PRAGASTROL 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pragastrol 40 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine esomeprazol magneziu dihidrat echivalent cu esomeprazol
40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine zahăr 87,4 mg şi lactoză (sub formă de lactoză monohidrat 100,125 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Comprimatele filmate sunt biconvexe, cu forma asemănătoare unei capsule, de culoare roz, marcate cu
“40” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Dimensiunile aproximative sunt de 19,1 mm x 8,1mm x 5,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pragastrol comprimate gastrorezistente este indicat pentru:
- Tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)- tratamentul esofagitei erozive de reflux.
- Tratamentul pe termen lung după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie
administrată i.v.
- Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani:
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- Tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni.
Se recomandă continuarea tratamentului timp de 4 săptămâni la pacienţii a căror esofagită nu a
fost vindecată sau care prezintă simptome persistente.
2
Adulţi
Tratamentul pe termen lung după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie administrată
i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie
administrată i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg esomeprazol, de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atâta timp cât este indicat din punct de vedere clinic. În funcţie de
datele clinice disponibile, simptomatologia majorităţii pacienţilor poate fi controlată terapeutic cu doze
cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol, administrate zilnic. În cazul administrării unor doze de peste
80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 12 ani
Pragastrol nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 12 ani, deoarece nu există date disponibile.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală. Din cauza experienţei limitate la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat cu precauţie (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Pentru
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg Pragastrol (vezi
pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
mestecate sau sfărâmate.
Pentru pacienţii cu dificultăţi la înghiţire, comprimatele pot fi dizolvate în jumătate de pahar cu apă
plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul gastrorezistent se poate dizolva. Se amestecă
până la dizolvarea comprimatelor şi se bea lichidul cu pelete imediat sau în decurs de 30 minute. Se
clăteşte paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
De asemenea, pentru pacienţii care nu pot înghiţi, comprimatele pot fi dizolvate în apă plată şi
administrate printr-o sondă naso-gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile seringii
alese şi sondei.
Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă esomeprazol, benzimidazoli de substituţie sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă nedorită,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu acest
medicament poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Pacienţii cu tratament pe termen lung (în special cei trataţi pentru mai mult de 1 an) trebuie
monitorizaţi la intervale regulate.
Pacienţii cu tratament la cerere trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă simptomele îşi modifică
caracteristicile. Când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la cerere, trebuie luate în considerare
implicaţiile privind interacţiunile cu alte medicamente, având în vedere concentraţiile plasmatice
fluctuante ale esomeprazolului (vezi pct. 4.5).
Când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori trebuie avute în
vedere interacţiunile posibile dintre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor
potent al enzimei CYP3A4 şi contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase ale claritromicinei
trebuie avute în vedere când se utilizează terapia triplă la pacienţii trataţi concomitent cu alte
medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la risc uşor crescut de infecţii gastro-
intestinale, cum sunt infecţiile cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de atazanavir cu esomeprazol nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă
administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de protoni este considerată
inevitabilă, este necesară o monitorizare clinică atentă, în acelaşi timp efectuându-se creştererea dozei
de atazanavir la 400 mg şi asocierea unei doze de 100 mg ritonavir; doza de 20 mg esomeprazol nu
trebuie depăşită.
Esomeprazolul, similar tuturor medicamentelor antiacide, poate scădea absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamina) datorită hipo-sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu
rezerve reduse sau factori de risc asociaţi absorbţiei reduse de vitamina B12 în cadrul tratamentului de
lungă durată.
Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
esomeprazol, posibilitatea de interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19
trebuie luată în considerare. Între clopidogrel şi omeprazol s-a observat o interacţiune (vezi pct. 4.5).
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de
clopidogrel şi esomeprazol trebuie evitată.
Inhibitorii pompei de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari şi pe perioade lungi de timp
(peste 1 an), pot creşte uşor riscul fracturilor de şold, articulaţia mâinii şi vertebrale, mai ales la
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studii observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte riscul global de fracturi cu 10-40%. O parte din această creştere poate fi
datorată altor factori de risc. Pacienţilor cu risc de osteoporoză trebuie să li se acorde îngrijire
medicală conform ghidurilor clinice actuale şi aceştia trebuie să aibă un aport adecvat de vitamina D şi
calciu.
Hipomagneziemia
4
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu IPP cum este esomeprazolul timp de cel
puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri pentru o perioadă de un an. Pot să apară manifestări grave ale
hipomagneziemiei cum sunt: fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară, dar
acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La majoritatea pacienţilor afectaţi,
hipomagneziemia s-a îmbunătăţit după administrarea de magneziu şi întreruperea IPP. La pacienţii
aflaţi în tratament de lungă durată sau care utilizează IPP concomitent cu digoxină sau medicamente
care produc hipomagneziemie (de exemplu diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să
ia în considerare determinarea valorilor serice de magneziu înaintea începerii tratamentului cu IPP şi
periodic în timpul tratamentului.
Interferenţa cu testele de laborator
Creşterea valorilor IgA poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita
această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar pentru cel puţin cinci zile
înainte masurătorilor IgA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Efecte ale esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol poate să crească sau să scadă
absorbţia medicamentelor, în cazul în care mecanismul de absorbţie este influenţat de aciditatea
gastrică. Similar cu utilizarea altor inhibitori ai secreţiei acide sau antiacide, absorbţia medicamentelor
cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul poate să scadă în timpul tratamentului cu esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la indivizii sănatoşi a determinat o
creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din 10 subiecţi). Toxicitatea
digoxinei a fost rareori raporată. Cu toate acestea, trebuie acordată precauţie când esomeprazolul este
administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie
suplimentată.
S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi
mecanismele din spatele acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-
ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte
mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19. Pentru atazanavir şi nelfinavir, s-a
raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu omeprazol, motiv pentru care nu
este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o
dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a determinat o reducere
substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin).
Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la
atazanavir. Administrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir faţă de
expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg fără administrare de
omeprazol 20 mg. Administrarea concomitentă a omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea
medie a ASC , Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36–39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin
pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu 75-92%. Pentru saquinavir (administrat
concomitent cu ritonavir) s-a raportat creşterea valorilor serice (80-100%) în timpul tratamentului
concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg nu a avut efect
asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat
concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la
amprenavir (cu sau fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg nu
a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Datorită efectelor
farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale omeprezolului şi esomeprezolului,
administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandată şi cu nelfinavir este
contraindicată.
5
Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin
urmare, când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către
enzima CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină etc,
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte şi poate fi necesară o reducere a dozei.
Acest lucru trebuie luat în considerare, în special, când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la
cerere. Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a clearance-
ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a
determinat o creştere cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii epileptici.
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol
este iniţiat sau întrerupt. Omeprazol (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASCτ a voriconazolului (un
substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu
clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Cu toate acestea, după
punerea pe piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost raportate câteva
cazuri izolate de INR crescut, semnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă monitorizarea
pacienţilor la iniţierea şi întreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul
tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.
Omeprazolul, similar esomeprazolului acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într-un studiu clinic
dublu încrucişat, omeprazol administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi a crescut Cmax şi ASC
a cilostazol cu 18% respectiv 26% şi a unuia dintre metaboliţii activi cu 29% respective 69%.
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a
administrat concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.
Studiile care evaluează administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
identificat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în timpul studiilor pe
termen scurt.
Într-un studiu clinic dublu încrucisat, clopidogrel (300 mg ca doză de start urmată de 75 mg/zi) în
monoterapie şi cu omeprazol (80 mg în acelaşi timp cu clopidogrel) au fost administrate timp de 5 zile.
Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost de 46% (Ziua 1) şi 42% (Ziua 5) când
clopidogrelul şi omeprazolul au fost administrate împreună. Media inhibării agregării plachetare (IPA)
a fost redusă cu 47% (24 de ore) şi 30 % (Ziua 5) când clopidogrelul şi omeprazolul au fost
administrare împreună. Într-un alt studiu s-a arătat că administrarea clopidogrelului şi omeprazolului
la diferite intervale de timp nu previne interacţiunea lor care este posibil să fie determinată de efectul
inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Inconsecvenţa de date cu privire la implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni PK/PD în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore au reieşit din
studii clinice şi observaţionale.
Mecanism necunoscut
Când este administrat împreună cu IPP, la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor de
metotrexat. În cazul administrării de metotrexat în doze mari poate fi luată în considerare o întrerupere
temporară a tratamentului cu esomeprazol.
6
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a
esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o
dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un
inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina o creştere mai mare decât dublul
expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru
omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre
aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepatică severă şi în cazul indicaţiei de tratament pe termen lung.
Medicamente cunoscute pentru inducerea CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambelor (cum ar fi rifampicina
şi sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice de esomeprazol prin creşterea
metabolizării esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru Pragastrol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din studiile
epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol la un număr mare de sarcini
expuse nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu au
indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile la animale cu
amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, parturiţiei sau
dezvoltării postnatale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie la gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile
care alăptează. Prin urmare, Pragastrol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor
de studii clinice pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Niciuna dintre aceste
reacţii adverse nu s-a demonstrat că depinde de doză. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă: foarte frecvente (>1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi
estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, angioedem, reacţii anafilactice/şoc anafilactic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: edeme periferice.
Rare: hiponatremie.
Foarte rare: hipomagneziemia (vezi pct. 4.4).
7
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: insomnie.
Rare: agitaţie, confuzie, depresie.
Foarte rare: agresivitate, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezii, somnolenţă.
Rare: tulburări ale gustului.
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: bronhospasm.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Rare: stomatită, candidoză gastro-intestinală.
Cu frecvenţă necunoscută: Colită microscopică
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Rare: hepatită însoţită sau nu de icter.
Foarte rare: insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu boli hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie.
Rare: alopecie, fotosensibilitate.
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: fractură de sold, pumn sau coloană vertebrală (vezi ptc. 4.4)
Rare: artralgie, mialgie.
Foarte rare: slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: stare generală de rău, diaforeză.
4.9 Supradozaj
Există experienţă limitată referitor la supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură cu
doza de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80
mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapid
eliminate prin dializă. Similar oricărui alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, Codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S- al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii
izomeri S- şi R- ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanismul de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic
acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+/K+ ATP-aza, enzimă care
reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este
măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s-a menţinut un pH
gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore la pacienţii cu boală de
reflux gastro-esofagian simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul intragastric
peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol
20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia
plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Efectele terapeutice ale inhibării secreţiei acide
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi la 93% după 8 săptămâni.
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat oral de două ori pe zi şi antibiotice
adecvate, determină eradicarea cu succes a H.pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea ulcerului şi ameliorarea simptomelor.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, pacienţii cu ulcer peptidic hemoragic
confirmat endoscopic, făcând parte din clasele Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv
10%) au fost randomizaţi pentru a li se administra esomeprazol soluţie perfuzabilă (n = 375) sau
placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-au administrat, fie 80 mg
esomeprazol în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră,
fie placebo pentru 72 ore. După prima perioadă de 72 ore, toţi pacienţii au fost trataţi cu 40 mg
Nexium administrat oral timp de 27 zile pentru inhibarea secreţiei acide. Apariţia resângerărilor în
primele 3 zile de tratament a fost de 5,9% în grupul de tratament cu esomeprazol, comparativ cu
10,3% în grupul placebo (p=0,0256). La 30 de zile după tratament, apariţia resângerărilor la pacienţii
trataţi cu esomeprazol faţă de grupul placebo a fost de 7,7%, respectiv 13,6%.
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
9
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea cromogranina A (CgA) este crescută datorită scăderii
acidităţii gastrice.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol administrat oral, la unii pacienţi s-a observat o
creştere a numărului de celule enterocromafine posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice
ale gastrinei.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii administrate oral, s-a raportat
apariţia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecvenţă întrucâtva crescută. Aceste modificări reprezintă
o consecinţă fiziologică a inhibării pronunţate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de
protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu
inhibitori de pompă de protoni poate determina o uşoară creştere a riscului de infecţii gastro-
intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter la pacienţii internaţi, de asemenea posibil şi
cu Clostridium difficile.
În două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, administrarea orală de esomeprazol
a demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În două studii cu comparator placebo, administrarea orală de esomeprazol a demonstrat un efect mai
bun în prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta
peste 60 de ani şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu realizat la copii şi adolescenţi cu boală de reflux gastro-esofagian (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 17 ani) aflaţi în tratament de lungă durată cu IPP, 61% dintre copii au dezvoltat
grade minore de hiperplazie a celulelor parietale fără să se cunoască semnificaţia clinică şi fără
dezvoltarea gastritei atrofice şi a tumorilor carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile.
In vivo, conversia la izomerul R- este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu
concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1-2 ore după administrarea dozei.
Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după
administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt
50%, respectiv 68%. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de
aproximativ 0,22 l/kg greutate corporală. Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 97%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Metabolizare şi eliminare
Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare
parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de
formarea metaboliţilor, hidroxi- şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă
specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit
plasmatic.
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă.
10
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Proprietăţile farmacocinetice
ale esomeprazolului au fost studiate la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol.
Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza
a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează unei scăderi a
metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării
enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său, sulfonă. Esomeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice
unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide.
Aproximativ 80% dintr-o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin
materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul iniţial se regăseşte în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Aproximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc
metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este
probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate
de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la subiecţii
cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă). Diferenţe similare
au fost observate pentru administrarea intravenoasă a esomeprazolului. Media concentraţiilor
plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%. Aceste aspecte nu au nicio influenţă
asupra dozelor de esomeprazol
.
Vârstnici
Metabolizarea esomeprazolului nu se modifică semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă
între 71-80 ani).
Sex
După o doză unică de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la bărbaţi. Nu se
observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste aspecte nu au
nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă de organe
Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată poate fi
afectată. Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg, la pacienţii cu disfuncţie severă. Esomeprazolul sau
metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se aşteaptă
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax), la adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, au fost similare cu a celor de la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
11
Studiile nonclinice de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile de carcinogenitate la şobolan tratat cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia
celulelor enterocromafine gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan
sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză (3cP & 15cP)
Sfere de zahăr (conţin zahăr 80.0 91,5%, amidon de porumb 8.5 20.0%, glucoză lichidă maxim 5% şi
apă purificată max 1,5%)
Talc
Copolimer acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Citrat de trietil
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină (PH 102)
Alcool stearic
Crospovidonă CL-SF
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Microcellac 100 (75% lactoză monohidrat şi 25% celuloză microcristalină)
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Lac de aluminiu eritrozină (E127)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: Blistere cu 10 (1x10), 20 (2x10), sau 30 (3x10) comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare prin intermediul unei sonde gastrice
12
1. Se introduce comprimatul într-o seringă corespunzătoare şi se umple seringa cu aproximativ
25 ml apă şi aproximativ 5 ml aer. Pentru unele sonde, dispersia în 50 ml apă este necesară
pentru a preveni ca peletele să înfunde sonda.
2. Se agită imediat seringa pentru aproximativ 2 minute pentru a dispersa comprimatul.
3. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică să nu fie înfundat.
4. Se cuplează seringa la sondă menţinând în acelaşi timp poziţia de mai sus.
5. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. Se inversează seringa după injectare şi se agită. Se ţine seringa cu vârful în sus pentru a
se evita înfundarea.
6. Se întoarce seringa cu vârful îndreptat în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se
repetă procedura până la golirea seringii.
7. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 5 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.à r.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736,
Senningerberg, Luxembourg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5312/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie - Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pragastrol 40 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastrorezistent conţine esomeprazol magneziu dihidrat echivalent cu esomeprazol
40 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine zahăr 87,4 mg şi lactoză (sub formă de lactoză monohidrat 100,125 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Comprimatele filmate sunt biconvexe, cu forma asemănătoare unei capsule, de culoare roz, marcate cu
“40” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă.
Dimensiunile aproximative sunt de 19,1 mm x 8,1mm x 5,8 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pragastrol comprimate gastrorezistente este indicat pentru:
- Tratamentul bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)- tratamentul esofagitei erozive de reflux.
- Tratamentul pe termen lung după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie
administrată i.v.
- Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani:
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)
- Tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni.
Se recomandă continuarea tratamentului timp de 4 săptămâni la pacienţii a căror esofagită nu a
fost vindecată sau care prezintă simptome persistente.
2
Adulţi
Tratamentul pe termen lung după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie administrată
i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerării ulcerelor peptice prin terapie
administrată i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg esomeprazol, de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atâta timp cât este indicat din punct de vedere clinic. În funcţie de
datele clinice disponibile, simptomatologia majorităţii pacienţilor poate fi controlată terapeutic cu doze
cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol, administrate zilnic. În cazul administrării unor doze de peste
80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta sub 12 ani
Pragastrol nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 12 ani, deoarece nu există date disponibile.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală. Din cauza experienţei limitate la
pacienţii cu insuficienţă renală severă, tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat cu precauţie (vezi
pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Pentru
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg Pragastrol (vezi
pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Comprimatele nu trebuie
mestecate sau sfărâmate.
Pentru pacienţii cu dificultăţi la înghiţire, comprimatele pot fi dizolvate în jumătate de pahar cu apă
plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul gastrorezistent se poate dizolva. Se amestecă
până la dizolvarea comprimatelor şi se bea lichidul cu pelete imediat sau în decurs de 30 minute. Se
clăteşte paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
De asemenea, pentru pacienţii care nu pot înghiţi, comprimatele pot fi dizolvate în apă plată şi
administrate printr-o sondă naso-gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile seringii
alese şi sondei.
Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă esomeprazol, benzimidazoli de substituţie sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă nedorită,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu acest
medicament poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Pacienţii cu tratament pe termen lung (în special cei trataţi pentru mai mult de 1 an) trebuie
monitorizaţi la intervale regulate.
Pacienţii cu tratament la cerere trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă simptomele îşi modifică
caracteristicile. Când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la cerere, trebuie luate în considerare
implicaţiile privind interacţiunile cu alte medicamente, având în vedere concentraţiile plasmatice
fluctuante ale esomeprazolului (vezi pct. 4.5).
Când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori trebuie avute în
vedere interacţiunile posibile dintre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor
potent al enzimei CYP3A4 şi contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase ale claritromicinei
trebuie avute în vedere când se utilizează terapia triplă la pacienţii trataţi concomitent cu alte
medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la risc uşor crescut de infecţii gastro-
intestinale, cum sunt infecţiile cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de atazanavir cu esomeprazol nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă
administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de protoni este considerată
inevitabilă, este necesară o monitorizare clinică atentă, în acelaşi timp efectuându-se creştererea dozei
de atazanavir la 400 mg şi asocierea unei doze de 100 mg ritonavir; doza de 20 mg esomeprazol nu
trebuie depăşită.
Esomeprazolul, similar tuturor medicamentelor antiacide, poate scădea absorbţia vitaminei B12
(ciancobalamina) datorită hipo-sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii cu
rezerve reduse sau factori de risc asociaţi absorbţiei reduse de vitamina B12 în cadrul tratamentului de
lungă durată.
Esomeprazolul este un inhibitor al CYP2C19. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu
esomeprazol, posibilitatea de interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19
trebuie luată în considerare. Între clopidogrel şi omeprazol s-a observat o interacţiune (vezi pct. 4.5).
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de
clopidogrel şi esomeprazol trebuie evitată.
Inhibitorii pompei de protoni, în special dacă sunt utilizaţi în doze mari şi pe perioade lungi de timp
(peste 1 an), pot creşte uşor riscul fracturilor de şold, articulaţia mâinii şi vertebrale, mai ales la
vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studii observaţionale sugerează că inhibitorii
pompei de protoni pot creşte riscul global de fracturi cu 10-40%. O parte din această creştere poate fi
datorată altor factori de risc. Pacienţilor cu risc de osteoporoză trebuie să li se acorde îngrijire
medicală conform ghidurilor clinice actuale şi aceştia trebuie să aibă un aport adecvat de vitamina D şi
calciu.
Hipomagneziemia
4
Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu IPP cum este esomeprazolul timp de cel
puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri pentru o perioadă de un an. Pot să apară manifestări grave ale
hipomagneziemiei cum sunt: fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară, dar
acestea pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La majoritatea pacienţilor afectaţi,
hipomagneziemia s-a îmbunătăţit după administrarea de magneziu şi întreruperea IPP. La pacienţii
aflaţi în tratament de lungă durată sau care utilizează IPP concomitent cu digoxină sau medicamente
care produc hipomagneziemie (de exemplu diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să
ia în considerare determinarea valorilor serice de magneziu înaintea începerii tratamentului cu IPP şi
periodic în timpul tratamentului.
Interferenţa cu testele de laborator
Creşterea valorilor IgA poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita
această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar pentru cel puţin cinci zile
înainte masurătorilor IgA.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
Efecte ale esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol poate să crească sau să scadă
absorbţia medicamentelor, în cazul în care mecanismul de absorbţie este influenţat de aciditatea
gastrică. Similar cu utilizarea altor inhibitori ai secreţiei acide sau antiacide, absorbţia medicamentelor
cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul poate să scadă în timpul tratamentului cu esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la indivizii sănatoşi a determinat o
creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din 10 subiecţi). Toxicitatea
digoxinei a fost rareori raporată. Cu toate acestea, trebuie acordată precauţie când esomeprazolul este
administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie
suplimentată.
S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi
mecanismele din spatele acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-
ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte
mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19. Pentru atazanavir şi nelfinavir, s-a
raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu omeprazol, motiv pentru care nu
este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o
dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a determinat o reducere
substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin).
Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la
atazanavir. Administrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100
mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir faţă de
expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg fără administrare de
omeprazol 20 mg. Administrarea concomitentă a omeprazolului (40 mg o dată pe zi) a redus valoarea
medie a ASC , Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36–39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin
pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu 75-92%. Pentru saquinavir (administrat
concomitent cu ritonavir) s-a raportat creşterea valorilor serice (80-100%) în timpul tratamentului
concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg nu a avut efect
asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat
concomitent cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la
amprenavir (cu sau fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg nu
a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Datorită efectelor
farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale omeprezolului şi esomeprezolului,
administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandată şi cu nelfinavir este
contraindicată.
5
Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin
urmare, când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către
enzima CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină etc,
concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte şi poate fi necesară o reducere a dozei.
Acest lucru trebuie luat în considerare, în special, când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la
cerere. Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a clearance-
ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a
determinat o creştere cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii epileptici.
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol
este iniţiat sau întrerupt. Omeprazol (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASCτ a voriconazolului (un
substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studiu
clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale. Cu toate acestea, după
punerea pe piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost raportate câteva
cazuri izolate de INR crescut, semnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă monitorizarea
pacienţilor la iniţierea şi întreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul
tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.
Omeprazolul, similar esomeprazolului acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într-un studiu clinic
dublu încrucişat, omeprazol administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi a crescut Cmax şi ASC
a cilostazol cu 18% respectiv 26% şi a unuia dintre metaboliţii activi cu 29% respective 69%.
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a
administrat concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.
Studiile care evaluează administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au
identificat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în timpul studiilor pe
termen scurt.
Într-un studiu clinic dublu încrucisat, clopidogrel (300 mg ca doză de start urmată de 75 mg/zi) în
monoterapie şi cu omeprazol (80 mg în acelaşi timp cu clopidogrel) au fost administrate timp de 5 zile.
Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost de 46% (Ziua 1) şi 42% (Ziua 5) când
clopidogrelul şi omeprazolul au fost administrate împreună. Media inhibării agregării plachetare (IPA)
a fost redusă cu 47% (24 de ore) şi 30 % (Ziua 5) când clopidogrelul şi omeprazolul au fost
administrare împreună. Într-un alt studiu s-a arătat că administrarea clopidogrelului şi omeprazolului
la diferite intervale de timp nu previne interacţiunea lor care este posibil să fie determinată de efectul
inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Inconsecvenţa de date cu privire la implicaţiile clinice ale
acestei interacţiuni PK/PD în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore au reieşit din
studii clinice şi observaţionale.
Mecanism necunoscut
Când este administrat împreună cu IPP, la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor de
metotrexat. În cazul administrării de metotrexat în doze mari poate fi luată în considerare o întrerupere
temporară a tratamentului cu esomeprazol.
6
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a
esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o
dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un
inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina o creştere mai mare decât dublul
expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru
omeprazol cu 280%. Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre
aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă
hepatică severă şi în cazul indicaţiei de tratament pe termen lung.
Medicamente cunoscute pentru inducerea CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambelor (cum ar fi rifampicina
şi sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice de esomeprazol prin creşterea
metabolizării esomeprazolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru Pragastrol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din studiile
epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol la un număr mare de sarcini
expuse nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu au
indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile la animale cu
amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, parturiţiei sau
dezvoltării postnatale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie la gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile
care alăptează. Prin urmare, Pragastrol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor
de studii clinice pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Niciuna dintre aceste
reacţii adverse nu s-a demonstrat că depinde de doză. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de
frecvenţă: foarte frecvente (>1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi
estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: leucopenie, trombocitopenie.
Foarte rare: agranulocitoză, pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, angioedem, reacţii anafilactice/şoc anafilactic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: edeme periferice.
Rare: hiponatremie.
Foarte rare: hipomagneziemia (vezi pct. 4.4).
7
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: insomnie.
Rare: agitaţie, confuzie, depresie.
Foarte rare: agresivitate, halucinaţii.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezii, somnolenţă.
Rare: tulburări ale gustului.
Tulburări oculare
Rare: vedere înceţoşată.
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: vertij.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: bronhospasm.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Rare: stomatită, candidoză gastro-intestinală.
Cu frecvenţă necunoscută: Colită microscopică
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Rare: hepatită însoţită sau nu de icter.
Foarte rare: insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu boli hepatice preexistente.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie.
Rare: alopecie, fotosensibilitate.
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: fractură de sold, pumn sau coloană vertebrală (vezi ptc. 4.4)
Rare: artralgie, mialgie.
Foarte rare: slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrită interstiţială.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: stare generală de rău, diaforeză.
4.9 Supradozaj
Există experienţă limitată referitor la supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură cu
doza de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80
mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapid
eliminate prin dializă. Similar oricărui alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, Codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S- al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii
izomeri S- şi R- ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanismul de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic
acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+/K+ ATP-aza, enzimă care
reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.
Efectul asupra secreţiei acide gastrice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este
măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s-a menţinut un pH
gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore la pacienţii cu boală de
reflux gastro-esofagian simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul intragastric
peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol
20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia
plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Efectele terapeutice ale inhibării secreţiei acide
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi la 93% după 8 săptămâni.
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat oral de două ori pe zi şi antibiotice
adecvate, determină eradicarea cu succes a H.pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea ulcerului şi ameliorarea simptomelor.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, pacienţii cu ulcer peptidic hemoragic
confirmat endoscopic, făcând parte din clasele Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv
10%) au fost randomizaţi pentru a li se administra esomeprazol soluţie perfuzabilă (n = 375) sau
placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-au administrat, fie 80 mg
esomeprazol în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră,
fie placebo pentru 72 ore. După prima perioadă de 72 ore, toţi pacienţii au fost trataţi cu 40 mg
Nexium administrat oral timp de 27 zile pentru inhibarea secreţiei acide. Apariţia resângerărilor în
primele 3 zile de tratament a fost de 5,9% în grupul de tratament cu esomeprazol, comparativ cu
10,3% în grupul placebo (p=0,0256). La 30 de zile după tratament, apariţia resângerărilor la pacienţii
trataţi cu esomeprazol faţă de grupul placebo a fost de 7,7%, respectiv 13,6%.
Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide
9
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea cromogranina A (CgA) este crescută datorită scăderii
acidităţii gastrice.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol administrat oral, la unii pacienţi s-a observat o
creştere a numărului de celule enterocromafine posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice
ale gastrinei.
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii administrate oral, s-a raportat
apariţia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecvenţă întrucâtva crescută. Aceste modificări reprezintă
o consecinţă fiziologică a inhibării pronunţate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de
protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu
inhibitori de pompă de protoni poate determina o uşoară creştere a riscului de infecţii gastro-
intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter la pacienţii internaţi, de asemenea posibil şi
cu Clostridium difficile.
În două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, administrarea orală de esomeprazol
a demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În două studii cu comparator placebo, administrarea orală de esomeprazol a demonstrat un efect mai
bun în prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta
peste 60 de ani şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu realizat la copii şi adolescenţi cu boală de reflux gastro-esofagian (cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 17 ani) aflaţi în tratament de lungă durată cu IPP, 61% dintre copii au dezvoltat
grade minore de hiperplazie a celulelor parietale fără să se cunoască semnificaţia clinică şi fără
dezvoltarea gastritei atrofice şi a tumorilor carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile.
In vivo, conversia la izomerul R- este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu
concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1-2 ore după administrarea dozei.
Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după
administrarea de doze unice zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt
50%, respectiv 68%. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de
aproximativ 0,22 l/kg greutate corporală. Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
de 97%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Metabolizare şi eliminare
Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare
parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de
formarea metaboliţilor, hidroxi- şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă
specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit
plasmatic.
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă.
10
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Proprietăţile farmacocinetice
ale esomeprazolului au fost studiate la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol.
Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza
a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează unei scăderi a
metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării
enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său, sulfonă. Esomeprazol este eliminat
complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice
unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide.
Aproximativ 80% dintr-o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin
materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul iniţial se regăseşte în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Aproximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc
metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este
probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate
de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă decât la subiecţii
cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii cu activitate enzimatică rapidă). Diferenţe similare
au fost observate pentru administrarea intravenoasă a esomeprazolului. Media concentraţiilor
plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%. Aceste aspecte nu au nicio influenţă
asupra dozelor de esomeprazol
.
Vârstnici
Metabolizarea esomeprazolului nu se modifică semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă
între 71-80 ani).
Sex
După o doză unică de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la bărbaţi. Nu se
observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste aspecte nu au
nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă de organe
Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată poate fi
afectată. Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare,
nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg, la pacienţii cu disfuncţie severă. Esomeprazolul sau
metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se aşteaptă
ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax), la adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, au fost similare cu a celor de la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
11
Studiile nonclinice de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere. Studiile de carcinogenitate la şobolan tratat cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia
celulelor enterocromafine gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan
sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hipromeloză (3cP & 15cP)
Sfere de zahăr (conţin zahăr 80.0 91,5%, amidon de porumb 8.5 20.0%, glucoză lichidă maxim 5% şi
apă purificată max 1,5%)
Talc
Copolimer acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Citrat de trietil
Macrogol 6000
Celuloză microcristalină (PH 102)
Alcool stearic
Crospovidonă CL-SF
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Microcellac 100 (75% lactoză monohidrat şi 25% celuloză microcristalină)
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Lac de aluminiu eritrozină (E127)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere Aluminiu-PVC/Aluminiu.
Mărimi de ambalaj: Blistere cu 10 (1x10), 20 (2x10), sau 30 (3x10) comprimate gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare prin intermediul unei sonde gastrice
12
1. Se introduce comprimatul într-o seringă corespunzătoare şi se umple seringa cu aproximativ
25 ml apă şi aproximativ 5 ml aer. Pentru unele sonde, dispersia în 50 ml apă este necesară
pentru a preveni ca peletele să înfunde sonda.
2. Se agită imediat seringa pentru aproximativ 2 minute pentru a dispersa comprimatul.
3. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică să nu fie înfundat.
4. Se cuplează seringa la sondă menţinând în acelaşi timp poziţia de mai sus.
5. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. Se inversează seringa după injectare şi se agită. Se ţine seringa cu vârful în sus pentru a
se evita înfundarea.
6. Se întoarce seringa cu vârful îndreptat în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se
repetă procedura până la golirea seringii.
7. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 5 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.à r.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736,
Senningerberg, Luxembourg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5312/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizaţie - Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
