Scădere
accentuată a
tensiunii
arteriale și
hipotensiune
arterială
ortostatică,
foarte rar cu
sincopă Mâini sau
picioare
reci Necroză la
pacien
ț L L F X
W X O E X U U L
Y D V F X O D U H
S H U L I H U L F H
V H Y H U H v Q D L Q W H D
W U D W D P H Q W X O X L
D J U D Y D U H D
F O D X G L F Dției
intermitente sau
sindrom
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Dispnee
func
ț L R Q D O % U R Q K R V S D V P 5 L Q L W
7 X O E X U U L
J D V W U R
L Q W H V W L Q D O H
* U H Dță,
durere
abdominală,
diaree,
constipa
ț L H 9 U V W X U L 8 V F F L X Q H D
J X U L L 7 X O E X U U L
D O H J X V W X O X L
7 X O E X U U L
K H S D W R E L O L D U H 9 D O R U L
D Q R U P D O H D O H + H S D W L W
9
testelor
funcţionale
hepatice
Afecț L X Q L
F X W D Q D W Hși
ale țesutului
subcutanat
Erupț L H F X W D Q D W
W U D Q ] L W R U L H
X U W L F D U L H
S V R U L D ] L I R U P
și leziuni
cutanate
distrofice),
creştere a
sudoraţiei Cădere a
părului Reacț L L
Xșoare de
hipersensibilitate,
accentuare a
psoriazisului,
manifestări noi
ale
psoriazisului,
modificări
dermatologice
asemănătoare
psoriazisului
Tulburări
musculo-
scheletice
și ale
ț H V X W X O X L
F R Q M X Q F W L Y 6 S D V P H
P X V F X O D U H $ U W U D O J L H
V O E L F L X Q H
P X V F X O D U
7 X O E X U U L D O H
D S D U D W X O X L
J H Q L W D O
și sânului
Impotențși
alte disfunc
ț L L
V H [ X D O H
L Q G X U D L H
S O D V W L F D
S H Q L V X O X L
V L Q G U R P
3 H \ U R Q L H
7 X O E X U U L
J H Q H U D O Hși
la nivelul
locului
de administrare Oboseală Edem
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate:
7,5 g la un adult au avut ca rezultat o intoxicație letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu a determinat
niciun simptom după lavajul gastric. 450 mg la un copil de 12 ani și 1,4 g la un adult au dus la o
intoxicație moderată. 2,5 g la un adult au dus la o intoxicație gravă şi 7,5 g la un adult au dus la o
intoxicație extrem de gravă.
Simptome:
O supradoză de metoprolol poate cauza hipotensiune arterială severă, bradicardie sinusală, bloc
atrioventricular, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, asistolie, prelungirea QT (cazuri
izolate), perfuzie periferică redusă, bronhospasme, pierderea conştienţei (chiar comă), greață, vărsături
sau cianoză. Depresie respiratorie, apnee, oboseală, tremor fin, convulsii, transpirație, parestezie,
posibil spasm esofagian, hipoglicemie (în special la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie, tulburări
renale, simptome tranzitorii de miastenie.
10
În unele cazuri, în special la copii și adolescenți, pot predomina simtomele de la nivelul SNC și
depresia respiratorie.
Simptomele pot fi accentuate de ingestia concomitentă de alcool etilic, administrarea de medicamente
antihipertensive, chinidină sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar între 20 de minute și 2 ore de la administrarea medicamentului.
Efectele unui supradozaj puternic pot persista câteva zile, chiar dacă concentrațiile plasmatice scad.
Abordare terapeutică:
Pacienții trebuie internați în spital și, de obicei, trebuie îngrijiți într-o unitate de terapie intensivă, cu
monitorizarea continuă a funcției cardiace, gazelor sanguine și biochimiei sanguine. Măsuri urgente de
susţinere, cum sunt ventilația artificială sau stimularea cardiacă, trebuie instituite dacă este necesar.
Chiar și pacienții care au luat o supradoză mică trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor
de intoxicație, timp de cel puțin 4 ore.
Se administrează cărbune activ şi, dacă este necesar, se procedează la evacuarea gastrică. NOTĂ!
Atropina (0,25 – 0,5 mg i.v. la adulţi, 10 - 20 micrograme/kg la copii) trebuie administrată înaintea
lavajului gastric (din cauza riscului de stimulare vagală). Intubarea şi ventilaţia asistată trebuie luate în
considerare ca o indicaţie pe scară largă. Substituţie adecvată a volumului. Perfuzie cu glucoză.
Monitorizare ECG. Se poate administra sulfat de atropină (0,5 - 2,0 mg intravenos) pentru blocarea
nervului vag. Administrarea poate fi repetată.
În caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie sau risc de insuficiență cardiacă, pacientului i se
poate administra intravenos un beta
1 agonist (de exemplu prenalterol sau isoprenalină), la intervale de
2-5 minute sau în perfuzie continuă, până la obținerea efectului terapeutic dorit. Dacă nu este
disponibil un beta
1 agonist, poate fi utilizată dopamina.
Dacă nu se obține efectul terapeutic dorit, poate fi utilizat un alt medicament simpatomimetic, de
exemplu dobutamină sau noradrenalină.
De asemenea, pacientului i se pot administra 1-10 mg glucagon. Poate fi necesară utilizarea unui
pacemaker. Poate fi administrat un beta
2 agonist intravenos pentru a preveni bronhospasmul
pacientului; pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de aritmie cardiacă în timpul și
după administrarea bronhodilatatorului.
Notă! Dozele necesare pentru tratarea supradozajului sunt mult mai mari decât dozele terapeutice
uzuale, deoarece beta blocantul blochează receptorii beta.
Notă! În caz de stop cardiac în urma unui supradozaj cu beta blocant, poate fi necesară resuscitarea
cardiopulmonară timp de câteva ore.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta blocante selective.
Cod ATC: C07AB02.
Mecanism de ac
țiune
Metoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta
1.
Are un efect de blocare semnificativ mai mare asupra receptorilor beta (respectiv cei care mediază
stimularea adrenergică a frecvenței cardiace şi contractilitatea cardiacă și eliberarea acizilor grași din
depozitele adipocitare) decât asupra receptorilor beta care au rol mai ales în bronho și vasodilatație.
Metoprololul are un efect nesemnificativ cu privire la stimularea membranară şi nu are efect agonist.
11
Metoprololul reduce sau blochează efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate, în special, în
condiţii de stres fizic sau psihic) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, scade debitul cardiac
și contractilitatea cardiacă și scade tensiunea arterială.
Dacă este necesar, metoprololul poate fi administrat concomitent cu un beta
2 agonist în cazul
pacienților cu simptome de boală pulmonară obstructivă.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorb
ție și distribuție
Metoprololul este absorbit complet după o doză orală, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă
după 1,5 – 2 ore de la administrare. Din cauza metabolizării extensive a metoprololului la primul pasaj
hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Consumul concomitent de
alimente crește biodisponibilitatea la aproximativ 70%. Numai o mică fracţiune din metoprolol
(aproximativ 5-10%) se leagă de proteinele plasmatice. Metoprololul traversează bariera placentară și
se excretă în laptele matern.
Metabolizare
și eliminare
Metoprololul este metabolizat prin oxidare hepatică. Cei mai importanți trei metaboliți cunoscuți nu
au prezentat un efect beta blocant semnificativ clinic.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu numai, pe cale hepatică de către izoenzima
(CYP)2D6 a citocromului P450. . Din cauza unui polimorfism genetic al izoenzimei CYP 2D6,
randamentul prezintă o variaţie individuală ridicată.. Indivizii cu status de metabolizatori lenţi
(aproximativ 7–8%) prezintă concentrații plasmatice mai mari și eliminarea se face mai lent faţă de
indivizii cu status de metabolizatori normali. Cu toate acestea, la fiecare individ concentrațiile
plasmatice sunt constante şi reproductibile.
Peste 95% dintr-o doză orală este excretată în urină. Aproximativ 5% din doză este excretată în formă
nemodificată; în cazuri izolate procentul creşte până la 30%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore (interval de 1-9 ore). Clearance-ul total este de
aproximativ 1 l/min.
Parametrii farmacocinetici ai metoprololului la vârstnici nu diferă semnificativ de cei corespunzători
populației mai tinere. Biodisponibilitatea sistemicăși eliminarea metoprololului este normală în cazul
pacienților cu insuficiență renală. Cu toate acestea, eliminarea metaboliților este mai lentă decât în
mod obișnuit. În cazul pacienților cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 5 ml/min., a fost
observată o acumulare semnificativă a metaboliților. Acumularea de metaboliți nu potențează acțiunea
beta blocantă a metoprololului.
Pacienții cu ciroză hepatică pot prezenta o creștere a biodisponibilității metoprololului și o scădere a
clearance-ului total. Cu toate acestea, creșterea expunerii are relevanță clinică numai în cazul
pacienților cu insuficiență hepatică severă sau șunt portocav. În cazul pacienților cu șunt portocav,
clearance-ul total este de aproximativ 0,3 l/min., iar valorile ASC sunt de aproximativ șase ori mai
mari decât la indivizii sănătoși.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu există alte date preclinice relevante în afara celor menționate deja în celelalte secțiuni ale acestui
rezumat al caracteristicilor produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
12
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Amidon glicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film:
[50 mg:]
Hipromeloză
Dioxid de titan
Polisorbat 80
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
[100 mg:]
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Polisorbat 80
Talc
Indigotina (E132)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în:
Blister transparent din PVC-PVDC/Al : 20, 28, 30, 50, 56, 60 și 100 de comprimate.
Flacon din PEID cu capac din PP: 30 și 500 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5391/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
5392/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metoprolol tartrat Aurobindo 50 mg comprimate filmate
Metoprolol tartrat Aurobindo 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține metoprolol tartrat 50 mg.
Fiecare comprimat filmat conține metoprolol tartrat 100 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Metoprolol tartrat Aurobindo 50 mg:
Comprimate filmate rotunde de culoarea piersicii [diametru 8,1 mm], marcate cu „C” şi „74” pe o faţă
şi o linie mediana pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.
Metoprolol tartrat Aurobindo 100 mg:
Comprimate filmate rotunde de culoare albastru deschis [diametru 10,6 mm], marcate cu „C” şi „75”
pe o faţă şi o linie mediana pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Metoprolol tartrat Aurobindo este indicat la adulţi pentru:
hipertensiune arterială
angină pectorală
tahiaritmie, în mod special tahicardie supraventriculară
tratamentul profilactic în vederea prevenirii decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după
faza acută a infarctului miocardic
profilaxia migrenei
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozajul
Doza trebuie întotdeauna ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacientului, dar nu trebuie să
depăşească 400 mg pe zi. Recomandările sunt următoarele:
2
Adulţi
Hipertensiune arterială: doză iniţială de 100 mg pe zi. Doza poate fi crescută, dacă este necesar, până
la 200 mg pe zi, cu administrare în priză unică sau în mai multe prize. Terapia în asociere cu alt
medicament antihipertensiv poate fi, de asemenea, luată în considerare pentru a reduce suplimentar
tensiunea arterială.
Angină pectorală: doza uzuală este de 50 - 100 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută ulterior
sau administrată în asociere cu nitraţi.
Tahiaritmii: o doză de 100 - 200 mg pe zi este, de regulă, suficientă. Dacă este necesar, doza poate fi
crescută.
După tratamentul intravenos din faza acută a infarctului miocardic: tratamentul pe cale orală trebuie
început la 15 minute după ultima injecţie intravenoasă, cu 50 mg la fiecare 6 ore, timp de 48 de ore.
Tratamentul profilactic după infarctul miocardic: doza de întreţinere este de 100 mg, de două ori pe zi.
Tratamentul profilactic al migrenelor: 50 - 100 mg, de două ori pe zi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Clearance-ul medicamentului este influenţat nesemnificativ de funcţia renală şi, prin urmare, nu este
necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
De regulă, metoprololul poate fi administrat în aceleaşi doze pacienţilor cu ciroză hepatică ca şi celor
cu funcţie hepatică normală. Reducerea dozei trebuie luată în considerare când există semne ale unei
insuficienţe hepatice severe (adică în cazul pacienţilor cu operaţie de şunt) (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu există date adecvate pentru utilizarea la pacienţii cu vârsta peste 80 de ani. Luaţi măsuri de
precauţie speciale la creşterea dozei. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă la pacienţii vârstnici,
deoarece scăderea tensiunii arteriale sau bradicardia excesivă pot avea efecte mai pronunţate.
Copii şi adolescenţi
Există date limitate cu privire la utilizarea metoprololului la copii şi adolescenţi, prin urmare
utilizarea Metoprolol tartrat Aurobindo nu este recomandată.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate pe stomacul gol (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la metoprolol, la alte beta-blocante sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1
- Bloc atrioventricular de gradul II sau III
- Pacienţi cu insuficienţă cardiacă instabilă sau insuficienţă cardiacă acută decompensată (edem
pulmonar, hipoperfuzie sau hipotensiune arterială), caz în care este indicat, continuu sau periodic,
un tratament inotrop intravenos cu un agonist al receptorilor beta
- Bradicardie sinusală manifestă şi clinic semnificativă (frecvenţă cardiacă < 50 bătăi/minut)
- Sindrom de sinus bolnav
- Şoc cardiogen
- Boală arterială periferică severă
- Hipotensiune arterială (tensiune sistolică < 90 mmHg)
- Acidoză metabolică
- Astm bronşic sever sau boală pulmonară obstructivă cronică
- Bloc sinoatrial de grad mare
3
Metoprolol nu poate fi administrat pacienților la care se suspicionează un infarct miocardic acut și o
frecvență cardiacă < 50 bătăi/minut, interval PQ > 0,24 secunde sau tensiune arterială sistolică
< 100 mmHg.
Administrarea intravenoasă concomitentă a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu de tip
verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (cum este disopiramida) este contraindicată (excepție:
unităţile de terapie intensivă) (vezi pct. 4.5).
Feocromocitom netratat.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Medicamentele beta blocante trebuie administrate cu precauţie pacienților astmatici. Dacă un pacient
astmatic utilizează un beta-2 agonist (sub formă de comprimate sau inhalator) în momentul începerii
tratamentului cu metoprolol, doza de beta-2 agonist trebuie controlată și crescută, dacă este necesar.
Metoprololul poate reduce efectul tratamentului antidiabetic și poate masca simptomele hipoglicemiei.
Tulburările de conducere atrioventriculare pot fi agravate, în cazuri rare, de tratamentul cu metoprolol
(posibil bloc atrioventricular). Beta blocantele trebuie administrate numai cu foarte mare precauţie în
cazul pacienților cu bloc atrioventricular de grad I (vezi pct. 4.3).
Metoprololul poate agrava simptomele tulburărilor vasculare periferice, din cauza efectului său
antihipertensiv.
Dacă se recomandă metoprolol pacienților cu feocromocitom, înainte de începerea tratamentului și pe
durata acestuia trebuie administrat un alfa blocant.
În cazul pacienților cu angină Prinzmetal, medicamentele beta
1 selective trebuie administrate cu
precauţie deoarece pot crește numărul și durata crizelor anginoase.
Tratamentul cu metoprolol poate masca simptomele de tireotoxicoză. Prin urmare,, metoprololul
trebuie administrat cu precauţie în cazul pacienților care suferă de tireotoxicoză sau sunt susceptibili
de a dezvolta tireotoxicoză şi atât funcţia tiroidiană, cât şi funcţia cardiacă trebuie monitorizate cu
atenţie.
Înaintea unei intervenţii chirurgicale, anestezistul trebuie informat că pacientul urmează un tratament
cu beta blocante. Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu beta blocante pe durata intervenției
chirurgicale.
Tratamentul cu beta blocante nu trebuie întrerupt brusc. Dacă tratamentul trebuie întrerupt, acesta
trebuie, atunci când este posibil, redus progresiv pe o perioadă de cel puțin două săptămâni, timp în
care doza trebuie redusă gradual, până la 25 mg în ultimele 6 zile dinaintea întreruperii totale a
tratamentului. Dacă pacientul prezintă orice fel de simptome, doza trebuie redusă mai lent.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu beta blocante poate agrava insuficiența cardiacă și poate crește
riscul de infarct miocardic și moarte subită.
Similar altor beta blocante, metoprololul poate, de asemenea, crește sensibilitatea la alergeni și
accentua severitatea reacțiilor anafilactice. Tratamentul cu adrenalină nu are întotdeauna efectele
terapeutice dorite în cazul persoanelor cărora le sunt administrate beta blocante (de asemenea, vezi pct.
4.5).
Beta blocantele pot declanșa sau agrava psoriazisul.
Până în prezent, nu există date suficiente cu privire la utilizarea metoprololului în cazul pacienților cu
insuficiență cardiacă și următorii factori asociați:
4
- insuficiență cardiacă instabilă (NYHA IV)
- infarct miocardic acut sau angină pectorală instabilă în ultimele 28 de zile
- insuficienţă renală
- insuficienţă hepatică
- pacienți cu vârsta peste 80 de ani
- pacienți cu vârstă sub 40 de ani
- boli valvulare, cu modificări hemodinamice semnificative
- cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
- în timpul sau după o intervenţie chirurgicală pe cord, în ultimele patru luni dinaintea
tratamentului cu metoprolol
În caz de agravare a bradicardiei, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt treptat.
Metoprolol tartrat Aurobindo nu poate fi administrat pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă
netratată. Trebuie mai întâi controlată insuficiența cardiacă congestivă. Dacă se administrează
concomitent un tratament cu digoxină, trebuie avut în vedere că ambele medicamente încetinesc
conducerea atrioventriculară și, prin urmare, există un risc de disociere atrioventriculară. În plus, pot
apărea complicații cardiovasculare uşoare, manifestându-se ca ameţeli, bradicardie, şi o tendinţă de
colaps.
S-au înregistrat simptome de uscăciune oculară însoțită, ocazional, de erupții cutanate tranzitorii. În
cele mai multe cazuri, simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu metoprolol. Pacienții
trebuie supravegheaţi cu atenție pentru potențialele reacţii adverse oculare. Dacă apar astfel de reacţii
adverse, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu metoprolol.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuni
Trebuie evitată asocierea următoarelor medicamente cu metoprolol:
Derivați ai acidului barbituric Barbituricele (studiu efectuat pe pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducție enzimatică.
Propafenonă La începerea tratamentului cu propafenonă pe patru pacienți, care se aflau sub tratament
cu metoprolol, concentrațiile plasmatice ale metoprololului au crescut de 2-5 ori și doi dintre pacienți
au suferit reacții adverse caracteristice metoprololului. Interacțiunea a fost confirmată într-un studiu
efectuat pe opt subiecți de cercetare sănătoși. Interacțiunea se datorează probabil faptului că
propafenona, la fel ca și chinidina, inhibă metabolizarea metoprololului prin intermediul izoenzimei
(CYP) 2D6 a citocromului P450. Asocierea este probabil greu de abordat terapeutic din cauza faptului
că propafenona are și proprietăți de blocare a receptorului beta.
Antagoniști de calciu În cazul administrării concomitente de antagoniști de calciu de tipul
verapamilului sau diltiazemului, poate să apară o creștere a efectelor inotrop și cronotrop negative.
Antagoniștii de calciu de tipul verapamil nu trebuie administrați intravenos în cazul pacienților tratați
cu beta blocante, din cauza riscului de hipotensiune arterială, tulburări de conducere atrioventriculară
și insuficiență ventriculară stânga (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, asocierea este
contraindicată. Similar altor beta blocante, terapia concomitentă cu dihidropiridine (cum sunt
nifedipina și amlodipina) poate crește riscul de hipotensiune arterială și poate determina insuficiența
cardiacă în cazul pacienților care suferă de insuficiență cardiacă latentă.
Pot necesita ajustări ale dozei asocierea următoarelor medicamente cu metoprolol:
Amiodaronă Dintr-un singur studiu reiese că pacienții tratați cu amiodaronă pot dezvolta bradicardie
sinusală severă în timpul tratamentului concomitent cu metoprolol. Amiodarona are un timp de
înjumătățire extrem de lung (aproximativ 50 de zile), ceea ce înseamnă că interacțiunile pot apărea o
lungă perioadă de timp după întreruperea administrării.
Antiaritmicele din clasa I Antiaritmicele din clasa I și blocantele receptorilor beta au efecte inotrope
negative aditive, care pot provoca reacții adverse hemodinamice grave în cazul pacienților cu
5
insuficienţă ventriculară stânga. Asocierea trebuie evitată în cazul „sindromului de sinus bolnav” și a
tulburărilor de conducere atrioventriculară. Interacțiunea este bine documentată în cazul
disopiramidei.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/medicamente antireumatice (AINS) Medicamentele cu
efect antiflogistic de tip AINS, contracarează efectul antihipertensiv al medicamentelor de blocare a
receptorilor beta. În primul rând au fost efectuate studii pe indometacin. Se presupune că această
interacțiune nu apare la sulindac. Nu a fost posibilă demonstrarea unei astfel de interacțiuni în studiile
cu privire la diclofenac.
Inhibitori ai CYP2D6 Metoprololul este un substrat al izoenzimei CYP2D6. Medicamentele care
inhibă această enzimă pot crește concentrația plasmatică a metoprololului. Exemple de inhibitori
semnificativi clinic ai izoenzimei CYP2D6 sunt antidepresivele precum fluoxetina, paroxetina sau
bupropionul, antipsihoticele precum tioridazina, antiaritmicele precum propafenonul, antiretroviralele
precum ritonavirul, antihistaminicele precum difenhidramina, antimalaricele precum hidroxiclorochina
sau chinidina, antifungicele precum terbinafina și medicamentele administrate în ulcerul gastric, cum
este cimetidina. La debutul tratamentului cu aceste medicamente la pacienții tratați cu metoprolol, este
posibil să fie necesar ca doza de metoprolol să fie redusă.
Difenhidramină Difenhidramina reduce (de 2,5 ori) clearance-ul metoprololului la
alfa-hidroximetoprolol în hidroxilați rapizi, prin intermediul izoenzimei CYP 2 D6, concomitent cu
accentuarea efectelor metoprololului.
Glicozide digitalice Glicozidele digitalice în interacțiune cu blocantele receptorilor beta pot crește
timpul de conducere atrioventriculară și pot induce bradicardie.
Epinefrină Există mai multe rapoarte cu privire la hipertensiune arterială și bradicardie severă în cazul
pacienților tratați cu blocante non-selective ale receptorilor beta (inclusiv pindolol și propranolol),
cărora li s-a administrat epinefrină (adrenalină). Aceste observații clinice au fost confirmate în studii
efectuate pe subiecți de cercetare sănătoși. S-a sugerat, de asemenea, că epinefrina administrată ca
anestezic local poate determina astfel de reacții și în cazul administrării intravenoase. Riscul trebuie să
fie considerabil mai mic în cazul blocantelor receptorilor beta cardioselectivi.
Fenilpropanolamină Fenilpropanolamina (norefedrina) în doze unice de 50 mg poate crește tensiunea
arterială diastolică la valori patologice, în cazul subiecților de cercetare sănătoși. În general,
propranololul contracarează creșterea tensiunii arteriale declanșate de fenilpropanolamină. Cu toate
acestea, blocantele receptorilor beta pot declanșa reacții hipertensive paradoxale în cazul pacienților
care iau doze mari de fenilpropanolamină. În câteva cazuri, au fost semnalate crize hipertensive în
timpul tratamentului exclusiv cu fenilpropanolamină.
Chinidină Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului în așa numiții „hidroxilați rapizi” (puțin
peste 90% în Suedia), determinând concentraţii plasmatice semnificativ crescute de metoprolol care au
ca rezultat creşterea efectului de beta blocare. Reacții similare sunt posibile să apară și în cazul altor
beta blocante care sunt metabolizate prin intermediul aceleiași izoenzime (izoenzima CYP 2D6 a
citocromului P450).
Blocanţi ai ganglionilor simpatici sau alte beta blocante Pacienții cărora le sunt administrate
concomitent blocanţi ai ganglionilor simpatici sau alte beta blocante (inclusiv sub formă de picături
oftalmice) trebuie să fie monitorizați în continuare.
Inhibitori ai MAO Inhibitorii MAO trebuie utilizați cu precauție, întrucât administrarea concomitentă
de beta blocante poate duce la bradicardie și o creştere a efectului hipotensiv. În timpul administrării
dozei inițiale, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace.
Antihipertensive cu acțiune centrală (clonidină, guanfacină, moxonidină, metildopa, rilmenidină)
Întreruperea bruscă, în special înainte de întreruperea tratamentului cu beta blocante, poate crește
riscul de “rebound” al hipertensiunii arteriale.
6
Utilizarea concomitentă de clonidină cu un beta blocant neselectiv și, posibil, chiar un beta blocant
selectiv, crește riscul de “rebound” al hipertensiunii arteriale. Dacă clonidina este administrată
concomitent, administrarea medicamentației pe bază de clonidină trebuie continuată o perioadă de
timp după întreruperea terapiei cu beta blocantul respectiv.
Paroxetina poate crește concentraţiile plasmatice ale metoprololului, determinând creșterea efectelor
beta blocantelor.
Ergotamină Deoarece beta blocantele pot afecta circulația periferică, administrarea concomitentă a
unor medicamente cu acțiune similară, de exemplu ergotamina, trebuie efectuată cu precauţie.
Nitrați Nitrații pot crește efectul hipotensiv al metoprololului.
Parasimpatomimetice Utilizarea concomitentă de parasimpatomimetice poate determina bradicardie
prelungită.
Simpatomimetice Metoprolol va antagoniza efectul β
1 al medicamentului simpatomimetic, dar ar
trebui să aibă o influență redusă asupra efectului bronhodilatator al agoniştilor β2, la doze terapeutice
uzuale.
Anestezice generale O creştere a efectului deprimant cardiac din cauza administrării concomitente de
anestezice inhalatorii este posibilă; cu toate acestea, utilizarea concomitentă nu este contraindicată
deoarece beta blocantele pot preveni fluctuaţiile excesive ale tensiunii arteriale în timp ce pacientul
este intubat şi este rapid antagonizat cu simpatomimetice beta (vezi pct. 4.4).
Insulină și medicamente antidiabetice orale Efectul hipoglicemic al insulinei și al medicamentelor
antidiabetice orale poate fi intensificat de către beta blocante, în special beta blocante neselective. În
acest caz, doza de antidiabetice orale trebuie ajustată.
Alfa-blocante precum prazosin, tamsulosin, terazosin, doxazosin Risc crescut de hipotensiune
arterială, în special hipotensiune arterială ortostatică severă.
Floctafenină Beta blocantele pot împiedica reacțiile cardiovasculare compensatorii asociate cu
hipotensiunea arterială sau șocul care pot fi induse de floctafenină.
Relaxant al musculaturii scheletice Administrarea de relaxante musculare concomitent cu metoprolol a
dus la intensificarea blocajului neuromuscular. Trebuie monitorizată tensiunea arterială și, dacă este
necesar, trebuie ajustată doza de antihipertensive.
Lidocaină Metoprololul poate reduce clearance-ul lidocainei.
Inductori ai enzimelor hepatice Inductorii enzimelor hepatice (de exemplu rifampicina) pot reduce
concentrațiile plasmatice ale metoprololului.
Meflochină Risc crescut de bradicardie.
Antiacid La administrarea concomitentă a medicamentului cu un antiacid, s-au observat creșteri ale
concentrațiilor plasmatice ale metoprololului.
Alcool etilic În timpul ingestiei de alcool etilic și metoprolol, concentrația de alcool etilic în sânge
poate atinge valori mai mari și poate scădea mai lent.
Efectele metoprololului și ale altor medicamente antihipertensive asupra tensiunii arteriale sunt, de
obicei, aditive. În timpul administrării concomitente de alte medicamente antihipertensive sau
medicamente care pot avea efect hipotensiv, cum sunt antidepresivele triciclice, barbituricele și
fenotiazinele, trebuie luate precauţii. Cu toate acestea, asocierea de medicamente antihipertensive
poate fi adesea benefică în ceea ce privește controlul hipertensiunii arteriale.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina:
Întrucât nu există studii bine controlate cu privire la utilizarea metoprololului la gravide, acesta poate
fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile pentru mamă depășesc riscurile pentru embrion/făt.
Beta blocantele reduc perfuzia placentară și pot determina moartea fetală sau nașterea prematură. S-a
observat o întârziere a dezvoltării intrauterine în urma unui tratament de lungă durată la femeile
gravide cu hipertensiune ușoară până la moderată. S-au raportat cazuri de travaliu prelungit și
bradicardie a fătului și nou-născutului asociate cu administrarea de beta blocante. Există, de asemenea,
rapoarte cu privire la cazuri de hipoglicemie, hipotensiune arterială, creştere a bilirubinemiei și
inhibarea răspunsului la anoxie în cazul nou-născuților. Prin urmare, trebuie utilizată cea mai mică
doză posibilă, iar tratamentul trebuie întrerupt cu 48-72 de ore înainte de data probabilă a nașterii.
Dacă acest lucru nu este posibil, nou-născutul trebuie monitorizat timp de 48-72 de ore post-partum
pentru semne și simptome ale blocării receptorilor beta (de exemplu complicații cardiace și
pulmonare).
În cazul beta blocantelor nu s-a semnalat activitate teratogenă potențială la animale, însă s-au
înregistrat reduceri ale fluxului sanguin la nivelul cordonului ombilical, întârzieri ale dezvoltării,
osificare redusă și creștere a numărului de decese fetale și post natale.
Alăptarea:
Concentrația de metoprolol în laptele matern este de aproximativ trei ori mai mare decât concentrația
în plasmă a mamei. Chiar dacă riscul de reacţii adverse pentru copilul alăptat la sân pare să fie mic
după administrarea de doze terapeutice din acest medicament (excepţie în cazuri individuale de
capacitate metabolică scăzută), copiii alăptați la sân trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de
blocare a receptorilor beta.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Similar tuturor beta blocantelor, metoprololul poate afecta capacitatea pacienților de a conduce ș
i de a
folosi utilaje. Trebuie avut în vedere faptul că pot apărea ocazional ameţeli sau stare de oboseală.
Pacienții trebuie preveniți corespunzător. Aceste efecte pot fi accentuate în cazul ingestiei
concomitente de alcool etilic sau în urma trecerii la un alt medicament.
4.8 Reacții adverse
Metoprololul este bine tolerat şi reacţiile adverse sunt, în general, ușoare și reversibile. Cea mai
frecventă reacție adversă raportată în timpul tratamentului este oboseala. Gangrena (la pacienții cu
tulburări severe ale circulației periferice), trombocitopenia și agranulocitoza pot apărea foarte rar (mai
puțin de 1 caz la 10000 de pacienți). Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor
clinice sau au fost raportate după utilizarea de rutină. În multe cazuri, nu a fost stabilită o legătură
sigură directă cu utilizarea de metoprolol (tartrat).
Foarte
frecvente
(≥ 1/10) Frecvente
(≥ 1/100 şi <
1/10) Mai pu
ț L Q
I U H F Y H Q W H
L
5 D U H
L
) R D U W H U D U H
7 X O E X U U L
K H P D W R O R J L F H L
O L P I D W L F H 7 U R P E R F L W R S H Q L H
O H X F R S H Q L H
7 X O E X U U L
H Q G R F U L Q H ' H F R P S H Q V D U H
D G L D E H W X O X L
] D K D U D W
O D W H Q W
8
Tulburări
metabolice și
de nutri
ț L H
& U Hștere în
greutate
Tulburări
psihice Depresie,
probleme de
concentrare,
somnolență sau
insomnie,
coșmaruri Stare de
nervozitate,
anxietate Uitare sau
tulburări de
memorie,
confuzie,
halucinații,
modificări de
personalitate
(modificări ale
dispozi
ț L H L
7 X O E X U U L D O H
V L V W H P X O X L
Q H U Y R V
$ P Hțeli,
cefalee Parestezie
Tulburări
oculare Tulburări
de vedere,
ochi uscați
sau irita
ț L
F R Q
M X Q F W L Y L W
7 X O E X U U L
D F X V W L F Hși
vestibulare Tinitus, tulburări
ale auzului
Tulburări
cardiace Bradicardie,
tulburări de
echilibru
(foarte rar
asociate cu
sincopă),
palpitații Accentuare
temporară a
simptomelor de
insuficiență
cardiacă,
bloc
atrioventricular
de grad I,
durere
precordială Simptome de
funcţionalitate
cardiacă,
aritmie
cardiacă,
tulburări de
conducere
Tulburări
vasculare Scădere
accentuată a
tensiunii
arteriale și
hipotensiune
arterială
ortostatică,
foarte rar cu
sincopă Mâini sau
picioare
reci Necroză la
pacien
ț L L F X
W X O E X U U L
Y D V F X O D U H
S H U L I H U L F H
V H Y H U H v Q D L Q W H D
W U D W D P H Q W X O X L
D J U D Y D U H D
F O D X G L F Dției
intermitente sau
sindrom
Raynaud
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Dispnee
func
ț L R Q D O % U R Q K R V S D V P 5 L Q L W
7 X O E X U U L
J D V W U R
L Q W H V W L Q D O H
* U H Dță,
durere
abdominală,
diaree,
constipa
ț L H 9 U V W X U L 8 V F F L X Q H D
J X U L L 7 X O E X U U L
D O H J X V W X O X L
7 X O E X U U L
K H S D W R E L O L D U H 9 D O R U L
D Q R U P D O H D O H + H S D W L W
9
testelor
funcţionale
hepatice
Afecț L X Q L
F X W D Q D W Hși
ale țesutului
subcutanat
Erupț L H F X W D Q D W
W U D Q ] L W R U L H
X U W L F D U L H
S V R U L D ] L I R U P
și leziuni
cutanate
distrofice),
creştere a
sudoraţiei Cădere a
părului Reacț L L
Xșoare de
hipersensibilitate,
accentuare a
psoriazisului,
manifestări noi
ale
psoriazisului,
modificări
dermatologice
asemănătoare
psoriazisului
Tulburări
musculo-
scheletice
și ale
ț H V X W X O X L
F R Q M X Q F W L Y 6 S D V P H
P X V F X O D U H $ U W U D O J L H
V O E L F L X Q H
P X V F X O D U
7 X O E X U U L D O H
D S D U D W X O X L
J H Q L W D O
și sânului
Impotențși
alte disfunc
ț L L
V H [ X D O H
L Q G X U D L H
S O D V W L F D
S H Q L V X O X L
V L Q G U R P
3 H \ U R Q L H
7 X O E X U U L
J H Q H U D O Hși
la nivelul
locului
de administrare Oboseală Edem
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate:
7,5 g la un adult au avut ca rezultat o intoxicație letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu a determinat
niciun simptom după lavajul gastric. 450 mg la un copil de 12 ani și 1,4 g la un adult au dus la o
intoxicație moderată. 2,5 g la un adult au dus la o intoxicație gravă şi 7,5 g la un adult au dus la o
intoxicație extrem de gravă.
Simptome:
O supradoză de metoprolol poate cauza hipotensiune arterială severă, bradicardie sinusală, bloc
atrioventricular, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, asistolie, prelungirea QT (cazuri
izolate), perfuzie periferică redusă, bronhospasme, pierderea conştienţei (chiar comă), greață, vărsături
sau cianoză. Depresie respiratorie, apnee, oboseală, tremor fin, convulsii, transpirație, parestezie,
posibil spasm esofagian, hipoglicemie (în special la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie, tulburări
renale, simptome tranzitorii de miastenie.
10
În unele cazuri, în special la copii și adolescenți, pot predomina simtomele de la nivelul SNC și
depresia respiratorie.
Simptomele pot fi accentuate de ingestia concomitentă de alcool etilic, administrarea de medicamente
antihipertensive, chinidină sau barbiturice.
Primele semne de supradozaj apar între 20 de minute și 2 ore de la administrarea medicamentului.
Efectele unui supradozaj puternic pot persista câteva zile, chiar dacă concentrațiile plasmatice scad.
Abordare terapeutică:
Pacienții trebuie internați în spital și, de obicei, trebuie îngrijiți într-o unitate de terapie intensivă, cu
monitorizarea continuă a funcției cardiace, gazelor sanguine și biochimiei sanguine. Măsuri urgente de
susţinere, cum sunt ventilația artificială sau stimularea cardiacă, trebuie instituite dacă este necesar.
Chiar și pacienții care au luat o supradoză mică trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor
de intoxicație, timp de cel puțin 4 ore.
Se administrează cărbune activ şi, dacă este necesar, se procedează la evacuarea gastrică. NOTĂ!
Atropina (0,25 – 0,5 mg i.v. la adulţi, 10 - 20 micrograme/kg la copii) trebuie administrată înaintea
lavajului gastric (din cauza riscului de stimulare vagală). Intubarea şi ventilaţia asistată trebuie luate în
considerare ca o indicaţie pe scară largă. Substituţie adecvată a volumului. Perfuzie cu glucoză.
Monitorizare ECG. Se poate administra sulfat de atropină (0,5 - 2,0 mg intravenos) pentru blocarea
nervului vag. Administrarea poate fi repetată.
În caz de hipotensiune arterială severă, bradicardie sau risc de insuficiență cardiacă, pacientului i se
poate administra intravenos un beta
1 agonist (de exemplu prenalterol sau isoprenalină), la intervale de
2-5 minute sau în perfuzie continuă, până la obținerea efectului terapeutic dorit. Dacă nu este
disponibil un beta
1 agonist, poate fi utilizată dopamina.
Dacă nu se obține efectul terapeutic dorit, poate fi utilizat un alt medicament simpatomimetic, de
exemplu dobutamină sau noradrenalină.
De asemenea, pacientului i se pot administra 1-10 mg glucagon. Poate fi necesară utilizarea unui
pacemaker. Poate fi administrat un beta
2 agonist intravenos pentru a preveni bronhospasmul
pacientului; pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de aritmie cardiacă în timpul și
după administrarea bronhodilatatorului.
Notă! Dozele necesare pentru tratarea supradozajului sunt mult mai mari decât dozele terapeutice
uzuale, deoarece beta blocantul blochează receptorii beta.
Notă! În caz de stop cardiac în urma unui supradozaj cu beta blocant, poate fi necesară resuscitarea
cardiopulmonară timp de câteva ore.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta blocante selective.
Cod ATC: C07AB02.
Mecanism de ac
țiune
Metoprololul este un blocant selectiv al receptorilor beta
1.
Are un efect de blocare semnificativ mai mare asupra receptorilor beta (respectiv cei care mediază
stimularea adrenergică a frecvenței cardiace şi contractilitatea cardiacă și eliberarea acizilor grași din
depozitele adipocitare) decât asupra receptorilor beta care au rol mai ales în bronho și vasodilatație.
Metoprololul are un efect nesemnificativ cu privire la stimularea membranară şi nu are efect agonist.
11
Metoprololul reduce sau blochează efectul stimulator al catecolaminelor (eliberate, în special, în
condiţii de stres fizic sau psihic) asupra cordului. Metoprololul reduce tahicardia, scade debitul cardiac
și contractilitatea cardiacă și scade tensiunea arterială.
Dacă este necesar, metoprololul poate fi administrat concomitent cu un beta
2 agonist în cazul
pacienților cu simptome de boală pulmonară obstructivă.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorb
ție și distribuție
Metoprololul este absorbit complet după o doză orală, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă
după 1,5 – 2 ore de la administrare. Din cauza metabolizării extensive a metoprololului la primul pasaj
hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Consumul concomitent de
alimente crește biodisponibilitatea la aproximativ 70%. Numai o mică fracţiune din metoprolol
(aproximativ 5-10%) se leagă de proteinele plasmatice. Metoprololul traversează bariera placentară și
se excretă în laptele matern.
Metabolizare
și eliminare
Metoprololul este metabolizat prin oxidare hepatică. Cei mai importanți trei metaboliți cunoscuți nu
au prezentat un efect beta blocant semnificativ clinic.
Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu numai, pe cale hepatică de către izoenzima
(CYP)2D6 a citocromului P450. . Din cauza unui polimorfism genetic al izoenzimei CYP 2D6,
randamentul prezintă o variaţie individuală ridicată.. Indivizii cu status de metabolizatori lenţi
(aproximativ 7–8%) prezintă concentrații plasmatice mai mari și eliminarea se face mai lent faţă de
indivizii cu status de metabolizatori normali. Cu toate acestea, la fiecare individ concentrațiile
plasmatice sunt constante şi reproductibile.
Peste 95% dintr-o doză orală este excretată în urină. Aproximativ 5% din doză este excretată în formă
nemodificată; în cazuri izolate procentul creşte până la 30%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore (interval de 1-9 ore). Clearance-ul total este de
aproximativ 1 l/min.
Parametrii farmacocinetici ai metoprololului la vârstnici nu diferă semnificativ de cei corespunzători
populației mai tinere. Biodisponibilitatea sistemicăși eliminarea metoprololului este normală în cazul
pacienților cu insuficiență renală. Cu toate acestea, eliminarea metaboliților este mai lentă decât în
mod obișnuit. În cazul pacienților cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 5 ml/min., a fost
observată o acumulare semnificativă a metaboliților. Acumularea de metaboliți nu potențează acțiunea
beta blocantă a metoprololului.
Pacienții cu ciroză hepatică pot prezenta o creștere a biodisponibilității metoprololului și o scădere a
clearance-ului total. Cu toate acestea, creșterea expunerii are relevanță clinică numai în cazul
pacienților cu insuficiență hepatică severă sau șunt portocav. În cazul pacienților cu șunt portocav,
clearance-ul total este de aproximativ 0,3 l/min., iar valorile ASC sunt de aproximativ șase ori mai
mari decât la indivizii sănătoși.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu există alte date preclinice relevante în afara celor menționate deja în celelalte secțiuni ale acestui
rezumat al caracteristicilor produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
12
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Amidon glicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Talc
Stearat de magneziu
Film:
[50 mg:]
Hipromeloză
Dioxid de titan
Polisorbat 80
Talc
Oxid roșu de fer (E172)
[100 mg:]
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Polisorbat 80
Talc
Indigotina (E132)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Comprimatele sunt disponibile în:
Blister transparent din PVC-PVDC/Al : 20, 28, 30, 50, 56, 60 și 100 de comprimate.
Flacon din PEID cu capac din PP: 30 și 500 de comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
13
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5391/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
5392/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
