ACID ZOLEDRONIC GENTHON 5 mg
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 punga din plastic transparenta cu un port si un conector cu membrana de cauciuc de culoare gri, care contine conc. pt. sol. perf.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă a 100 ml soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic anhidru 5 mg (sub formă de
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic anhidru 0,05 mg, sub formă de acid
zoledronic monohidrat 0,0533 mg.
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pungă
(100 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH-ul soluţiei este 6,2-6,8
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei
la femei aflate în post-menopauză
la bărbaţi
cu risc crescut de fracturi inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un traumatism
minor.
Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi
la femei aflate în post-menopauză
bărbaţi
care prezintă un risc crescut de fracturi.
Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul
osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi, doza recomandată este o
2
singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, administrată o
dată pe an.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, pentru fiecare caz în parte, în special
după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă să se administreze perfuzia cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la
interval de două sau mai multe săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1).
Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie prescris
numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură
perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
Repetarea tratamentului pentru boala Paget: nu sunt disponibile date specifice pentru repetarea
tratamentului. După tratamentul iniţial cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă în boala
Paget s-a observat o perioadă extinsă de remisie la pacienţii care au răspuns la tratament. Cu toate
acestea, la pacienţii cu recidivă poate fi luată în considerare repetarea tratamentului cu Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, pe baza creşterii concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline la pacienţii la care această concentraţie plasmatică nu a revenit în limita valorilor normale sau
conform practicii medicale în cazul pacienţilor cu simptome (vezi pct. 5.1).
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează o terapie
cu diuretice.
La pacienţii cu boală Paget, se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă cu aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se
recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, care să conţină calciu
elementar cel puţin 500 mg, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Genthon 5
mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă ca înainte de prima perfuzie cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă să se
administreze oral sau intramuscular o doză de încărcare de vitamina D de 50000 până la 125000 UI.
Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după
administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin utilizarea de
paracetamol sau ibuprofen la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici şi subiecţii tineri.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (acid zoledronic 5 mg în 100 ml soluţie perfuzabilă
pentru utilizare imediată) se administrează prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută
cu supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute.
Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min), din cauza riscului crescut al apariţiei
insuficienţei renale la această grupă de pacienţi.
S-a observat insuficienţă renală ca urmare a administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă (vezi pct. 4.8), mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu alţi factori de
risc, inclusiv vârstă înaintată, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie diuretică
concomitentă (vezi pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă. Insuficienţa renală care necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la
pacienţii cu afecţiune renală preexistentă sau cu oricare dintre factorii de risc descrişi mai sus.
Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minim riscul apariţiei reacţiilor adverse renale:
Clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de administrarea fiecărei doze de Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la
pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă.
Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie utilizat cu precauţie când este administrat
concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie hidrataţi în
mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
O doză unică de Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 5 mg, iar
durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin15 minute (vezi pct. 4.2).
Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D înaintea
iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.3). De
asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă
paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere
monitorizarea clinică a acestor pacienţi.
4
Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a
efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori
simptomatică, ale cărei efecte sunt de obicei maxime în primele 10 zile de la administrarea perfuziei
cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.8).
Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă cu aport
adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de
două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, care să conţină calciu elementar cel puţin 500 mg,
timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi
pct. 4.2). Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat
în timpul perioadei de risc. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric
înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă sub formă de perfuzie.
Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă, s-au raportat dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi care, ocazional,
au dus la incapacitate de muncă (vezi pct. 4.8).
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă care intră în
compoziţia Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (acid
zoledronic), utilizat în indicaţii oncologice, şi un pacient tratat cu Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie tratat şi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă.
Osteonecroza de maxilar (ONM)
Osteonecroza de maxilar a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat
scheme de tratament care includ bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată,
la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
de risc concomitenţi (de exemplu: neoplasm, chimioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală
necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite
procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în
timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor
care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului
curant trebuie să direcţioneze schema de tratament a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a
raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
5
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pungă
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este
metabolizat sistemic şi in vitro nu influenţează enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2).
Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-
55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor
care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă în asociere cu medicamente care pot influenţa
semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamentele administrate
concomitent şi care sunt excretate în principal pe cale renală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile efectuate cu acid
zoledronic la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii
congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă.
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la
genitori şi prima generaţie filială F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice intense,
considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos,
determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bisfosfonaţilor, distocie şi încheierea
prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje, deşi nu s-au efectuat studii privind acest efect în cazul administrării Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă.
4.8 Reacţii adverse
Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după
administrarea primei, celei de a doua, respectiv, celei de a treia perfuzii. Incidenţa individuală a
6
reacţiilor adverse după administrarea primei perfuzii a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), simptome
asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a
scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare, anuale, de Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse apar în primele trei zile după administrarea Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la
moderate şi au dispărut în trei zile de la debut. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse
au fost mai mici într-un studiu de dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după administrarea
primei, celei de a doua, respectiv, celei de a treia perfuzii), atunci când s-au aplicat măsuri profilactice
împotriva reacţiilor adverse, aşa cum sunt descrise mai jos.
Incidenţa reacţiilor adverse care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen la
scurt timp după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, în funcţie de
necesităţi (vezi pct. 4.2).
În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei
atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Genthon 5
mg soluţie perfuzabilă şi de 1,9% (75 din 3852)la pacienţii la care s-a administrat placebo. Procentul
evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (1,3%) (51 din 3862), comparativ cu pacienţii la
care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de
creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile cu privire la indicaţia de osteoporoză (PFT,
HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost
comparabile între grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (2,6%) şi
grupul la care s-a administrat placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială,
incidenţele cumulate au fost de 1,3% la grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă şi de 0,8% la grupul la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării
MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări Mai puţin
frecvente
Gripă, rinofaringită =
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin
frecvente
Anemie
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută**
Reacţii de hipersensibilitate
incluznd cazuri rare de=
bronhoconstricţie, urticarie şi
angioedem şi cazuri foarte rare=
de şoc/reacţie anafilactică =
7
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Mai puţin
frecvente
Hipocalcemie*
Anorexie, apetit alimentar redus
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cefalee, ameţeli
Letargie, parestezie, somnolenţă,
tremor, sincopă, disgeuzie
Tulburări oculare
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hiperemie oculară
Conjunctivită, dureri oculare
Uveită, episclerită, irită
Sclerită şi inflamaţie la nivelul
orbitelor
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente
Vertij
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Fibrilaţie atrială
Palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hipertensiune arterială, hipermie
facială
Hipotensiune arterială (unii
pacienţi au prezentat factori de
risc preexistenţi)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin
frecvente
Tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Greaţă, vărsături, diaree
Dispepsie, dureri în etajul
abdominal superior, dureri
abdominale, boală de reflux
gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, esofagită, dureri
dentare, gastrită#
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii,
hiperhidroză, prurit, eritem
8
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută**
Mialgie, artralgie, dureri osoase,
dureri la nivelul spatelui, dureri
ale extremităţilor
Durere la nivelul gâtului,
rigiditate musculo-scheletică,
tumefiere a articulaţiilor, spasme
musculare, dureri ale umerilor,
durere musculo-scheletică,
rigiditate articulară, artrită,
slăbiciune musculară
Fracturi subtrohanteriene şi
fracturi de diafiză femurală
atipice† (reacţii adverse specifice
clasei bifosfonaţilor).
Osteonecroză de maxilar (vezi
pct. 4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Creştere a creatininemiei,
polakiurie, proteinurie
Insuficienţă renală. S-au raportat
cazuri rare de insuficienţă renală
care necesită dializă şi cazuri rare
de insuficienţă renală cu evoluţie
letală la pacienţii cu disfuncţie
renală preexistentă sau cu alţi
factori de risc, cum sunt vârsta
înaintată, medicamente cu
potenţial nefrotoxicadministrate
concomitent, terapie concomitentă
cu diuretice sau deshidratare în
perioada post-perfuzare (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Febră
Simptome asemănătoare gripei,
frisoane, oboseală, astenie, durere,
stare generală de rău, reacţie la
locul perfuzării
Edem periferic, sete, reacţie de
fază acută, durere toracică de
etiologie non-cardiacă
Deshidratare secundară
simptomelor de după
administrarea dozei, cum sunt
febră, vărsături sau diaree
9
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Creştere a concentraţiei plasmaice
a proteinei C reactive
Calcemie redusă
# Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.
* Frecvente numai în boala Paget.
** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
† Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.
Efecte de clasă:
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei
renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi în cazuri rare prin insuficienţă renală acută.
Apariţia insuficienţei renale a fost observată în urma administrării de acid zoledronic, în special la
pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă
înaintată, pacienţi cu neoplasm care efectuează chimioterapie, medicamente nefrotoxice administrate
concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre aceştia fiind
administrată o doză de acid zoledronic 4 mg la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată şi după
o singură administrare.
În studii clinice cu privire la indicaţia de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei (măsurat
anual înainte de administrare), incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost comparabile
pentru grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă şi grupul la care s-a
administrat placebo, în decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în
decurs de 10 zile la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă,
comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Hipocalcemie
În studii clinice cu privire la indicaţia de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au prezentat
scăderi notabile ale concentraţiilor plasmatice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) ca urmare a
administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă. Nu au fost observate cazuri
simptomatice de hipocalcemie.
În studiile cu privire la indicaţia de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la
aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior la toţi aceşti pacienţi.
Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii plasmatice ale calciului sub limita
valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi
cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă incluşi într-un studiu clinic mare, în comparaţie
cu 21% dintre pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă din cadrul
studiilor cu privire la indicaţia de boală Paget. Frecvenţa apariţiei hipocalcemiei a fost mult mai mică
după perfuziile ulterioare.
Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate de vitamina D şi calciu, în studiul cu
privire la indicaţia de osteoporoză post-menopauză, în studiul cu privire la indicaţia de prevenire a
fracturilor clinice după fractura de şold, cât şi în studiile cu privire la indicaţia de boală Paget (vezi şi
pct. 4.2). În studiul cu privire la indicaţia de prevenire a fracturilor clinice în urma unei fracturi de
şold recente, concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar la majoritatea
pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D înainte de administrarea Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.2).
10
Reacţii locale
Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul
de perfuzare, cum sunt eritem, edem şi/sau durere (0,7%).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar superior şi maxilar inferior (în principal la nivelul maxilarului) au
fost raportate mai puţin frecvent, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv
acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv
osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc bine
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu:
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi) şi afecţiuni patologice co-morbide (de
exemplu: anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni dentare preexistente). Deşi cauzalitatea nu a fost
determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare,
deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic mare care a inclus 7736
pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur pacient tratat cu Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Ambele
cazuri s-au vindecat.
Fracturile atipice ale femurului
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
fracturi subtrohanteriene şi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care
determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare
de suplimente orale de calciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă asupra
osului. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul
mineralizat.
Principala ţintă moleculară a acidului zoledronic din osteoclast este enzima farnesil-pirofosfat
sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare
pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de
mineralele de la nivelul osului.
Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile post-menopauzale
crescute, cu valoarea minimă pentru marker-ii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru marker-ii de
formare la 12 săptămâni. Ulterior, marker-ii osoşi s-au stabilizat în intervalul valorilor observate
11
anterior instalării menopauzei. Nu a existat o reducere progresivă a marker-ilor turnover-ului osos în
cazul administrării anuale repetate.
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)
Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic administrat o dată pe an timp de 3 ani consecutiv au fost
demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârsta cuprinsă între 65 şi 89 ani), care
prezentau: fie densitate minerală osoasă la nivelul colului femural (DMO) cu un scor T ≤ –1,5 şi cel
puţin două fracturi vertebrale existente uşoare sau una moderată; fie DMO la nivelul colului femural
cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale existente. 85% dintre paciente
nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeile care au fost evaluate pentru a se stabili incidenţa
fracturilor vertebrale nu au utilizat concomitent un alt tratament pentru osteoporoză, lucru care a fost
permis femeilor care au participat la evaluările incidenţelor fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor
clinice. Tratamentul concomitent pentru osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen,
terapie de substituţie hormonală, tibolonă, dar a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile
s-au administrat zilnic calciu elementar 1000 până la 1500 mg şi vitamina D 400 până la 1200 UI, ca
suplimente.
Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice
Acidul zoledronic Genthon a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale
noi în decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi 36 luni
Rezultat
acid
zoledronic
(%)
Placebo
(%)
Reducere
absolută a
incidenţei
fracturilor %
(I)==
Reducere relativă a
incidenţei fracturilor
% (I)==
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-1 an) =
1,5 =3,7 =2,2 (1,4, 3,1)==60 (43, 72)** =
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-2 ani)==
2,2 =7,7 =5,5 (4,4, S,6) =71 (62, 78)** =
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-3 ani)==
3,3 =10,9==7,6 (6,3, 9,0)==70 (62, 76)** =
** p <0,0001=
‘
Pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste au prezentat o reducere de 60% a riscului de apariţie a fracturilor
vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Efectul asupra fracturilor de şold
Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu
41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Incidenţa fracturilor de
şold a fost de 1,44% la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii care nu au fost trataţi cu bifosfonaţi
şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent pentru osteoporoză.
12
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al
rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice în decurs
de 3 ani
Rezultat
Acid
zoledronic
(N=3875)
frecvenţă de
producere a
evenimentului
(%) =
Placebo
(N=3861)=
frecvenţă de
producere a
evenimentul
ui (%)==
Reducere absolută
a frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă a
riscului de incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură clinică (1) =8,4 =12,8==4,4 (3,0, 5,8)==33 (23, 42)** =
Fractură vertebrală clinică
(2) =
0,5 =2,6 =2,1 (1,5, 2,7)==77 (63, 86)** =
Fractură nevertebrală (1) =8,0 =10,7==2,7 (1,4, 4,0)==25 (13, 36)*==
*Valoare p <0,001, **valoare p <0,0001==
(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale =
(2) Incluznd=fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice =
=
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Acidul zoledronic a crescut semnificativ valoarea DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, în
regiunea şoldului la nivelul extremităţii distale a radiusului, în comparaţie cu administrarea placebo, la
toate momentele de determinare (după 6, 12, 24 şi 36 luni). Tratamentul cu acid zoledronic a dus la o
creştere cu 6,7% a DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, cu 6,0% la nivelul şoldului total, cu
5,1% la nivelul colului femural şi cu 3,2% la nivelul extremităţii distale a radiusului în decurs de 3
ani, în comparaţie cu placebo.
Histologie osoasă
Au fost obţinute biopsii osoase din creasta iliacă la 1 an după cea administrarea celei de a treia doze
anuale, de la 152 paciente cu osteoporoză post-menopauză cărora li s-au administrat acid zoledronic
(N=82) sau placebo (N=70). Analiza histomorfometrică a indicat o reducere de 63% a turnover-ului
osos. La pacientele tratate cu acid zoledronic, nu s-au detectat osteomalacie, fibroză a măduvei osoase
sau apariţia de defecte osoase. Marker-ul de tetraciclină a fost detectabil la toate cele 82 biopsii
obţinute de la pacientele tratate cu acid zoledronic, cu excepţia uneia. Analiza tomografică
microcomputerizată (μCT) a demonstrat un volum osos trabecular crescut şi menţinerea arhitecturii
osoase trabeculare la pacientele tratate cu acid zoledronic, în comparaţie cu placebo.
Marker-ii turnover-ului osos
Fosfataza alcalină osoasă specifică (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I
(P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate în subseturi care au inclus 517 până la
1246 pacienţi, la intervale periodice, pe durata întregului studiu. Tratamentul cu o doză anuală de acid
zoledronic 5 mg a redus semnificativ FASO cu 30% faţă de valoarea iniţială, după 12 luni, care a fost
menţinută la 28% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea P1NP a fost redusă semnificativ cu
61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 52% sub valoarea iniţială, după 36 luni.
13
Valoarea B-CTx a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost
menţinută la 55% sub valoarea iniţială, după 36 luni. În toată această perioadă, marker-ii turnover-ului
osos s-au încadrat în limita valorilor anterioare instalării menopauzei la sfârşitul fiecărui an.
Administrarea repetată nu a determinat o reducere suplimentară a valorilor marker-ilor turnover-ului
osos.
Efectul asupra înălţimii
În cadrul studiului de trei ani cu privire la indicaţia de osteoporoză, înălţimea în poziţie verticală a fost
măsurată anual cu ajutorul unui antropometru. Grupul tratat cu acid zoledronic a prezentat o scădere
în înălţime mai mică cu aproximativ 2,5 mm, în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo
(IÎ 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
Zile de incapacitate
Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile
de repaus la pat din cauza durerilor dorsale, cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile, în comparaţie cu placebo
şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat
din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură
de şold recentă (RFT)
S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la
2127 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de
şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o
perioadă medie de 2 ani de administrare a medicamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi
au avut un scor T al DMO la nivelul colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au
avut un scor T al DMO la nivelul colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic 5 mg o
dată pe an, până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu a prezentat fracturi clinice
confirmate. Concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar
majorităţii pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 până la 125000 UI,
pe cale orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu
li s-au administrat doze zilnice suplimentare de calciu elementar de 1000 mg până la 1500 mg plus
vitamină D 800 UI până la 1200 UI. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a
administrat perfuzia la interval de două sau mai multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold iar
mediana duratei până la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea
fracturii de şold. Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata
studiului.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Incidenţele variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice
Rezultat
Acid
zoledronic 5
mg
(N=1065)
frecvenţă de
producere a
evenimentul
ui (%)==
Placebo
(N=1062)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului
(%) =
Reducere absolută a
frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului de
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură clinică (1) =8,6 =13,9==5,3 (2,3, 8,3)==35 (16, 50)** =
Fractură vertebrală clinică
(2) =
1,7 =3,8 =2,1 (0,5, 3,7)==46 (8, 68)**==
14
Fractură nevertebrală (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3, 5,9) 27 (2, 45)*
*Valoare p 7,5 mg pe zi, administrat oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de
durata utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni faţă de > 3 luni). Durata studiului a
fost de un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în
perfuzie unică, fie risedronat 5 mg administrat oral zilnic, timp de un an. Tuturor participanţilor li s-au
administrat zilnic suplimente care conţineau calciu elementar 1000 mg şi vitamina D 400 UI până la
1000 UI. Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de administrarea
secvenţială de risedronat în raport cu modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare după 12 luni, faţă de valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie.
Majoritatea pacienţilor au continuat să utilizeze corticosteroizi pe durata de un an a studiului.
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic 5 mg, la nivelul
zonei lombare a coloanei vertebrale şi a colului femural după 12 luni în comparaţie cu grupul tratat cu
15
risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni
anterior randomizării, administrarea de acid zoledronic 5 mg a crescut DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare cu 4,06%, faţă de 2,71% în cazul utilizării de risedronat (diferenţă medie: 1,36% ;
p<0,001). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior
randomizării, administrarea de acid zoledronic 5 mg a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare cu 2,60% faţă de 0,64% în cazul utilizării de risedronat (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001).
Studiul nu a fost ponderat pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice comparativ cu utilizarea de
risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic 5 mg faţă de 7
pentru pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).
Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase
Acid zoledronic 5 mg a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani,
care au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât limita superioară a
intervalului de valori normale, specifice vârstei), confirmată radiografic.
Eficacitatea administrării unei perfuzii cu acid zoledronic 5 mg comparativ cu utilizarea de doze
zilnice de 30 mg risedronat, administrate timp de 2 luni, a fost demonstrată în două studii
comparative, cu durata de 6 luni. După 6 luni, administrarea de acid zoledronic 5 mg a prezentat 96%
(169/176) şi 89% (156/176) procente de răspuns şi normalizare a fosfatazei alcaline plasmatice (FAP),
comparativ cu 74% (127/171) şi 58% (99/171) pentru utilizarea de risedronat (pentru toate, p<0,001).
În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară a severităţii durerii şi
scorurilor interferenţei durerii pentru acid zoledronic 5 mg soluţie şi risedronat, comparativ cu
valoarea iniţială.
Pacienţii care au fost clasificaţi ca fiind respondenţi la sfârşitul studiului principal de 6 luni au fost
eligibili pentru o perioadă extinsă de monitorizare. Dintre cei 143 de pacienţi trataţi cu acid zoledronic
şi cei 107 de pacienţi trataţi cu risedronat care au participat la studiul extins de observaţie, după o
durată medie a monitorizării de 18 luni de la momentul administrării, 141 de pacienţi trataţi cu acid
zoledronic şi-au menţinut răspunsul terapeutic, faţă de 71 de pacienţi trataţi cu risedronat. Aceasta
corespunde unui procent de 96% de reducere a riscului de recidivă pentru pacienţii trataţi cu acid
zoledronic, faţă de cei trataţi cu risedronat.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu acid zoledronic 5 mg la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în boala Paget a
oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu
osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi
şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87
16
ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a
substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă,
probabil, captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.
Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor 24
ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în
principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi
se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi,
timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară.
Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă sau greutate. Variaţia interindividuală şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al
acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la
om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate
redusă ca inhibitor care acţionează direct şi/sau ireversibil dependent de metabolism asupra enzimelor
citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance-ul metabolic al
substanţelor metabolizate prin intermediul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul
zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-55%),
legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin
probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice.
Grupe speciale de pacienţi (vezi pct. 4.2)
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143
ml/min) la 64 pacienţi studiaţi. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40% observată
în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu funcţie renală
normală şi lipsa acumulării medicamentului în cazul administrării de doze repetate, independent de
starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în
insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi insuficienţa renală moderată până la un clearance al
creatininei de 35 ml/min. Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza
riscului crescut de apariţie a insuficienţei renale la această grupă de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6
mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică administrată în perfuzie, doza de 1,0 mg/kg (de 6
ori expunerea terapeutică umană recomandată, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare
de 15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.
Toxicitate subcronică şi cronică
În studiile cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a
acidului zoledronic în condiţiile administrării dozei de 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute,
la intervale de 3 zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC
de aproximativ 6 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine administrarea
17
dozei de 0,25 mg/kg în 5 perfuzii intravenoase cu durata de 15 minute,, la interval de 2-3 săptămâni (o
doză cumulată care corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au
fost bine tolerate. În studiile privind administrarea intravenoasă in bolus, dozele care au fost bine
tolerate au scăzut odată cu creşterea duratei studiului: dozele de 0,2 şi 0,02 mg/kg administrate zilnic
au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai dozele de 0,01 mg/kg şi
0,005 mg/kg au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.
Administrarea repetată, pe termen lung, care a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea
maximă intenţionată la om a produs efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastro-
intestinal, ficatul şi la nivelul locului de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică
a acestor rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea
ţesutului spongios primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată.
La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,
viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu
s-au observat teratogenitate sau reacţii asupra embrionului/fetusuluila iepure, deşi toxicitatea maternă
a fost marcată la doza de 0,1 mg/kg din cauza scăderii calcemiei.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu nicio soluţie care conţine calciu. Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată: 2 ani
După deschidere: 24 ore la 2°C - 8°C
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
18
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
100 ml soluţie perfuzabilă în pungă din plastic transparent (folie de poliolefină) cu un perfuzor şi un
conector cu membrană din cauciuc gri.
Acidul zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje care conţin o pungă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru o singură administrare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi incoloră.
Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura
camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Genthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5333/2013/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare pungă a 100 ml soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic anhidru 5 mg (sub formă de
monohidrat).
Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic anhidru 0,05 mg, sub formă de acid
zoledronic monohidrat 0,0533 mg.
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pungă
(100 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH-ul soluţiei este 6,2-6,8
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei
la femei aflate în post-menopauză
la bărbaţi
cu risc crescut de fracturi inclusiv cazurile cu fractură recentă de şold determinată de un traumatism
minor.
Tratamentul osteoporozei asociat cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi
la femei aflate în post-menopauză
bărbaţi
care prezintă un risc crescut de fracturi.
Tratamentul bolii Paget osoase la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pentru tratamentul osteoporozei post-menopauză, al osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul
osteoporozei asociate cu terapia sistemică pe termen lung cu corticosteroizi, doza recomandată este o
2
singură perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, administrată o
dată pe an.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, pentru fiecare caz în parte, în special
după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă să se administreze perfuzia cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la
interval de două sau mai multe săptămâni după remedierea fracturii de şold (vezi pct. 5.1).
Pentru tratamentul bolii Paget, Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie prescris
numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Doza recomandată este o singură
perfuzie intravenoasă cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
Repetarea tratamentului pentru boala Paget: nu sunt disponibile date specifice pentru repetarea
tratamentului. După tratamentul iniţial cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă în boala
Paget s-a observat o perioadă extinsă de remisie la pacienţii care au răspuns la tratament. Cu toate
acestea, la pacienţii cu recidivă poate fi luată în considerare repetarea tratamentului cu Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, pe baza creşterii concentraţiei plasmatice a fosfatazei
alcaline la pacienţii la care această concentraţie plasmatică nu a revenit în limita valorilor normale sau
conform practicii medicale în cazul pacienţilor cu simptome (vezi pct. 5.1).
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează o terapie
cu diuretice.
La pacienţii cu boală Paget, se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă cu aport adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se
recomandă administrarea de două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, care să conţină calciu
elementar cel puţin 500 mg, timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Genthon 5
mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au prezentat recent o fractură de şold determinată de un traumatism minor, se
recomandă ca înainte de prima perfuzie cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă să se
administreze oral sau intramuscular o doză de încărcare de vitamina D de 50000 până la 125000 UI.
Incidenţa simptomelor ulterioare administrării dozei, care au apărut în primele trei zile după
administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin utilizarea de
paracetamol sau ibuprofen la scurt timp după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă este contraindicat la pacienţii cu clearance-ul
creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥ 35 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la vârstnici şi subiecţii tineri.
3
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (acid zoledronic 5 mg în 100 ml soluţie perfuzabilă
pentru utilizare imediată) se administrează prin intermediul unei linii de perfuzare separate, prevăzută
cu supapă, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare trebuie să fie de minim 15 minute.
Pentru informaţii cu privire la modul de administrare al Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă, orice bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţi.
- Pacienţi cu hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Insuficienţă renală severă cu clearance-ul creatininei < 35 ml/min (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min), din cauza riscului crescut al apariţiei
insuficienţei renale la această grupă de pacienţi.
S-a observat insuficienţă renală ca urmare a administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă (vezi pct. 4.8), mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu alţi factori de
risc, inclusiv vârstă înaintată, medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie diuretică
concomitentă (vezi pct. 4.5) sau deshidratare care apare după administrarea Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă. Insuficienţa renală care necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la
pacienţii cu afecţiune renală preexistentă sau cu oricare dintre factorii de risc descrişi mai sus.
Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minim riscul apariţiei reacţiilor adverse renale:
Clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de administrarea fiecărei doze de Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la
pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă.
Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă trebuie utilizat cu precauţie când este administrat
concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală (vezi pct. 4.5).
Pacienţii, mai ales cei vârstnici şi cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie hidrataţi în
mod adecvat înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă.
O doză unică de Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie să depăşească 5 mg, iar
durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin15 minute (vezi pct. 4.2).
Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D înaintea
iniţierii tratamentului cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.3). De
asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă
paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere
monitorizarea clinică a acestor pacienţi.
4
Turnover-ul osos crescut este o caracteristică a bolii Paget osoase. Din cauza apariţiei rapide a
efectului acidului zoledronic asupra turnover-ului osos, poate apărea hipocalcemie temporară, uneori
simptomatică, ale cărei efecte sunt de obicei maxime în primele 10 zile de la administrarea perfuziei
cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.8).
Se recomandă asocierea administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă cu aport
adecvat de calciu şi vitamina D. În plus, la pacienţii cu boală Paget, se recomandă administrarea de
două ori pe zi a unui supliment adecvat de calciu, care să conţină calciu elementar cel puţin 500 mg,
timp de cel puţin 10 zile după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi
pct. 4.2). Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomelor hipocalcemiei şi monitorizaţi clinic adecvat
în timpul perioadei de risc. La pacienţii cu boală Paget, se recomandă determinarea calciului seric
înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă sub formă de perfuzie.
Rareori, la pacienţii la care se administrează bifosfonaţi, inclusiv Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă, s-au raportat dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi care, ocazional,
au dus la incapacitate de muncă (vezi pct. 4.8).
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă conţine aceeaşi substanţă activă care intră în
compoziţia Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (acid
zoledronic), utilizat în indicaţii oncologice, şi un pacient tratat cu Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie tratat şi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă.
Osteonecroza de maxilar (ONM)
Osteonecroza de maxilar a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm cărora li s-au administrat
scheme de tratament care includ bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată,
la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
de risc concomitenţi (de exemplu: neoplasm, chimioterapie, utilizare de corticosteroizi, igienă orală
necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite
procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în
timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor
care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului
curant trebuie să direcţioneze schema de tratament a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a
raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
5
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per pungă
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu este
metabolizat sistemic şi in vitro nu influenţează enzimele citocromului P 450 uman (vezi pct. 5.2).
Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-
55%), astfel încât este puţin probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor
care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Acidul zoledronic este eliminat prin excreţie renală. Se recomandă prudenţă la administrarea Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă în asociere cu medicamente care pot influenţa
semnificativ funcţia renală (de exemplu aminoglicozide sau diuretice care pot determina deshidratare)
(vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală poate creşte expunerea sistemică la medicamentele administrate
concomitent şi care sunt excretate în principal pe cale renală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile efectuate cu acid
zoledronic la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii
congenitale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Genthon 5 mg
soluţie perfuzabilă este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă.
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra potenţialului fertil la
genitori şi prima generaţie filială F1. Evaluarea a avut ca rezultat efecte farmacologice intense,
considerate a fi în relaţie cu inhibarea de către medicament a mobilizării calciului de la nivel osos,
determinând hipocalcemie peripartum, un efect de clasă al bisfosfonaţilor, distocie şi încheierea
prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect definitiv al Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje, deşi nu s-au efectuat studii privind acest efect în cazul administrării Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă.
4.8 Reacţii adverse
Procentele totale de pacienţi care au prezentat reacţii adverse au fost 44,7%, 16,7% şi 10,2% după
administrarea primei, celei de a doua, respectiv, celei de a treia perfuzii. Incidenţa individuală a
6
reacţiilor adverse după administrarea primei perfuzii a fost: febră (17,1%), mialgie (7,8%), simptome
asemănătoare gripei (6,7%), artralgie (4,8%) şi cefalee (5,1%). Incidenţa acestor reacţii adverse a
scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare, anuale, de Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse apar în primele trei zile după administrarea Acid
zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă. Majoritatea acestor reacţii adverse au fost uşoare până la
moderate şi au dispărut în trei zile de la debut. Procentele de pacienţi care au prezentat reacţii adverse
au fost mai mici într-un studiu de dimensiuni mai reduse (19,5%, 10,4%, 10,7% după administrarea
primei, celei de a doua, respectiv, celei de a treia perfuzii), atunci când s-au aplicat măsuri profilactice
împotriva reacţiilor adverse, aşa cum sunt descrise mai jos.
Incidenţa reacţiilor adverse care au apărut în primele trei zile după administrarea Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, poate fi redusă prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen la
scurt timp după administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă, în funcţie de
necesităţi (vezi pct. 4.2).
În studiul clinic HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a fibrilaţiei
atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Genthon 5
mg soluţie perfuzabilă şi de 1,9% (75 din 3852)la pacienţii la care s-a administrat placebo. Procentul
evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (1,3%) (51 din 3862), comparativ cu pacienţii la
care s-a administrat placebo (0,6%) (22 din 3852). Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de
creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale. În studiile cu privire la indicaţia de osteoporoză (PFT,
HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) incidenţele cumulate ale fibrilaţiei atriale au fost
comparabile între grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (2,6%) şi
grupul la care s-a administrat placebo (2,1%). Pentru evenimentele adverse grave de fibrilaţie atrială,
incidenţele cumulate au fost de 1,3% la grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă şi de 0,8% la grupul la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse la medicament prezentate în Tabelul 1 sunt enumerate conform clasificării
MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Infecţii şi infestări Mai puţin
frecvente
Gripă, rinofaringită =
Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin
frecvente
Anemie
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă
necunoscută**
Reacţii de hipersensibilitate
incluznd cazuri rare de=
bronhoconstricţie, urticarie şi
angioedem şi cazuri foarte rare=
de şoc/reacţie anafilactică =
7
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente
Mai puţin
frecvente
Hipocalcemie*
Anorexie, apetit alimentar redus
Tulburări psihice Mai puţin
frecvente
Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cefalee, ameţeli
Letargie, parestezie, somnolenţă,
tremor, sincopă, disgeuzie
Tulburări oculare
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hiperemie oculară
Conjunctivită, dureri oculare
Uveită, episclerită, irită
Sclerită şi inflamaţie la nivelul
orbitelor
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin
frecvente
Vertij
Tulburări cardiace
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Fibrilaţie atrială
Palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Hipertensiune arterială, hipermie
facială
Hipotensiune arterială (unii
pacienţi au prezentat factori de
risc preexistenţi)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin
frecvente
Tuse, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Greaţă, vărsături, diaree
Dispepsie, dureri în etajul
abdominal superior, dureri
abdominale, boală de reflux
gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, esofagită, dureri
dentare, gastrită#
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Mai puţin
frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii,
hiperhidroză, prurit, eritem
8
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută**
Mialgie, artralgie, dureri osoase,
dureri la nivelul spatelui, dureri
ale extremităţilor
Durere la nivelul gâtului,
rigiditate musculo-scheletică,
tumefiere a articulaţiilor, spasme
musculare, dureri ale umerilor,
durere musculo-scheletică,
rigiditate articulară, artrită,
slăbiciune musculară
Fracturi subtrohanteriene şi
fracturi de diafiză femurală
atipice† (reacţii adverse specifice
clasei bifosfonaţilor).
Osteonecroză de maxilar (vezi
pct. 4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Creştere a creatininemiei,
polakiurie, proteinurie
Insuficienţă renală. S-au raportat
cazuri rare de insuficienţă renală
care necesită dializă şi cazuri rare
de insuficienţă renală cu evoluţie
letală la pacienţii cu disfuncţie
renală preexistentă sau cu alţi
factori de risc, cum sunt vârsta
înaintată, medicamente cu
potenţial nefrotoxicadministrate
concomitent, terapie concomitentă
cu diuretice sau deshidratare în
perioada post-perfuzare (vezi pct.
4.4 şi 4.8. Efecte de clasă)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Cu frecvenţă
necunoscută**
Febră
Simptome asemănătoare gripei,
frisoane, oboseală, astenie, durere,
stare generală de rău, reacţie la
locul perfuzării
Edem periferic, sete, reacţie de
fază acută, durere toracică de
etiologie non-cardiacă
Deshidratare secundară
simptomelor de după
administrarea dozei, cum sunt
febră, vărsături sau diaree
9
Investigaţii diagnostice
Frecvente
Mai puţin
frecvente
Creştere a concentraţiei plasmaice
a proteinei C reactive
Calcemie redusă
# Observate la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi.
* Frecvente numai în boala Paget.
** Bazate pe raportări după punerea pe piaţă. Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile.
† Identificate în timpul experienţei de după punerea pe piaţă.
Efecte de clasă:
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu apariţia insuficienţei renale manifestată prin deteriorarea funcţiei
renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi în cazuri rare prin insuficienţă renală acută.
Apariţia insuficienţei renale a fost observată în urma administrării de acid zoledronic, în special la
pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu vârstă
înaintată, pacienţi cu neoplasm care efectuează chimioterapie, medicamente nefrotoxice administrate
concomitent, terapie concomitentă cu diuretice, deshidratare severă), la majoritatea dintre aceştia fiind
administrată o doză de acid zoledronic 4 mg la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată şi după
o singură administrare.
În studii clinice cu privire la indicaţia de osteoporoză, modificarea clearance-ului creatininei (măsurat
anual înainte de administrare), incidenţa insuficienţei renale şi disfuncţiei renale au fost comparabile
pentru grupul de tratament cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă şi grupul la care s-a
administrat placebo, în decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în
decurs de 10 zile la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă,
comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Hipocalcemie
În studii clinice cu privire la indicaţia de osteoporoză, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au prezentat
scăderi notabile ale concentraţiilor plasmatice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) ca urmare a
administrării Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă. Nu au fost observate cazuri
simptomatice de hipocalcemie.
În studiile cu privire la indicaţia de boală Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la
aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior la toţi aceşti pacienţi.
Pe baza determinărilor de laborator, s-au observat concentraţii plasmatice ale calciului sub limita
valorii normale (mai puţin de 2,10 mmol/l), asimptomatice, temporare, la 2,3% dintre pacienţii trataţi
cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă incluşi într-un studiu clinic mare, în comparaţie
cu 21% dintre pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă din cadrul
studiilor cu privire la indicaţia de boală Paget. Frecvenţa apariţiei hipocalcemiei a fost mult mai mică
după perfuziile ulterioare.
Tuturor pacienţilor li s-au administrat suplimente adecvate de vitamina D şi calciu, în studiul cu
privire la indicaţia de osteoporoză post-menopauză, în studiul cu privire la indicaţia de prevenire a
fracturilor clinice după fractura de şold, cât şi în studiile cu privire la indicaţia de boală Paget (vezi şi
pct. 4.2). În studiul cu privire la indicaţia de prevenire a fracturilor clinice în urma unei fracturi de
şold recente, concentraţiile vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar la majoritatea
pacienţilor s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D înainte de administrarea Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă (vezi pct. 4.2).
10
Reacţii locale
Într-un studiu clinic mare, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul
de perfuzare, cum sunt eritem, edem şi/sau durere (0,7%).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar superior şi maxilar inferior (în principal la nivelul maxilarului) au
fost raportate mai puţin frecvent, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv
acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv
osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc bine
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu:
chimioterapie, radioterapie, utilizare de corticosteroizi) şi afecţiuni patologice co-morbide (de
exemplu: anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni dentare preexistente). Deşi cauzalitatea nu a fost
determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare,
deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic mare care a inclus 7736
pacienţi, osteonecroza de maxilar a fost raportată la un singur pacient tratat cu Acid zoledronic
Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Ambele
cazuri s-au vindecat.
Fracturile atipice ale femurului
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară):
fracturi subtrohanteriene şi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind supradozajul acut este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie. În eventualitatea unui supradozaj care
determină o hipocalcemie semnificativă clinic, corectarea acesteia poate fi realizată prin administrare
de suplimente orale de calciu şi/sau gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Mecanism de acţiune
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor care conţin azot şi are acţiune predominantă asupra
osului. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osoase osteoclastice.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se bazează pe afinitatea lor mare pentru osul
mineralizat.
Principala ţintă moleculară a acidului zoledronic din osteoclast este enzima farnesil-pirofosfat
sintetaza. Durata lungă de acţiune a acidului zoledronic este atribuibilă afinităţii sale mari de legare
pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de
mineralele de la nivelul osului.
Tratamentul cu acid zoledronic a redus rapid rata turnover-ului osos de la valorile post-menopauzale
crescute, cu valoarea minimă pentru marker-ii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru marker-ii de
formare la 12 săptămâni. Ulterior, marker-ii osoşi s-au stabilizat în intervalul valorilor observate
11
anterior instalării menopauzei. Nu a existat o reducere progresivă a marker-ilor turnover-ului osos în
cazul administrării anuale repetate.
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)
Eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic administrat o dată pe an timp de 3 ani consecutiv au fost
demonstrate la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârsta cuprinsă între 65 şi 89 ani), care
prezentau: fie densitate minerală osoasă la nivelul colului femural (DMO) cu un scor T ≤ –1,5 şi cel
puţin două fracturi vertebrale existente uşoare sau una moderată; fie DMO la nivelul colului femural
cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale existente. 85% dintre paciente
nu au fost tratate anterior cu bifosfonaţi. Femeile care au fost evaluate pentru a se stabili incidenţa
fracturilor vertebrale nu au utilizat concomitent un alt tratament pentru osteoporoză, lucru care a fost
permis femeilor care au participat la evaluările incidenţelor fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor
clinice. Tratamentul concomitent pentru osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen,
terapie de substituţie hormonală, tibolonă, dar a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile
s-au administrat zilnic calciu elementar 1000 până la 1500 mg şi vitamina D 400 până la 1200 UI, ca
suplimente.
Efectul asupra fracturilor vertebrale morfometrice
Acidul zoledronic Genthon a scăzut semnificativ incidenţa uneia sau mai multor fracturi vertebrale
noi în decurs de trei ani şi după numai un an (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2 Rezumatul parametrilor de eficacitate asupra fracturilor vertebrale după 12, 24 şi 36 luni
Rezultat
acid
zoledronic
(%)
Placebo
(%)
Reducere
absolută a
incidenţei
fracturilor %
(I)==
Reducere relativă a
incidenţei fracturilor
% (I)==
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-1 an) =
1,5 =3,7 =2,2 (1,4, 3,1)==60 (43, 72)** =
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-2 ani)==
2,2 =7,7 =5,5 (4,4, S,6) =71 (62, 78)** =
Cel puţin o fractură
vertebrală nouă (0-3 ani)==
3,3 =10,9==7,6 (6,3, 9,0)==70 (62, 76)** =
** p <0,0001=
‘
Pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste au prezentat o reducere de 60% a riscului de apariţie a fracturilor
vertebrale, faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,0001).
Efectul asupra fracturilor de şold
Acidul zoledronic a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu
41% a riscului de apariţie a fracturilor de şold (IÎ 95%, 17% până la 58%). Incidenţa fracturilor de
şold a fost de 1,44% la pacienţii trataţi cu acid zoledronic, faţă de 2,49% la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Reducerea riscului a fost de 51% la pacienţii care nu au fost trataţi cu bifosfonaţi
şi de 42% la pacienţii cărora li s-a permis să utilizeze tratamentul concomitent pentru osteoporoză.
12
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Toate fracturile clinice au fost verificate pe baza dovezilor radiografice şi/sau clinice. Un rezumat al
rezultatelor este prezentat în Tabelul 3.
Tabelul 3 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice în decurs
de 3 ani
Rezultat
Acid
zoledronic
(N=3875)
frecvenţă de
producere a
evenimentului
(%) =
Placebo
(N=3861)=
frecvenţă de
producere a
evenimentul
ui (%)==
Reducere absolută
a frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă a
riscului de incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură clinică (1) =8,4 =12,8==4,4 (3,0, 5,8)==33 (23, 42)** =
Fractură vertebrală clinică
(2) =
0,5 =2,6 =2,1 (1,5, 2,7)==77 (63, 86)** =
Fractură nevertebrală (1) =8,0 =10,7==2,7 (1,4, 4,0)==25 (13, 36)*==
*Valoare p <0,001, **valoare p <0,0001==
(1) Excluzând fracturile degetelor de la mâini şi de la picioare şi cele faciale =
(2) Incluznd=fracturile vertebrale toracice clinice şi lombare clinice =
=
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Acidul zoledronic a crescut semnificativ valoarea DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, în
regiunea şoldului la nivelul extremităţii distale a radiusului, în comparaţie cu administrarea placebo, la
toate momentele de determinare (după 6, 12, 24 şi 36 luni). Tratamentul cu acid zoledronic a dus la o
creştere cu 6,7% a DMO în zona lombară a coloanei vertebrale, cu 6,0% la nivelul şoldului total, cu
5,1% la nivelul colului femural şi cu 3,2% la nivelul extremităţii distale a radiusului în decurs de 3
ani, în comparaţie cu placebo.
Histologie osoasă
Au fost obţinute biopsii osoase din creasta iliacă la 1 an după cea administrarea celei de a treia doze
anuale, de la 152 paciente cu osteoporoză post-menopauză cărora li s-au administrat acid zoledronic
(N=82) sau placebo (N=70). Analiza histomorfometrică a indicat o reducere de 63% a turnover-ului
osos. La pacientele tratate cu acid zoledronic, nu s-au detectat osteomalacie, fibroză a măduvei osoase
sau apariţia de defecte osoase. Marker-ul de tetraciclină a fost detectabil la toate cele 82 biopsii
obţinute de la pacientele tratate cu acid zoledronic, cu excepţia uneia. Analiza tomografică
microcomputerizată (μCT) a demonstrat un volum osos trabecular crescut şi menţinerea arhitecturii
osoase trabeculare la pacientele tratate cu acid zoledronic, în comparaţie cu placebo.
Marker-ii turnover-ului osos
Fosfataza alcalină osoasă specifică (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I
(P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate în subseturi care au inclus 517 până la
1246 pacienţi, la intervale periodice, pe durata întregului studiu. Tratamentul cu o doză anuală de acid
zoledronic 5 mg a redus semnificativ FASO cu 30% faţă de valoarea iniţială, după 12 luni, care a fost
menţinută la 28% sub valoarea iniţială, după 36 luni. Valoarea P1NP a fost redusă semnificativ cu
61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 52% sub valoarea iniţială, după 36 luni.
13
Valoarea B-CTx a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost
menţinută la 55% sub valoarea iniţială, după 36 luni. În toată această perioadă, marker-ii turnover-ului
osos s-au încadrat în limita valorilor anterioare instalării menopauzei la sfârşitul fiecărui an.
Administrarea repetată nu a determinat o reducere suplimentară a valorilor marker-ilor turnover-ului
osos.
Efectul asupra înălţimii
În cadrul studiului de trei ani cu privire la indicaţia de osteoporoză, înălţimea în poziţie verticală a fost
măsurată anual cu ajutorul unui antropometru. Grupul tratat cu acid zoledronic a prezentat o scădere
în înălţime mai mică cu aproximativ 2,5 mm, în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo
(IÎ 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
Zile de incapacitate
Acidul zoledronic a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile
de repaus la pat din cauza durerilor dorsale, cu 17,9 zile, respectiv, 11,3 zile, în comparaţie cu placebo
şi a redus semnificativ numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat
din cauza fracturilor, cu 2,9 zile, respectiv, 0,5 zile, în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei la pacienţi cu risc crescut de fracturi după o fractură
de şold recentă (RFT)
S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la
2127 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de
şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost urmăriţi pe o
perioadă medie de 2 ani de administrare a medicamentului studiat. Aproximativ 42% dintre pacienţi
au avut un scor T al DMO la nivelul colului femural sub -2,5 şi aproximativ 45% dintre pacienţi au
avut un scor T al DMO la nivelul colului femural peste -2,5. S-a administrat acid zoledronic 5 mg o
dată pe an, până când cel puţin 211 pacienţi din populaţia de studiu a prezentat fracturi clinice
confirmate. Concentraţiile plasmatice ale vitaminei D nu au fost determinate în mod obişnuit, dar
majorităţii pacienţilor i s-a administrat o doză de încărcare de vitamina D (50000 până la 125000 UI,
pe cale orală sau intramusculară) cu 2 săptămâni înainte de perfuzie. Tuturor participanţilor la studiu
li s-au administrat doze zilnice suplimentare de calciu elementar de 1000 mg până la 1500 mg plus
vitamină D 800 UI până la 1200 UI. Unui procent de nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţi i s-a
administrat perfuzia la interval de două sau mai multe săptămâni de la remedierea fracturii de şold iar
mediana duratei până la administrarea perfuziei a fost de aproximativ şase săptămâni de la remedierea
fracturii de şold. Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata
studiului.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Incidenţele variabilelor principalelor fracturi clinice sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 Comparaţii între tratamente ale incidenţei variabilelor principalelor fracturi clinice
Rezultat
Acid
zoledronic 5
mg
(N=1065)
frecvenţă de
producere a
evenimentul
ui (%)==
Placebo
(N=1062)=
frecvenţă de
producere a
evenimentului
(%) =
Reducere absolută a
frecvenţei de
producere a
fracturilor % =
(I)==
Reducerea relativă
a riscului de
incidenţă a
fracturilor % (I)==
Orice fractură clinică (1) =8,6 =13,9==5,3 (2,3, 8,3)==35 (16, 50)** =
Fractură vertebrală clinică
(2) =
1,7 =3,8 =2,1 (0,5, 3,7)==46 (8, 68)**==
14
Fractură nevertebrală (1) 7,6 10,7 3,1 (0,3, 5,9) 27 (2, 45)*
*Valoare p 7,5 mg pe zi, administrat oral (sau echivalent). Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de
durata utilizării de corticosteroizi anterior randomizării (≤ 3 luni faţă de > 3 luni). Durata studiului a
fost de un an. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie acid zoledronic 5 mg în
perfuzie unică, fie risedronat 5 mg administrat oral zilnic, timp de un an. Tuturor participanţilor li s-au
administrat zilnic suplimente care conţineau calciu elementar 1000 mg şi vitamina D 400 UI până la
1000 UI. Eficacitatea a fost demonstrată dacă s-a evidenţiat non-inferioritate faţă de administrarea
secvenţială de risedronat în raport cu modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare după 12 luni, faţă de valoarea iniţială la subgrupurile de tratament, respectiv, de prevenţie.
Majoritatea pacienţilor au continuat să utilizeze corticosteroizi pe durata de un an a studiului.
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO)
Creşterile DMO au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu acid zoledronic 5 mg, la nivelul
zonei lombare a coloanei vertebrale şi a colului femural după 12 luni în comparaţie cu grupul tratat cu
15
risedronat (p total <0,03). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi mai mult de 3 luni
anterior randomizării, administrarea de acid zoledronic 5 mg a crescut DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare cu 4,06%, faţă de 2,71% în cazul utilizării de risedronat (diferenţă medie: 1,36% ;
p<0,001). La subgrupul de pacienţi trataţi cu corticosteroizi timp de 3 luni sau mai puţin anterior
randomizării, administrarea de acid zoledronic 5 mg a crescut DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare cu 2,60% faţă de 0,64% în cazul utilizării de risedronat (diferenţă medie: 1,96% ; p<0,001).
Studiul nu a fost ponderat pentru a arăta o reducere a fracturilor clinice comparativ cu utilizarea de
risedronat. Incidenţa fracturilor a fost de 8 pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic 5 mg faţă de 7
pentru pacienţii trataţi cu risedronat (p=0,8055).
Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget osoase
Acid zoledronic 5 mg a fost studiat la pacienţii de sex masculin şi feminin, cu vârsta peste 30 de ani,
care au prezentat iniţial forma uşoară sau moderată a bolii Paget osoase (la intrarea în studiu, mediana
concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline a fost de 2,6-3,0 ori mai mare decât limita superioară a
intervalului de valori normale, specifice vârstei), confirmată radiografic.
Eficacitatea administrării unei perfuzii cu acid zoledronic 5 mg comparativ cu utilizarea de doze
zilnice de 30 mg risedronat, administrate timp de 2 luni, a fost demonstrată în două studii
comparative, cu durata de 6 luni. După 6 luni, administrarea de acid zoledronic 5 mg a prezentat 96%
(169/176) şi 89% (156/176) procente de răspuns şi normalizare a fosfatazei alcaline plasmatice (FAP),
comparativ cu 74% (127/171) şi 58% (99/171) pentru utilizarea de risedronat (pentru toate, p<0,001).
În cazul rezultatelor cumulate pentru 6 luni, s-a observat o scădere similară a severităţii durerii şi
scorurilor interferenţei durerii pentru acid zoledronic 5 mg soluţie şi risedronat, comparativ cu
valoarea iniţială.
Pacienţii care au fost clasificaţi ca fiind respondenţi la sfârşitul studiului principal de 6 luni au fost
eligibili pentru o perioadă extinsă de monitorizare. Dintre cei 143 de pacienţi trataţi cu acid zoledronic
şi cei 107 de pacienţi trataţi cu risedronat care au participat la studiul extins de observaţie, după o
durată medie a monitorizării de 18 luni de la momentul administrării, 141 de pacienţi trataţi cu acid
zoledronic şi-au menţinut răspunsul terapeutic, faţă de 71 de pacienţi trataţi cu risedronat. Aceasta
corespunde unui procent de 96% de reducere a riscului de recidivă pentru pacienţii trataţi cu acid
zoledronic, faţă de cei trataţi cu risedronat.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu acid zoledronic 5 mg la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în boala Paget a
oaselor, la femei aflate în post-menopauză cu osteoporoză cu un risc crescut de fracturi, la bărbaţi cu
osteoporoză cu risc crescut de fracturi şi prevenirea fracturilor clinice după fractura şoldului la bărbaţi
şi femei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87
16
ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a
substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă,
probabil, captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.
Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor 24
ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în
principal legată la nivelul ţesutului osos. Această captare în oase este comună tuturor bifosfonaţilor şi
se presupune că este o consecinţă a analogiei structurale cu pirofosfonaţii. Similar altor bifosfonaţi,
timpul de retenţie a acidului zoledronic în oase este foarte lung. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară.
Clearance-ul total corporal este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă sau greutate. Variaţia interindividuală şi intraindividuală a clearance-ului plasmatic al
acidului zoledronic a fost de 36%, respectiv de 34%. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile acidului zoledronic cu alte medicamente. Deoarece la
om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate
redusă ca inhibitor care acţionează direct şi/sau ireversibil dependent de metabolism asupra enzimelor
citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance-ul metabolic al
substanţelor metabolizate prin intermediul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul
zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-55%),
legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţia plasmatică. De aceea, este puţin
probabil să apară interacţiuni determinate de deplasarea medicamentelor care se leagă în proporţie
mare de proteinele plasmatice.
Grupe speciale de pacienţi (vezi pct. 4.2)
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143
ml/min) la 64 pacienţi studiaţi. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40% observată
în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu funcţie renală
normală şi lipsa acumulării medicamentului în cazul administrării de doze repetate, independent de
starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în
insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi insuficienţa renală moderată până la un clearance al
creatininei de 35 ml/min. Este contraindicată administrarea Acid zoledronic Genthon 5 mg soluţie
perfuzabilă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) din cauza
riscului crescut de apariţie a insuficienţei renale la această grupă de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg la şoarece şi de 0,6
mg/kg la şobolan. La câini, în studiile cu doză unică administrată în perfuzie, doza de 1,0 mg/kg (de 6
ori expunerea terapeutică umană recomandată, pe baza ASC), administrată într-un interval mai mare
de 15 minute, a fost bine tolerată, fără efecte renale.
Toxicitate subcronică şi cronică
În studiile cu administrare în perfuzie intravenoasă, la şobolan s-a stabilit tolerabilitatea renală a
acidului zoledronic în condiţiile administrării dozei de 0,6 mg/kg în perfuzii cu durata de 15 minute,
la intervale de 3 zile, şase perfuzii în total (pentru o doză cumulată care corespunde la valori ale ASC
de aproximativ 6 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), în timp ce la câine administrarea
17
dozei de 0,25 mg/kg în 5 perfuzii intravenoase cu durata de 15 minute,, la interval de 2-3 săptămâni (o
doză cumulată care corespunde unei valori de 7 ori mai mari decât expunerea terapeutică la om), au
fost bine tolerate. În studiile privind administrarea intravenoasă in bolus, dozele care au fost bine
tolerate au scăzut odată cu creşterea duratei studiului: dozele de 0,2 şi 0,02 mg/kg administrate zilnic
au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 4 săptămâni, respectiv numai dozele de 0,01 mg/kg şi
0,005 mg/kg au fost bine tolerate la şobolan şi câine timp de 52 săptămâni.
Administrarea repetată, pe termen lung, care a dus la expuneri cumulate ce au depăşit expunerea
maximă intenţionată la om a produs efecte toxicologice în alte organe, inclusiv tractul gastro-
intestinal, ficatul şi la nivelul locului de administrare intravenoasă. Nu este cunoscută relevanţa clinică
a acestor rezultate. Cel mai frecvent efect observat în studiile cu doze repetate a fost creşterea
ţesutului spongios primar al metafizelor oaselor lungi la animalele în creştere, pentru aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică anti-resorbtivă a substanţei.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Au fost efectuate studii privind teratogenitatea la două specii, la ambele prin administrare subcutanată.
La şobolan s-a observat teratogenitate la doze ≥ 0,2 mg/kg şi s-a manifestat prin malformaţii externe,
viscerale şi scheletice. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg). Nu
s-au observat teratogenitate sau reacţii asupra embrionului/fetusuluila iepure, deşi toxicitatea maternă
a fost marcată la doza de 0,1 mg/kg din cauza scăderii calcemiei.
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat (E331)
Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric (E507) pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu nicio soluţie care conţine calciu. Acid zoledronic Genthon
5 mg soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat sau administrat intravenos cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
Punga sigilată: 2 ani
După deschidere: 24 ore la 2°C - 8°C
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
18
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
100 ml soluţie perfuzabilă în pungă din plastic transparent (folie de poliolefină) cu un perfuzor şi un
conector cu membrană din cauciuc gri.
Acidul zoledronic Genthon 5 mg soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje care conţin o pungă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru o singură administrare.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede, fără particule şi incoloră.
Dacă se păstrează la frigider, înainte de administrare, se aşteaptă ca soluţia să revină la temperatura
camerei. În timpul preparării perfuziei trebuie utilizate tehnici aseptice.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Genthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5333/2013/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
