RISEDRONAT AUROBINDO 35 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Aurobindo 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,4 mg).
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 172,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, marcate cu „F27” pe una din feţe
şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru scăderea riscului de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză diagnosticate, pentru scăderea riscului de fractură de şold
(vezi pct. 5.1).
- Tratamentul osteoporozei la bărbaţi care prezintă risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată pentru adulţi este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe săptămână.
Comprimatul se administrează în aceeaşi zi a săptămânii.
Absorbţia risedronatului sodic este influenţată de aportul de alimente, de aceea, pentru a asigura absorbţia
adecvată, pacienţilor li se va administra Risedronat Aurobindo 35 mg:
Înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de ingestia oricărui aliment, administrarea altui
medicament sau consumul unei băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă.
Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul în care uită administrarea unei doze, să ia un comprimat Risedronat
Aurobindo 35 mg în ziua în care îşi aduc aminte de faptul că trebuiau să ia comprimatul respectiv.
2
Pacienţii trebuie să revină apoi la schema de administrare săptămânală a comprimatului, în ziua în care
luau de regulă comprimatul. Nu trebuie administrate două comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Aurobindo 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un
pahar cu apă plată (> 120 ml). Pacienţii nu trebuie să se aşeze în decubit timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării
Risedronat Aurobindo 35 mg , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la pacienţii vârstnici (> 60 ani), comparativ cu subiecţii mai tineri. De asemenea, acest fapt a fost
observat la pacientele foarte în vârstă, aflate în postmenopauză, cu vârsta de 75 de ani şi peste.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului de sodiu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi.
- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 80 ani) sunt
limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârz
ie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
la pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce se administrează
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu probleme esofagiene active sau recente sau cu
probleme ale tractului gastro-intestinal superior (inclusiv esofagul Barrett).
3
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacienţilor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
lt medical imediat dacă prezintă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu Risedronat Aurobindo 35 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Aurobindo 35 mg.
S-a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală
(inclusiv osteomielită), la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament, ce includeau
bifosfonaţi cu administrare mai ales intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi de asemenea,
prin chimioterapie şi administrare de corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza
maxilarului la pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu
bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul
că, în cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, în
funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice ale femurului
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. De asemenea, a fost raportată, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze apariţia durerii la nivelul
coapselor, şoldului sau abdomenului, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea existenţei unei fracturi incomplete de femur.
În cazul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu boli ereditare rare cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit
de lactază (sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, însă în cursul studiilor clinice nu s-au raportat
interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente. În studiile de fază III referitoare la osteoporoză,
efectuate cu risedronat de sodiu administrat zilnic, utilizarea concomitentă de acid acetilsalicilic sau
antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de 33% şi, respectiv, 45% din pacienţi. Într-un studiu de
fază III cu administrare de risedronat de sodiu o dată pe săptămână, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de
57% şi, respectiv, 40% din pacienţi. La pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu care utilizau concomitent în
mod regulat acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână),
incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea
observată la pacienţii din grupul de control.
Dacă este considerat adecvat, risedronatul de sodiu poate fi administrat concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică (doar la femei).
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu este metabolizat sistemic, nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P
450 şi se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut.
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în laptele
matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la moderată şi
nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază III, efectuate la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, care au fost tratate până la 36 de luni cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n=5020) sau la care
s-a administrat placebo (n=5048) şi considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea
risedronatului de sodiu sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (frecvenţele faţă de
placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (>1/1000 şi < 1/100); rare (>1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
5
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări ale urechii și labirintului:
Foarte rare: osteonecroza canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%), disfagie
(0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2% comparativ cu
0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo-scheletice(2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
* Fără incidenţe relevante în studiile de osteoporoză de fază III; frecvenţa se bazează pe evenimente
adverse/investigaţii de laborator/reevalauarea constatărilor din cadrul studiilor clinice anterioare.
În cadrul unui studiu multicentric, cu duratata de un an, dublu-orb, care a comparat administrarea de
risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n = 480) cu utilizarea de risedronat de sodiu 35 mg pe săptămână (n =
485), la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilurile aprobate de siguranţă şi tolerabilitate au
fost similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de către
investigatori posibil sau probabil legate de medicamente (incidenţă mai mare în grupul tratat cu risedronat
de sodiu 35 mg sodiu, comparativ cu grupul tratat cu risedronat de sodiu 5 mg): tulburări gastro-intestinale
(1,6% comparativ cu 1,0%) şi durere (1,2% comparativ cu 0,8%).
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilurile globale de siguranţă şi
tolerabilitate au fost similare între grupurile de tratament şi grupurile la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate anterior la femei.
Investigaţii diagnostice: la unii pacienţi, a fost raportată scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi
uşoară a valorilor concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare
Tulburări oculare :
Frecvenţă necunoscută: irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: fracturi femurale subtrohanteriene atipice şi diafizare (reacţie adversă a clasei
bifosfonaţilor)
Frecvenţă necunoscută: osteonecroza maxilarului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie cutanată
generalizată şi reacţii buloase la nivel cutanat, severe în anumite cazuri, incluzând raportări izolate de
sindrom Stevens Johnson şi necroliză toxică epidermică şi vasculită leucocitoclastică
6
Frecvenţă necunoscută: alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvenţă necunoscută: reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
Frecvenţă necunoscută: tulburări hepatice severe. În majoritatea cazurilor raportate, pacienţii au fost trataţi
şi cu alte medicamente cunoscute a produce tulburări hepatice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
În urma unui supradozaj masiv este de aşteptat o reducere a concentraţiei plasmatice a calciului. De
asemenea, la unii dintre aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Pentru a lega risedronatul şi a reduce absorbţia de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau antiacide
care conţin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile unor supradozaje masive se poate lua în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu care nu a fost absorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care afectează structura şi mineralizarea osului, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA07
Risedronatul de sodiu este un bifosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turnover-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor
şi mineralizarea osoasă sunt păstrate. În studiile preclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică
activitate antiosteoclastică şi antiresorbtivă, precum şi o creştere dependentă de doză a masei osoase şi a
rezistenţei biomecanice a scheletului. Acţiunea risedronatului de sodiu a fost confirmată în timpul studiilor
clinice şi farmacodinamice şi prin măsurarea markerilor biochimici pentru turnover-ul osos. În studiile
markerilor biochimici ai metabolismului
osos a fost observată în decurs de 1 lună şi a atins valoarea maximă în 3 – 6 luni. După 12 luni de
administrare, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost similară în cazul
utilizării de risedronat de sodiu 35 mg o dată pe săptămână şi de risedronat de sodiu 5 mg pe zi.
Într-un studiu clinic efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, scăderea markerilor biochimici ai turnover-ului
osos a fost observată cel mai devreme la 3 luni şi a continuat să fie observată la 24 de luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
O serie de factori de risc sunt asociaţi cu osteoporoza postmenopauză, incluzând scăderea masei osoase,
scăderea densităţii minerale osoase, menopauză precoce, antecedente tabagice şi istoric familial de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei sunt fracturile. Riscul de fracturi creşte cu numărul
factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra modificarii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare,
utilizarea de risedronatul de sodiu 35 mg administrat o dată pe săptămână (n = 485) s-a dovedit a fi
echivalentă cu administrarea de risedronat 5 mg pe zi (n = 480).
Programul de cercetare clinică pentru risedronatul de sodiu administrat o dată pe zi, a studiat efectul
7
risedronatului de sodiu asupra riscului producerii de fracturi vertebrale şi de şold, şi a inclus femei intrate
recent sau mai demult la postmenopauză, cu şi fără fractură. A fost studiată administrarea zilnică de doze
de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg şi, la toate grupurile, inclusiv la grupurile de control, s-a administrat calciu
şi vitamina D (dacă valorile concentraţiilor plasmatice iniţiale erau reduse). Riscul absolut şi riscul relativ
de noi fracturi vertebrale şi de şold a fost estimat prin utilizarea unei analize a timpului până la producerea
primului eveniment.
Două studii placebo controlate (n = 3661) au inclus femei aflate în postmenopauză, cu vârsta sub 85 de
ani, cu fracturi vertebrale la momentul iniţial. Risedronatul de sodiu 5 mg administrat zilnic timp de 3 ani
a redus riscul relativ de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile cu cel puţin 2
sau cel puţin o fractură vertebrală, reducerea riscului relativ a fost de 49% şi, respectiv, de 41% (incidenţa
de noi fracturi vertebrale în grupul de tratament cu risedronat de sodiu a fost de 18,1% şi 11,3% şi,
respectiv, de 29,0% şi 16,3% în grupul la care s-a administrat placebo). Efectul tratamentului a fost
observat încă de la sfârşitul primului an de tratament. De asemenea, beneficiile au fost demonstrate la
femei cu fracturi multiple la momentul iniţial. De asemenea, risedronatul de sodiu 5 mg administrat zilnic
a redus pierderea de înălţime anuală, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii ulerioare, placebo controlate, au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârsta peste 70
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul iniţial. Au fost înrolate femei cu vârsta între 70-79 ani cu
Scorul T DMO < -3 SD la nivelul colului femural (media producătorului, adică -2,5 DS folosind
NHANES III) şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Femeile ≥ 80 ani au putut fi înscrise pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc non-scheletic pentru fractură de şold sau pe baza densităţii
minerale osoase mici la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică de eficacitate a risedronatului faţă
de placebo este atinsă doar atunci când cele două grupuri de tratament cu doza de risedronat de sodiu 2,5
mg şi respectiv cu doza de risedronat de sodiu 5 mg sunt analizate împreună. Următoarele rezultate sunt
bazate numai pe o analiză ulterioară a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a
osteoporozei:
-
În subgrupul de pacienţi cu scorul T DMO ≤-2,5 DS la nivelul colului femural (NHANES III) şi
cel puţin o fractură vertebrală la momentul iniţial, risedronatul de sodiu administrat timp de 3 ani a redus
riscul fracturilor de şold cu 46% faţă de grupul de control (incidenţa fracturilor de şold în grupurile de
tratament cu dozele de risedronat de sodiu de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%,
comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a administrat placebo); Datele sugerează că o protecţie mult mai
limitată decât cea menţionată, poate fi observată la pacienţii foarte vârstnici (≥ 80 ani). Aceasta poate fi
determinată de importanţa crescută, odată cu creşterea vârstei, a factorilor non-scheletici pentru fractura de
şold.
- În aceste studii, datele analizate drept criteriu de evaluare final secundar au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacienţii cu DMO redusă la nivelul colului femural, fără fracturi
vertebrale şi la pacienţii cu DMO redusă la nivelul colului femural, cu sau fără fracturi vertebrale.
Doza de risedronat de sodiu 5 mg, administrată zilnic timp de 3 ani, a crescut densitatea minerală osoasă
(DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului, articulaţiei pumnului şi a
menţinut normală densitatea osoasă la nivelul porţiunii mediane a diafizei radiusului, faţă de grupul de
control.
În primul an după oprirea tratamentului cu risedronat de sodiu 5 mg administrat timp de 3 ani s-a observat
reversibilitatea rapidă a efectului de supresie al risedronatului asupra turnover-ului osos.
Probele de ţesut obţinute prin biopsie osoasă prelevate de la femei în aflate postmenopauză tratate
cu risedronat de sodiu 5 mg zilnic, timp de 2-3 ani, au arătat o scădere moderată, anticipată, a
turnover-ului osos. Substanţa osoasă sintetizată pe parcursul tratamentului cu risedronat de sodiu a
8
avut structură normală lamelară şi a prezentat mineralizare normală. Aceste date, împreună cu
incidenţa scăzută a fracturilor vertebrale legate de osteoporoză la femei cu osteoporoză, nu par să
indice efecte negative asupra calităţii osoase.
Constatările endoscopice de la un număr de pacienţi cu simptomatologie gastro-intestinală moderată până
la severă, în ambele grupuri de pacienţi (pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu şi pacienţii din grupul de
control), nu au evidenţiat ulcer gastric, ulcer duodenal sau leziuni esofagiane induse de tratament, deşi
duodenita a fost observată mai puţin frecvent în grupul la care s-a administat risedronat de sodiu.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 284 pacienţi (risedronat de
sodiu 35 mg, n = 191), risedronatul de sodiu 35 mg administrat o dată pe săptămână, a demonstrat
eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 până la 84 de ani). La toţi pacienţii s-a
administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Creşterea DMO a fost observată încă din primele 6 luni de la iniţierea tratamentului cu risedronat de
sodiu. Doza de risedronat de sodiu 35 mg administrată o dată pe săptămână a determinat o creştere
însemnată a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, după 2 ani de tratament. Eficacitatea antifractură nu
a fost demonstrată în acest studiu.
Efectul la nivel osos (creşterea DMO şi scăderea valorilor markerilor turnover-ului osos) pentru risedronat
de sodiu este similar la bărbaţi şi femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu sunt investigate într-un studiu clinic în curs de desfăşurare
efectuat la copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu osteogenesis imperfecta. După
finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-oarbă, controlată cu placebo, s-a demonstrat o
creştere statistic semnificativă a scorului DMO, la nivelul coloanei vertebrale lombare, la grupul la care s-
a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, a fost identificat un
număr crescut, de cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată prin radiografie), la
grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. În general,
rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: absorbţia după administrarea pe cale orală a unei doze este relativ rapidă (t
max aproximativ 1
oră) şi este independentă de doză pentru intervalul de doze studiat (2,5 – 30 mg). Biodisponibilitatea
medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu este administrat cu alimente.
Biodisponibilitatea este similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: la om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului de sodiu.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 de ore, iar
85% din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 de zile. Clearance-ul renal mediu este
de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, posibil,
clearance-ului determinat de adsorbţia osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţia
plasmatică şi există o relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei.
9
Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentraţie
plasmatică-timp, după administrarea orală, indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizatori de acid acetilsalicilic/antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cazul pacienţilor trataţi cu risedronat de sodiu care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea observată la
pacienţii din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidenţiate în principal prin creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice,
asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Toxicitatea la nivelul testiculelor s-a observat la şobolan şi câine la expuneri considerate în exces faţă de
expunerea terapeutică la om. La rozătoare au fost observate frecvent evenimente dependente de doză, cu
iritare a căilor respiratorii superioare. Efecte similare s-au
De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte nocive la nivelul
tractului respirator inferior, deşi semnificaţia clinică a acestor constatări este neclară. În studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică, au fost observate
modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetal la şobolanii trataţi, şi hipocalcemie şi
mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă de teratogeneză în
cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan şi de doze de 10 mg/kg şi zi la iepure, deşi datele
sunt disponibile numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea de doze
mai mari. Studiile de genotoxicitate şi de carcinogeneză nu au evidenţiat eventualele riscuri speciale
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
10
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere transparente din PVC-PE-PVdC/Al care conţin 1, 2, 4, 10, 12 sau 16 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6029/2013/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Aurobindo 35 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 35 mg (echivalent cu acid risedronic 32,4 mg).
Excipienţi:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 172,2 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, marcate cu „F27” pe una din feţe
şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru scăderea riscului de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză diagnosticate, pentru scăderea riscului de fractură de şold
(vezi pct. 5.1).
- Tratamentul osteoporozei la bărbaţi care prezintă risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată pentru adulţi este de un comprimat de 35 mg, administrat oral, o dată pe săptămână.
Comprimatul se administrează în aceeaşi zi a săptămânii.
Absorbţia risedronatului sodic este influenţată de aportul de alimente, de aceea, pentru a asigura absorbţia
adecvată, pacienţilor li se va administra Risedronat Aurobindo 35 mg:
Înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de ingestia oricărui aliment, administrarea altui
medicament sau consumul unei băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă.
Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul în care uită administrarea unei doze, să ia un comprimat Risedronat
Aurobindo 35 mg în ziua în care îşi aduc aminte de faptul că trebuiau să ia comprimatul respectiv.
2
Pacienţii trebuie să revină apoi la schema de administrare săptămânală a comprimatului, în ziua în care
luau de regulă comprimatul. Nu trebuie administrate două comprimate în aceeaşi zi.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi nu trebuie supt sau mestecat. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Aurobindo 35 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un
pahar cu apă plată (> 120 ml). Pacienţii nu trebuie să se aşeze în decubit timp de 30 de minute după
administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare, dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării
Risedronat Aurobindo 35 mg , pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au fost
similare la pacienţii vârstnici (> 60 ani), comparativ cu subiecţii mai tineri. De asemenea, acest fapt a fost
observat la pacientele foarte în vârstă, aflate în postmenopauză, cu vârsta de 75 de ani şi peste.
Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată. Utilizarea risedronatului de sodiu este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi.
- Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
- Sarcină şi alăptare.
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 80 ani) sunt
limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulceraţii gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacienţii cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârz
ie tranzitul sau golirea esofagiană, de
exemplu stricturi sau acalazie.
la pacienţii care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce se administrează
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la pacienţi cu probleme esofagiene active sau recente sau cu
probleme ale tractului gastro-intestinal superior (inclusiv esofagul Barrett).
3
Medicii care prescriu medicamentul trebuie să sublinieze pacienţilor importanţa respectării
instrucţiunilor de utilizare şi acordării atenţiei oricăror semne şi simptome ale unei posibile reacţii
lt medical imediat dacă prezintă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, durere la deglutiţie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de a începe tratamentul cu Risedronat Aurobindo 35 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză D)
trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Aurobindo 35 mg.
S-a raportat osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală
(inclusiv osteomielită), la pacienţii cu neoplasm care utilizau scheme de tratament, ce includeau
bifosfonaţi cu administrare mai ales intravenoasă. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi de asemenea,
prin chimioterapie şi administrare de corticosteroizi. De asemenea, a fost raportată osteonecroza
maxilarului la pacienţii cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.
La pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului, aceşti pacienţi trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu
bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Nu există date disponibile care să sugereze faptul
că, în cazul pacienţilor care necesită intervenţii stomatologice, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi
reduce riscul de osteonecroză a maxilarului.
Abordarea terapeutică pentru fiecare pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, în
funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi atipice ale femurului
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. De asemenea, a fost raportată, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze apariţia durerii la nivelul
coapselor, şoldului sau abdomenului, iar fiecare pacient care prezintă asemenea simptome trebuie evaluat
pentru diagnosticarea existenţei unei fracturi incomplete de femur.
În cazul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu boli ereditare rare cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit
de lactază (sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune, însă în cursul studiilor clinice nu s-au raportat
interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente. În studiile de fază III referitoare la osteoporoză,
efectuate cu risedronat de sodiu administrat zilnic, utilizarea concomitentă de acid acetilsalicilic sau
antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de 33% şi, respectiv, 45% din pacienţi. Într-un studiu de
fază III cu administrare de risedronat de sodiu o dată pe săptămână, efectuat la femei aflate în
postmenopauză, utilizarea de acid acetilsalicilic sau de antiinflamatoare nesteroidiene a fost raportată de
57% şi, respectiv, 40% din pacienţi. La pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu care utilizau concomitent în
mod regulat acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână),
incidenţa evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea
observată la pacienţii din grupul de control.
Dacă este considerat adecvat, risedronatul de sodiu poate fi administrat concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică (doar la femei).
Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fier şi aluminiu) interferă cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu este metabolizat sistemic, nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P
450 şi se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea risedronatului de sodiu la gravide. Studiile la animale au
demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este
necunoscut.
Studiile efectuate la animale au indicat faptul că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în laptele
matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost studiat în studii clinice de fază III, care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea reacţiilor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la moderată şi
nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază III, efectuate la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, care au fost tratate până la 36 de luni cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n=5020) sau la care
s-a administrat placebo (n=5048) şi considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea
risedronatului de sodiu sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie (frecvenţele faţă de
placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi < 1/10); mai puţin
frecvente (>1/1000 şi < 1/100); rare (>1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% comparativ cu 1,4%)
5
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări ale urechii și labirintului:
Foarte rare: osteonecroza canalului auditiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților)
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% comparativ cu 4,8%), dispepsie (4,5% comparativ cu 4,1%), greaţă (4,3%
comparativ cu 4,0%), dureri abdominale (3,5% comparativ cu 3,3%), diaree (3,0% comparativ cu 2,7%)
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% comparativ cu 0,7%), esofagită (0,9% comparativ cu 0,9%), disfagie
(0,4% comparativ cu 0,2%), duodenită (0,2% comparativ cu 0,1%), ulcer esofagian (0,2% comparativ cu
0,2%)
Rare: glosită (<0,1% comparativ cu 0,1%), strictură esofagiană (<0,1% comparativ cu 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri musculo-scheletice(2,1% comparativ cu 1,9%)
Investigaţii diagnostice:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
* Fără incidenţe relevante în studiile de osteoporoză de fază III; frecvenţa se bazează pe evenimente
adverse/investigaţii de laborator/reevalauarea constatărilor din cadrul studiilor clinice anterioare.
În cadrul unui studiu multicentric, cu duratata de un an, dublu-orb, care a comparat administrarea de
risedronat de sodiu 5 mg pe zi (n = 480) cu utilizarea de risedronat de sodiu 35 mg pe săptămână (n =
485), la femei aflate în postmenopauză cu osteoporoză, profilurile aprobate de siguranţă şi tolerabilitate au
fost similare. Au fost raportate următoarele evenimente adverse suplimentare, considerate de către
investigatori posibil sau probabil legate de medicamente (incidenţă mai mare în grupul tratat cu risedronat
de sodiu 35 mg sodiu, comparativ cu grupul tratat cu risedronat de sodiu 5 mg): tulburări gastro-intestinale
(1,6% comparativ cu 1,0%) şi durere (1,2% comparativ cu 0,8%).
Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, profilurile globale de siguranţă şi
tolerabilitate au fost similare între grupurile de tratament şi grupurile la care s-a administrat placebo.
Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate anterior la femei.
Investigaţii diagnostice: la unii pacienţi, a fost raportată scăderea precoce, tranzitorie, asimptomatică şi
uşoară a valorilor concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare
Tulburări oculare :
Frecvenţă necunoscută: irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Rare: fracturi femurale subtrohanteriene atipice şi diafizare (reacţie adversă a clasei
bifosfonaţilor)
Frecvenţă necunoscută: osteonecroza maxilarului
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie cutanată
generalizată şi reacţii buloase la nivel cutanat, severe în anumite cazuri, incluzând raportări izolate de
sindrom Stevens Johnson şi necroliză toxică epidermică şi vasculită leucocitoclastică
6
Frecvenţă necunoscută: alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
Frecvenţă necunoscută: reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
Frecvenţă necunoscută: tulburări hepatice severe. În majoritatea cazurilor raportate, pacienţii au fost trataţi
şi cu alte medicamente cunoscute a produce tulburări hepatice.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu risedronat de sodiu.
În urma unui supradozaj masiv este de aşteptat o reducere a concentraţiei plasmatice a calciului. De
asemenea, la unii dintre aceşti pacienţi pot să apară semne şi simptome de hipocalcemie.
Pentru a lega risedronatul şi a reduce absorbţia de risedronat sodic trebuie administrate lapte sau antiacide
care conţin magneziu, calciu sau aluminiu. În cazurile unor supradozaje masive se poate lua în considerare
lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu care nu a fost absorbit.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care afectează structura şi mineralizarea osului, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA07
Risedronatul de sodiu este un bifosfonat piridinilic, care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turnover-ul osos este redus, în timp ce activitatea osteoblastelor
şi mineralizarea osoasă sunt păstrate. În studiile preclinice, risedronatul de sodiu a demonstrat o puternică
activitate antiosteoclastică şi antiresorbtivă, precum şi o creştere dependentă de doză a masei osoase şi a
rezistenţei biomecanice a scheletului. Acţiunea risedronatului de sodiu a fost confirmată în timpul studiilor
clinice şi farmacodinamice şi prin măsurarea markerilor biochimici pentru turnover-ul osos. În studiile
markerilor biochimici ai metabolismului
osos a fost observată în decurs de 1 lună şi a atins valoarea maximă în 3 – 6 luni. După 12 luni de
administrare, scăderea valorilor markerilor biochimici ai turnover-ului osos a fost similară în cazul
utilizării de risedronat de sodiu 35 mg o dată pe săptămână şi de risedronat de sodiu 5 mg pe zi.
Într-un studiu clinic efectuat la bărbaţi cu osteoporoză, scăderea markerilor biochimici ai turnover-ului
osos a fost observată cel mai devreme la 3 luni şi a continuat să fie observată la 24 de luni.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză
O serie de factori de risc sunt asociaţi cu osteoporoza postmenopauză, incluzând scăderea masei osoase,
scăderea densităţii minerale osoase, menopauză precoce, antecedente tabagice şi istoric familial de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei sunt fracturile. Riscul de fracturi creşte cu numărul
factorilor de risc.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric, cu durata de un an, efectuat la femei aflate în postmenopauză cu
osteoporoză, pe baza efectelor asupra modificarii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare,
utilizarea de risedronatul de sodiu 35 mg administrat o dată pe săptămână (n = 485) s-a dovedit a fi
echivalentă cu administrarea de risedronat 5 mg pe zi (n = 480).
Programul de cercetare clinică pentru risedronatul de sodiu administrat o dată pe zi, a studiat efectul
7
risedronatului de sodiu asupra riscului producerii de fracturi vertebrale şi de şold, şi a inclus femei intrate
recent sau mai demult la postmenopauză, cu şi fără fractură. A fost studiată administrarea zilnică de doze
de risedronat de 2,5 mg şi 5 mg şi, la toate grupurile, inclusiv la grupurile de control, s-a administrat calciu
şi vitamina D (dacă valorile concentraţiilor plasmatice iniţiale erau reduse). Riscul absolut şi riscul relativ
de noi fracturi vertebrale şi de şold a fost estimat prin utilizarea unei analize a timpului până la producerea
primului eveniment.
Două studii placebo controlate (n = 3661) au inclus femei aflate în postmenopauză, cu vârsta sub 85 de
ani, cu fracturi vertebrale la momentul iniţial. Risedronatul de sodiu 5 mg administrat zilnic timp de 3 ani
a redus riscul relativ de noi fracturi vertebrale, comparativ cu grupul de control. La femeile cu cel puţin 2
sau cel puţin o fractură vertebrală, reducerea riscului relativ a fost de 49% şi, respectiv, de 41% (incidenţa
de noi fracturi vertebrale în grupul de tratament cu risedronat de sodiu a fost de 18,1% şi 11,3% şi,
respectiv, de 29,0% şi 16,3% în grupul la care s-a administrat placebo). Efectul tratamentului a fost
observat încă de la sfârşitul primului an de tratament. De asemenea, beneficiile au fost demonstrate la
femei cu fracturi multiple la momentul iniţial. De asemenea, risedronatul de sodiu 5 mg administrat zilnic
a redus pierderea de înălţime anuală, comparativ cu grupul de control.
Alte două studii ulerioare, placebo controlate, au inclus femei aflate în postmenopauză cu vârsta peste 70
ani, cu sau fără fracturi vertebrale la momentul iniţial. Au fost înrolate femei cu vârsta între 70-79 ani cu
Scorul T DMO < -3 SD la nivelul colului femural (media producătorului, adică -2,5 DS folosind
NHANES III) şi cel puţin un factor de risc suplimentar. Femeile ≥ 80 ani au putut fi înscrise pe baza
existenţei a cel puţin unui factor de risc non-scheletic pentru fractură de şold sau pe baza densităţii
minerale osoase mici la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică de eficacitate a risedronatului faţă
de placebo este atinsă doar atunci când cele două grupuri de tratament cu doza de risedronat de sodiu 2,5
mg şi respectiv cu doza de risedronat de sodiu 5 mg sunt analizate împreună. Următoarele rezultate sunt
bazate numai pe o analiză ulterioară a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a
osteoporozei:
-
În subgrupul de pacienţi cu scorul T DMO ≤-2,5 DS la nivelul colului femural (NHANES III) şi
cel puţin o fractură vertebrală la momentul iniţial, risedronatul de sodiu administrat timp de 3 ani a redus
riscul fracturilor de şold cu 46% faţă de grupul de control (incidenţa fracturilor de şold în grupurile de
tratament cu dozele de risedronat de sodiu de 2,5 mg şi 5 mg analizate împreună a fost de 3,8%,
comparativ cu 7,4% în grupul la care s-a administrat placebo); Datele sugerează că o protecţie mult mai
limitată decât cea menţionată, poate fi observată la pacienţii foarte vârstnici (≥ 80 ani). Aceasta poate fi
determinată de importanţa crescută, odată cu creşterea vârstei, a factorilor non-scheletici pentru fractura de
şold.
- În aceste studii, datele analizate drept criteriu de evaluare final secundar au indicat o scădere a
riscului de noi fracturi vertebrale la pacienţii cu DMO redusă la nivelul colului femural, fără fracturi
vertebrale şi la pacienţii cu DMO redusă la nivelul colului femural, cu sau fără fracturi vertebrale.
Doza de risedronat de sodiu 5 mg, administrată zilnic timp de 3 ani, a crescut densitatea minerală osoasă
(DMO) la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului, articulaţiei pumnului şi a
menţinut normală densitatea osoasă la nivelul porţiunii mediane a diafizei radiusului, faţă de grupul de
control.
În primul an după oprirea tratamentului cu risedronat de sodiu 5 mg administrat timp de 3 ani s-a observat
reversibilitatea rapidă a efectului de supresie al risedronatului asupra turnover-ului osos.
Probele de ţesut obţinute prin biopsie osoasă prelevate de la femei în aflate postmenopauză tratate
cu risedronat de sodiu 5 mg zilnic, timp de 2-3 ani, au arătat o scădere moderată, anticipată, a
turnover-ului osos. Substanţa osoasă sintetizată pe parcursul tratamentului cu risedronat de sodiu a
8
avut structură normală lamelară şi a prezentat mineralizare normală. Aceste date, împreună cu
incidenţa scăzută a fracturilor vertebrale legate de osteoporoză la femei cu osteoporoză, nu par să
indice efecte negative asupra calităţii osoase.
Constatările endoscopice de la un număr de pacienţi cu simptomatologie gastro-intestinală moderată până
la severă, în ambele grupuri de pacienţi (pacienţii trataţi cu risedronat de sodiu şi pacienţii din grupul de
control), nu au evidenţiat ulcer gastric, ulcer duodenal sau leziuni esofagiane induse de tratament, deşi
duodenita a fost observată mai puţin frecvent în grupul la care s-a administat risedronat de sodiu.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 284 pacienţi (risedronat de
sodiu 35 mg, n = 191), risedronatul de sodiu 35 mg administrat o dată pe săptămână, a demonstrat
eficacitate la bărbaţii cu osteoporoză (cu vârsta cuprinsă între 36 până la 84 de ani). La toţi pacienţii s-a
administrat suplimentar calciu şi vitamina D.
Creşterea DMO a fost observată încă din primele 6 luni de la iniţierea tratamentului cu risedronat de
sodiu. Doza de risedronat de sodiu 35 mg administrată o dată pe săptămână a determinat o creştere
însemnată a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi şoldului,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, după 2 ani de tratament. Eficacitatea antifractură nu
a fost demonstrată în acest studiu.
Efectul la nivel osos (creşterea DMO şi scăderea valorilor markerilor turnover-ului osos) pentru risedronat
de sodiu este similar la bărbaţi şi femei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu sunt investigate într-un studiu clinic în curs de desfăşurare
efectuat la copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu osteogenesis imperfecta. După
finalizarea fazei cu durata de un an, randomizată, dublu-oarbă, controlată cu placebo, s-a demonstrat o
creştere statistic semnificativă a scorului DMO, la nivelul coloanei vertebrale lombare, la grupul la care s-
a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, a fost identificat un
număr crescut, de cel puţin 1 fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată prin radiografie), la
grupul la care s-a administrat risedronat, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. În general,
rezultatele nu susţin utilizarea risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: absorbţia după administrarea pe cale orală a unei doze este relativ rapidă (t
max aproximativ 1
oră) şi este independentă de doză pentru intervalul de doze studiat (2,5 – 30 mg). Biodisponibilitatea
medie în cazul administrării orale a unui comprimat este de 0,63% şi scade atunci când risedronatul de
sodiu este administrat cu alimente.
Biodisponibilitatea este similară la bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: la om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg. Legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: nu există dovezi ale metabolizării sistemice a risedronatului de sodiu.
Eliminare: aproximativ jumătate din doza absorbită este excretată prin urină în decurs de 24 de ore, iar
85% din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 de zile. Clearance-ul renal mediu este
de 105 ml/min, iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind atribuită, posibil,
clearance-ului determinat de adsorbţia osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţia
plasmatică şi există o relaţie liniară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei.
9
Risedronatul de sodiu neabsorbit se elimină nemodificat prin materiile fecale. Profilul concentraţie
plasmatică-timp, după administrarea orală, indică trei faze de eliminare, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 480 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei.
Utilizatori de acid acetilsalicilic/antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
În cazul pacienţilor trataţi cu risedronat de sodiu care utilizează concomitent, în mod regulat, acid
acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa
evenimentelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară cu cea observată la
pacienţii din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate efectuate la şobolan şi câine au fost observate efecte toxice la nivelul ficatului,
dependente de doză, evidenţiate în principal prin creşteri ale valorilor serice ale enzimelor hepatice,
asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Toxicitatea la nivelul testiculelor s-a observat la şobolan şi câine la expuneri considerate în exces faţă de
expunerea terapeutică la om. La rozătoare au fost observate frecvent evenimente dependente de doză, cu
iritare a căilor respiratorii superioare. Efecte similare s-au
De asemenea, în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare, au fost observate efecte nocive la nivelul
tractului respirator inferior, deşi semnificaţia clinică a acestor constatări este neclară. În studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri similare cu expunerea clinică, au fost observate
modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetal la şobolanii trataţi, şi hipocalcemie şi
mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu a existat nicio dovadă de teratogeneză în
cazul administrării de doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan şi de doze de 10 mg/kg şi zi la iepure, deşi datele
sunt disponibile numai pentru un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat testarea de doze
mai mari. Studiile de genotoxicitate şi de carcinogeneză nu au evidenţiat eventualele riscuri speciale
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru.
10
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere transparente din PVC-PE-PVdC/Al care conţin 1, 2, 4, 10, 12 sau 16 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6029/2013/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
