ACID ZOLEDRONIC GENTHON 4 mg/5 ml
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu capacitatea de 5 ml, care contine conc. pt. sol. perf.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg, corespunzător
la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.
Un ml concentrat conţine acid zoledronic 0,8 mg (sub formă de monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH-ul medicamentului nediluat: 6,0-6,6
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel
osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu
implicare osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Genthon trebuie prescris şi utilizat numai de către medici cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Genthon trebuie să li
se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.
2
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral zilnic, un supliment care conţine calciu 500
mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este de o singură doză de 4 mg acid zoledronic.
Insuficienţă renală
HIT:
Terapia cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >
400 μmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este < 400 μmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă:
Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni
osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul
creatininei (Cl
cr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid
zoledronic Genthon nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea
iniţierii tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr < 30 ml/min. În
studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia > 265 μmol/l sau > 3,0 mg/dl
au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de
începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr 30-60 ml/min, este
recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Genthon (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
* Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min)
Doza de Acid zoledronic Genthon
recomandată
*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg acid zoledronic *
40–49 3,3 mg acid zoledronic *
30–39 3,0 mg acid zoledronic *
3
Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Genthon, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile
clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl or < 124 μmol/l), o creştere de 0,5
mg/dl sau 44 μmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu Acid zoledronic Genthon a fost reluat numai în cazul în care
creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid
zoledronic Genthon trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face
nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Genthon 4 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat în 100 ml (vezi pct. 6.6),
trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de Acid
zoledronic Genthon (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Genthon
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu
durata de cel puţin 15 minute.
Acid zoledronic Genthon concentrat nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau
alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie
intravenoasă unică, printr-o linie de perfuzare separată.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Genthon.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
4
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon, în scopul asigurării că
aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi
magneziemia, trebuie monitorizaţi atent după începerea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon.
Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe
termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de
insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Genthon nu trebuie să li se administreze
concomitent şi alte medicamente care conţin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele
combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT şi semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în
vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon depăşeşte
riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul apare la 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări
repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice.
Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de
15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate, totuşi, produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de 4 mg acid zoledronic. Creşteri ale
creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de
Acid zoledronic Genthon pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Genthon, pacienţilor trebuie să le fie
determinată creatininemia. La începutul tratamentului pacienţilor cu metastaze osoase cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care
prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de
Acid zoledronic Genthon trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Genthon trebuie
reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul
cu Acid zoledronic Genthon trebuie reluat la aceeaşi doză cu cea administrată anterior întreruperii
tratamentului.
Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de
siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile
clinice prin creatininemie ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥
3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm, respectiv cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice
limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
5
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe
piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia
situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări
stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de
începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.
La evaluarea riscului individual de a dezvolta OM al unei persoane, trebuie luaţi în considerare
următorii factori:
- Potenţa bifosfonaţilor (compuşii cu potenţă mai mare implică un risc mai ridicat), calea de
administrare (administrarea parenterală implică un risc mai ridicat) şi doza cumulativă de
bifosfonat
- Cancer, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat
- Antecedentele de afecţiuni dentare, igienă orală precară, boală periodontică, proceduri dentare
invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare incorect adaptate
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid
zoledronic Genthon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai
după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul
pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia
dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există
date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă
şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc
locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Dureri musculoscheletice
În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau
musculare severe şi ocazional invalidante la pacienţii cărora li s-au administrat bifosfonaţi. Cu toate
acestea, astfel de raportări au fost rare. Această categorie de medicamente include Acid zoledronic
Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Timpul până la debutul simptomelor variază
de la o zi la mai multe luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacienţilor s-a observat
ameliorarea simptomelor după oprirea tratamentului. La un subgrup de pacienţi s-a constatat revenirea
simptomelor, atunci când au fost expuşi la acelaşi medicament sau la un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
6
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemia
Hipocalcemia a fost raportată la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Au fost raportate aritmii cardiace
şi reacţii adverse neurologice (incluzând crize convulsive, parestezie şi tetanie) secundare cazurilor de
hipocalcemie severă. Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În
unele situaţii, hipocalcemia poate prezenta risc vital (vezi pct. 4.8).
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In
vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece ambele substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade
mai lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când acidul
zoledronic este administrat concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie în cazul administrării Acid zoledronic Genthon împreună cu medicamente
anti-angiogenice, întrucât a fost observată o creştere a incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent
cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Acid zoledronic Genthon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
7
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Genthon este
contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare,
în cazul administrării de Acid zoledronic
Genthon trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În trei zile de la administrarea de acid zoledronic, a fost frecvent raportată o reacţie de fază acută, cu
simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome
dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate asociate administrării Acid zoledronic Genthon în indicaţiile aprobate
sunt următoarele:
insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente adverse
oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt
indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, provin din studiile clinice şi din raportările după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Foarte rare: Crize convulsive, parestezie şi tetanie
8
(secundare hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la
nivelul orbitelor
Foarte rare: Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care
duce la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare: Aritmie cardiacă (secundară hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Rare: Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii
cutanate eritematoase şi maculare),
hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții
adverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,
proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând
oboseală, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţii adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă provenite din studii de înregistrare a acidului zoledronic pentru indicaţia de prevenire a
evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplazii în stadiu avansat, care implică sistemul osos, frecvenţa
9
reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea de acid zoledronic
(reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%),
neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte
potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă,
administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a
medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în
prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de
dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de 4 mg
acid zoledronic (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Genthon (vezi pct. 4.4). Mulţi
dintre aceşti pacienţi primeau chimioterapie şi corticosteroizi şi au prezentat semne de infecţie locală.
Osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa dozei de acid zoledronic 5 mg administrată o dată pe an, comparativ cu placebo, în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiilor atriale a fost de
2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852)
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie
atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de
0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv cele cu efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
din spatele incidenţei crescute a fibrilaţiilor atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤ 3 zile după administrarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind temenii simptome
„pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia este un factor de risc identificat important al acidului zoledronic, în indicaţiile aprobate.
Pe baza analizei studiilor clinice şi cazurilor ulterioare punerii pe piaţă, există suficiente dovezi pentru
a susţine existenţa unei asocieri dintre tratamentul cu acid zoledronic, reacţiile adverse raportate de
hipocalcemie şi dezvoltarea secundară a aritmiei cardiace. În plus, există dovezi privind existenţa unei
legături între hipocalcemie şi reacţiile adverse neurologice secundare raportate în aceste cazuri,
incluzând crize convulsive, parestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
din greşeală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
10
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia
osoasă, fără a prezenta efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice
ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibare a resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibare a proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat administrarea dozei de acid
zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de
prostată. Administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care
au prezentat cel puţin o manifestare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei
MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii
scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36%
în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât
cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi
24. Puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele
tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledroni
c4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
11
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median până
la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată, administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de
pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus
procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de
dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul
mamar sau neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid zoledronic
4 mg
Placebo acid zoledronic
4 mg
Placebo acid zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250257250257250
Procentul
pacienţilor cu
MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,0390,0640,173
Timpul
median până la
MO (zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,0090,0200,079
12
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,74 2.71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,0120,0660,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
30.7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0.003NAplNApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrarea dozei de acid
zoledronic 4 mg sau dozei de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu
mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că
doza de acidul zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în
prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu
16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic 4 Pamidron
at 90 m
g
acid
zoledronic 4 Pamidronat
90 m
g
acid
zoledronic 4 Pamidronat
90 m
g
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor cu
MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul
median până la
MO (zile)
376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice
1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
13
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NAplNApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg asupra
procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând
hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li
s-a administrat acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an.
Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile d etratament cu acid zoledronic şi administrare de
placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat
cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul
median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid
zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare moment ulterior în timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii în grupul de tratament cu acid
zoledronic a fost pe toată perioada studiului sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de
o tendinţă de scădere a scorului utilizării de analgezice.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
14
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studiile cu privire la doză de fază I, la pacienţi
cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost
cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a
două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele procente de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg
(N=86)
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)*
88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg
(N=90)
55,6% (p=0,021)*
83,3% (p=0,010)*
86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3%
63,6%
69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie
≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi de 0,007 pentru doza de
15
acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid
zoledronic.
În studii clinice, 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) au fost retrataţi cu acid zoledronic 8
mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită
comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârste cuprinse între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional,
multicentric, randomizat, deschis, care ainclus 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9
săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la
interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic
0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu
extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o
dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii care au terminat un
an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii
minerale osoase (DMO) în zona lombară, după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale
tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru
a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale
eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta
severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi
ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii
trataţi cu acid zoledronic, faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, ; totuşi, incidenţa
generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu
pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este îngreunată de
faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a
evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această categorie au fost similare celor observate anterior la
pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiul avansat, care implică sistemul osos (vezi pct 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
16
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,
durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-
a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic
(vezi pct. 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu acid zoledronic la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei
induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat,
cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, au furnizat următoarele date
farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei de acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc
rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o
scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din
valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de
concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice
maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din Ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87
ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o
acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă
nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte
în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul
ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată
pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este
influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
17
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-
a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
suferă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită
în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului
zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143
ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru
un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau 50 ml/min
(insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37%
sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date
farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine iar legarea de proteinele plasmatice
este mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculate în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi de
0,6 mg/kg la şobolan.
Toxitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la
şobolan a 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg la interval
de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni a fost, de asemenea, bine tolerată.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape
toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg şi zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care
depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de
doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs
efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la
locul injectării intravenoase.
18
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut nici un efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu, sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este
utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului,
iar soluţia poate fi păstrată la frigider nu mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la
frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei reconstituite pentru perfuzare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon: flacon din sticlă incoloră de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu un strat de
fluoropolimer şi capac din aluminiu cu componentă detaşabilă.
Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje
care conţin 1, 4, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
19
Înainte de administrare, 5,0 ml de concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat necesar extras
trebuie diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau
soluţie de glucoză 50 mg/ml). Dacă este păstrată la frigider, soluţia trebuie administrată la temperatura
camerei.
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Genthon, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Genthon
neutilizat pe calea apei menajere.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Genthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5332/2013/01-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2 COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg, corespunzător
la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.
Un ml concentrat conţine acid zoledronic 0,8 mg (sub formă de monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră
pH-ul medicamentului nediluat: 6,0-6,6
4 DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel
osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu
implicare osoasă.
Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Genthon trebuie prescris şi utilizat numai de către medici cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Genthon trebuie să li
se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.
2
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral zilnic, un supliment care conţine calciu 500
mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este de o singură doză de 4 mg acid zoledronic.
Insuficienţă renală
HIT:
Terapia cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >
400 μmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este < 400 μmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă:
Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni
osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul
creatininei (Cl
cr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid
zoledronic Genthon nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea
iniţierii tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr < 30 ml/min. În
studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia > 265 μmol/l sau > 3,0 mg/dl
au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de
începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr 30-60 ml/min, este
recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Genthon (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
* Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min)
Doza de Acid zoledronic Genthon
recomandată
*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg acid zoledronic *
40–49 3,3 mg acid zoledronic *
30–39 3,0 mg acid zoledronic *
3
Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Genthon, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile
clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl or < 124 μmol/l), o creştere de 0,5
mg/dl sau 44 μmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu Acid zoledronic Genthon a fost reluat numai în cazul în care
creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid
zoledronic Genthon trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face
nicio recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Genthon 4 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat în 100 ml (vezi pct. 6.6),
trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de Acid
zoledronic Genthon (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Genthon
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu
durata de cel puţin 15 minute.
Acid zoledronic Genthon concentrat nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau
alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie
intravenoasă unică, printr-o linie de perfuzare separată.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Genthon.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
4
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Genthon, în scopul asigurării că
aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi
magneziemia, trebuie monitorizaţi atent după începerea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon.
Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe
termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de
insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Genthon nu trebuie să li se administreze
concomitent şi alte medicamente care conţin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele
combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT şi semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în
vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Acid zoledronic Genthon depăşeşte
riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul apare la 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări
repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice.
Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de
15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate, totuşi, produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de 4 mg acid zoledronic. Creşteri ale
creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de
Acid zoledronic Genthon pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Genthon, pacienţilor trebuie să le fie
determinată creatininemia. La începutul tratamentului pacienţilor cu metastaze osoase cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care
prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de
Acid zoledronic Genthon trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Genthon trebuie
reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul
cu Acid zoledronic Genthon trebuie reluat la aceeaşi doză cu cea administrată anterior întreruperii
tratamentului.
Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de
siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile
clinice prin creatininemie ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥
3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm, respectiv cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice
limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <
30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Genthon la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
5
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe
piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale,
iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia
situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări
stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de
începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.
La evaluarea riscului individual de a dezvolta OM al unei persoane, trebuie luaţi în considerare
următorii factori:
- Potenţa bifosfonaţilor (compuşii cu potenţă mai mare implică un risc mai ridicat), calea de
administrare (administrarea parenterală implică un risc mai ridicat) şi doza cumulativă de
bifosfonat
- Cancer, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat
- Antecedentele de afecţiuni dentare, igienă orală precară, boală periodontică, proceduri dentare
invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare incorect adaptate
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid
zoledronic Genthon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai
după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul
pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia
dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există
date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de
osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă
şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv
extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza
canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc
locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a
osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă
simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.
Dureri musculoscheletice
În timpul perioadei de după punerea pe piaţă au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau
musculare severe şi ocazional invalidante la pacienţii cărora li s-au administrat bifosfonaţi. Cu toate
acestea, astfel de raportări au fost rare. Această categorie de medicamente include Acid zoledronic
Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Timpul până la debutul simptomelor variază
de la o zi la mai multe luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacienţilor s-a observat
ameliorarea simptomelor după oprirea tratamentului. La un subgrup de pacienţi s-a constatat revenirea
simptomelor, atunci când au fost expuşi la acelaşi medicament sau la un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
6
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemia
Hipocalcemia a fost raportată la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Au fost raportate aritmii cardiace
şi reacţii adverse neurologice (incluzând crize convulsive, parestezie şi tetanie) secundare cazurilor de
hipocalcemie severă. Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În
unele situaţii, hipocalcemia poate prezenta risc vital (vezi pct. 4.8).
Excipient cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon
(5 ml), adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In
vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece ambele substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade
mai lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când acidul
zoledronic este administrat concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie în cazul administrării Acid zoledronic Genthon împreună cu medicamente
anti-angiogenice, întrucât a fost observată o creştere a incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent
cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Acid zoledronic Genthon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
7
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Genthon este
contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare,
în cazul administrării de Acid zoledronic
Genthon trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În trei zile de la administrarea de acid zoledronic, a fost frecvent raportată o reacţie de fază acută, cu
simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome
dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate asociate administrării Acid zoledronic Genthon în indicaţiile aprobate
sunt următoarele:
insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente adverse
oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt
indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, provin din studiile clinice şi din raportările după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Foarte rare: Crize convulsive, parestezie şi tetanie
8
(secundare hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la
nivelul orbitelor
Foarte rare: Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care
duce la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare: Aritmie cardiacă (secundară hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Rare: Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii
cutanate eritematoase şi maculare),
hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții
adverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,
proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând
oboseală, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţii adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă provenite din studii de înregistrare a acidului zoledronic pentru indicaţia de prevenire a
evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplazii în stadiu avansat, care implică sistemul osos, frecvenţa
9
reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea de acid zoledronic
(reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%),
neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte
potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă,
administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a
medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în
prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de
dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de 4 mg
acid zoledronic (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Genthon (vezi pct. 4.4). Mulţi
dintre aceşti pacienţi primeau chimioterapie şi corticosteroizi şi au prezentat semne de infecţie locală.
Osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa dozei de acid zoledronic 5 mg administrată o dată pe an, comparativ cu placebo, în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiilor atriale a fost de
2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852)
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie
atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de
0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv cele cu efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
din spatele incidenţei crescute a fibrilaţiilor atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤ 3 zile după administrarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind temenii simptome
„pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia este un factor de risc identificat important al acidului zoledronic, în indicaţiile aprobate.
Pe baza analizei studiilor clinice şi cazurilor ulterioare punerii pe piaţă, există suficiente dovezi pentru
a susţine existenţa unei asocieri dintre tratamentul cu acid zoledronic, reacţiile adverse raportate de
hipocalcemie şi dezvoltarea secundară a aritmiei cardiace. În plus, există dovezi privind existenţa unei
legături între hipocalcemie şi reacţiile adverse neurologice secundare raportate în aceste cazuri,
incluzând crize convulsive, parestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
din greşeală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
10
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia
osoasă, fără a prezenta efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice
ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibare a resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibare a proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat administrarea dozei de acid
zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de
prostată. Administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care
au prezentat cel puţin o manifestare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei
MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii
scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36%
în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât
cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi
24. Puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele
tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledroni
c4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
11
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median până
la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice
0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată, administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de
pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus
procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de
dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la
care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul
mamar sau neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid zoledronic
4 mg
Placebo acid zoledronic
4 mg
Placebo acid zoledronic
4 mg
Placebo
N 257 250257250257250
Procentul
pacienţilor cu
MO (%)
39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,0390,0640,173
Timpul
median până la
MO (zile)
236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,0090,0200,079
12
Procentul
morbidităţii
scheletice
1,74 2.71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,0120,0660,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%)
30.7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0.003NAplNApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrarea dozei de acid
zoledronic 4 mg sau dozei de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu
mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că
doza de acidul zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în
prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu
16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat
pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
acid
zoledronic 4 Pamidron
at 90 m
g
acid
zoledronic 4 Pamidronat
90 m
g
acid
zoledronic 4 Pamidronat
90 m
g
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor cu
MO (%)
48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul
median până la
MO (zile)
376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice
1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
13
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NAplNApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg asupra
procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând
hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li
s-a administrat acid zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an.
Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile d etratament cu acid zoledronic şi administrare de
placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat
cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul
median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid
zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, doza de acid zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare moment ulterior în timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii în grupul de tratament cu acid
zoledronic a fost pe toată perioada studiului sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de
o tendinţă de scădere a scorului utilizării de analgezice.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
14
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studiile cu privire la doză de fază I, la pacienţi
cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost
cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic comparativ cu doza de pamidronat 90 mg, rezultatele a
două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic de 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele procente de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg
(N=86)
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)*
88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg
(N=90)
55,6% (p=0,021)*
83,3% (p=0,010)*
86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99)
33,3%
63,6%
69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie
≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru doza de acid zoledronic 4 mg şi de 0,007 pentru doza de
15
acid zoledronic 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid
zoledronic.
În studii clinice, 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg sau pamidronat 90 mg) au fost retrataţi cu acid zoledronic 8
mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de acid zoledronic 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită
comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârste cuprinse între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea intravenoasă de pamidronat în cadrul unui studiu internaţional,
multicentric, randomizat, deschis, care ainclus 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9
săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat doza de acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la
interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta de la 3 la 17 ani li s-a administrat doza de acid zoledronic
0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu
extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o
dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii care au terminat un
an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.
Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii
minerale osoase (DMO) în zona lombară, după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale
tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru
a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale
eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta
severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi
ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii
trataţi cu acid zoledronic, faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, ; totuşi, incidenţa
generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu
pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este îngreunată de
faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a
evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această categorie au fost similare celor observate anterior la
pacienţi adulţi cu tumori maligne în stadiul avansat, care implică sistemul osos (vezi pct 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
16
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,
durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-
a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic
(vezi pct. 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu acid zoledronic la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei
induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat,
cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, au furnizat următoarele date
farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei de acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale acidului zoledronic cresc
rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o
scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din
valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de
concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice
maxime înainte de administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din Ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87
ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o
acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă
nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte
în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul
ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată
pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este
influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar
nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
17
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-
a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
suferă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită
în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului
zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143
ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru
un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau 50 ml/min
(insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37%
sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date
farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine iar legarea de proteinele plasmatice
este mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculate în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică non-letală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi de
0,6 mg/kg la şobolan.
Toxitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la
şobolan a 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă la câine a dozei de 0,005 mg/kg la interval
de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni a fost, de asemenea, bine tolerată.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape
toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg şi zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care
depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de
doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs
efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la
locul injectării intravenoase.
18
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut nici un efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu dihidrat
Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului
Acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu, sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este
utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului,
iar soluţia poate fi păstrată la frigider nu mai mult de 24 de ore, la 2°C - 8°C. Soluţia păstrată la
frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a soluţiei reconstituite pentru perfuzare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon: flacon din sticlă incoloră de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu un strat de
fluoropolimer şi capac din aluminiu cu componentă detaşabilă.
Acid zoledronic Genthon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje
care conţin 1, 4, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
19
Înainte de administrare, 5,0 ml de concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat necesar extras
trebuie diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml sau
soluţie de glucoză 50 mg/ml). Dacă este păstrată la frigider, soluţia trebuie administrată la temperatura
camerei.
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Genthon, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Genthon
neutilizat pe calea apei menajere.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Genthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Olanda
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5332/2013/01-04
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
