TIXTELLER 550 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tixteller 550 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rifaximină 550 mg.
Excipienţi:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 10 mm x 19 mm, marcate cu
„RX“ pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tixteller este indicat pentru reducerea recurenţei episoadelor de encefalopatie hepatică manifestă la
pacienţi cu vârsta de cel puţin 18 ani (vezi punctul 5.1).
În studiul pivot, 91% dintre pacienţi utilizau concomitent şi lactuloză.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doză recomandată: 550 mg de două ori pe zi.
Beneficiul clinic a fost stabilit în cadrul unui studiu controlat, în cadrul căruia subiecţii au fost trataţi
timp de 6 luni. În cazul în care tratamentul depăşeşte 6 luni, trebuie să se ia în considerare raportul
dintre beneficii şi riscuri, incluzându-le pe cele asociate cu evoluţia disfuncţiei hepatice, pentru fiecare
pacient în parte (vezi punctele 4.4, 5.1 şi 5.2).
Tixteller poate fi administrat cu sau fără alimente.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tixteller la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub18 ani) nu au fost stabilite.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece datele privind siguranţa şi eficacitatea Tixteller nu au arătat
vreo diferenţă între pacienţii vârstnici şi cei mai tineri.
2
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Insuficienţă renală
Cu toate că nu se impune modificarea dozei, la pacienţii cu insuficienţă renală administrarea trebuie
făcută cu precauţie (vezi punctul 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală, cu un pahar cu apă
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la rifaximină, derivaţi ai rifamicinei sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
- Cazuri de obstrucţie intestinală.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul administrării aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene (inclusiv rifaximină) s-au
raportat episoade de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) .
Posibila asociere a utilizării rifaximinei cu DACD şi colita pseudomembranoasă (CPM) nu poate fi
exclusă.
Administrarea concomitentă a rifaximinei cu alte rifamicine nu este recomandată, din cauza lipsei de
date şi a posibilităţii apariţiei unui dezechilibru sever la nivelul florei intestinale, cu consecinţe
necunoscute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la faptul că, în pofida absorbţiei neglijabile a medicamentului
(sub 1%), rifaximina poate cauza coloraţia roşiatică a urinii, similar tuturor derivaţilor de rifamicină.
Insuficienţă hepatică: a se utiliza cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-
Pugh C) şi la pacienţi cu scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease) > 25 (vezi punctul 5.2).
Se recomandă prudență atunci când se impune utilizarea concomitentă a rifaximinei și a unui inhibitor
al glicoproteinei P cum ar fi ciclosporina (vezi şi punctul 4.5).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există experienţă privind administrarea rifaximinei la subiecţii cărora li se administrează un alt
medicament antibacterian pe bază de rifamicină pentru tratamentul unei infecţii bacteriene sistemice.
Datele in vitro indică faptul că rifaximina nu a inhibat enzimele principale ale sistemului citocromului
P-450 (CYP) implicate în metabolizarea medicamentelor (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 şi 3A4). În cadrul studiilor de inducţie efectuate in vitro, rifaximina nu a indus enzimele CYP1A2
şi CYP2B6, dar a fost un inductor slab al enzimei CYP3A4.
La subiecţii sănătoşi, studiile clinice privind interacţiunile medicamentoase au demonstrat că
rifaximina nu a influenţat în mod semnificativ farmacocinetica substraturilor enzimei CYP3A4. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu poate fi exclusă posibilitatea ca rifaximina să
determine scăderea expunerii la substanţele care reprezintă substraturi ale enzimei CYP3A4
administrate concomitent (de exemplu warfarină, antiepileptice, antiaritmice, contraceptive orale), din
cauza expunerii sistemice mai mari la rifaximină, comparativ cu expunerea sistemică întâlnită la
subiecţii sănătoşi.
3
Un studiu in vitro a sugerat că rifaximina este un substrat moderat al glicoproteinei P (P-gp) şi că este
metabolizată de către CYP3A4. Nu se cunoaşte dacă medicamentele administrate concomitent, care
inhibă CYP3A4, pot creşte expunerea sistemică la rifaximină.
Admnistrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (600 mg), un inhibitor puternic al
glicoproteinei P şi a unei doze unice de rifaximină (550 mg) la subiecţi sănătoşi, a determinat creșteri
de 83 ori și 124 ori a rifaximinei însemnând creşterea concentraţiei plasmatice maxime (C
max) şi aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC). Semnificația clinică a acestei creșteri a
expunerii sistemice este necunoscută.
Posibilitatea apariţiei interacţiunilor medicamentoase la nivelul sistemelor transportoare a fost evaluată
in vitro şi aceste studii sugerează că este puţin probabilă o interacţiune clinică între rifaximină şi alte
substanţe care trec în mediul extracelular prin intermediul P-gp şi al altor proteine de transport (MRP2,
MRP4, BCRP şi BSEP).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea rifaximinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte tranzitorii asupra osificării şi modificări la nivelul scheletului
la fetus (vezi punctul 5.3).
Ca măsură de precauţie, nu se recomandă utilizarea rifaximinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă rifaximina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.
Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptaţi la sân.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu
rifaximină, funcţie de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru femeia care
alăptează.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii la
masculi şi femele.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În studiile clinice controlate s-au raportat ameţeli. Cu toate acestea, rifaximina are influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Studii clinice:
Siguranţa rifaximinei la pacienţii în remisie după encefalopatie hepatică (EH) a fost evaluată în cadrul
a două studii, un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, RFHE3001 şi un studiu
deschis, extins pe termen lung (OLE), RFHE3002.
Studiul RFHE3001 a comparat 140 pacienţi cărora li s-a administrat rifaximină (în doză de 550 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni) cu 159 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiului
RFHE3002, celor 322 pacienţi incluşi (dintre care 152 proveneau din studiul RFHE3001) li s-a
administrat tratament cu rifaximină în doză de 550 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni (66% dintre
pacienţi) şi timp de 24 luni (39% dintre pacienţi), cu o expunere mediană de 512,5 zile.
În plus, în cadrul a trei studii de suport, la 152 pacienţi cu EH s-a administrat tratament cu doze
diferite de rifaximină, de la 600 mg la 2400 mg pe zi, timp de maximum 14 zile.
4
În tabelul următor sunt raportate toate reacţiile adverse din cadrul studiului RFHE3001 care au apărut
cu o frecvenţă ≥ 5% la pacienţii trataţi cu rifaximină, precum şi cele care au apărut cu o frecvenţă mai
mare (≥1%) la aceşti pacienţi, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Tabelul 1:Reacţiile adverse din cadrul studiului RFHE3001 care au apărut cu o frecvenţă ≥ 5% la
pacienţii trataţi cu rifaximină, precum şi cele care au apărut cu o frecvenţă mai mare (≥1%) la aceşti
pacienţi comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
MedDRA
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi or
gane Eveniment Placebo
N=159
n %Rifaximină
N=140
n %
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie 6 3,8 11 7,9
Tulburări gastro-intestinale ascită 15 9,4 16 11,4
greaţă 21 13,2 20 14,3
durere la nivelul
etajului abdominal
superior 8 5,0 9 6,4
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare edem periferic 13 8,2 21 15,0
febră 5 3,1 9 6,4
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv spasme musculare 11 6,9 13 9,3
artralgie 4 2,5 9 6,4
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli 13 8,2 18 12,9
Tulburări psihice depresie 8 5,0 10 7,1
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee 7 4,4 9 6,4
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit 10 6,3 13 9,3
erupţii cutanate 6 3,8 7 5,0
Tabelul 2 include reacţiile adverse observate în cadrul studiului placebo-controlat RFHE3001, în
cadrul studiului RFHE3002 pe termen lung şi din experienţa post-marketing, enumerate în funcţie de
clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de categoria de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare:
foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 2: Reacţiile adverse enumerate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în funcţie de frecvenţă.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări • infecţii cu
Clostridium
• infecţii ale
tractului urinar • pneumonie
• celulită
• infecţii ale
tractului respirator
5
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
• candidoză superior
• rinită
Tulburări
hematologice şi
limfatice
• anemie • trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar • reacţii
anafilactice,
• angioedem
• hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie • anorexie
• hiperkaliemie • deshidratare
Tulburări psihice • depresie • stare
confuzională
• anxietate
• hipersomnie
• insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos • ameţeli
• cefalee • tulburări de
echilibru
• amnezie
• convulsii
• tulburări de
atenţie
• hipoestezie
• tulburări de
memorie •
Tulburări
vasculare • bufeuri • hipertensiune
arterială
• hipotensiune
arterială • presincopă
• sincopă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale • dispnee • epanşament
pleural • boală pulmonară
obstructivă cronică
Tulburări gastro-
intestinale • durere la
nivelul etajului
abdominal
superior
• distensie
abdominală
• diaree
• greaţă
• vărsături
• ascită • durere
abdominală
• hemoragie prin
ruperea varicelor
esofagiene
• xerostomie (gură
uscată)
• disconfort
abdominal • constipaţie
Tulburări
hepatobiliare • valori anormale
ale testelor
funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
• erupţii
cutanate
• prurit • dermatită
• eczemă
6
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
• spasme
musculare
• artralgie • mialgie • lombalgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare • disurie
• polakiurie • proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare • edem
periferic • edem
• febră • astenie
Investigaţii
diagnostice • valori anormale
ale INR-ului
(International
Normalised Ratio)
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate • căderi • contuzii
• durere legată de
procedurile
utilizate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În studiile clinice efectuate la pacienţii diagnosticaţi cu diareea călătorilor au fost tolerate doze de până
la 1800 mg pe zi, fără să se observe vreun semn clinic sever. Chiar şi la pacienţii/subiecţii cu floră
bacteriană normală, rifaximina administrată în doze de până la 2400 mg pe zi, timp de 7 zile, nu a
provocat simptome clinice relevante, corelate cu doza crescută.
În cazul supradozajului accidental, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Tixteller conţine rifaximină (4-desoxi-4’metil pirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamicină SV), în
formă polimorfică .
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase intestinale – antibiotice, codul ATC: A07AA11.
7
Mecanism de acţiune
Rifaximina este un medicament antibacterian care aparţine clasei rifamicinelor; rifaximina se leagă
ireversibil de subunitatea beta a ARN-polimerazei ADN-dependentă a enzimelor bacteriene, inhibând
consecutiv sinteza ARN-ului bacterian.
Rifaximina are un spectru antibacterian larg, fiind activă pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitive şi
Gram-negative, aerobe şi anaerobe, incluzând şi speciile producătoare de amoniac. Rifaximina poate
inhiba diviziunea bacteriilor care dezaminează ureea, reducând astfel producţia de amoniac, precum şi
a altor substanţe considerate a avea un rol important în patogeneza encefalopatiei hepatice.
Mecanism de rezistenţă
Apariţia rezistenţei la rifaximină are la bază, în primul rând, o modificare cromozomială reversibilă
monofazică a genei rpoB care codifică ARN-polimeraza bacteriană.
Studiile clinice care au investigat modificările sensibilităţii florei intestinale la pacienţii cu diaree a
călătorilor nu au reuşit să detecteze apariţia rezistenţei la rifaximină pentru microorganismele Gram-
pozitive (de exemplu enterococi) şi Gram-negative (E. coli) pe perioada unui tratament de trei zile cu
acest antibiotic.
Dezvoltarea rezistenţei la rifaximină a florei bacteriene intestinale normale a fost investigată prin
administrarea unor doze de rifaximină mari, repetate, la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu boală
inflamatorie intestinală. Au apărut tulpini rezistente la rifaximină, dar acestea au fost instabile şi nu au
colonizat tractul gastro-intestinal şi nici nu au înlocuit tulpinile sensibile la rifaximină. Când
tratamentul a fost întrerupt, tulpinile rezistente au dispărut rapid.
Datele experimentale şi clinice sugerează faptul că tratamentul cu rifaximină la pacienţii purtători de
tulpini de Mycobacterium tuberculosis sau Neisseria meningitidis nu crează condiţii de apariţie a
rezistenţei la rifampicină.
Sensibilitate
Rifaximina este un antibiotic neabsorbabil. Testele de sensibilitate efectuate in vitro nu pot fi utilizate
pentru a stabili în mod corect sensibilitatea sau rezistenţa bacteriilor la rifaximină. În prezent sunt
insuficiente datele disponibile care ar permite identificarea acelei valori clinice de la care sensibilitatea
la rifaximină să poată fi stabilită ca urmare a testelor efectuate.
Rifaximina a fost evaluată in vitro pentru mai multe microorganisme patogene, incluzând bacterii
producătoare de amoniac cum sunt Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae,
Bacteroides spp. Din cauza absorbţiei foarte scăzute de la nivelul tractului gastro-intestinal, rifaximina
nu este eficace din punct de vedere clinic împotriva microorganismelor patogene invazive, chiar dacă
aceste bacterii sunt sensibile in vitro.
Eficacitatea clinică
Eficacitatea şi siguranţa clinică a rifaximinei, administrată în doză de 550 mg de două ori pe zi la
pacienţii adulţi în remisie după EH, au fost evaluate în cadrul studiului pivot de fază 3 RFHE3001
placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, cu durata de 6 luni.
Două sute nouăzeci şi nouă de subiecţi au fost randomizaţi pentru a li se administra timp de 6 luni
tratament cu rifaximină în doză de 550 mg de două ori pe zi (n = 140) sau placebo (n= 159). Peste
90% dintre subiecţii din ambele grupuri au utilizat concomitent lactuloză. Nu a fost inclus niciun
pacient cu scor MELD > 25.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost intervalul de timp până la apariţia primului
episod de EH manifestă. După apariţia primului episod de EH manifestă, pacienţii au fost retraşi din
studiu. Treizeci şi unu dintre cei 140 de subiecţi (22%) din grupul de tratament cu rifaximină şi 73
dintre cei 159 subiecţi (46%) din grupul la care s-a administrat placebo au prezentat un episod de EH
8
manifestă pe parcursul celor 6 luni. Comparativ cu placebo, rifaximina a redus riscul de EH manifestă
cu 58% (p< 0,0001) şi riscul spitalizărilor legate de EH cu 50% (p< 0,013).
În cadrul studiului RFHE3002, au fost evaluate siguranţa şi tolerabilitatea pe termen lung ale
rifaximinei administrată în doză de 550 mg de două ori pe zi, timp de cel puţin 24 luni, la 322 subiecţi
cu EH în remisie. Au fost incluşi o sută cincizeci şi doi de subiecţi din studiul RFHE3001 (70 din
grupul de tratament cu rifaximină şi 82 din grupul la care s-a administrat placebo), iar 170 subiecţi au
fost nou incluşi. La optzeci şi opt la sută dintre pacienţi s-a administrat concomitent şi lactuloză.
Tratamentul cu rifaximină pentru perioade de până la 24 luni (Studiul OLE RFHE3002) nu a
demonstrat nicio pierdere a eficacităţii în ceea ce priveşte protecţia împotriva episoadelor de EH
manifestă intercurentă şi scăderea numărului de spitalizări. Analiza intervalului de timp până la
apariţia primului episod de EH manifestă a evidenţiat menţinerea remisiei pe termen lung la ambele
grupuri de pacienţi, atât la cei care erau deja trataţi continuu cu rifaximină, proveniţi din studiul
anterior, cât şi la cei nou incluşi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile farmacocinetice efectuate la şobolan, la câine şi la om au demonstrat că rifaximina în forma
polimorfică α este slab absorbită (sub 1%) după administrarea orală. După administrarea repetată a
dozelor terapeutice de rifaximină la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu afectare a mucoasei intestinale
(boală inflamatorie intestinală), concentraţiile plasmatice sunt neglijabile (sub 10 ng/ml). La pacienţii
cu EH, administrarea rifaximinei în doză de 550 mg de două ori pe zi a demonstrat o expunere medie
la rifaximină de aproximativ 12 ori mai mare faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi la care s-au
utilizat aceleaşi doze şi aceeaşi schemă de administrare. S-a observat o creştere nesemnificativă clinic
a absorbţiei sistemice a rifaximinei atunci când aceasta a fost administrată în decurs de 30 minute după
un mic dejun cu conţinut lipidic crescut.
Distribuţie
La om rifaximina este legată moderat de proteinele plasmatice. In vivo, după adminstrarea dozei de
rifaximină 550 mg, valoarea medie a procentului de legare de proteinele plasmatice a fost de 67,5% la
subiecţii sănătoşi şi de 62% la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Metabolizare
Analiza probelor de materii fecale a demonstrat că rifaximina se regăseşte sub formă de moleculă
intactă, ceea ce sugerează faptul că aceasta nu este nici degradată şi nici metabolizată la trecerea prin
tractul gastro-intestinal.
În cadrul unui studiu în care s-a utilizat rifaximină marcată radioactiv, s-a evidenţiat că 0,025% din
doza de rifaximină administrată oral se regăseşte nemodificată în urină, iar <0,01% se regăseşte în
urină sub formă de 25-desacetilrifaximină, singurul metabolit al rifaximinei identificat la om.
Eliminare
Un studiu efectuat cu rifaximină marcată radioactiv relevă faptul că 96,9% din doza de rifaximina
14C
administrată este aproape exclusiv şi complet eliminată prin materiile fecale. Eliminarea rifaximinei
marcate
14C prin urină nu depăşeşte 0,4% din doza administrată.
Liniaritate/Non-liniaritate
La om, rata şi gradul expunerii sistemice la rifaximină par a fi caracterizate de o cinetică non-liniară
(dependentă de doză), care este concordantă cu posibilitatea unei absorbţii limitate a rifaximinei,
determinată de rata sa de dizolvare.
9
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea rifaximinei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Datele clinice disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică au demonstrat o expunere sistemică
mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Expunerea sistemică la rifaximină a fost de
aproximativ 10, 13 şi 20 de ori mai mare la acei pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-
Pugh A), moderată (clasa Child-Pugh B) şi, respectiv, severă (clasa Child-Pugh C), comparativ cu cea
observată la voluntarii sănătoşi. Creşterea expunerii sistemice la rifaximină la subiecţii cu insuficienţă
hepatică trebuie interpretată ţinând cont şi de acţiunea locală a rifaximinei la nivel gastro-intestinal, de
biodisponibilitatea sistemică scăzută a acesteia, precum şi de datele disponibile privind siguranţa
administrării rifaximinei la pacienţii cu ciroză.
De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei, rifaximina acţionând practic doar la nivel local.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica rifaximinei nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de vârstă.
Studiile populaţionale, atât în ceea ce priveşte scăderea recurenţei encefalopatiei hepatice (EH), cât şi
tratamentul acut al EH, au inclus doar pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice rezultate ca urmare a studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate
după doze repetate, genotoxicitate si carcinogenicitate nu au evidenţiat vreun risc special pentru om.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embriofetală efectuat la şobolan, s-a observat o întârziere
uşoară şi tranzitorie a osificării în cazul administrării de doze de 300 mg/kg şi zi, care nu a afectat
dezvoltarea normală a puilor (de 2,7 ori doza clinică propusă pentru encefalopatia hepatică, ajustată în
funcţie de suprafaţa corporală). La iepure, după administrarea orală a rifaximinei în timpul gestaţiei, s-
a remarcat o creştere a incidenţei modificărilor la nivelul scheletului (dozele fiind similare celor
propuse în condiţii clinice pentru encefalopatia hepatică). Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor
constatări.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidonglicolat de sodiu tip A
Distearat de glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Celuloză microcristalină
Film (opadry OY-S-34907):
Hipromeloză
Dioxid de titan
Edetat disodic
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu care conţin 14, 28, 42, 56 sau 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alfa Wassermann S.p.A.
Via Enrico Fermi 1
65020, Alanno (PE), Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5350/2013/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tixteller 550 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine rifaximină 550 mg.
Excipienţi:
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de 10 mm x 19 mm, marcate cu
„RX“ pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tixteller este indicat pentru reducerea recurenţei episoadelor de encefalopatie hepatică manifestă la
pacienţi cu vârsta de cel puţin 18 ani (vezi punctul 5.1).
În studiul pivot, 91% dintre pacienţi utilizau concomitent şi lactuloză.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doză recomandată: 550 mg de două ori pe zi.
Beneficiul clinic a fost stabilit în cadrul unui studiu controlat, în cadrul căruia subiecţii au fost trataţi
timp de 6 luni. În cazul în care tratamentul depăşeşte 6 luni, trebuie să se ia în considerare raportul
dintre beneficii şi riscuri, incluzându-le pe cele asociate cu evoluţia disfuncţiei hepatice, pentru fiecare
pacient în parte (vezi punctele 4.4, 5.1 şi 5.2).
Tixteller poate fi administrat cu sau fără alimente.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Tixteller la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub18 ani) nu au fost stabilite.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece datele privind siguranţa şi eficacitatea Tixteller nu au arătat
vreo diferenţă între pacienţii vârstnici şi cei mai tineri.
2
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Insuficienţă renală
Cu toate că nu se impune modificarea dozei, la pacienţii cu insuficienţă renală administrarea trebuie
făcută cu precauţie (vezi punctul 5.2).
Mod de administrare
Administrare orală, cu un pahar cu apă
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la rifaximină, derivaţi ai rifamicinei sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
- Cazuri de obstrucţie intestinală.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul administrării aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene (inclusiv rifaximină) s-au
raportat episoade de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) .
Posibila asociere a utilizării rifaximinei cu DACD şi colita pseudomembranoasă (CPM) nu poate fi
exclusă.
Administrarea concomitentă a rifaximinei cu alte rifamicine nu este recomandată, din cauza lipsei de
date şi a posibilităţii apariţiei unui dezechilibru sever la nivelul florei intestinale, cu consecinţe
necunoscute.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la faptul că, în pofida absorbţiei neglijabile a medicamentului
(sub 1%), rifaximina poate cauza coloraţia roşiatică a urinii, similar tuturor derivaţilor de rifamicină.
Insuficienţă hepatică: a se utiliza cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-
Pugh C) şi la pacienţi cu scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease) > 25 (vezi punctul 5.2).
Se recomandă prudență atunci când se impune utilizarea concomitentă a rifaximinei și a unui inhibitor
al glicoproteinei P cum ar fi ciclosporina (vezi şi punctul 4.5).
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există experienţă privind administrarea rifaximinei la subiecţii cărora li se administrează un alt
medicament antibacterian pe bază de rifamicină pentru tratamentul unei infecţii bacteriene sistemice.
Datele in vitro indică faptul că rifaximina nu a inhibat enzimele principale ale sistemului citocromului
P-450 (CYP) implicate în metabolizarea medicamentelor (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 şi 3A4). În cadrul studiilor de inducţie efectuate in vitro, rifaximina nu a indus enzimele CYP1A2
şi CYP2B6, dar a fost un inductor slab al enzimei CYP3A4.
La subiecţii sănătoşi, studiile clinice privind interacţiunile medicamentoase au demonstrat că
rifaximina nu a influenţat în mod semnificativ farmacocinetica substraturilor enzimei CYP3A4. Cu
toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu poate fi exclusă posibilitatea ca rifaximina să
determine scăderea expunerii la substanţele care reprezintă substraturi ale enzimei CYP3A4
administrate concomitent (de exemplu warfarină, antiepileptice, antiaritmice, contraceptive orale), din
cauza expunerii sistemice mai mari la rifaximină, comparativ cu expunerea sistemică întâlnită la
subiecţii sănătoşi.
3
Un studiu in vitro a sugerat că rifaximina este un substrat moderat al glicoproteinei P (P-gp) şi că este
metabolizată de către CYP3A4. Nu se cunoaşte dacă medicamentele administrate concomitent, care
inhibă CYP3A4, pot creşte expunerea sistemică la rifaximină.
Admnistrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (600 mg), un inhibitor puternic al
glicoproteinei P şi a unei doze unice de rifaximină (550 mg) la subiecţi sănătoşi, a determinat creșteri
de 83 ori și 124 ori a rifaximinei însemnând creşterea concentraţiei plasmatice maxime (C
max) şi aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC). Semnificația clinică a acestei creșteri a
expunerii sistemice este necunoscută.
Posibilitatea apariţiei interacţiunilor medicamentoase la nivelul sistemelor transportoare a fost evaluată
in vitro şi aceste studii sugerează că este puţin probabilă o interacţiune clinică între rifaximină şi alte
substanţe care trec în mediul extracelular prin intermediul P-gp şi al altor proteine de transport (MRP2,
MRP4, BCRP şi BSEP).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea rifaximinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte tranzitorii asupra osificării şi modificări la nivelul scheletului
la fetus (vezi punctul 5.3).
Ca măsură de precauţie, nu se recomandă utilizarea rifaximinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă rifaximina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.
Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptaţi la sân.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu
rifaximină, funcţie de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru femeia care
alăptează.
Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra fertilităţii la
masculi şi femele.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În studiile clinice controlate s-au raportat ameţeli. Cu toate acestea, rifaximina are influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Studii clinice:
Siguranţa rifaximinei la pacienţii în remisie după encefalopatie hepatică (EH) a fost evaluată în cadrul
a două studii, un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, RFHE3001 şi un studiu
deschis, extins pe termen lung (OLE), RFHE3002.
Studiul RFHE3001 a comparat 140 pacienţi cărora li s-a administrat rifaximină (în doză de 550 mg de
două ori pe zi, timp de 6 luni) cu 159 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. În cadrul studiului
RFHE3002, celor 322 pacienţi incluşi (dintre care 152 proveneau din studiul RFHE3001) li s-a
administrat tratament cu rifaximină în doză de 550 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni (66% dintre
pacienţi) şi timp de 24 luni (39% dintre pacienţi), cu o expunere mediană de 512,5 zile.
În plus, în cadrul a trei studii de suport, la 152 pacienţi cu EH s-a administrat tratament cu doze
diferite de rifaximină, de la 600 mg la 2400 mg pe zi, timp de maximum 14 zile.
4
În tabelul următor sunt raportate toate reacţiile adverse din cadrul studiului RFHE3001 care au apărut
cu o frecvenţă ≥ 5% la pacienţii trataţi cu rifaximină, precum şi cele care au apărut cu o frecvenţă mai
mare (≥1%) la aceşti pacienţi, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
Tabelul 1:Reacţiile adverse din cadrul studiului RFHE3001 care au apărut cu o frecvenţă ≥ 5% la
pacienţii trataţi cu rifaximină, precum şi cele care au apărut cu o frecvenţă mai mare (≥1%) la aceşti
pacienţi comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
MedDRA
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi or
gane Eveniment Placebo
N=159
n %Rifaximină
N=140
n %
Tulburări hematologice şi
limfatice anemie 6 3,8 11 7,9
Tulburări gastro-intestinale ascită 15 9,4 16 11,4
greaţă 21 13,2 20 14,3
durere la nivelul
etajului abdominal
superior 8 5,0 9 6,4
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare edem periferic 13 8,2 21 15,0
febră 5 3,1 9 6,4
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv spasme musculare 11 6,9 13 9,3
artralgie 4 2,5 9 6,4
Tulburări ale sistemului
nervos ameţeli 13 8,2 18 12,9
Tulburări psihice depresie 8 5,0 10 7,1
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale dispnee 7 4,4 9 6,4
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat prurit 10 6,3 13 9,3
erupţii cutanate 6 3,8 7 5,0
Tabelul 2 include reacţiile adverse observate în cadrul studiului placebo-controlat RFHE3001, în
cadrul studiului RFHE3002 pe termen lung şi din experienţa post-marketing, enumerate în funcţie de
clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de categoria de frecvenţă.
Categoriile de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare:
foarte frecvente (≥ 1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10),
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100),
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000),
foarte rare (< 1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 2: Reacţiile adverse enumerate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe şi în funcţie de frecvenţă.
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări • infecţii cu
Clostridium
• infecţii ale
tractului urinar • pneumonie
• celulită
• infecţii ale
tractului respirator
5
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
• candidoză superior
• rinită
Tulburări
hematologice şi
limfatice
• anemie • trombocitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar • reacţii
anafilactice,
• angioedem
• hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie • anorexie
• hiperkaliemie • deshidratare
Tulburări psihice • depresie • stare
confuzională
• anxietate
• hipersomnie
• insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos • ameţeli
• cefalee • tulburări de
echilibru
• amnezie
• convulsii
• tulburări de
atenţie
• hipoestezie
• tulburări de
memorie •
Tulburări
vasculare • bufeuri • hipertensiune
arterială
• hipotensiune
arterială • presincopă
• sincopă
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale • dispnee • epanşament
pleural • boală pulmonară
obstructivă cronică
Tulburări gastro-
intestinale • durere la
nivelul etajului
abdominal
superior
• distensie
abdominală
• diaree
• greaţă
• vărsături
• ascită • durere
abdominală
• hemoragie prin
ruperea varicelor
esofagiene
• xerostomie (gură
uscată)
• disconfort
abdominal • constipaţie
Tulburări
hepatobiliare • valori anormale
ale testelor
funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat
• erupţii
cutanate
• prurit • dermatită
• eczemă
6
Clasificarea
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
• spasme
musculare
• artralgie • mialgie • lombalgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare • disurie
• polakiurie • proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare • edem
periferic • edem
• febră • astenie
Investigaţii
diagnostice • valori anormale
ale INR-ului
(International
Normalised Ratio)
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate • căderi • contuzii
• durere legată de
procedurile
utilizate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În studiile clinice efectuate la pacienţii diagnosticaţi cu diareea călătorilor au fost tolerate doze de până
la 1800 mg pe zi, fără să se observe vreun semn clinic sever. Chiar şi la pacienţii/subiecţii cu floră
bacteriană normală, rifaximina administrată în doze de până la 2400 mg pe zi, timp de 7 zile, nu a
provocat simptome clinice relevante, corelate cu doza crescută.
În cazul supradozajului accidental, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Tixteller conţine rifaximină (4-desoxi-4’metil pirido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamicină SV), în
formă polimorfică .
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase intestinale – antibiotice, codul ATC: A07AA11.
7
Mecanism de acţiune
Rifaximina este un medicament antibacterian care aparţine clasei rifamicinelor; rifaximina se leagă
ireversibil de subunitatea beta a ARN-polimerazei ADN-dependentă a enzimelor bacteriene, inhibând
consecutiv sinteza ARN-ului bacterian.
Rifaximina are un spectru antibacterian larg, fiind activă pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitive şi
Gram-negative, aerobe şi anaerobe, incluzând şi speciile producătoare de amoniac. Rifaximina poate
inhiba diviziunea bacteriilor care dezaminează ureea, reducând astfel producţia de amoniac, precum şi
a altor substanţe considerate a avea un rol important în patogeneza encefalopatiei hepatice.
Mecanism de rezistenţă
Apariţia rezistenţei la rifaximină are la bază, în primul rând, o modificare cromozomială reversibilă
monofazică a genei rpoB care codifică ARN-polimeraza bacteriană.
Studiile clinice care au investigat modificările sensibilităţii florei intestinale la pacienţii cu diaree a
călătorilor nu au reuşit să detecteze apariţia rezistenţei la rifaximină pentru microorganismele Gram-
pozitive (de exemplu enterococi) şi Gram-negative (E. coli) pe perioada unui tratament de trei zile cu
acest antibiotic.
Dezvoltarea rezistenţei la rifaximină a florei bacteriene intestinale normale a fost investigată prin
administrarea unor doze de rifaximină mari, repetate, la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu boală
inflamatorie intestinală. Au apărut tulpini rezistente la rifaximină, dar acestea au fost instabile şi nu au
colonizat tractul gastro-intestinal şi nici nu au înlocuit tulpinile sensibile la rifaximină. Când
tratamentul a fost întrerupt, tulpinile rezistente au dispărut rapid.
Datele experimentale şi clinice sugerează faptul că tratamentul cu rifaximină la pacienţii purtători de
tulpini de Mycobacterium tuberculosis sau Neisseria meningitidis nu crează condiţii de apariţie a
rezistenţei la rifampicină.
Sensibilitate
Rifaximina este un antibiotic neabsorbabil. Testele de sensibilitate efectuate in vitro nu pot fi utilizate
pentru a stabili în mod corect sensibilitatea sau rezistenţa bacteriilor la rifaximină. În prezent sunt
insuficiente datele disponibile care ar permite identificarea acelei valori clinice de la care sensibilitatea
la rifaximină să poată fi stabilită ca urmare a testelor efectuate.
Rifaximina a fost evaluată in vitro pentru mai multe microorganisme patogene, incluzând bacterii
producătoare de amoniac cum sunt Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae,
Bacteroides spp. Din cauza absorbţiei foarte scăzute de la nivelul tractului gastro-intestinal, rifaximina
nu este eficace din punct de vedere clinic împotriva microorganismelor patogene invazive, chiar dacă
aceste bacterii sunt sensibile in vitro.
Eficacitatea clinică
Eficacitatea şi siguranţa clinică a rifaximinei, administrată în doză de 550 mg de două ori pe zi la
pacienţii adulţi în remisie după EH, au fost evaluate în cadrul studiului pivot de fază 3 RFHE3001
placebo-controlat, dublu-orb, randomizat, cu durata de 6 luni.
Două sute nouăzeci şi nouă de subiecţi au fost randomizaţi pentru a li se administra timp de 6 luni
tratament cu rifaximină în doză de 550 mg de două ori pe zi (n = 140) sau placebo (n= 159). Peste
90% dintre subiecţii din ambele grupuri au utilizat concomitent lactuloză. Nu a fost inclus niciun
pacient cu scor MELD > 25.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost intervalul de timp până la apariţia primului
episod de EH manifestă. După apariţia primului episod de EH manifestă, pacienţii au fost retraşi din
studiu. Treizeci şi unu dintre cei 140 de subiecţi (22%) din grupul de tratament cu rifaximină şi 73
dintre cei 159 subiecţi (46%) din grupul la care s-a administrat placebo au prezentat un episod de EH
8
manifestă pe parcursul celor 6 luni. Comparativ cu placebo, rifaximina a redus riscul de EH manifestă
cu 58% (p< 0,0001) şi riscul spitalizărilor legate de EH cu 50% (p< 0,013).
În cadrul studiului RFHE3002, au fost evaluate siguranţa şi tolerabilitatea pe termen lung ale
rifaximinei administrată în doză de 550 mg de două ori pe zi, timp de cel puţin 24 luni, la 322 subiecţi
cu EH în remisie. Au fost incluşi o sută cincizeci şi doi de subiecţi din studiul RFHE3001 (70 din
grupul de tratament cu rifaximină şi 82 din grupul la care s-a administrat placebo), iar 170 subiecţi au
fost nou incluşi. La optzeci şi opt la sută dintre pacienţi s-a administrat concomitent şi lactuloză.
Tratamentul cu rifaximină pentru perioade de până la 24 luni (Studiul OLE RFHE3002) nu a
demonstrat nicio pierdere a eficacităţii în ceea ce priveşte protecţia împotriva episoadelor de EH
manifestă intercurentă şi scăderea numărului de spitalizări. Analiza intervalului de timp până la
apariţia primului episod de EH manifestă a evidenţiat menţinerea remisiei pe termen lung la ambele
grupuri de pacienţi, atât la cei care erau deja trataţi continuu cu rifaximină, proveniţi din studiul
anterior, cât şi la cei nou incluşi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile farmacocinetice efectuate la şobolan, la câine şi la om au demonstrat că rifaximina în forma
polimorfică α este slab absorbită (sub 1%) după administrarea orală. După administrarea repetată a
dozelor terapeutice de rifaximină la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu afectare a mucoasei intestinale
(boală inflamatorie intestinală), concentraţiile plasmatice sunt neglijabile (sub 10 ng/ml). La pacienţii
cu EH, administrarea rifaximinei în doză de 550 mg de două ori pe zi a demonstrat o expunere medie
la rifaximină de aproximativ 12 ori mai mare faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi la care s-au
utilizat aceleaşi doze şi aceeaşi schemă de administrare. S-a observat o creştere nesemnificativă clinic
a absorbţiei sistemice a rifaximinei atunci când aceasta a fost administrată în decurs de 30 minute după
un mic dejun cu conţinut lipidic crescut.
Distribuţie
La om rifaximina este legată moderat de proteinele plasmatice. In vivo, după adminstrarea dozei de
rifaximină 550 mg, valoarea medie a procentului de legare de proteinele plasmatice a fost de 67,5% la
subiecţii sănătoşi şi de 62% la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Metabolizare
Analiza probelor de materii fecale a demonstrat că rifaximina se regăseşte sub formă de moleculă
intactă, ceea ce sugerează faptul că aceasta nu este nici degradată şi nici metabolizată la trecerea prin
tractul gastro-intestinal.
În cadrul unui studiu în care s-a utilizat rifaximină marcată radioactiv, s-a evidenţiat că 0,025% din
doza de rifaximină administrată oral se regăseşte nemodificată în urină, iar <0,01% se regăseşte în
urină sub formă de 25-desacetilrifaximină, singurul metabolit al rifaximinei identificat la om.
Eliminare
Un studiu efectuat cu rifaximină marcată radioactiv relevă faptul că 96,9% din doza de rifaximina
14C
administrată este aproape exclusiv şi complet eliminată prin materiile fecale. Eliminarea rifaximinei
marcate
14C prin urină nu depăşeşte 0,4% din doza administrată.
Liniaritate/Non-liniaritate
La om, rata şi gradul expunerii sistemice la rifaximină par a fi caracterizate de o cinetică non-liniară
(dependentă de doză), care este concordantă cu posibilitatea unei absorbţii limitate a rifaximinei,
determinată de rata sa de dizolvare.
9
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea rifaximinei la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Datele clinice disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică au demonstrat o expunere sistemică
mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Expunerea sistemică la rifaximină a fost de
aproximativ 10, 13 şi 20 de ori mai mare la acei pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-
Pugh A), moderată (clasa Child-Pugh B) şi, respectiv, severă (clasa Child-Pugh C), comparativ cu cea
observată la voluntarii sănătoşi. Creşterea expunerii sistemice la rifaximină la subiecţii cu insuficienţă
hepatică trebuie interpretată ţinând cont şi de acţiunea locală a rifaximinei la nivel gastro-intestinal, de
biodisponibilitatea sistemică scăzută a acesteia, precum şi de datele disponibile privind siguranţa
administrării rifaximinei la pacienţii cu ciroză.
De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei, rifaximina acţionând practic doar la nivel local.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica rifaximinei nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de vârstă.
Studiile populaţionale, atât în ceea ce priveşte scăderea recurenţei encefalopatiei hepatice (EH), cât şi
tratamentul acut al EH, au inclus doar pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice rezultate ca urmare a studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate
după doze repetate, genotoxicitate si carcinogenicitate nu au evidenţiat vreun risc special pentru om.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embriofetală efectuat la şobolan, s-a observat o întârziere
uşoară şi tranzitorie a osificării în cazul administrării de doze de 300 mg/kg şi zi, care nu a afectat
dezvoltarea normală a puilor (de 2,7 ori doza clinică propusă pentru encefalopatia hepatică, ajustată în
funcţie de suprafaţa corporală). La iepure, după administrarea orală a rifaximinei în timpul gestaţiei, s-
a remarcat o creştere a incidenţei modificărilor la nivelul scheletului (dozele fiind similare celor
propuse în condiţii clinice pentru encefalopatia hepatică). Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor
constatări.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidonglicolat de sodiu tip A
Distearat de glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Celuloză microcristalină
Film (opadry OY-S-34907):
Hipromeloză
Dioxid de titan
Edetat disodic
Propilenglicol
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
10
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/aluminiu care conţin 14, 28, 42, 56 sau 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alfa Wassermann S.p.A.
Via Enrico Fermi 1
65020, Alanno (PE), Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5350/2013/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
