BLASTOMAT 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A ME DICAMENTULUI
Blastomat 5 mg capsule
Blastomat 20 mg capsule
Blastomat 100 mg capsule
Blastomat 140 mg capsule
Blastomat 180 mg capsule
Blastomat 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţ ine temozolomidă 250 mg.
Excipien ți cu efect cunoscut :
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
5 mg: Capsul e gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare verde opac, i mprimate cu 5 pe
corpul capsulei cu cerneală neagră.
20 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare portocalie opac , i mprimate
cu 20 pe corpul c apsulei cu cerneală neagră.
100 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare roşu-violet opac ,
imprimate cu 100 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
140 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de c uloare albastră, opac, imprimate
cu 140 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
180 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare brun opac , imprimate cu
180 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
250 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp şi capac alb opac , i mprimate cu 250 pe corpul capsulei
cu cerneală neagră.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Blastomat capsule este indicat pentru tratamentul:
• pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi
ulterior ca monoterapie
• copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum
sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după t ratamentul
standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Blastomat capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor
cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi punctul 4.4).
Doze
Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Blastomat capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la
6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).
Faz a concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m
2, zilnic, timp de 42 z ile concomitent cu radioterapia focală
(60 Gy administrat ă în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor, dar amânarea sau întreruperea
administrării de TMZ vor fi dec ise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non -
hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la
49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
• număr absol ut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
• număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
• toxicitate non- hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând
alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie
întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate
hematologică şi non- hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării
concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară a TMZa Întrerupere definitivă a TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături)
CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4
a: Tratamentul concomitent cu TMZ poate fi continuat atuncicând toate condiţiile următoare sunt îndeplinite:
număr absol ut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non -hematologică
conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
3
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente de TMZ + RT, TMZ se administrează
pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2, o dată
pe zi , timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2
dacă toxicit atea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi
vărsături), număr ul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr ul de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă
doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie cre scută nici în ciclurile următoare. Odată crescută,
doza va fi menţinută la 200 mg/m
2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor , cu excepţia situaţiilor
în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie
trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (la 21 zile după administrarea
prim ei doz e de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2.Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Nivelul dozei Doza de TMZ
(mg/m2 şi zi)
Remarci
–1 100 Reducere din cauza toxicităţii
anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în
absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel a dozei TMZa Întrerupere definitivă a TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături)
CTC Grad 3 CTC Grad 4b
a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
• nivelul de reducere a dozei de - 1 (100 mg/m
2) încă determ ină toxicitate inacceptabilă
• acelaşi Grad 3 de toxicitate non- hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare
după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau
progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m
2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului , urmate de
23 zile de întrerupere a tratamentului ( total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior cu chimioterapie, doza
iniţială este de 150 mg/m
2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2, o dată pe zi în cel de -al doilea ciclu, pe
o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi punct ul 4.4).
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat ă numai în tratamentul glioamelor maligne
recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii şi adolescenţi este fo arte limitată (vezi pct. 4.4 şi
5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există
date disponibile.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
4
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor
farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de
insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul
administrării TMZ l a aceşti pacienţi.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani,
clearance- ul TMZ nu este influenţat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în vârstă
(> 70 d e ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi punctul 4.4).
Mod de administrare
Blastomat capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu t rebuie să fie deschise sau mestecate.
Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi punctul 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii specia le pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii c ărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într -un studiu pilot pentru regimul prelungit de
42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis
jirovecii
(PP J). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii c ărora li se administrează TMZ
concomitent cu RT în cad rul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) , indiferent de numărul de
limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la re zolvarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se admi nistrează în regimuri cu durată mai
lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii c ărora li se administrează steroizi trebuie
urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul de tratament utilizat. Au fost raportate ca zuri de
insuficiență respiratorie fatală la pacienți tratați cu TMZ, în special în combinație cu dexametazon ă sau alți
steroizi.
Hepatotoxicitate
La pacienții tratați cu TMZ, a fost raportată afetare hepacică, inclusiv insuficiență hepatică fatală, (vezi pct
4.8). Înaintea inițierii tratamentului ar trebui aefectuate testele de bază privind funcționarea ficatului. Dacă se
obțin date anormale, inaintea inițierii tratamentului cu temozolomidă medicii ar trebui să evelueze raportul
risc/ beneficiu, inclusiv p otențialul de apariție a insuficienței hepatice fatale. Pentru pacienții în ciclu de
tratament de 42 de săptămâni, ar trebui repetate testele de funcționare a ficatului la mijlocul perioadei de
tratament. Pentru toți pacienții cu afectare severă a ficatulu i, medicii ar trebui să evalueze raportul risc/
beneficiu privind continuarea tratamentului. La câteva săptămâni sau mai mult de la ultimul tratament cu
temozolomidă poate apare toxicitate la nivelul ficatului.
Tumo ri maligne
5
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare, inclusiv
leucemie mieloidă (vezi punctul 4.8).
T ratament antiemetic
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Tratamentul antiemetic poate fi administrat
înainte sa u după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în
mod expres recomandată pe dur ata fazei de monoterapie.
Pacie nţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile de tratament anterioare pot necesita
adminis trarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prez enta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la
administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplasti ce, inclusiv carbamazepină,
fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie
întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x
109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima
doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN
> 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Da că NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de
trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile de tratament, în următorul ciclu doza trebuie
să fie redusă cu un nivel (vezi punctul 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/ m2.
Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.
Copii şi adolescenţ i
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de
vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 ş i 5.1).
Pacienţi vâ rstnici (> 70 de ani)
Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei
mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială atunci când se administrează TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacienţi de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la
administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tra tamentului (vezi punctul 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într -un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ concomitent cu ranitidină nu a modificat mărimea
absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă
(MTIC).
6
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate
fi exclusă, Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
a dministrarea concomitent ă de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron,
ant agonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance -ul TMZ. A dministrarea concomitentă
cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance -ului TMZ.
Nu s -au efectuat studii pentru determinarea efectu lui TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente
(vezi punctul 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei
mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s -au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene
şi/sau tox icitate fetală (vezi punctul 5.3). Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În
cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului
potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu s e cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Fem eile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pent ru a evita
sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să
utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administarea ultimei doze şi vor
fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, d in cauza riscului
instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării de
oboseală şi somnolenţă prezente (vezi punctul 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa clinică
La pacienţii trat aţi cu TMZ, fie în asociere cu RT , fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform
nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate
7
foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi fatigabilitate. Convulsiile au
fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s -a administrat
monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom
multiform nou diagnosticat la care s -a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca
monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost
raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor
investigaţiilor de laborator de grad 3- 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoare a c onvenţie : foarte frecvente (≥ 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi
foarte rare ( < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diag nosticat pe durata
tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a
monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi organe TMZ + RT concomitentă
n=288*
Monoterapie cu TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, herpes simplex, infectare
a leziunilor, faringită, candidoză
orală
Infecţii, candidoză orală
Mai puţin frecvente Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie
Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
leucopenie
Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Hipopotasemie, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate
Hiperglicemie, creştere în greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie,
halucinaţii
Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, disfazie,
8
tulburări de concentrare,
neuropatie, parestezie, tulburări de
vorbire, tremor
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie, neuropatie periferică,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemip areză,
ataxie, tulburări ale percepţiei,
disfazie, tulburări de mers,
hiperestezie, hipoestezie, tulburări
neurologice (NOS), neuropatie
periferică
Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere
înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducere a acuităţii
vizuale, tulburări de vedere,
tulburări de câmp vizual, durere
oculară
Reducere a acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie
Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare
Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală,
hipertensiune arterială
Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală
Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri
abdominale, dispepsie, disfagie
Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerorostomie
Mai puţin frecvente: Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastro -intestinale (NOS),
gastro-enterită, hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem,
prurit
xerodermie, prurit
Mai puţin frecvente: Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, tulburări de
pigmentare
Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo- scheletică,
mialgie
Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere Miopatie, dorsalgie
9
musculo-scheletică, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului
Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin frecvente: Astenie, hiperemie facială,
bufeuri, agravare a stării actuale,
frisoan e, decolorare a limbii,
parosmie, sete
Astenie, edem facial, durere,
agravare a stării actuale, friso ane ,
tulburări dentare, pervertire a
gustului
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice,
Gamma GT, AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s -a u administrat TMZ + RT
Rezultatele investigaţiilor de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare
a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale
ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent
sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente
neutropenice la 8% din tre pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s -a administrat TMZ s -au observat
anomalii ale tr ombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările
gastro -intestinale, în special gre aţa (43%) şi vărsăturile (36%).
Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie
autolimita nte, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard . Incidenţa de greaţă severă şi vărsături
a fost de 4%.
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau
progresive cât şi în urma comercializării TMZ.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4),
trombocitopenie (grad 3-4)
Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie
10
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Foarte rare: Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frisoane, stare generală de rău, durere,
pervertire a gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
Rezultatele investigaţiilor de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi
pentru gliom malign. Ace stea au dus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la
8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându- se, de obicei, în cursul
primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost
rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s -au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă.
Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucop eniei poate
creşte riscul de infecţii.
Sex
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într -un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi
169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de se x feminin
şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S -au înregistrat rate mai mari
de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l),
9% comparativ cu 3%, la femei c omparativ cu bărbaţii, în cursul primei cure de tratament. Într -un set de date
provenite de la 400 subiecţi cu gliom recurent, neutropenia de Grad 4 s -a înregistrat la 8% în rândul
subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculi n, iar trombocitopenia de Grad 4
s -a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în c ursul
primei cure de tratament. Într -un studiu care a inclus 288 subiecţi cu glioblastom multiform recent
diagnostic at, neutropenia de Grad 4 s -a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s- a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex
feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în c ursul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu
gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într -un regim de
administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca
toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a
fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacții adverse grave au fost identificate după punerea pe piață:
Tabel 6. Sumarul reacțiilor adverse raportate după punerea pe piată*
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
Foarte rare: Pancitopenie prelungită, anemie apastică†
11
Neoplasm benign, malign și nespecificat
Foarte rare: Sindrom mielodisplastic (SMD), melanoame
secundare, inclusive leucemie mieloidă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte rare: Pneumonie interstițială/pneumonie, fibroză
pulmonară, insuficiență respiratorie†
Tulburări hepatobiliare
Necunoscută: Creșterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie,
colestază, hepatită, afectare hepatică,insuficiență
hepatică†
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: Necroliză epidermică coxică, sindrom Stevens-
Johnson
Evenimente clasificate după Sistem Organ Clasă și utilizarea de după punerea pe piață
†Inclusiv cazuri cu final fatal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi s- au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile).
Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie
mai severă la doze mai mari. Un pacient a utiliz at un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de
peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi
deces. S -au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza recomandată timp de m ai mult de 5 zile de
tratament (până la 64 zile) cu apariţia de reacţii adverse care au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie,
în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare
hematologică. D acă este necesar, trebuie să fie administrat tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH -ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ
monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată în
principal de alchilarea guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară care apare şi în poziţia N7. Se
presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastoame multiforme nou diagnosticate
A fost randomizat un număr t otal de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai
RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s -a administrat concomitent TMZ (75 mg/m
2) o dată pe zi,
12
începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată
de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri,
începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au fost trataţi numai cu RT. A fost
necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii (PP J) pe durata perioadei de asociere TMZ
+ RT.
TMZ a fost administrată ca t ratament adjuvant pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în
braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-
rank pSPK] ≥ 70), progresiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii
clinice efectuate cu TMZ administrată oral. Un studiu a fost non- comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29%
fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă,
randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre
aceştia fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l -a
constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin RM N sau prin
urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non- comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%,
supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni.
Rata de răspuns evidenţiată obiect iv (RRO) prin RMN a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SP B la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o SPB
medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ
şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au
13
supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu
procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care fuseseră anterior trataţi cu
chimioterapie s -a semnalat u n beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost
favorabile în cazul pacienţilor trataţi cu TMZ, faţă de cei cărora li s- a administrat procarbazină. Timpii medii
până la progresie au variat între 0,7 şi 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = <
0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
Într -un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată
pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, SPB median la 6 luni a fost
de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de
răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost d e 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie
de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s -a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără
evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni,
s imilară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia eligibilă histologic, rezultatele
privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status
fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţire a calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom de
trunchi cerebral recurent sau astrocitom de gr ad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de
5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizat ă spontan, în principal în metaboliţi activi , 3-metil- (triazen -
1il)imidazol -4 -carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5- amino-imidazol -4 -carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul a ctiv alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată mai
ales de alchil area ADN, în principal la poziţiile O
6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la
MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo , t
1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându- se concentraţiile plasmatice maxime la
numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu cuprins între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea
orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într -o perioadă de 7 zile postadministrare a fost de
0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşt eptat să
interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET efectuate la om
şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato -encefalică şi este prezentă în LCR.
Penetrarea în LCR a fost confi rmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a
fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Pr incipala cale de eliminare a 14C este
renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina
din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5- aminoimidazol-4 - carboxamid (AIC) sau ca
14
metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance -ul plasmatic,
volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatic ă sunt independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grup e de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance- ul
plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatic ă uşoară spre moderată au
fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii
pediatrici decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m
2 şi pe ciclu atât la copii,
cât şi la ad ulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile,
urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în ca re s-a
manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la
doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de
degenerescenţă retiniană. Maj oritatea manifestărilor toxice s -au dovedit a fi de tip reversibil, cu excepţia
evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa
retinei. Totuşi, având în vedere faptul că dozele implicate în degener escenţa retinei se încadrau în valorile
dozei letale şi nu s -au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată
a avea relevanţă clinică.
TMZ este un medicament alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ e ste mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului
de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În
studi ul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri de tratament, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv
carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu
s -au semnalat tumori sau modificări pre -neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele
oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului.
Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un medicament alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele
Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză anhidră
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Acid tartric
Acid stearic
Înveliş ul capsulei, mărimea 0:
5 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină – FD&C Albastru2 (E132)
20 mg:
Gelatin ă
Dioxid de titan (E171)
15
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină – FD&C Albastru 2 (E132)
140 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină – FD&C Albastru 2 (E132
180 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră
Şelac
Propilenglicol
Apă purificată
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane PE ÎD: 2 ani
Plicuri:
5 mg: 18 luni
20 mg 100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstra re
Flacoane
A se păstra la temperaturi sub 30° C
A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se ţine flaconul bine închis.
Plicuri
5 mg, 20 mg: A se păstra la temperaturi sub 25° C
100 mg, 140 mg , 180 mg şi 250 mg: A se păstra la temperaturi sub 30°C
16
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flaco n securizat pentru copii, fabricat din polietilenă de înaltă densitate, opac, de culoare albă, cu capac din
polipropilenă , prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant, conţinând 5 capsule.
Plicuri din hârtie din polietilenă de joasă densitate (stratul exterior), aluminiu şi copolimer de etilenă -acid
acrilic ( stratul interior). Fiecare plic conţine 1 capsulă şi este furnizat într -o cuti e de carton.
Cutia conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerc ializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Capsulele nu trebuie deschise. Dacă o capsulă este deteriorată, trebuie evitat contactul pulberei din interior
cu pielea sau cu mucoasele. Dacă temozolomida intră în contact cu pielea sau mucoasele, a se spăla bine şi
imediat cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie informaţi să nu păstreze capsulele la îndem âna sau în raza vizuală a copiilor, ci de preferat
într -un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi fatală pentru copii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5272/2012/01- 03
5273/2012/01- 03
5274/2012/01- 03
5275/2012/01- 03
5276/2012/01- 03
5277/2012/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A ME DICAMENTULUI
Blastomat 5 mg capsule
Blastomat 20 mg capsule
Blastomat 100 mg capsule
Blastomat 140 mg capsule
Blastomat 180 mg capsule
Blastomat 250 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţ ine temozolomidă 250 mg.
Excipien ți cu efect cunoscut :
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
5 mg: Capsul e gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare verde opac, i mprimate cu 5 pe
corpul capsulei cu cerneală neagră.
20 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare portocalie opac , i mprimate
cu 20 pe corpul c apsulei cu cerneală neagră.
100 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare roşu-violet opac ,
imprimate cu 100 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
140 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de c uloare albastră, opac, imprimate
cu 140 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
180 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp alb opac şi capac de culoare brun opac , imprimate cu
180 pe corpul capsulei cu cerneală neagră.
250 mg: Capsule gelatinoase, de m ărimea 0, cu corp şi capac alb opac , i mprimate cu 250 pe corpul capsulei
cu cerneală neagră.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Blastomat capsule este indicat pentru tratamentul:
• pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi
ulterior ca monoterapie
• copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne, cum
sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după t ratamentul
standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Blastomat capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor
cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi punctul 4.4).
Doze
Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Blastomat capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la
6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie).
Faz a concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m
2, zilnic, timp de 42 z ile concomitent cu radioterapia focală
(60 Gy administrat ă în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor, dar amânarea sau întreruperea
administrării de TMZ vor fi dec ise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologice şi non -
hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei concomitente de 42 zile (până la
49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
• număr absol ut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
• număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
• toxicitate non- hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând
alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ trebuie
întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate
hematologică şi non- hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării
concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară a TMZa Întrerupere definitivă a TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături)
CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4
a: Tratamentul concomitent cu TMZ poate fi continuat atuncicând toate condiţiile următoare sunt îndeplinite:
număr absol ut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non -hematologică
conform CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
3
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente de TMZ + RT, TMZ se administrează
pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2, o dată
pe zi , timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se creşte la 200 mg/m2
dacă toxicit atea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi
vărsături), număr ul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şi număr ul de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă
doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie cre scută nici în ciclurile următoare. Odată crescută,
doza va fi menţinută la 200 mg/m
2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui ciclu următor , cu excepţia situaţiilor
în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie
trebuie făcută conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (la 21 zile după administrarea
prim ei doz e de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2.Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Nivelul dozei Doza de TMZ
(mg/m2 şi zi)
Remarci
–1 100 Reducere din cauza toxicităţii
anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în
absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel a dozei TMZa Întrerupere definitivă a TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică CTC
(mai puţin alopecie, greaţă,
vărsături)
CTC Grad 3 CTC Grad 4b
a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
• nivelul de reducere a dozei de - 1 (100 mg/m
2) încă determ ină toxicitate inacceptabilă
• acelaşi Grad 3 de toxicitate non- hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare
după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi , copii şi adolescenţi cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau
progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m
2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului , urmate de
23 zile de întrerupere a tratamentului ( total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior cu chimioterapie, doza
iniţială este de 150 mg/m
2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2, o dată pe zi în cel de -al doilea ciclu, pe
o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi punct ul 4.4).
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat ă numai în tratamentul glioamelor maligne
recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii şi adolescenţi este fo arte limitată (vezi pct. 4.4 şi
5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există
date disponibile.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
4
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea de TMZ la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor
farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau orice grad de
insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor. Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul
administrării TMZ l a aceşti pacienţi.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani,
clearance- ul TMZ nu este influenţat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în vârstă
(> 70 d e ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi punctul 4.4).
Mod de administrare
Blastomat capsule trebuie să fie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu t rebuie să fie deschise sau mestecate.
Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi punctul 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii specia le pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii c ărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într -un studiu pilot pentru regimul prelungit de
42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis
jirovecii
(PP J). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii c ărora li se administrează TMZ
concomitent cu RT în cad rul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) , indiferent de numărul de
limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la re zolvarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se admi nistrează în regimuri cu durată mai
lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii c ărora li se administrează steroizi trebuie
urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul de tratament utilizat. Au fost raportate ca zuri de
insuficiență respiratorie fatală la pacienți tratați cu TMZ, în special în combinație cu dexametazon ă sau alți
steroizi.
Hepatotoxicitate
La pacienții tratați cu TMZ, a fost raportată afetare hepacică, inclusiv insuficiență hepatică fatală, (vezi pct
4.8). Înaintea inițierii tratamentului ar trebui aefectuate testele de bază privind funcționarea ficatului. Dacă se
obțin date anormale, inaintea inițierii tratamentului cu temozolomidă medicii ar trebui să evelueze raportul
risc/ beneficiu, inclusiv p otențialul de apariție a insuficienței hepatice fatale. Pentru pacienții în ciclu de
tratament de 42 de săptămâni, ar trebui repetate testele de funcționare a ficatului la mijlocul perioadei de
tratament. Pentru toți pacienții cu afectare severă a ficatulu i, medicii ar trebui să evalueze raportul risc/
beneficiu privind continuarea tratamentului. La câteva săptămâni sau mai mult de la ultimul tratament cu
temozolomidă poate apare toxicitate la nivelul ficatului.
Tumo ri maligne
5
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare, inclusiv
leucemie mieloidă (vezi punctul 4.8).
T ratament antiemetic
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Tratamentul antiemetic poate fi administrat
înainte sa u după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi este în
mod expres recomandată pe dur ata fazei de monoterapie.
Pacie nţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile de tratament anterioare pot necesita
adminis trarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prez enta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la
administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplasti ce, inclusiv carbamazepină,
fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie
întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x
109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima
doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN
> 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x 109/l. Da că NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de
trombocite este < 50 x 109/l, în cursul oricăruia dintre ciclurile de tratament, în următorul ciclu doza trebuie
să fie redusă cu un nivel (vezi punctul 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/ m2.
Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2.
Copii şi adolescenţ i
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii de
vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 ş i 5.1).
Pacienţi vâ rstnici (> 70 de ani)
Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei
mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială atunci când se administrează TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacienţi de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive până la 6 luni de la
administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tra tamentului (vezi punctul 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într -un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ concomitent cu ranitidină nu a modificat mărimea
absorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă
(MTIC).
6
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC). Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate
fi exclusă, Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
a dministrarea concomitent ă de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron,
ant agonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance -ul TMZ. A dministrarea concomitentă
cu acid valproic a fost urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance -ului TMZ.
Nu s -au efectuat studii pentru determinarea efectu lui TMZ asupra metabolizării sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altor medicamente
(vezi punctul 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei
mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.
4.6 Fertilit atea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s -au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte teratogene
şi/sau tox icitate fetală (vezi punctul 5.3). Blastomat capsule nu trebuie să fie administrat femeilor gravide. În
cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului
potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu s e cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Fem eile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pent ru a evita
sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi să
utilizeze metode contraceptive în cursul tratamentului şi până la 6 luni de la administarea ultimei doze şi vor
fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, d in cauza riscului
instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării de
oboseală şi somnolenţă prezente (vezi punctul 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa clinică
La pacienţii trat aţi cu TMZ, fie în asociere cu RT , fie ca monoterapie după RT pentru glioblastom multiform
nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile adverse raportate
7
foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi fatigabilitate. Convulsiile au
fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s -a administrat
monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom
multiform nou diagnosticat la care s -a administrat TMZ concomitent cu RT şi de asemenea şi ca
monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost
raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor
investigaţiilor de laborator de grad 3- 4 fiind prezentată mai jos după fiecare tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie
de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoare a c onvenţie : foarte frecvente (≥ 1/10);
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi
foarte rare ( < 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diag nosticat pe durata
tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare concomitentă şi a
monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi organe TMZ + RT concomitentă
n=288*
Monoterapie cu TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, herpes simplex, infectare
a leziunilor, faringită, candidoză
orală
Infecţii, candidoză orală
Mai puţin frecvente Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie
Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
leucopenie
Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin frecvente: Hipopotasemie, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate
Hiperglicemie, creştere în greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
insomnie
Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie,
halucinaţii
Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, disfazie,
8
tulburări de concentrare,
neuropatie, parestezie, tulburări de
vorbire, tremor
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie, neuropatie periferică,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor
Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemip areză,
ataxie, tulburări ale percepţiei,
disfazie, tulburări de mers,
hiperestezie, hipoestezie, tulburări
neurologice (NOS), neuropatie
periferică
Hemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere
înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducere a acuităţii
vizuale, tulburări de vedere,
tulburări de câmp vizual, durere
oculară
Reducere a acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie
Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare
Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală,
hipertensiune arterială
Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală
Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri
abdominale, dispepsie, disfagie
Stomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerorostomie
Mai puţin frecvente: Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastro -intestinale (NOS),
gastro-enterită, hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem,
prurit
xerodermie, prurit
Mai puţin frecvente: Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, tulburări de
pigmentare
Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo- scheletică,
mialgie
Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere Miopatie, dorsalgie
9
musculo-scheletică, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului
Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin frecvente: Astenie, hiperemie facială,
bufeuri, agravare a stării actuale,
frisoan e, decolorare a limbii,
parosmie, sete
Astenie, edem facial, durere,
agravare a stării actuale, friso ane ,
tulburări dentare, pervertire a
gustului
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale enzimelor hepatice,
Gamma GT, AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s -a u administrat TMZ + RT
Rezultatele investigaţiilor de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de limitare
a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultatelor anormale
ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent
sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente
neutropenice la 8% din tre pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s -a administrat TMZ s -au observat
anomalii ale tr ombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările
gastro -intestinale, în special gre aţa (43%) şi vărsăturile (36%).
Aceste reacţii adverse au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie
autolimita nte, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard . Incidenţa de greaţă severă şi vărsături
a fost de 4%.
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau
progresive cât şi în urma comercializării TMZ.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4),
trombocitopenie (grad 3-4)
Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie
10
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Foarte rare: Eritem multiform, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frisoane, stare generală de rău, durere,
pervertire a gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
Rezultatele investigaţiilor de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi
pentru gliom malign. Ace stea au dus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la
8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându- se, de obicei, în cursul
primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost
rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s -au semnalat manifestări de mielosupresie cumulativă.
Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucop eniei poate
creşte riscul de infecţii.
Sex
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într -un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex feminin şi
169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110 subiecţi de se x feminin
şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite. S -au înregistrat rate mai mari
de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l),
9% comparativ cu 3%, la femei c omparativ cu bărbaţii, în cursul primei cure de tratament. Într -un set de date
provenite de la 400 subiecţi cu gliom recurent, neutropenia de Grad 4 s -a înregistrat la 8% în rândul
subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculi n, iar trombocitopenia de Grad 4
s -a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în c ursul
primei cure de tratament. Într -un studiu care a inclus 288 subiecţi cu glioblastom multiform recent
diagnostic at, neutropenia de Grad 4 s -a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s- a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex
feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în c ursul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu
gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într -un regim de
administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca
toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a
fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacții adverse grave au fost identificate după punerea pe piață:
Tabel 6. Sumarul reacțiilor adverse raportate după punerea pe piată*
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
Foarte rare: Pancitopenie prelungită, anemie apastică†
11
Neoplasm benign, malign și nespecificat
Foarte rare: Sindrom mielodisplastic (SMD), melanoame
secundare, inclusive leucemie mieloidă
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte rare: Pneumonie interstițială/pneumonie, fibroză
pulmonară, insuficiență respiratorie†
Tulburări hepatobiliare
Necunoscută: Creșterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie,
colestază, hepatită, afectare hepatică,insuficiență
hepatică†
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat
Foarte rare: Necroliză epidermică coxică, sindrom Stevens-
Johnson
Evenimente clasificate după Sistem Organ Clasă și utilizarea de după punerea pe piață
†Inclusiv cazuri cu final fatal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţ iilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspect ată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La pacienţi s- au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2 (doză totală pe un ciclu de peste 5 zile).
Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de aşteptat să fie
mai severă la doze mai mari. Un pacient a utiliz at un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de
peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi
deces. S -au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza recomandată timp de m ai mult de 5 zile de
tratament (până la 64 zile) cu apariţia de reacţii adverse care au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţie,
în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare
hematologică. D acă este necesar, trebuie să fie administrat tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH -ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ
monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată în
principal de alchilarea guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară care apare şi în poziţia N7. Se
presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastoame multiforme nou diagnosticate
A fost randomizat un număr t otal de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai
RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s -a administrat concomitent TMZ (75 mg/m
2) o dată pe zi,
12
începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile). Aceasta a fost urmată
de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2) în zilele 1 – 5 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri,
începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au fost trataţi numai cu RT. A fost
necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis
jirovecii (PP J) pe durata perioadei de asociere TMZ
+ RT.
TMZ a fost administrată ca t ratament adjuvant pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în
braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-
rank pSPK] ≥ 70), progresiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de două studii
clinice efectuate cu TMZ administrată oral. Un studiu a fost non- comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29%
fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă,
randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre
aceştia fuseseră anterior trataţi cu chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l -a
constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin RM N sau prin
urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non- comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%,
supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni.
Rata de răspuns evidenţiată obiect iv (RRO) prin RMN a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SP B la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o SPB
medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ
şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au
13
supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu
procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care fuseseră anterior trataţi cu
chimioterapie s -a semnalat u n beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au fost
favorabile în cazul pacienţilor trataţi cu TMZ, faţă de cei cărora li s- a administrat procarbazină. Timpii medii
până la progresie au variat între 0,7 şi 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru TMZ faţă de procarbazină (p = <
0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
Într -un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată
pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, SPB median la 6 luni a fost
de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de
răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost d e 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie
de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s -a raportat boală stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără
evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni,
s imilară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie. Pentru populaţia eligibilă histologic, rezultatele
privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status
fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţire a calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom de
trunchi cerebral recurent sau astrocitom de gr ad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de
5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizat ă spontan, în principal în metaboliţi activi , 3-metil- (triazen -
1il)imidazol -4 -carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5- amino-imidazol -4 -carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul a ctiv alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC este determinată mai
ales de alchil area ADN, în principal la poziţiile O
6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la
MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo , t
1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându- se concentraţiile plasmatice maxime la
numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu cuprins între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea
orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într -o perioadă de 7 zile postadministrare a fost de
0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de aşt eptat să
interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice. Studiile PET efectuate la om
şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato -encefalică şi este prezentă în LCR.
Penetrarea în LCR a fost confi rmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a
fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Pr incipala cale de eliminare a 14C este
renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina
din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5- aminoimidazol-4 - carboxamid (AIC) sau ca
14
metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance -ul plasmatic,
volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatic ă sunt independente de doză.
Grupe speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grup e de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance- ul
plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatic ă uşoară spre moderată au
fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. ASC a fost mai mare la pacienţii
pediatrici decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m
2 şi pe ciclu atât la copii,
cât şi la ad ulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S -au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile,
urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în ca re s-a
manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la
doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de
degenerescenţă retiniană. Maj oritatea manifestărilor toxice s -au dovedit a fi de tip reversibil, cu excepţia
evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor care provoacă degenerescenţa
retinei. Totuşi, având în vedere faptul că dozele implicate în degener escenţa retinei se încadrau în valorile
dozei letale şi nu s -au observat efecte comparabile în studiile clinice, această constatare nu a fost considerată
a avea relevanţă clinică.
TMZ este un medicament alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ e ste mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile numărului
de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În
studi ul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri de tratament, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv
carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu
s -au semnalat tumori sau modificări pre -neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele
oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului.
Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un medicament alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sângele
Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lactoză anhidră
Dioxid de s iliciu coloidal anhidru
Amidonglicolat de sodiu (Tip A)
Acid tartric
Acid stearic
Înveliş ul capsulei, mărimea 0:
5 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină – FD&C Albastru2 (E132)
20 mg:
Gelatin ă
Dioxid de titan (E171)
15
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină – FD&C Albastru 2 (E132)
140 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină – FD&C Albastru 2 (E132
180 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg:
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de inscripţionare
Cerneală neagră
Şelac
Propilenglicol
Apă purificată
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane PE ÎD: 2 ani
Plicuri:
5 mg: 18 luni
20 mg 100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstra re
Flacoane
A se păstra la temperaturi sub 30° C
A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se ţine flaconul bine închis.
Plicuri
5 mg, 20 mg: A se păstra la temperaturi sub 25° C
100 mg, 140 mg , 180 mg şi 250 mg: A se păstra la temperaturi sub 30°C
16
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flaco n securizat pentru copii, fabricat din polietilenă de înaltă densitate, opac, de culoare albă, cu capac din
polipropilenă , prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant, conţinând 5 capsule.
Plicuri din hârtie din polietilenă de joasă densitate (stratul exterior), aluminiu şi copolimer de etilenă -acid
acrilic ( stratul interior). Fiecare plic conţine 1 capsulă şi este furnizat într -o cuti e de carton.
Cutia conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comerc ializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Capsulele nu trebuie deschise. Dacă o capsulă este deteriorată, trebuie evitat contactul pulberei din interior
cu pielea sau cu mucoasele. Dacă temozolomida intră în contact cu pielea sau mucoasele, a se spăla bine şi
imediat cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie informaţi să nu păstreze capsulele la îndem âna sau în raza vizuală a copiilor, ci de preferat
într -un dulap încuiat. Ingerarea accidentală poate fi fatală pentru copii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L -1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5272/2012/01- 03
5273/2012/01- 03
5274/2012/01- 03
5275/2012/01- 03
5276/2012/01- 03
5277/2012/01- 03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2015
