PERINDOPRIL TOSILAT TEVA 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril tosilat Teva 5 mg comprimate filmate
Perindopril tosilat Teva 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Perindopril tosilat
5 mg Un comprimat filmat conţine perindopril 3,408 mg corespunzător la perindopril tosilat 5
mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 71,962 mg/comprimat
10 mg Un comprimat filmat conţine perindopril 6,816 mg corespunzător la perindopril tosilat 10
mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 143,924 mg/comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare verde deschis, de
aproximativ 4 mm lăţime şi 8 mm lungime, marcate cu “T” pe o faţă, netede pe cealaltă
faţă, cu linii de rupere pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 8
mm, marcate cu “10” pe o faţă şi cu “T” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Mod de administrare
Se recomandă ca perindoprilul tosilat să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct 4.4) şi de răspunsul
valorilor tensiunii arteriale la tratament.
Doze
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul tosilat poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive
din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale.
La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu perindopril;
aceasta este mai frecventă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se
recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu
perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril tosilat trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.
Următoarele doze de perindopril tosilat trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii
arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.
La persoanele vârstnice, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
la 5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală
(vezi tabelul de mai jos).
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă simptomatică:
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub strictă supraveghere medicală cu o doză
iniţială recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2
săptămâni până la 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie bazată pe răspunsul
clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi consideraţi a prezenta risc crescut (pacienţi cu
insuficienţă renală şi cu o tendinţă de a prezenta tulburări electrolitice, pacienţi care urmează
concomitent tratament cu diuretice şi/sau tratament cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul
trebuie început sub supraveghere atentă (vezi pct 4.4).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de
sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi cărora li s-a administrat tratament
diuretic susţinut, trebuie corectate aceste tulburări, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu
3
perindopril tosilat. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât
înaintea, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct 4.4).
Boală coronariană stabilă:
Tratamentul cu perindopril tosilat trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi
apoi doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale, cu condiţia ca doza de 5
mg să fie bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Persoanelor vârstnice trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în
următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la
10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Insuficienţa renală:
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie ajustate în funcţie de clearance–ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCR ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCR < 60 2,5 mg pe zi
15 < ClCR < 30 2,5 mg pe zi la interval de 2 zile
Pacienţi hemodializaţi *
ClCR < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
*În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Insuficienţa hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi:
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. De aceea, nu se recomandă
utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi pct. 4.6)
• Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat Teva cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială:
4
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a
fost rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
alimentar hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai
probabil, aceasta apare la acei pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de
administrarea unor doze mari de diuretice de ansă , hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională.
La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi
ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile
şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi
administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea
perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului cu perindopril tosilat.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul tosilat trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din
conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la
pacienţi cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există
un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală
strictă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus
menţionate, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu perindopril tosilat.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau
a administrării de perindopril tosilat.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
5
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei
alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplantul renal:
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8).
Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă
imediat administrarea perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia
completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor,
afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta
poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută
a simptomelor apărute.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri
nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală,
iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu
densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în
pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA,
înainte de fiecare afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la
reluarea neadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia neutropeniei/
agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori
favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii
6
cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei insuficienţe renale
pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasa:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând
rasei negre comparativ cu celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai
mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/Anestezie:
La pacienţii care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui
mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, degradare a funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, dar şi acei pacienţi cărora li se
administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină).
Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor
de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere
semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este
necesară administrarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus,
administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea
glicemiei trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct 4.5).
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să
rămână gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru
utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
7
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi
4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Excipienţi:
Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de lactază Lapp nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice:
La pacienţii cărora li se administrează diuretice şi în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare,
după iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau de sare, înainte de iniţierea terapiei cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
Diuretice care econonomisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin
potasiu:
Deşi kaliemia se menţine, de obicei, în limita valorilor normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril
poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot
determina creşteri semnificative ale kaliemiei. Prin urmare, asocierea perindoprilului cu
medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă este indicată
administrarea concomitentă, din cauza hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie
utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Litiu:
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi să amplifice suplimentar riscul de toxicitate al litiului
determinat de asocierea cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată.
8
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod
periodic.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente
vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente antidiabetice:
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice:
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, medicamente trombolitice, beta-blocante, nitraţi:
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct.4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea
de sarcină (vezi pct.4.3 şi 4.4).
9
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct.5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai
ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea perindoprilului şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea:
La doze mari, perindoprilul poate reduce fertilitatea la masculii de şobolan. Efectele perindoprilului
asupra ferilităţii la om nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindoprilul nu are sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse şi clasificate după
frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rar, au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-
6PDH, au fost raportate cazuri de anemie hemolitică. (vezi pct 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct.4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări de dispoziţie sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare:
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace:
Foarte rare: aritmie, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi punctul. 4.4).
10
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale.
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită atât citolitică, cât şi colestatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Mai puţin frecvente: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente:hiperhidroză.
Investigaţii diagnostice:
Pot să apară creşteri ale uremiei şi creatininemiei, hiperkaliemie reversibilă la întreruperea
tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi hipertensiunii
renovasculare.
Rar, a fost raportată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
Studii clinice:
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi la
care s-a administrat perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. În cazul
pacienţilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3
pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo,
mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei
tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat
în poziţie anti-şoc. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în
perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi
creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea
activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea
secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de
asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea
sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a
tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii
adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi
metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiunea arterială:
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în
clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
12
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut
pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţa cardiacă:
Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea pre-sarcinii şi post-sarcinii.
Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- reducerea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept,
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea fracţiei cardiace de ejecţie şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studii comparative, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, administrarea
primei doze de perindopril arginină 2,5 mg nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat
cu placebo, cu durata de 4 ani.
În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18
ani, la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril
tosilat 10 mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă.
Global, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu,
tratamentul standard, inclusiv antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere
absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct
de vedere al riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
13
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa,
înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
14
Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, dar şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea
insuficienţei renale (clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată
din metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului
stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au
fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale.
La şobolan şi şoarece, în studiile pe termen lung, nu s-a observat efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidon de porumb,
Hidrogen carbonat de sodiu,
Amidon de porumb pregelatinizat,
Povidonă K30,
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic – parţial hidrolizat,
Dioxid de titan (E171),
Macrogol 3350,
Talc,
Indigotină,
Albastru briliant FCF,
Oxid galben de fer (E172),
Galben de chinolină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
28 luni.
A se utiliza în termen de 100 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
15
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru depozitare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Perindopril tosilat Teva 5 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 10, 30, 60, 90, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.
Perindopril tosilat Teva 10 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 30, 60, 90, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5290/2013/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5290/2013/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5290/2013/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5290/2013/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate
5290/2013/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate
5290/2013/06 ambalaj cu 100 comprimate filmate
5291/2013/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5291/2013/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5291/2013/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5291/2013/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate
5291/2013/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril tosilat Teva 5 mg comprimate filmate
Perindopril tosilat Teva 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Perindopril tosilat
5 mg Un comprimat filmat conţine perindopril 3,408 mg corespunzător la perindopril tosilat 5
mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 71,962 mg/comprimat
10 mg Un comprimat filmat conţine perindopril 6,816 mg corespunzător la perindopril tosilat 10
mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 143,924 mg/comprimat
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare verde deschis, de
aproximativ 4 mm lăţime şi 8 mm lungime, marcate cu “T” pe o faţă, netede pe cealaltă
faţă, cu linii de rupere pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 8
mm, marcate cu “10” pe o faţă şi cu “T” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Mod de administrare
Se recomandă ca perindoprilul tosilat să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înaintea mesei.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct 4.4) şi de răspunsul
valorilor tensiunii arteriale la tratament.
Doze
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul tosilat poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive
din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale.
La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu perindopril;
aceasta este mai frecventă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se
recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu
perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril tosilat trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.
Următoarele doze de perindopril tosilat trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii
arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.
La persoanele vârstnice, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
la 5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală
(vezi tabelul de mai jos).
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă simptomatică:
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub strictă supraveghere medicală cu o doză
iniţială recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2
săptămâni până la 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie bazată pe răspunsul
clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi consideraţi a prezenta risc crescut (pacienţi cu
insuficienţă renală şi cu o tendinţă de a prezenta tulburări electrolitice, pacienţi care urmează
concomitent tratament cu diuretice şi/sau tratament cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul
trebuie început sub supraveghere atentă (vezi pct 4.4).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de
sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi cărora li s-a administrat tratament
diuretic susţinut, trebuie corectate aceste tulburări, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu
3
perindopril tosilat. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât
înaintea, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct 4.4).
Boală coronariană stabilă:
Tratamentul cu perindopril tosilat trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni şi
apoi doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale, cu condiţia ca doza de 5
mg să fie bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Persoanelor vârstnice trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în
următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la
10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Insuficienţa renală:
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie ajustate în funcţie de clearance–ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCR ≥ 60 5 mg pe zi
30 < ClCR < 60 2,5 mg pe zi
15 < ClCR < 30 2,5 mg pe zi la interval de 2 zile
Pacienţi hemodializaţi *
ClCR < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
*În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min.
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Insuficienţa hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi:
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. De aceea, nu se recomandă
utilizarea la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA;
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi pct. 4.6)
• Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat Teva cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă:
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială:
4
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a
fost rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
alimentar hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai
probabil, aceasta apare la acei pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de
administrarea unor doze mari de diuretice de ansă , hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională.
La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi
ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile
şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi
administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea
perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului cu perindopril tosilat.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul tosilat trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din
conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la
pacienţi cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este prezentă, există
un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi,
tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală
strictă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus
menţionate, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu perindopril tosilat.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau
a administrării de perindopril tosilat.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:
5
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei
alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplantul renal:
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8).
Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă
imediat administrarea perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la dispariţia
completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor,
afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta
poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută
a simptomelor apărute.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri
nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală,
iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu
densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în
pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA,
înainte de fiecare afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la
reluarea neadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia neutropeniei/
agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori
favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii
6
cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei insuficienţe renale
pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasa:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând
rasei negre comparativ cu celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai
mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/Anestezie:
La pacienţii care urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui
mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată
creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, degradare a funcţiei renale, vârsta (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, dar şi acei pacienţi cărora li se
administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină).
Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor
de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere
semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este
necesară administrarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor menţionate mai sus,
administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea
glicemiei trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu:
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct 4.5).
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să
rămână gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru
utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
7
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi
4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Excipienţi:
Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de lactază Lapp nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice:
La pacienţii cărora li se administrează diuretice şi în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare,
după iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului,
prin creşterea aportului de lichide sau de sare, înainte de iniţierea terapiei cu doze mici şi crescute
progresiv de perindopril.
Diuretice care econonomisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin
potasiu:
Deşi kaliemia se menţine, de obicei, în limita valorilor normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril
poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot
determina creşteri semnificative ale kaliemiei. Prin urmare, asocierea perindoprilului cu
medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Dacă este indicată
administrarea concomitentă, din cauza hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie
utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.
Litiu:
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi să amplifice suplimentar riscul de toxicitate al litiului
determinat de asocierea cu inhibitori ai ECA. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată.
8
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod
periodic.
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare:
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente
vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente antidiabetice:
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice:
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct 4.4).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, medicamente trombolitice, beta-blocante, nitraţi:
Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic),
trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.
Aur:
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi
pct.4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea
de sarcină (vezi pct.4.3 şi 4.4).
9
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct.5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai
ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct.4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea perindoprilului şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea:
La doze mari, perindoprilul poate reduce fertilitatea la masculii de şobolan. Efectele perindoprilului
asupra ferilităţii la om nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindoprilul nu are sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse şi clasificate după
frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente(≥1/1000, <1/100); rare
(≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
Foarte rar, au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie,
leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-
6PDH, au fost raportate cazuri de anemie hemolitică. (vezi pct 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct.4.4 şi 4.5).
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: tulburări de dispoziţie sau ale somnului.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii.
Foarte rare: confuzie.
Tulburări oculare:
Frecvente: tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare:
Frecvente: tinitus.
Tulburări cardiace:
Foarte rare: aritmie, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale
marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi punctul. 4.4).
10
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale.
Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Frecvente: tuse, dispnee.
Mai puţin frecvente: bronhospasm.
Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie.
Mai puţin frecvente: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare: hepatită atât citolitică, cât şi colestatică (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit.
Mai puţin frecvente: angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: eritem polimorf.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: crampe musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: astenie.
Mai puţin frecvente:hiperhidroză.
Investigaţii diagnostice:
Pot să apară creşteri ale uremiei şi creatininemiei, hiperkaliemie reversibilă la întreruperea
tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi hipertensiunii
renovasculare.
Rar, a fost raportată creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei.
Studii clinice:
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi la
care s-a administrat perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. În cazul
pacienţilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3
pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo,
mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei
tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
11
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat
în poziţie anti-şoc. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi administrarea angiotensinei II în
perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin
hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi
creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea
activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea
secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de
asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea
sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a
tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii
adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi
metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiunea arterială:
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în
clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
12
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut
pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţa cardiacă:
Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea pre-sarcinii şi post-sarcinii.
Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- reducerea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept,
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea fracţiei cardiace de ejecţie şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studii comparative, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, administrarea
primei doze de perindopril arginină 2,5 mg nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat
cu placebo, cu durata de 4 ani.
În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18
ani, la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril
tosilat 10 mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă.
Global, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu,
tratamentul standard, inclusiv antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere
absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct
de vedere al riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] - p12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
13
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa,
înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
14
Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, dar şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea
insuficienţei renale (clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată
din metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului
stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au
fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale.
La şobolan şi şoarece, în studiile pe termen lung, nu s-a observat efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat,
Amidon de porumb,
Hidrogen carbonat de sodiu,
Amidon de porumb pregelatinizat,
Povidonă K30,
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic – parţial hidrolizat,
Dioxid de titan (E171),
Macrogol 3350,
Talc,
Indigotină,
Albastru briliant FCF,
Oxid galben de fer (E172),
Galben de chinolină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
28 luni.
A se utiliza în termen de 100 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
15
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru depozitare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Perindopril tosilat Teva 5 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 10, 30, 60, 90, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.
Perindopril tosilat Teva 10 mg - Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 30, 60, 90, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5290/2013/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5290/2013/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5290/2013/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5290/2013/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate
5290/2013/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate
5290/2013/06 ambalaj cu 100 comprimate filmate
5291/2013/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate
5291/2013/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate
5291/2013/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate
5291/2013/04 ambalaj cu 90 (3x30) comprimate filmate
5291/2013/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
