GEMCITABINA KABI 40 mg/ml
Substanta activa: GEMCITABINUMClasa ATC: L01BC05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla transparenta, prevazut cu sigiliu cu capsa detasabila din Al de culoare verde, cu disc din PP, a 200 mg/5 ml conc. pt. sol. perf.
Producator: FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC. - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de clorhidrat de
gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Sodiu 3,40 mg/ml până la 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml).
Etanol (96%) 421,0 mg/ml (42,1% m/v).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă.
pH: 7,0 până la 9,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii
urinare local avansat sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau
metastazat.
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat. Poate fi luată în
considerare administrarea gemcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu indice de
performanţă 2.
2 Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat, care au prezentant recidivă după un interval liber
de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină.
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat, care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care
există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozele recomandate
Neoplasm al vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Doza trebuie administrată în asociere cu cisplatină, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de
tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În
funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la
altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Carcinom pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de
gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau
în cadrul aceluiaşi ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m
2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel: doza de paclitaxel
(175 mg/m
2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale
fiecărui ciclu de 21 zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri
3 ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de
minimum 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatină: doza de gemcitabină
1000 mg/m
2, se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu
de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză calculată în
funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut.
În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un
ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
de gradul de toxicitate prezentat de fiecare
pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu
gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant.
Tratamentul trebuie întrerupt până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie
supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii
unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările
din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
<500 sau < 50000 Omitere a dozei *
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasmul mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
4 ≥ 1200 şi >75000 100
1000- 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (<18 ani)
5 Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor
insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de administrare
cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări,
efectuându-se numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, întrucât datele
existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţi cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu
consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcitabină care a prezentat SEPR,
au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială acută şi crize convulsive, însă pot să apară şi alte
simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin
6 investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (IRM). De obicei, SEPR a fost reversibil, cand s-au
instituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina
trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi
tratament anticonvulsivant.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de permeabilitate capilară
Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină în
monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea se poate, de
obicei, trata, dacă este diagnosticată într-un stadiu incipient şi gestionată corespunzător, însă au fost
raportate și cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea
lichidului şi a proteinelor din spaţiul intravascular în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem
generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută
şi edem pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate
capilară, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de
permeabilitate capilară poate să apară în ciclurile de tratament ulterioare şi, în literatura de specialitate, a
fost asociat cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.
Pulmonar
Au fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În cazul în care
apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea
precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic-uremic
La pacienţii trataţi cu gemcitabină au fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă) semne
clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care
poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de
apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei
însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului
şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 3,40 mg/ml până
3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Etanol
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool) 42,1%, care
corespunde la etanol 421 mg/ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, adică:
7 până la 2,1 g etanol pe flacon a 5 ml, echivalent la 42 ml de bere, echivalent la 18 ml de vin.
până la 10,5 g etanol pe flacon a 25 ml, echivalent la 210 ml de bere, echivalent la 88 ml de vin.
până la 21,1 g etanol pe flacon a 50 ml, echivalent la 421 ml de bere, echivalent la 175 ml de vin.
În cazul în care medicamentul nu este diluat corespunzător, pot apărea reacţii adverse legate de conţinutul
de alcool. Trebuie urmate cu atenţie instrucţiunile privind diluarea medicamentului (vezi pct. 6.6). Acesta
poate afecta pacienţii cu etilism cronic şi, de asemenea, acest lucru trebuie luat în considerare la grupurile
cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere şi efectele
posibile asupra sistemului nervos central precum şi alte efecte.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această
terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de
administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi
volumul ţintă. Studiile non-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost administrată
concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite
severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat
doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3
administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile,
cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în
care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu administrarea de gemcitabină
(600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul
terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de
tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii
atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia
unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină
poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Nu sunt recomandate vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
8 sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide
în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în
asociere cu consumul de alcool etilic. Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă însoţită
sau nu de vărsături, creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT)
şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a
observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţinute din studiile clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 =
6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi
afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 şi
4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
9 Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi
pct. 4.4.)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitoriu, dar poate
necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
10 fosfatazei alcaline
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă hepatică
şi deces
Rare
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate
frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost raportate, de asemenea,
tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi
tulburările de somn.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
11 procedurile utilizate
Reactivare leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în neoplasmul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu
este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinic
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de
tament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
12 Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul, pacientul
trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Activitatea citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în anumite
circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Activitatea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare
13 la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o
acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat
(dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă
acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică
cleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei
ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor,
tră în competiţie cu dCTP pentru
încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în
curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un
nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN
(terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că gemcitabina induce
procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasmul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale
local avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de
vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii
(7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate
acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.
Carcinom pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare
în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea
logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni
(valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu
5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat sau
metastazat, gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la
9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei
trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
14 În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local
avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost
randomizaţi pentru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a
observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
(valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în
rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb
(p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost
favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, local
avansat sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală
a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%,
respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 femei şi cei
232 bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au avut
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom pancreatic.
Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m
2
care au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5
până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o
dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi
intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–2’,2’–
difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
15 Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă
cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă de perfuzie cu
durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele
între 35-350 mg/m
2 / 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30
de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare
aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini,
principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi
care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
16
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96 procente)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original:
2 ani
După prima deschidere:
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru 3 zile la temperatura
de 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 3 zile la
temperatura de 25°C. În caz contrar, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului.
Perioada de valabilitate după diluare (Soluţia perfuzabilă):
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v pentru 3 zile la 2°C-8°C sau la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod
normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în
condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3.
17 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop din cauciuc flurotec de 20 mm şi sigilat cu capsă
detaşabilă din aluminiu de culoare verde (pentru 200 mg/5 ml), albastră (pentru 1000 mg/25 ml) sau
galbenă (pentru 2000 mg/50 ml), cu disc din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
200 mg/5 ml: 1 flacon
1000 mg/25 ml: 1 flacon
2000 mg/50 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi
pct. 4.2 şi 4.4). Se recomandă administrarea perfuziei în venele mari pentru a preveni vătămarea vaselor
de sânge şi extravazarea.
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară
şi se îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze
medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient de siguranţă şi trebuie
purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi
suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă
din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie
clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Singurul solvent aprobat pentru diluarea Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (fără conservanţi).
Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor
adverse.
1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru un
singur pacient trebuie diluată cu cel puţin 500 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) şi administrată în perfuzie cu durata de 30 minute. Se poate
realiza diluţie suplimentară cu acelaşi solvent. Soluţie diluată este o soluţie limpede, incoloră sau de
culoare galben-pai.
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual
pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu se
administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
18 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5344/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de clorhidrat de
gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Sodiu 3,40 mg/ml până la 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml).
Etanol (96%) 421,0 mg/ml (42,1% m/v).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă.
pH: 7,0 până la 9,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii
urinare local avansat sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic local avansat sau
metastazat.
Gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat. Poate fi luată în
considerare administrarea gemcitabinei în monoterapie la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu indice de
performanţă 2.
2 Gemcitabina administrată în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu
carcinom ovarian epitelial local avansat sau metastazat, care au prezentant recidivă după un interval liber
de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi pe bază de platină.
Gemcitabina administrată în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat, care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care
există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Dozele recomandate
Neoplasm al vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Doza trebuie administrată în asociere cu cisplatină, în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de
tratament de 28 zile. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1 după
gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În
funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la
altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Carcinom pancreatic
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care
urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână,
repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o
săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de gradul de toxicitate
prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi
ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de
gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau
în cadrul aceluiaşi ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m
2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu paclitaxel: doza de paclitaxel
(175 mg/m
2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de
gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale
fiecărui ciclu de 21 zile. În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri
3 ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Înaintea iniţierii tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de
minimum 1500 (x 10
6/l).
Carcinom ovarian
Administrare în asociere
Recomandarea privind administrarea gemcitabinei în asociere cu carboplatină: doza de gemcitabină
1000 mg/m
2, se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu
de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, utilizând o doză calculată în
funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut.
În funcţie de gradul de toxicitate prezentat de fiecare pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un
ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei din cauza toxicităţii
Modificarea dozei din cauza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice,
de gradul de toxicitate prezentat de fiecare
pacient, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în
cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu
gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant.
Tratamentul trebuie întrerupt până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis.
Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm
Modificarea dozei din cauza toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie
supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii
unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările
din tabelele următoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi carcinomul
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
<500 sau < 50000 Omitere a dozei *
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasmul mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l) Număr de trombocite
(x 106/l) Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
4 ≥ 1200 şi >75000 100
1000- 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1500 sau 75000-100000 50
65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice
necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (<18 ani)
5 Nu se recomandă utilizarea gemcitabinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor
insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
S–a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi creşterea frecvenţei de administrare
cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi
anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări,
efectuându-se numărătoarea trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă
medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu
determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, trebuie luat în considerare riscul de supresie medulară cumulativă
atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, întrucât datele
existente din studiile clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie efectuată concomitent
Radioterapia efectuată concomitent (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată
toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu
gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
La pacienţi cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapice au fost raportare cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), cu
consecinţe potenţial severe. În cazul majorităţii pacienţilor trataţi cu gemcitabină care a prezentat SEPR,
au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială acută şi crize convulsive, însă pot să apară şi alte
simptome precum cefalee, letargie, confuzie şi orbire. Diagnosticul se confirmă în mod optim prin
6 investigaţii imagistice prin rezonanţă magnetică (IRM). De obicei, SEPR a fost reversibil, cand s-au
instituit măsuri de susţinere corespunzătoare. Dacă SEPR apare în timpul tratamentului, gemcitabina
trebuie întreruptă definitiv şi trebuie instituite măsuri de susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi
tratament anticonvulsivant.
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită în cazul pacienţilor care prezintă antecedente de evenimente
cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindrom de permeabilitate capilară
Sindromul de permeabilitate capilară a fost raportat la pacienţii care urmează tratament cu gemcitabină în
monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecţiunea se poate, de
obicei, trata, dacă este diagnosticată într-un stadiu incipient şi gestionată corespunzător, însă au fost
raportate și cazuri letale. Afecţiunea presupune o hiperpermeabilitate capilară sistemică, cu extravazarea
lichidului şi a proteinelor din spaţiul intravascular în interstiţiu. Caracteristicile clinice includ edem
generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficienţă renală acută
şi edem pulmonar. Dacă, în timpul tratamentului cu gemcitabină, apare sindromul de permeabilitate
capilară, trebuie întreruptă administrarea acesteia şi trebuie instituite măsuri de susţinere. Sindromul de
permeabilitate capilară poate să apară în ciclurile de tratament ulterioare şi, în literatura de specialitate, a
fost asociat cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.
Pulmonar
Au fost raportate efecte pulmonare în relaţie cu tratamentul cu gemcitabină, uneori severe (cum sunt edem
pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În cazul în care
apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea
precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic-uremic
La pacienţii trataţi cu gemcitabină au fost raportate rareori (date colectate după punerea pe piaţă) semne
clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care
poate pune în pericol viaţa pacienţilor. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de
apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei
însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat
dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului
şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 3,40 mg/ml până
3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml până la 0,16 mmol/ml). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce
urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Etanol
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine etanol (alcool) 42,1%, care
corespunde la etanol 421 mg/ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă, adică:
7 până la 2,1 g etanol pe flacon a 5 ml, echivalent la 42 ml de bere, echivalent la 18 ml de vin.
până la 10,5 g etanol pe flacon a 25 ml, echivalent la 210 ml de bere, echivalent la 88 ml de vin.
până la 21,1 g etanol pe flacon a 50 ml, echivalent la 421 ml de bere, echivalent la 175 ml de vin.
În cazul în care medicamentul nu este diluat corespunzător, pot apărea reacţii adverse legate de conţinutul
de alcool. Trebuie urmate cu atenţie instrucţiunile privind diluarea medicamentului (vezi pct. 6.6). Acesta
poate afecta pacienţii cu etilism cronic şi, de asemenea, acest lucru trebuie luat în considerare la grupurile
cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie. Trebuie avute în vedere şi efectele
posibile asupra sistemului nervos central precum şi alte efecte.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această
terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de
administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi
volumul ţintă. Studiile non-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate
radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost administrată
concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu neoplasm
pulmonar altul decât cel cu celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite
severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat
doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm
3
administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile,
cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar altul decât cel cu celule mici, în
care s-a efectuat radioterapie toracică în doze de 66 Gy în asociere cu administrarea de gemcitabină
(600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul
terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de
tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii
atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia
unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină
poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.
Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Nu sunt recomandate vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate, din cauza riscului
de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
Cantitatea de alcool din acest medicament poate influenţa efectul altor medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în
studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul
8 sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide
în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se
întâmplă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot
fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitatea
În studiile cu privire la toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind
crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii
datorate tratamentului cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în
asociere cu consumul de alcool etilic. Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să
folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă însoţită
sau nu de vărsături, creştere a valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT)
şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la
aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a
observat la pacienţii cu neoplasm pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la
aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze
(vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi
granulocite (vezi pct. 4.2).
Date obţinute din studiile clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).
Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele obţinute din studiile clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 =
6%).
Supresia medulară este de obicei uşoară până la moderată şi
afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 şi
4.4)
Trombocitopenie
Anemie
Frecvente
Neutropenie febrilă
9 Foarte rare
Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee
Insomnie
Somnolenţă
Mai puţin frecvente
Accident vascular cerebral
Foarte rare
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi
pct. 4.4.)
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
Aritmii, predominant de natură supraventriculară
Insuficienţă cardiacă
Rare
Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă
Hipotensiune arterială
Foarte rare
Sindrom de permeabilitate capilară (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte frecvente
Dispnee – de obicei uşoară şi se remite rapid fară
tratament
Frecvente
Tuse
Rinită
Mai puţin frecvente
Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitoriu, dar poate
necesita tratament parenteral
Rare
Edem pulmonar
Sindromul de detresă respiratorie a adultului (vezi pct.
4.4)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Vărsături
Greaţă
Frecvente
Diaree
Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale
Constipaţie
Foarte rare
Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente
Creştere a valorilor serice ale concentraţiilor
transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a
10 fosfatazei alcaline
Frecvente
Creştere a bilirubinemiei
Mai puţin frecvente
Hepatotoxicitate gravă, inclusiv insuficienţă hepatică
şi deces
Rare
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate
frecvent cu prurit
Alopecie
Frecvente
Prurit
Transpiraţii
Rare
Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi
erupţii cutanate buloase
Ulceraţii
Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
Descuamare
Foarte rare
Necroliză epidermică toxică
Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente
Dorsalgii
Mialgii
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
Hematurie
Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Foarte frecvente
Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente
simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie,
astenie şi anorexie. Au fost raportate, de asemenea,
tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi
tulburările de somn.
Edeme/edeme periferice-inclusiv edemul facial.
Edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului.
Frecvente
Febră
Astenie
Frisoane
Rare
uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de Rare
Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).
11 procedurile utilizate
Reactivare leziunilor post-iradiere
Administrarea în asociere în neoplasmul mamar
Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu
este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi
neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.
Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Clinic
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de
tament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu MVAC
(metotrexat, vinblastină,
doxorubicină şi cisplatină)
(N=196) Braţul de tratament gemcitabină
plus cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Clinic
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Administrarea în asociere în carcinomul ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină
12 Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174) Braţul de tratament cu
gemcitabină
plus carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Paraclinic
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Clinic
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără
neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
Neuropatia senzitivă a fost, de asemenea, mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m
2
administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat
toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. În cazul în care se suspectează supradozajul, pacientul
trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie
tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.
Activitatea citotoxică în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale
murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în
principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular) şi, în anumite
circumstanţe, blochează progresia celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Activitatea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare
13 la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o
acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat
(dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă
acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică
cleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei
ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor,
tră în competiţie cu dCTP pentru
încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).
În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în
curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un
nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN
(terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, se pare că gemcitabina induce
procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Date clinice
Neoplasmul vezicii urinare
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale
local avansat sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament,
gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de
vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii
(7,4, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate
acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.
Carcinom pancreatic
Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu carcinom pancreatic avansat local sau
metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare
în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea
logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni
(valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu
5-fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, local avansat sau
metastazat, gemcitabina administrată în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la
9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei
trataţi cu cisplatină.
Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o
prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
14 În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial local
avansat care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost
randomizaţi pentru a utiliza tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a
observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni
(valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în
rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb
(p=0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost
favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, local
avansat sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în
asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală
a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%,
respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 femei şi cei
232 bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% au avut
neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% au fost diagnosticaţi cu carcinom pancreatic.
Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m
2
care au fost administrate în perfuzie în decurs de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml timp de aproximativ 30 de minute după finalizarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5
până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o
dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.
Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină
(dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi
intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’–dezoxi–2’,2’–
difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
15 Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă
(variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă
cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m
2, administrată sub formă de perfuzie cu
durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitabină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină
administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în
materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la
aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele
între 35-350 mg/m
2 / 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml. La
concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care
sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30
de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.
Concentraţiile plasmatice minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare
aparentă. Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 (între 11 şi 22 l/m2)
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (între 96 şi 228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance–ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m
2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini,
principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi
care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
16
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s–a observat niciun efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, a evoluţiei sarcinii şi a dezvoltării
peri- şi post-natale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol (96 procente)
Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Ambalajul original:
2 ani
După prima deschidere:
Stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru 3 zile la temperatura
de 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 3 zile la
temperatura de 25°C. În caz contrar, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului.
Perioada de valabilitate după diluare (Soluţia perfuzabilă):
A fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică a medicamentului în utilizare după diluarea în soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v pentru 3 zile la 2°C-8°C sau la 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod
normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în
condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere sau diluare, vezi pct. 6.3.
17 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop din cauciuc flurotec de 20 mm şi sigilat cu capsă
detaşabilă din aluminiu de culoare verde (pentru 200 mg/5 ml), albastră (pentru 1000 mg/25 ml) sau
galbenă (pentru 2000 mg/50 ml), cu disc din polipropilenă.
Mărimi de ambalaj:
200 mg/5 ml: 1 flacon
1000 mg/25 ml: 1 flacon
2000 mg/50 ml: 1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi
pct. 4.2 şi 4.4). Se recomandă administrarea perfuziei în venele mari pentru a preveni vătămarea vaselor
de sânge şi extravazarea.
Manipulare
Trebuie respectate condiţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice atunci când se prepară
şi se îndepărtează soluţiile injectabile de citostatice. Femeile gravide nu trebuie să manipuleze
medicamentul. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un recipient de siguranţă şi trebuie
purtate halate de protecţie şi mănuşi. Dacă nu există recipient de siguranţă, echipamentul de protecţie va fi
suplimentat cu o mască şi ochelari de protecţie.
Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate apare o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă
din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, trebuie
clătită cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni pentru diluare
Singurul solvent aprobat pentru diluarea Gemcitabina Kabi 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
este clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă (fără conservanţi).
Următoarele instrucţiuni pentru diluare trebuie urmate cu stricteţe, pentru a evita apariţia reacţiilor
adverse.
1. Se utilizează tehnici aseptice pentru prepararea gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru un
singur pacient trebuie diluată cu cel puţin 500 ml soluţie injectabilă sterilă de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi) şi administrată în perfuzie cu durata de 30 minute. Se poate
realiza diluţie suplimentară cu acelaşi solvent. Soluţie diluată este o soluţie limpede, incoloră sau de
culoare galben-pai.
3. Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual
pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă se observă particule, nu se
administrează.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
18 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5344/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
