ENHANCIN 875 mg/125 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine amoxicilină trihidrat 1004,3 mg, echivalent cu amoxicilină 875 mg şi
clavulanat de potasiu 148,9 mg, echivalent cu acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Enhancin se prezintă sub formă de comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, marcate cu „RX509” pe o faţă şi prevăzute cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Enhancin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii (vezi punctele4.2, 4.4
şi 5.1):
- Sinuză bacteriană acută (diagnsticată corespunzător)
- Otită medie acută
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
- Pneumonie dobândită în comunitate
- Cistită
- Pielonefrită
- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
- Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în
2
care dozele sunt declarate pentru fiecare componentă.
Stabilirea dozei de Enhancin pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în
considerare:
- Microorganismele patogene suspectate şi sensibilitatea probabilă a acestora la medicamentele
antibacteriene (vezi punctul 4.4)
- Severitatea şi localizarea infecţiei
- Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum se arată mai jos.
Administrarea formelor farmaceutice alternative de amoxicilină + acid clavulanic (de exemplu cele
care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau conţin rapoarte diferite între concentraţiile de
amoxicilină şi acid clavulanic) trebuie avută în vedere, după cum este necesar (vezi punctele 4.4 şi
5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, Enhancin sub această formă farmaceutică eliberează o doză
zilnică totală de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic prin administrarea de două ori pe zi şi o
doză zilnică totală de 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic prin administrarea de trei ori pe zi,
atunci când se utilizează conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg,
această formă farmaceutică de Enhancin eliberează o doză zilnică maximă de 1000 - 2800 mg
amoxicilină/143 - 400 mg acid clavulanic, când se administrează conform recomandărilor de mai jos.
Dacă se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă selectarea
unui alt medicament care conţine asocierea amoxicilină + acid clavulanic, pentru a evita administrarea
unor doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca acest lucru să fie necesar (vezi punctele 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de răspunsul pacientului. Unele infecţii (de exemplu
osteomielită) necesită perioade mai mari de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit peste 14 zile
fără evaluare medicală (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
Doze recomandate:
- doză standard: (pentru toate indicaţiile) 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
- doză mai mare - (în special pentru infecţii cum sunt otită medie, sinuzită, infecţii ale tractului
respirator inferior şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiilor li se poate administra asocierea amoxicilină + acid clavulanic sub formă de comprimate,
suspensii sau plicuri.
Doze recomandate:
- o doză de 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi, aceasta fiind administrată în
două prize;
- o doză de cel mult 70 mg/10 mg/kg şi zi, administrată în două prize; această doză poate fi luată
în considerare în anumite infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii
inferioare).
Nu sunt disponibile date clinice pentru formele farmaceutice de Enhancin cu raport între
concentraţiile substanţelor active de 7:1 în ceea ce priveşte administrarea de doze mai mari de
45 mg/6,4 mg pe kg şi zi la copii cu vârsta sub 2 ani.
Nu există date clinice pentru formele farmaceutice de amoxicilină + acid clavulanic cu raport între
concentraţiile substanţelor active de 7:1 la pacienţii cu vârsta sub 2 ani. Ca urmare, nu se poate face
3
nicio recomandare privind dozele la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei (ClCr) mai mare de
30 ml/min.
La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu se recomandă administrarea
formelor farmaceutice de Enhancin cu un raport între concentraţiile de amoxicilină: acid clavulanic de
7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustările dozei.
Insuficienţă hepatică
Stabilirea dozelor se va efectua cu prudenţă şi se va monitoriza periodic funcţia hepatică (vezi
punctele 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Enhancin este indicat pentru administrare orală.
A se administra la începutul unei mese pentru a reduce la minim posibila intoleranţă gastro-intestinală
şi pentru a optimiza absorbţia de amoxicilină/acid clavulanic.
Tratamentul poate fi început pe cale parenterală, conform RCP-ului corespunzător formei
farmaceutice cu administrare i.v. şi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt
antibiotic beta-lactamic (de exemplu o cefalosporină, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică determinate de administrarea asocierii amoxicilină/acid
clavulanic (vezi punctul 4.8).
4.3 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă
legată de reacţiile de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi punctele 4.3 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactoide) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament
alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la administrarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic la administrarea de amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
4
Enhancin nu este indicat când există un risc mare ca microorganismele patogene suspectate să
prezinte o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, rezistenţă care nu este
mediată de beta-lactamazele sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formă
farmaceutică nu trebuie administrată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la
penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi punctul 4.8).
Utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infecţioasă, deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după
utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate creşte posibilitatea
apariţiei de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă, ocazional, la proliferarea microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia, la începutul tratamentului, a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi punctul 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea tratamentului cu Enhancin şi contraindică orice administrare ulterioară
de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi punctele 4.2, 4.3 şi 4.8).
Reacţiile adverse hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi pacienţi vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste reacţii adverse au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
grupelor de pacienţi, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după tratament,
dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Aceste reacţii adverse sunt, de obicei, reversibile.
Reacţiile adverse hepatice pot fi severe şi, în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea
au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave sau la pacienţii trataţi
concomitent cu medicamente cunoscute ca având potenţial de reacţii adverse hepatice (vezi punctul
4.8).
Colita asociată cu administrarea de antibiotice a fost raportată aproape în cazul tuturor
medicamentelor antibacteriene, incluzând amoxicilina, iar severitatea acesteia poate varia de la uşoară
până la potenţial letală (vezi punctul 4.8). Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă
apare colita asociată cu administrarea de antibiotice, tratamentul cu Enhancin trebuie imediat
întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Pe durata tratamentului prelungit este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţiile renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizarea corespunzătoare, în cazul în care se administrează
concomitent anticoagulante.
Ajustarea dozelor de anticoagulante cu administrare orală poate fi necesară pentru menţinerea
gradului dorit de anticoagulare (vezi punctele 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi punctul 4.2).
5
La pacienţii cu debit urinar scăzut s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În cazul administrării unor doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se menţină un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat, pentru a scădea posibilitatea apariţiei
cristaluriei. La pacienţii cu catetere vezicale, trebuie verificată regulat permeabilitatea acestora (vezi
punctul 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu amoxicilină,
să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să
apară în cazul utilizării metodelor non-enzimatice.
Prezenţa acidului clavulanic din compoziţia Enhancin poate determina o legare nespecifică a IgG şi
albuminei de membranele hematiilor, ducând la rezultate fals pozitive ale testului Coombs.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus
EIA la pacienţi cărora li s-a administrat asocierea amoxicilină/acid clavulanic, infecţia cu Aspergillus
fiind ulterior infirmată. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharidele non-Aspergillus şi
polifuranozide în cazul utilizării testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, la
pacienţii cărora li se administrează asocierea amoxicilină/acid clavulanic, rezultatele pozitive ale
testului trebuie interpretate cu precauţie şi confirmate prin alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante cu administrare orală
Anticoagulantele cu administrare orală şi antibioticele din clasa penicilinelor au fost utilizate
concomitent pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură
există cazuri de creştere a raportului internaţional normalizat (International Normalised Ratio, INR) la
pacienţii trataţi cu acenocumarol sau warfarină la care s-a administrat concomitent amoxicilină. Dacă
este necesară administrarea concomitentă, în cazul adăugării la schema terapeutică a amoxicilinei sau
în cazul în care se opreşte administrarea concomitentă de amoxicilină se va monitoriza cu atenţie
timpul de protrombină sau INR-ul. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozelor anticoagulantelor cu
administrare orală (vezi punctele 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scădea excreţia metotrexatului, provocând o potenţială creştere a toxicităţii induse de
acesta.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii plasmatice
crescute şi prelungite de amoxicilină, nemodificând însă concentraţiile plasmatice de acid clavulanic.
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi punctul 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu efectuat la femei cu ruptură prematură de membrane
fetale înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrotizantă la nou-născuţi. Utilizarea asocierii
6
amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe se excretă în lapte (nu se cunoaşte efectul acidului clavulanic asupra sugarului
alăptat la sân). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi la sân, a diareei şi infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi punctul 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
În continuare sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice şi din supravegherea după punerea
pe piaţă a Enhancin, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză muco-cutanată Frecvente
Proliferare excesivă a microorganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
ieucopenie reversibilă (incluznd neutropenieF Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungire a timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom de tip boala serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecvente
7
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu administrarea de antibiotice4 Cu frecvenţă necunoscută
Limbă neagră cu vilozităţi Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Erupţii cutanate Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită exfoliativă buloasă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 Vezi punctul 4.4 2 Vezi punctul. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu administrarea orală de doze mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale
sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Enhancin la începutul mesei. 4 Incluzând colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi punctul 4.4) 5 O creştere moderată a valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT s-a observat la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu antibiotice din clasa beta-lactamice, dar semnificaţia acestor rezultate nu este
cunoscută. 6 Aceste reacţii au fost observate şi în cazul administrării altor peniciline şi cefalosporine (vezi
punctul 4.4). 7 Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar reacţii de dermatită de hipersensibilitate (vezi punctul. 4.4). 8 Vezi punctul 4.9 9 Vezi punctul 4.3 10 Vezi punctul 4.4
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Pot să apară simptome gastro-intestinale şi dezechilibre hidro-electrolitice. În cazul administrării
amoxicilinei a fost observată apariţia cristaluriei, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi
punctul 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari pot să apară
convulsii.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită în cateterele vezicale, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată periodic permeabilitatea cateterelor (vezi punctul 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate îndepărta din circulaţia sanguină prin hemodializă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: asocieri de peniciline, incluzând inhibitori ai beta-lactamazei, codul ATC:
J01CR02.
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, urmată de
obicei de liză şi moarte celulară.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacteriile rezistente şi, de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei administrată în monoterapie nu include microorganisme care produc
aceste enzime.
Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele
enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic administrat în
monoterapie nu exercită un efect antibacterian util din punct de vedere clinic.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
Cel mai important factor determinant al eficacităţii amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la asocierea amoxicilină/acid clavulanic:
- Inactivarea amoxicilinei de către beta-lactamazele bacteriene, care nu sunt inhibate de către
acidul clavulanic, inclusiv cele aparţinând claselor B, C şi D.
- Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru asocierea amoxicilină/acid clavulanic sunt cele stabilite de Comitetul
European pentru Testarea Sensibilităţii Microbiene (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST)).
Microorganism Valorile critice de sensibilitate (μg/ml)
pensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > N
Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > N
Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > O
Stafilococi coagulazo-negativi2 ≤ 0,25 > 0,25
Enterococcus1 ≤ 4 U [ U
Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - [ 0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,R N-O > O
Enterobacteriaceae1,4 - - > 8
9
Anaerobi Gram-negativ1 ≤ 4 8 > 8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤ 4 8 > 8
Valori critice care nu sunt legate de
specie1
≤ 2 4-8 > 8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentrul testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică de rezistenză R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt
raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp,
fiind de dorit obţinerea de informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratării
infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor
tipuri de infecţii.
Specii sensibile în mod obişnuit
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiî
Enterococcus faecium $
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-negatiî
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
10
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumonia
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită.
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la asocierea amoxicilină/acid clavulanic 1 Această formă farmaceutică care conţine asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate să nu fie
adecvată pentru tratamentul infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (vezi
punctele 4.2 şi 4.4). 2 În unele ţări ale UE au fost raportate tulpini cu sensibilitate scăzută, cu o frecvenţă de peste 10%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic se disociază complet în soluţie apoasă, la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare în cazul administrării pe cale orală. Absorbţia
asocierii amoxicilină/acid clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei
mese. După administrarea pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate
de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de
atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Mai jos sunt prezentate rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în cadrul căruia asocierea
amoxicilină/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg administrate de două ori pe zi) s-a
administrat în condiţii de repaus alimentar la grupuri de voluntari sănătoşi.
Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţa(ele)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax* ASC(0-24 ore) T1/2
(mg) (μg/ml) EorăF (μg.oră/ml) EorăF
Amoxicilină
AMX/AC
87R mg/125 mg
87R 11I64 H 2,78 1,RM
ENIM-2,RF
53I52H 12I31
1,NV H 0,ON
Acid clavulanic
AMX/AC
87R mg/125 mg
12R 2,18 H 0,99 1,OR
E1,M-OI0)
10I16 H 3,04
0,VS H 0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană EintervalF
Concentraţiile plasmatice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute în cazul administrării asocierii
amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală în
monoterapie a unor doze echivalente de amoxicilină sau acid clavulanic.
11
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,3 -
0,4 l/kg pentru amoxicilină şi de aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrarea pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu se distribuie adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile efectuate la animale, nu există dovezi privind o retenţie tisulară semnificativă de
substanţe derivate din medicament, în cazul fiecărei componente. Amoxicilina, similar majorităţii
penicilinelor, poate fi detectată în laptele uman. De asemenea, pot fi detectate urme de acid clavulanic
în laptele uman (vezi punctul4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic trec bariera placentară (vezi punctul4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv, în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi
este eliminat în urină şi materii fecale precum şi în aerul expirat sub formă de dioxid de carbon.
Eliminare
Calea principală de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60 - 70% din cantitatea de amoxicilină şi aproximativ 40 - 65% din cantitatea de acid
clavulanic se excretă sub formă nemodificată în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea
unui singur comprimat de Enhancin 250 mg/125 mg sau Enhancin 500 mg/125 mg . Diverse studii au
evidenţiat faptul că excreţia urinară a fost de 50 - 85% pentru amoxicilină şi de 27 - 60% pentru
acidul clavulanic, pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de
medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea de acid
clavulanic (vezi punctul 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar la copii cu vârsta
cuprinsă între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. La copiii foarte mici (inclusiv nou-născuţii
prematuri), în prima săptămână de viaţă intervalul dintre administrări trebuie calculat astfel încât să
nu se depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare.
Întrucât este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală scăzută, este necesară
prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă asupra farmacocineticii
amoxicilinei sau acidului clavulanic.
12
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu reducerea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, în cazul insuficienţei renale, schema terapeutică trebuie stabilită astfel încât să se
prevină acumularea nedorită de amoxicilină, menţinându-se în acelaşi timp concentraţiile plasmatice
adecvate de acid clavulanic (vezi pct.4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, dozele trebuie stabilite cu precauţie, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale periodice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini la care s-a administrat asocierea
amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică, vărsături şi modificare a culorii limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Enhancin sau cu componentele acesteia.
6. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Amidon glicolat de sodiu (de tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K 30)
Eudragit E100 (copolimer bazic metacrilat-butilat)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al introdus în pungă (film din poliester/folie de aluminiu/film din
poliester/polietilenă) conţinând un plic de 1 g care conţine un filtru molecular.
Ambalaje cu 8, 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 60, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5309/2013/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enhancin 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine amoxicilină trihidrat 1004,3 mg, echivalent cu amoxicilină 875 mg şi
clavulanat de potasiu 148,9 mg, echivalent cu acid clavulanic 125 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Enhancin se prezintă sub formă de comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, marcate cu „RX509” pe o faţă şi prevăzute cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Enhancin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii (vezi punctele4.2, 4.4
şi 5.1):
- Sinuză bacteriană acută (diagnsticată corespunzător)
- Otită medie acută
- Exacerbări acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)
- Pneumonie dobândită în comunitate
- Cistită
- Pielonefrită
- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare
severe cu celulită difuzantă.
- Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în
2
care dozele sunt declarate pentru fiecare componentă.
Stabilirea dozei de Enhancin pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în
considerare:
- Microorganismele patogene suspectate şi sensibilitatea probabilă a acestora la medicamentele
antibacteriene (vezi punctul 4.4)
- Severitatea şi localizarea infecţiei
- Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum se arată mai jos.
Administrarea formelor farmaceutice alternative de amoxicilină + acid clavulanic (de exemplu cele
care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau conţin rapoarte diferite între concentraţiile de
amoxicilină şi acid clavulanic) trebuie avută în vedere, după cum este necesar (vezi punctele 4.4 şi
5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, Enhancin sub această formă farmaceutică eliberează o doză
zilnică totală de 1750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic prin administrarea de două ori pe zi şi o
doză zilnică totală de 2625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic prin administrarea de trei ori pe zi,
atunci când se utilizează conform recomandărilor de mai jos. Pentru copii cu greutatea < 40 kg,
această formă farmaceutică de Enhancin eliberează o doză zilnică maximă de 1000 - 2800 mg
amoxicilină/143 - 400 mg acid clavulanic, când se administrează conform recomandărilor de mai jos.
Dacă se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă selectarea
unui alt medicament care conţine asocierea amoxicilină + acid clavulanic, pentru a evita administrarea
unor doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca acest lucru să fie necesar (vezi punctele 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de răspunsul pacientului. Unele infecţii (de exemplu
osteomielită) necesită perioade mai mari de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit peste 14 zile
fără evaluare medicală (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
Doze recomandate:
- doză standard: (pentru toate indicaţiile) 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
- doză mai mare - (în special pentru infecţii cum sunt otită medie, sinuzită, infecţii ale tractului
respirator inferior şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiilor li se poate administra asocierea amoxicilină + acid clavulanic sub formă de comprimate,
suspensii sau plicuri.
Doze recomandate:
- o doză de 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi, aceasta fiind administrată în
două prize;
- o doză de cel mult 70 mg/10 mg/kg şi zi, administrată în două prize; această doză poate fi luată
în considerare în anumite infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii
inferioare).
Nu sunt disponibile date clinice pentru formele farmaceutice de Enhancin cu raport între
concentraţiile substanţelor active de 7:1 în ceea ce priveşte administrarea de doze mai mari de
45 mg/6,4 mg pe kg şi zi la copii cu vârsta sub 2 ani.
Nu există date clinice pentru formele farmaceutice de amoxicilină + acid clavulanic cu raport între
concentraţiile substanţelor active de 7:1 la pacienţii cu vârsta sub 2 ani. Ca urmare, nu se poate face
3
nicio recomandare privind dozele la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei (ClCr) mai mare de
30 ml/min.
La pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu se recomandă administrarea
formelor farmaceutice de Enhancin cu un raport între concentraţiile de amoxicilină: acid clavulanic de
7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustările dozei.
Insuficienţă hepatică
Stabilirea dozelor se va efectua cu prudenţă şi se va monitoriza periodic funcţia hepatică (vezi
punctele 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Enhancin este indicat pentru administrare orală.
A se administra la începutul unei mese pentru a reduce la minim posibila intoleranţă gastro-intestinală
şi pentru a optimiza absorbţia de amoxicilină/acid clavulanic.
Tratamentul poate fi început pe cale parenterală, conform RCP-ului corespunzător formei
farmaceutice cu administrare i.v. şi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt
antibiotic beta-lactamic (de exemplu o cefalosporină, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică determinate de administrarea asocierii amoxicilină/acid
clavulanic (vezi punctul 4.8).
4.3 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă
legată de reacţiile de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi punctele 4.3 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilactoide) grave şi
ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de
hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică,
tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament
alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la administrarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic la administrarea de amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
4
Enhancin nu este indicat când există un risc mare ca microorganismele patogene suspectate să
prezinte o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, rezistenţă care nu este
mediată de beta-lactamazele sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formă
farmaceutică nu trebuie administrată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la
penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari
(vezi punctul 4.8).
Utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza
infecţioasă, deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după
utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate creşte posibilitatea
apariţiei de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă, ocazional, la proliferarea microorganismelor care nu sunt
sensibile.
Apariţia, la începutul tratamentului, a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un
simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi punctul 4.8). Acestă reacţie
adversă necesită întreruperea tratamentului cu Enhancin şi contraindică orice administrare ulterioară
de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică confirmată (vezi punctele 4.2, 4.3 şi 4.8).
Reacţiile adverse hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi pacienţi vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste reacţii adverse au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor
grupelor de pacienţi, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după tratament,
dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.
Aceste reacţii adverse sunt, de obicei, reversibile.
Reacţiile adverse hepatice pot fi severe şi, în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea
au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave sau la pacienţii trataţi
concomitent cu medicamente cunoscute ca având potenţial de reacţii adverse hepatice (vezi punctul
4.8).
Colita asociată cu administrarea de antibiotice a fost raportată aproape în cazul tuturor
medicamentelor antibacteriene, incluzând amoxicilina, iar severitatea acesteia poate varia de la uşoară
până la potenţial letală (vezi punctul 4.8). Ca urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă
apare colita asociată cu administrarea de antibiotice, tratamentul cu Enhancin trebuie imediat
întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele
antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
Pe durata tratamentului prelungit este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţiile renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizarea corespunzătoare, în cazul în care se administrează
concomitent anticoagulante.
Ajustarea dozelor de anticoagulante cu administrare orală poate fi necesară pentru menţinerea
gradului dorit de anticoagulare (vezi punctele 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă
(vezi punctul 4.2).
5
La pacienţii cu debit urinar scăzut s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului
parenteral. În cazul administrării unor doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se menţină un
aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat, pentru a scădea posibilitatea apariţiei
cristaluriei. La pacienţii cu catetere vezicale, trebuie verificată regulat permeabilitatea acestora (vezi
punctul 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu amoxicilină,
să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să
apară în cazul utilizării metodelor non-enzimatice.
Prezenţa acidului clavulanic din compoziţia Enhancin poate determina o legare nespecifică a IgG şi
albuminei de membranele hematiilor, ducând la rezultate fals pozitive ale testului Coombs.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus
EIA la pacienţi cărora li s-a administrat asocierea amoxicilină/acid clavulanic, infecţia cu Aspergillus
fiind ulterior infirmată. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharidele non-Aspergillus şi
polifuranozide în cazul utilizării testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, la
pacienţii cărora li se administrează asocierea amoxicilină/acid clavulanic, rezultatele pozitive ale
testului trebuie interpretate cu precauţie şi confirmate prin alte metode de diagnostic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante cu administrare orală
Anticoagulantele cu administrare orală şi antibioticele din clasa penicilinelor au fost utilizate
concomitent pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură
există cazuri de creştere a raportului internaţional normalizat (International Normalised Ratio, INR) la
pacienţii trataţi cu acenocumarol sau warfarină la care s-a administrat concomitent amoxicilină. Dacă
este necesară administrarea concomitentă, în cazul adăugării la schema terapeutică a amoxicilinei sau
în cazul în care se opreşte administrarea concomitentă de amoxicilină se va monitoriza cu atenţie
timpul de protrombină sau INR-ul. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozelor anticoagulantelor cu
administrare orală (vezi punctele 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot scădea excreţia metotrexatului, provocând o potenţială creştere a toxicităţii induse de
acesta.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenecid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară
renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii plasmatice
crescute şi prelungite de amoxicilină, nemodificând însă concentraţiile plasmatice de acid clavulanic.
Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi punctul 5.3). Datele limitate cu privire la
utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut
de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu efectuat la femei cu ruptură prematură de membrane
fetale înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrotizantă la nou-născuţi. Utilizarea asocierii
6
amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este
considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe se excretă în lapte (nu se cunoaşte efectul acidului clavulanic asupra sugarului
alăptat la sân). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi la sân, a diareei şi infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi administrată în timpul
perioadei de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi punctul 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
În continuare sunt enumerate RAM provenite din studiile clinice şi din supravegherea după punerea
pe piaţă a Enhancin, prezentate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză muco-cutanată Frecvente
Proliferare excesivă a microorganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
ieucopenie reversibilă (incluznd neutropenieF Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungire a timpului de sângerare şi a timpului de
protrombină1
Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar10
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom de tip boala serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii2 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă3 Frecvente
7
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu administrarea de antibiotice4 Cu frecvenţă necunoscută
Limbă neagră cu vilozităţi Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat7
Erupţii cutanate Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită exfoliativă buloasă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvenţă necunoscută 1 Vezi punctul 4.4 2 Vezi punctul. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu administrarea orală de doze mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale
sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de Enhancin la începutul mesei. 4 Incluzând colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi punctul 4.4) 5 O creştere moderată a valorilor serice ale ASAT şi/sau ALAT s-a observat la pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu antibiotice din clasa beta-lactamice, dar semnificaţia acestor rezultate nu este
cunoscută. 6 Aceste reacţii au fost observate şi în cazul administrării altor peniciline şi cefalosporine (vezi
punctul 4.4). 7 Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar reacţii de dermatită de hipersensibilitate (vezi punctul. 4.4). 8 Vezi punctul 4.9 9 Vezi punctul 4.3 10 Vezi punctul 4.4
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Pot să apară simptome gastro-intestinale şi dezechilibre hidro-electrolitice. În cazul administrării
amoxicilinei a fost observată apariţia cristaluriei, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi
punctul 4.4).
La pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari pot să apară
convulsii.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită în cateterele vezicale, mai ales după administrarea de doze
mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată periodic permeabilitatea cateterelor (vezi punctul 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate îndepărta din circulaţia sanguină prin hemodializă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: asocieri de peniciline, incluzând inhibitori ai beta-lactamazei, codul ATC:
J01CR02.
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe
enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, urmată de
obicei de liză şi moarte celulară.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacteriile rezistente şi, de aceea,
spectrul activităţii amoxicilinei administrată în monoterapie nu include microorganisme care produc
aceste enzime.
Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele
enzime beta-lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic administrat în
monoterapie nu exercită un efect antibacterian util din punct de vedere clinic.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică
Cel mai important factor determinant al eficacităţii amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la asocierea amoxicilină/acid clavulanic:
- Inactivarea amoxicilinei de către beta-lactamazele bacteriene, care nu sunt inhibate de către
acidul clavulanic, inclusiv cele aparţinând claselor B, C şi D.
- Alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru asocierea amoxicilină/acid clavulanic sunt cele stabilite de Comitetul
European pentru Testarea Sensibilităţii Microbiene (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing (EUCAST)).
Microorganism Valorile critice de sensibilitate (μg/ml)
pensibil Intermediar Rezistent
Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > N
Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > N
Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > O
Stafilococi coagulazo-negativi2 ≤ 0,25 > 0,25
Enterococcus1 ≤ 4 U [ U
Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - [ 0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,R N-O > O
Enterobacteriaceae1,4 - - > 8
9
Anaerobi Gram-negativ1 ≤ 4 8 > 8
Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤ 4 8 > 8
Valori critice care nu sunt legate de
specie1
≤ 2 4-8 > 8
1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentrul testarea sensibilităţii,
concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la ampicilină. 4 Valoarea critică de rezistenză R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt
raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp,
fiind de dorit obţinerea de informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratării
infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor
tipuri de infecţii.
Specii sensibile în mod obişnuit
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiî
Enterococcus faecium $
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-negatiî
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
10
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumonia
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândită.
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la asocierea amoxicilină/acid clavulanic 1 Această formă farmaceutică care conţine asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate să nu fie
adecvată pentru tratamentul infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (vezi
punctele 4.2 şi 4.4). 2 În unele ţări ale UE au fost raportate tulpini cu sensibilitate scăzută, cu o frecvenţă de peste 10%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic se disociază complet în soluţie apoasă, la pH fiziologic. Ambele
componente sunt absorbite rapid şi în proporţie mare în cazul administrării pe cale orală. Absorbţia
asocierii amoxicilină/acid clavulanic este optimizată când administrarea se face la începutul unei
mese. După administrarea pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate
de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de
atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Mai jos sunt prezentate rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în cadrul căruia asocierea
amoxicilină/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg administrate de două ori pe zi) s-a
administrat în condiţii de repaus alimentar la grupuri de voluntari sănătoşi.
Valorile medii (+DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţa(ele)
administrată(e)
Doză Cmax Tmax* ASC(0-24 ore) T1/2
(mg) (μg/ml) EorăF (μg.oră/ml) EorăF
Amoxicilină
AMX/AC
87R mg/125 mg
87R 11I64 H 2,78 1,RM
ENIM-2,RF
53I52H 12I31
1,NV H 0,ON
Acid clavulanic
AMX/AC
87R mg/125 mg
12R 2,18 H 0,99 1,OR
E1,M-OI0)
10I16 H 3,04
0,VS H 0,12
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană EintervalF
Concentraţiile plasmatice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute în cazul administrării asocierii
amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală în
monoterapie a unor doze echivalente de amoxicilină sau acid clavulanic.
11
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,3 -
0,4 l/kg pentru amoxicilină şi de aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrarea pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în
colecist, ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal,
bilă şi puroi. Amoxicilina nu se distribuie adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile efectuate la animale, nu există dovezi privind o retenţie tisulară semnificativă de
substanţe derivate din medicament, în cazul fiecărei componente. Amoxicilina, similar majorităţii
penicilinelor, poate fi detectată în laptele uman. De asemenea, pot fi detectate urme de acid clavulanic
în laptele uman (vezi punctul4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic trec bariera placentară (vezi punctul4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv, în cantităţi echivalente
cu până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi
este eliminat în urină şi materii fecale precum şi în aerul expirat sub formă de dioxid de carbon.
Eliminare
Calea principală de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este
eliminat atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60 - 70% din cantitatea de amoxicilină şi aproximativ 40 - 65% din cantitatea de acid
clavulanic se excretă sub formă nemodificată în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea
unui singur comprimat de Enhancin 250 mg/125 mg sau Enhancin 500 mg/125 mg . Diverse studii au
evidenţiat faptul că excreţia urinară a fost de 50 - 85% pentru amoxicilină şi de 27 - 60% pentru
acidul clavulanic, pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de
medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea de acid
clavulanic (vezi punctul 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar la copii cu vârsta
cuprinsă între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari şi adulţi. La copiii foarte mici (inclusiv nou-născuţii
prematuri), în prima săptămână de viaţă intervalul dintre administrări trebuie calculat astfel încât să
nu se depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare.
Întrucât este mai probabil ca pacienţii vârstnici să prezinte o funcţie renală scăzută, este necesară
prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex
masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă asupra farmacocineticii
amoxicilinei sau acidului clavulanic.
12
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu reducerea
funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei
decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale
renală. De aceea, în cazul insuficienţei renale, schema terapeutică trebuie stabilită astfel încât să se
prevină acumularea nedorită de amoxicilină, menţinându-se în acelaşi timp concentraţiile plasmatice
adecvate de acid clavulanic (vezi pct.4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, dozele trebuie stabilite cu precauţie, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale periodice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini la care s-a administrat asocierea
amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică, vărsături şi modificare a culorii limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Enhancin sau cu componentele acesteia.
6. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Amidon glicolat de sodiu (de tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Povidonă (K 30)
Eudragit E100 (copolimer bazic metacrilat-butilat)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
13
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Al introdus în pungă (film din poliester/folie de aluminiu/film din
poliester/polietilenă) conţinând un plic de 1 g care conţine un filtru molecular.
Ambalaje cu 8, 10, 12, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 60, 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5309/2013/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
