IMATINIB GLENMARK 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Glenmark 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul de
10,1 mm (±5%), cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu “100” pe cealaltă faţă. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Glenmark este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă
nu este considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu
interferon-alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-R.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Glenmark este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
2
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcom protuberans (DFSP) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu DFSP recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LCG se bazează pe frecvenţele totale
de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum
şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate
recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia
LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate de 400 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce
doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu
apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de
lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi
se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia completă a comprimatului
(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază
cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în
sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 10
9/l.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată.
Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în
sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x 10
9/l, fără
legătură cu tratamentul.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză
blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
3
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg
pacienţii în fază cronică a bolii sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică
400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau în criză blastică, în absenţa unor reacţii
adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în
următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau
dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi
după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai
mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor
etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu Imatinib Glenmark poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar,
în general, expuneri prelungite la Imatinib Glenmark au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Glenmark în doză
de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
e suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de
600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
4
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până
la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7
zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în
cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imatinib Glenmark apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
Imatinib Glenmark trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <
1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu
Imatinib Glenmark poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg
la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340
mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l
1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
5
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
Faza cronică a LGC, MDS/MPD
şi GIST (doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN >
1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se întrerupe până
când NAN ≥1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor
≥75 x 10
9/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
260 mg/m
2.
6
Faza accelerată a LGC și LGC
în criză blastică şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă
citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de Imatinib Glenmark
la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. 4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea
Imatinib Glenmark până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă
citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de Imatinib Glenmark
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea
Imatinib Glenmark până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 200 mg/m2.
DFSP
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l
1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN
1,5 x 10
9/l şi numărul
plachetelor 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza de
600 mg.
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
7
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a
apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2
LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi
mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice
care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu
privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori
8
de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină,
fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în
vedere că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că
sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate
trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice
adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu
antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului,
au fost asociate cu degranularea celulelor SHE, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară
stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a
beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
9
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere
urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune
sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece
parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la
toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experiența de după punerea pe piață, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienții cu LGA, LLA și alte boli (vezi pct.4.8).
Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării de Imatinib Glenmark.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei Bla purtătorii cronici ai acestui virus, după ce li s-au
administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută
sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Glenmark, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.
Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea
tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii
de VHB care necesită tratament cu Imatinib Glenmark trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
precoce de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de
mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii
aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere
clinic al funcției renale. Prin urmare, funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu
10
imatinib și monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienții care prezintă factori de risc
pentru disfuncție renală. Dacă se observă disfuncția renală, trebuie prescris tratament adecvat în
conformitate cu recomandările terapeutice standard.
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li
s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică
acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Glenmark, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.
Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea
tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii
de VHB care necesită tratament cu Imatinib Glenmark trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe
luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum
sunt eritromicină, claritromicină
şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând
creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a
expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74%
faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
11
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori
pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La
pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400
mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza
poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu
chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat
raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate
cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie
informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5
12
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în
vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al
sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3).
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli sau tulburări de vedere. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a
fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă
după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului
cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile
clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale
şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele
inale, fatigabilitate, mialgie, crampe
musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi
au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea,
aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea
dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+,
s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de
siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este
foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
13
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse
pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii
adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un
istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu
cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie
a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Cu frecvență
necunoscută Reactivare a hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvență
necunoscută Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență
necunoscută Șoc anafilactic
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului
alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie,
hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
14
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvență
necunoscută: Edem cerebral
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvență
necunoscută: Hemoragie vitreeană*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvență
necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune
arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvență
necunoscută Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvență
necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută11*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie,
gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvență
necunoscută Ileus/ obstrucție intestinală*, perforație gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
15
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de
fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită
exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare
cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată
acută (AGEP)
Cu frecvență
necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*,
necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament,
însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie,
dureri osoase9,10
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvență
necunoscută Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor
Cu frecvență
necunoscută Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
Imatinib. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în
derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind
16
indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni
incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi
LGC-BC).
5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării
tratamentului cu sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia.
10 Durerile musculo-scheletice apărute în timpul tratamentului şi reacţiile asociate acestora au fost
observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
11 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l)
şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre
pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea
dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea
permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate
au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în
general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost
observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (<
, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la
17
mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea
bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a
fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.
Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant
hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost
raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a
prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
18
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare.: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (FCDPR-alfa şi FCDPR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia
pozitiv și leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a
receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi
DFSP. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi
Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de
boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte
leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa
(IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la
tați copii și adolescenți în două studii de fază
I și un studiu de fază II.
În studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat
tratamentul cu Imatinib în monoterapie cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara).
i hematologic complet (RHC) la 6 luni,
creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), cei care au prezentat pierderea
răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul
de tratament alternativ. În braţul tratat cu Imatinib, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul
19
tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m
2 şi zi subcutanat în asociere cu
C-Ara administrată subcutanat în doză de 20 mg/m
2 şi zi timp de 10 zile pe lună.
Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine
echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu
21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi
4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului
de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu Imatinib, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata
mediană a tratamentului secundar cu Imatinib a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a
administrat Imatinib ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg.
Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost
definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces,
pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului
terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea
bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt
principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)
Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la
tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa
răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns
cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu Imatinib s-au îmbunătăţit de la 12 luni de
tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la
69,5% la 87,2%.
Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu
Imatinib: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15
(2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În (Cele mai bune rate de
răspuns) Imatinib
n=553 IFN+C-Ara
n=553
Răspuns hematologic
Rata RHC n (%)313 (56,6%)*
[IÎ 95%] 534 (96,6%)*
[94,7%, 97,9%] 313 (56,6%)*
[52,4%, 60,8%]
Răspuns citogenetic
Răspuns major n (%)
[IÎ 95%]
RC complet n (%)
RC parţial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Răspuns molecular**
Răspuns major după 12 luni (%)
Răspuns major după 24 luni (%)
Răspuns major după 84 luni (%)
153/305=50,2%
73/104=70,2%
102/116=87,9%
8/83=9,6%
3/12=25%
3/4=75%
* p<0,001, testul exact Fischer
** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile
Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
Număr leucocite < 10 x 10
9 /l, număr de plachete < 450 x 109 /l, număr de mielocite+metamielocite < 5%
în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.
Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau
minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial.
Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul
transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a reverstranscriptazei)
peste o valoare iniţială standardizată.
20
mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în
timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.
Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost
semnificativ mai mare în braţul tratat cu Imatinib comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu
85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe
parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an.
Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib
şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul
Imatinib au scăzut în timp.
În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib, respectiv, cu
IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3%
(80, 87) în grupul randomizat cu Imatinib, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest
criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la
Imatinib. Efectul tratamentului cu Imatinib asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent
diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib raportate
mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325)
într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea
Imatinib faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47
(8,5%) pacienţi trataţi cu Imatinib şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.
Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe
termen lung la pacienţii trataţi cu Imatinib. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu
RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81%
din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni
(p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de
minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza
accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei
analize a punctelor de reper de 18 luni.
În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe
zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de
4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la
800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă
obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza,
numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la
cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi
dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale,
conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu
frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.
Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii
au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau
intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ≥ 25 x
10
6 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp
median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de
răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).
În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53%
(confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre
pacienţi.
Faza accelerată: au fost incluși 235 de pacienți adulți cu boală cu fază accelerată. Primii 77 de pacienți au
început cu doza de 400 mg, protocolul a fost modificat ulterior pentru a permite o dozare mai mare, iar
21
restul de 158 de pacienți au început cu doza de 600 mg.
Variabila eficacității primare a fost rata răspunsului hematologic, raportată fie ca reacție hematologică
completă, nici o evidență de leucemie (luînd în considerare clearance-ul blaștilor din măduvă și sânge, dar
fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic ca în cazul răspunsurilor complete) fie ca
reîntoarcere la fază cronică a LMC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obținut la 71,5% dintre
pacienți (Tabelul 3). Foarte important, 27,7% dintre pacienți au obținut, de asemenea, un răspuns
citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienți. Pentru pacienții tratați la
600 mg, estimările actuale pentru supraviețuirea mediană fără supraviețuire și supraviețuirea globală au
fost de 22,9 și 42,5 luni, respectiv.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În
acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior
şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii
trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p = 0,0220).
Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7
luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n = 10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2 - 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0110
date după 37 luni
Faza cronică, eşec la IFN
(n=532) Studiul 0109
date după 40,5 luni
Faza accelerată
(n=235) Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n = 260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns
hematologic complet
(RHC)
Absenţă a semnelor
de leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronică (RFC) 95% (92,3-96,3)
95% 42% 8%
Nu este cazul
Nu este cazul 71% (65,3-77,2)
42%
12%
17% 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic
majo
r2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ
95%]
Parţial 65% (61,2-69,5)
53%
(43%) [38,6-47,2]
12% 28% (22,0-33,9)
20%
(16%) [11,3-21,0]
7% 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
22
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥ 4
săptămâni):
RHC: Studiul 0110 [WBC NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥
1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥
20 x 109/l (doar 0102 și
0109)
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduva hematopoietică
SP = sânge periferic
2
Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0%
metafaze Ph+
),
parţial (1-35%)
3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n = 11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n = 15) au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73%
dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib
în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n = 5), 340 mg/m2 şi zi (n = 9), 440 mg/m2 şi zi (n = 7) şi 570 mg/m2 şi zi
(n = 5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM
de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib de 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu
imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78%
după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet
(RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat
răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut
RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de
5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică
cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p = 0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au
obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p = 0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
23
consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai
bun, atât pentru durata remisiunii (p = 0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p = 0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de
90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi
evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost
superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p < 0,001; ST p < 0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2
i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara
60 mg/m2
i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2
oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/ m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2
i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2
i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2
oral, zilele
1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2
oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8,
15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+
de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2
i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal,
ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2
i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină
45 mg/m2
i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2
i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2
oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2
i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2
i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara 2x
2 g/m2
i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
24
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m
2
i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 1-3;
vincristină 1,3 mg/m2
i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX
1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2
i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4
cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2
i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2
oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2
i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2
i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore),
ziua 1, C-Ara 1 g/m
2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună
timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
merca
ptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m
2
şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării
Imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai
redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare
număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de
chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu
chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani
(SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie stşiard fără
Imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta
5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din
cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN> 1500
după valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO
q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
25
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC >
1500 după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8, şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX
(6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO
q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2, 3, 16, şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500
după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, iv): Zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36,, IV; 15 mg/m2 IV or PO
q6h x 6 doze)iii: zilele 2, 3, 16, şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500
după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV or PO
q6h x 6 doze)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
26
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi
CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6MP în
zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din
Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea
iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29,
36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22,
29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat,
IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină,
CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-
mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest
studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate
datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401
pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a
include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal
asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD
care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet
(RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei
din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.
27
A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind
siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu
Imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat Imatinib în doză zilnică mediană de
264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7
ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice
și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că
pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23
(87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de
răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și MR
a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).
De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece
pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din
aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni).
Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu
recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un
timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4
ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform
RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval
19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare
(interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio
ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5
şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg
până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri
publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au
fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-
FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni
(interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între
2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi
400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
28
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată
de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele
(n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Răspuns complet
1 (0,7)
Răspuns parţial
98 (66,7)
Boală stabilă
23 (15,6)
Boală progresivă
18 (12,2)
Neevaluabil
5 (3,4)
Necunoscut
2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană
de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la
eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în
timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană
nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută
la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a
fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau
600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a
variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară
cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune
maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de
înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două
braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
29
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul
tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil];
respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri
microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un Criterii
de risc
Nivel de
risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi Rata globală a
riscului
(interval de
încredere
95%)*
Rate SFR (%)
Imatinib faţă de
placebo 12 luni 24 luni
Imatinib
faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă
de 98,7 100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă
de 94,8 97,8 faţă
de 89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă
de 64,0 80,7 faţă
de 46,6
AFIP Foarte Mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă
de 98,1 100 faţă
de. 93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă
de 100 97,8 faţă
de 100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă
de 90,8 97,9 faţă
de 73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă
de 56,1 79,9 faţă
de 41,5
30
total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului
(199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de
36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost
de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul
pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata
globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de
mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost
de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii
pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
31
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat
între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul
mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi
32
trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce
la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
DFSP trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
DFSP a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată
că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.
Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au
răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără
boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de
caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura
publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au
răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între
4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost
prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu DFSP şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o
reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale
gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
33
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat
inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind
posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate
concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea
paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este
mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu
paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu
GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static
cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut
(Cl/f); iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de
mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar
putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
34
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct
proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt
vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere
clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii
şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe
zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii
pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a
concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este
similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia
renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice,
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică
severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie
a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza
maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar
de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
35
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până
la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30
mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-
a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă
şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg
şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de
viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută
de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială
a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului
de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu
se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o
pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30
mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile
(ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul
studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii
vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori
expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ
2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare
doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor
la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă
pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală,
intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe
zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
36
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2
ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 şi 180 comprimate filmate.
37
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5366/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imatinib Glenmark 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu diametrul de
10,1 mm (±5%), cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu “100” pe cealaltă faţă. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib Glenmark este indicat pentru tratamentul
pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă
nu este considerat un tratament de primă linie.
pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu
interferon-alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică.
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-R.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Glenmark este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile
şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
2
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcom protuberans (DFSP) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu DFSP recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LCG se bazează pe frecvenţele totale
de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum
şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate
recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinib este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia
LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un
beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate de 400 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce
doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu
apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de
lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi
se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia completă a comprimatului
(comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază
cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în
sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 10
9/l.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată.
Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în
sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva
hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x 10
9/l, fără
legătură cu tratamentul.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză
blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală
extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
3
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg
pacienţii în fază cronică a bolii sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică
400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau în criză blastică, în absenţa unor reacţii
adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în
următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel
puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau
dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi
după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai
mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+.
Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor
etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu Imatinib Glenmark poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar,
în general, expuneri prelungite la Imatinib Glenmark au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib Glenmark în doză
de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi
e suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de
600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
4
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne
inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până
la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7
zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor
adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în
cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imatinib Glenmark este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imatinib Glenmark apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul
trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
Imatinib Glenmark trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <
1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu
Imatinib Glenmark poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg
la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340
mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l
1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN
> 1,5 x 10
9/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
5
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
Faza cronică a LGC, MDS/MPD
şi GIST (doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l 1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN >
1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se întrerupe până
când NAN ≥1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor
≥75 x 10
9/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza
anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
260 mg/m
2.
6
Faza accelerată a LGC și LGC
în criză blastică şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă
citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de Imatinib Glenmark
la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. 4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea
Imatinib Glenmark până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m
2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă
citopenia este asociată
leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este
asociată leucemiei, se reduce
doza de Imatinib Glenmark
la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la
200 mg/m
2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este
asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea
Imatinib Glenmark până
când NAN ≥ 1 x 10
9/l şi
numărul plachetelor ≥ 20 x
10
9/l, apoi tratamentul se
reia cu doza de 200 mg/m2.
DFSP
(la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 10
9/l
1. Imatinib Glenmark se
întrerupe până când NAN
1,5 x 10
9/l şi numărul
plachetelor 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imatinib
Glenmark se reia la doza de
600 mg.
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se
7
repetă punctul 1 şi se reia
administrarea Imatinib
Glenmark la doza redusă de
400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile
a
apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2
LSVN (poate fi normală sau
totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi
mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi
nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice
care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu
privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori
8
de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice
terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină,
fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice
(vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele
de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în
vedere că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că
sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate
trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice
adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu
antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului,
au fost asociate cu degranularea celulelor SHE, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară
stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a
beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
9
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere
urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune
sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece
parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la
toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experiența de după punerea pe piață, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienții cu LGA, LLA și alte boli (vezi pct.4.8).
Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării de Imatinib Glenmark.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii
tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei Bla purtătorii cronici ai acestui virus, după ce li s-au
administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută
sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Glenmark, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.
Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea
tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii
de VHB care necesită tratament cu Imatinib Glenmark trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
precoce de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de
mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii
aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere
clinic al funcției renale. Prin urmare, funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu
10
imatinib și monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienții care prezintă factori de risc
pentru disfuncție renală. Dacă se observă disfuncția renală, trebuie prescris tratament adecvat în
conformitate cu recomandările terapeutice standard.
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li
s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică
acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Glenmark, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.
Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea
tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală
activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii
de VHB care necesită tratament cu Imatinib Glenmark trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea
de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe
luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum
sunt eritromicină, claritromicină
şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând
creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a
expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74%
faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
11
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori
pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, C
max şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La
pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare K
i de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400
mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza
poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu
chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat
raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate
cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu
excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie
informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om.
Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5
12
pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în
vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al
sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3).
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli sau tulburări de vedere. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau
folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a
fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă
după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului
cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile
clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de
boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi),
sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor
gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale
şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele
inale, fatigabilitate, mialgie, crampe
musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi
au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea,
aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea
dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+,
s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind
siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de
siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este
foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.
13
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse
pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de
diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii
adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un
istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu
cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înregistrare.
Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie
a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Micoză
Cu frecvență
necunoscută Reactivare a hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvență
necunoscută Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență
necunoscută Șoc anafilactic
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului
alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie,
hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
14
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvență
necunoscută: Edem cerebral
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie
retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvență
necunoscută: Hemoragie vitreeană*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
revărsat pericardic
Cu frecvență
necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune
arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvență
necunoscută Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvență
necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută11*, boală pulmonară interstiţială*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie,
gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă,
esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvență
necunoscută Ileus/ obstrucție intestinală*, perforație gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
15
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de
fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită
exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare
cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii
unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită
leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată
acută (AGEP)
Cu frecvență
necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*,
necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament,
însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie,
dureri osoase9,10
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvență
necunoscută Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor
Cu frecvență
necunoscută Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual,
disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei,
creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei
* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a
Imatinib. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în
derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind
16
indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni
incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o
relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi
LGC-BC).
5u GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
GIST.
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării
tratamentului cu sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia.
10 Durerile musculo-scheletice apărute în timpul tratamentului şi reacţiile asociate acestora au fost
observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.
11 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
boli grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l)
şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre
pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3
săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea
dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea
permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate
au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în
general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost
observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (<
, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la
17
mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de
gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea
bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a
fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reactivarea hepatitei B
A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.
Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant
hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost
raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a
prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
18
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare.: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (FCDPR-alfa şi FCDPR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia
pozitiv și leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a
receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi
DFSP. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi
Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de
boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată, la pacienţi cu alte
leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa
(IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la
tați copii și adolescenți în două studii de fază
I și un studiu de fază II.
În studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.
Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat
tratamentul cu Imatinib în monoterapie cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara).
i hematologic complet (RHC) la 6 luni,
creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), cei care au prezentat pierderea
răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul
de tratament alternativ. În braţul tratat cu Imatinib, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul
19
tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m
2 şi zi subcutanat în asociere cu
C-Ara administrată subcutanat în doză de 20 mg/m
2 şi zi timp de 10 zile pe lună.
Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine
echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu
21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi
4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului
de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu Imatinib, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata
mediană a tratamentului secundar cu Imatinib a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a
administrat Imatinib ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg.
Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost
definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces,
pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului
terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea
bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt
principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)
Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la
tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa
răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns
cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu Imatinib s-au îmbunătăţit de la 12 luni de
tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la
69,5% la 87,2%.
Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu
Imatinib: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15
(2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În (Cele mai bune rate de
răspuns) Imatinib
n=553 IFN+C-Ara
n=553
Răspuns hematologic
Rata RHC n (%)313 (56,6%)*
[IÎ 95%] 534 (96,6%)*
[94,7%, 97,9%] 313 (56,6%)*
[52,4%, 60,8%]
Răspuns citogenetic
Răspuns major n (%)
[IÎ 95%]
RC complet n (%)
RC parţial n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Răspuns molecular**
Răspuns major după 12 luni (%)
Răspuns major după 24 luni (%)
Răspuns major după 84 luni (%)
153/305=50,2%
73/104=70,2%
102/116=87,9%
8/83=9,6%
3/12=25%
3/4=75%
* p<0,001, testul exact Fischer
** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile
Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
Număr leucocite < 10 x 10
9 /l, număr de plachete < 450 x 109 /l, număr de mielocite+metamielocite < 5%
în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.
Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%), minor (36–65%) sau
minim (66–95%). Un răspuns major (0–35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial.
Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul
transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a reverstranscriptazei)
peste o valoare iniţială standardizată.
20
mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în
timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.
Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost
semnificativ mai mare în braţul tratat cu Imatinib comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu
85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe
parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an.
Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu Imatinib
şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul
Imatinib au scăzut în timp.
În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu Imatinib, respectiv, cu
IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3%
(80, 87) în grupul randomizat cu Imatinib, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank). Acest
criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la
Imatinib. Efectul tratamentului cu Imatinib asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent
diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la Imatinib raportate
mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325)
într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea
Imatinib faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47
(8,5%) pacienţi trataţi cu Imatinib şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.
Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe
termen lung la pacienţii trataţi cu Imatinib. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu
RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81%
din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni
(p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de
minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza
accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei
analize a punctelor de reper de 18 luni.
În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe
zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de
4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la
800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă
obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza,
numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la
cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi
dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale,
conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu
frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.
Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii
au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau
intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ≥ 25 x
10
6 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp
median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de
răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).
În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53%
(confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre
pacienţi.
Faza accelerată: au fost incluși 235 de pacienți adulți cu boală cu fază accelerată. Primii 77 de pacienți au
început cu doza de 400 mg, protocolul a fost modificat ulterior pentru a permite o dozare mai mare, iar
21
restul de 158 de pacienți au început cu doza de 600 mg.
Variabila eficacității primare a fost rata răspunsului hematologic, raportată fie ca reacție hematologică
completă, nici o evidență de leucemie (luînd în considerare clearance-ul blaștilor din măduvă și sânge, dar
fără o recuperare completă la nivelul sângelui periferic ca în cazul răspunsurilor complete) fie ca
reîntoarcere la fază cronică a LMC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obținut la 71,5% dintre
pacienți (Tabelul 3). Foarte important, 27,7% dintre pacienți au obținut, de asemenea, un răspuns
citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienți. Pentru pacienții tratați la
600 mg, estimările actuale pentru supraviețuirea mediană fără supraviețuire și supraviețuirea globală au
fost de 22,9 și 42,5 luni, respectiv.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În
acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior
şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii
trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p = 0,0220).
Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7
luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n = 10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2 - 3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii
Studiul 0110
date după 37 luni
Faza cronică, eşec la IFN
(n=532) Studiul 0109
date după 40,5 luni
Faza accelerată
(n=235) Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n = 260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns
hematologic complet
(RHC)
Absenţă a semnelor
de leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronică (RFC) 95% (92,3-96,3)
95% 42% 8%
Nu este cazul
Nu este cazul 71% (65,3-77,2)
42%
12%
17% 31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic
majo
r2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ
95%]
Parţial 65% (61,2-69,5)
53%
(43%) [38,6-47,2]
12% 28% (22,0-33,9)
20%
(16%) [11,3-21,0]
7% 15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
22
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după
≥ 4
săptămâni):
RHC: Studiul 0110 [WBC NAN ≥ 1,5 x 10
9/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥
1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥
20 x 109/l (doar 0102 și
0109)
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduva hematopoietică
SP = sânge periferic
2
Criterii de răspuns citogenetic:
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0%
metafaze Ph+
),
parţial (1-35%)
3Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu
LGC în fază cronică (n = 11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n = 15) au fost
înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi
intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73%
dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib
în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n = 5), 340 mg/m2 şi zi (n = 9), 440 mg/m2 şi zi (n = 7) şi 570 mg/m2 şi zi
(n = 5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM
de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib de 340 mg/m
2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu
imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78%
după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet
(RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat
răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut
RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de
5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică
cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p = 0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au
obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p = 0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de
23
consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai
bun, atât pentru durata remisiunii (p = 0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p = 0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de
90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi
evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost
superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p < 0,001; ST p < 0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2
i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara
60 mg/m2
i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2
oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare II, IV C-Ara 75 mg/ m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie
(LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2
i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2
i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2
oral, zilele
1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2
oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8,
15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+
de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2
i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal,
ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2
i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de
inducţie I DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină
45 mg/m2
i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II CF 1 g/m2
i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 28-31,
35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2
oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare DEX 10 mg/m2
oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2
i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2
i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara 2x
2 g/m2
i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
24
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m
2
i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2
i.v. (1 oră), zilele 1-3;
vincristină 1,3 mg/m2
i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX
1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2
i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4
cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2
i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2
oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2
i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2
i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore),
ziua 1, C-Ara 1 g/m
2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună
timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
merca
ptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m
2
şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat
intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării
Imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai
redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare
număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de
chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu
chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani
(SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie stşiard fără
Imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta
5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din
cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN> 1500
după valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO
q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
25
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC >
1500 după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8, şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX
(6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO
q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2, 3, 16, şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500
după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, iv): Zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36,, IV; 15 mg/m2 IV or PO
q6h x 6 doze)iii: zilele 2, 3, 16, şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500
după valoarea cea mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV or PO
q6h x 6 doze)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
26
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi
CNS2 la diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6MP în
zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din
Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea
iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29,
36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22,
29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat,
IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină,
CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-
mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest
studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate
datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401
pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a
include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal
asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD
care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet
(RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei
din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.
27
A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind
siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu
Imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat Imatinib în doză zilnică mediană de
264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7
ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice
și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că
pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23
(87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de
răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și MR
a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).
De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu
imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece
pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta
acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din
aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni).
Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu
recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un
timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4
ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a
anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform
RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval
19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare
(interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio
ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5
şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg
până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri
publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au
fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-
FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni
(interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între
2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi
400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.
28
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată
de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele
(n = 147)
400 mg (n = 73)
600 mg (n = 74)
n (%)
Răspuns complet
1 (0,7)
Răspuns parţial
98 (66,7)
Boală stabilă
23 (15,6)
Boală progresivă
18 (12,2)
Neevaluabil
5 (3,4)
Necunoscut
2 (1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană
de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la
eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în
timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană
nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută
la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a
fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau
600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a
variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară
cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune
maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de
înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două
braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
29
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul
tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil];
respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri
microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un Criterii
de risc
Nivel de
risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr. de
pacienţi Rata globală a
riscului
(interval de
încredere
95%)*
Rate SFR (%)
Imatinib faţă de
placebo 12 luni 24 luni
Imatinib
faţă de
placebo Imatinib
faţă de
placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 NE 100 faţă
de 98,7 100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă
de 94,8 97,8 faţă
de 89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă
de 64,0 80,7 faţă
de 46,6
AFIP Foarte Mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 NE 100 faţă
de 98,1 100 faţă
de. 93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 NE 100 faţă
de 100 97,8 faţă
de 100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă
de 90,8 97,9 faţă
de 73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă
de 56,1 79,9 faţă
de 41,5
30
total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului
(199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de
36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost
de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul
pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata
globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de
mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost
de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii
pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
31
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat
între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul
mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi
32
trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce
la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
DFSP trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
DFSP a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată
că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.
Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au
răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără
boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de
caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura
publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au
răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între
4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost
prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu DFSP şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m
2
zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când
medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o
reducere minimă (scădere cu 11% a C
max şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%),
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale
gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
33
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat
inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind
posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate
concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea
paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este
mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de
aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu
paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu
GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static
cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut
(Cl/f); iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de
mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar
putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului
imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de
8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste
modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu
influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
34
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct
proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt
vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere
clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii
şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m
2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe
zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii
pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a
concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este
similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia
renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice,
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică
severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie
a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la
care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza
maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat
agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar
de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
35
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până
la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30
mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-
a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.
La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă
şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg
şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de
viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută
de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială
a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului
de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu
se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o
pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30
mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile
(ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul
studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii
vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori
expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m
2.
Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ
2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare
doză recomandată de 340 mg/m
2.
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor
la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă
pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală,
intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe
zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
36
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2
ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Povidonă
Crospovidonă (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 şi 180 comprimate filmate.
37
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5366/2013/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017
