INDAPAGAMMA 1,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Indapagamma 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 144,22 mg pe fiecare comprimat cu eliberare prelungită.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate cu eliberare prelungită.
Indapagamma 1,5mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, albe sau aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie administrat cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Doza uzuală este de un comprimat la 24 ore, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu un pahar de apă,
fără a fi mestecat.
La doze mai mari efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4):
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii
vârstnici pot fi trataţi cu Indapagamma 1,5 mg în cazul în care funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
Copii şi adolescenţi:
Indapagamma 1,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, datorită lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la indapamidă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă renală severă.
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă.
- Hipokaliemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele, pot determina encefalopatie hepatică,
în special în prezenţa dezechilibrului electrolitic. Dacă acesta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilizare
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilizare, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii speciale pentru utilizare
- Echilibrul hidro-electrolitic:
Natremia:
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemia:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, adică pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai
multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei, indiferent
dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt factori
predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de tipul torsadei vârfurilor,
potenţial letală.
3
În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia.
Calcemia:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia renală de calciu şi pot determina o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora
preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de
investigarea funcţiei paratiroidiene.
- Glicemia:
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
- Acidul uric:
La pacienţii cu hiperuricemie, poate creşte frecvenţa crizelor de gută.
- Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, adică 220 µmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
- Sportivi:
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţa activă care poate
induce pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate:
Litiu:
Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de
supradozaj, similar unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este
necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare:
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
- unele antipsihotice: neuroleptice fenotiazinice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină);
- benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în
medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG.
4
În prezenţa hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≥ 3 g/zi)
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de
producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea
pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA):
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special, la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a
determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie, amfotericină B (IV), gluco- şi mineralocorticoizi
(administrate sistemic), tetracosactid, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea
acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare, mai ales în cazul tratamentului digitalic
administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante.
Baclofen:
Creşterea efectului antihipertensiv. Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la
începutul tratamentului.
Digitalice:
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a
ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau
hiperkaliemie (în special, la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG
trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformină:
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformină, datorită unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi, în special, cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformină când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la
femei.
Substanţe de contrast iodate:
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special, când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. Înaintea administrării
substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului.
5
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale de calciu.
Ciclosporina, tacrolimus:
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Ca o regulă generală, trebuie evitată administrarea diureticelor la femeile gravide şi nu trebuie utilizate
niciodată pentru a trata edemele fiziologice apărute în timpul sarcinii. Diureticele pot determina
ischemie feto-placentară cu risc de afectare a dezvoltării fătului.
Alăptare
Alăptarea nu este recomandată (indapamida se excretă în laptele uman).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Indapamida nu afectează vigilenţa, dar în cazuri individuale, pot apărea diferite reacţii legate de
scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt
medicament antihipertensiv. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Diureticele tiazidice şi înrudite, incluzând indapamida, pot determina următoarele reacţii adverse
clasificate după frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: vertij, fatigabilitate, cefalee, parestezii.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, hipotensiune arterială, torsada vârfurilor şi prelungirea intervalului QT.
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: vărsături.
Rare: greaţă, constipaţie, xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: insuficienţă renală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice.
6
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate, în cea mai mare parte dermatologice (frecvente: erupţie cutanată
tranzitorie maculopapuloasă; mai puţin frecvente: purpură), la pacienţii cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatice.
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii maculo-papuloase.
Mai puţin frecvente: purpură.
Foarte rare: edem angioneurotic şi/sau urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută: posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic preexistent.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului ≤ 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată
la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,
scăderea medie a concentraţiei plasmatice de potasiu a fost de 0,23 mmol/l.
Foarte rare: hipercalcemie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţia de potasiu cu hipokaliemie poate fi gravă, în special, la anumite categorii de populaţie cu
grad mare de risc (vezi punctul 4.4).
- hiponatremie cu hipovolemie, responsabile de deshidratare şi de hipotensiunea arterială ortostatică.
Pierderea concomitentă de ioni de clor poate determina alcaloză metabolică compensatorie secundară;
incidenţa şi severitatea acestei reacţii adverse sunt mici.
- creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric şi a glicemiei: oportunitatea utilizării acestor diuretice
trebuie atent evaluată la pacienţii cu gută sau diabet zaharat.
4.9 Supradozaj
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi
hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij,
somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sulfonamide, codul ATC: C03BA11.
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
7
După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi
lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul;
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Indapagamma 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice
în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal.
Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 până la 24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Metabolizare
Eliminarea este, în principal, urinară (70% din doză) şi fecală (22%) sub formă de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 până la 8000 de ori mai mari
decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei.
Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă
administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi
anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film:
8
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/aluminiu) cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile
de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH&Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5138/2012/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Indapagamma 1,5 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine indapamidă 1,5 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 144,22 mg pe fiecare comprimat cu eliberare prelungită.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate cu eliberare prelungită.
Indapagamma 1,5mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, albe sau aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie administrat cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă).
Doza uzuală este de un comprimat la 24 ore, preferabil dimineaţa, înghiţit întreg, cu un pahar de apă,
fără a fi mestecat.
La doze mai mari efectul antihipertensiv al indapamidei nu este crescut, dar efectul saluretic creşte.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este
contraindicat.
Tiazidele şi diureticele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
Vârstnici (vezi pct. 4.4):
La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii
vârstnici pot fi trataţi cu Indapagamma 1,5 mg în cazul în care funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată.
2
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4):
În caz de insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat.
Copii şi adolescenţi:
Indapagamma 1,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, datorită lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la indapamidă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă renală severă.
- Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă.
- Hipokaliemie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele, pot determina encefalopatie hepatică,
în special în prezenţa dezechilibrului electrolitic. Dacă acesta apare, administrarea diureticului trebuie
întreruptă imediat.
Fotosensibilizare
În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare
tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul
tratamentului apar reacţii de fotosensibilizare, se recomandă oprirea acestuia. Dacă se consideră
necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la
radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Precauţii speciale pentru utilizare
- Echilibrul hidro-electrolitic:
Natremia:
Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice
tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea
concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială
monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu
ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).
Kaliemia:
Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice
tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la
anumite grupe de pacienţi cu risc crescut, adică pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai
multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu
insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul
de apariţie a aritmiilor.
De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei, indiferent
dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt factori
predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de tipul torsadei vârfurilor,
potenţial letală.
3
În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de
potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după
începerea tratamentului.
În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia.
Calcemia:
Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia renală de calciu şi pot determina o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora
preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat. Tratamentul trebuie întrerupt înainte de
investigarea funcţiei paratiroidiene.
- Glicemia:
La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa
hipokaliemiei.
- Acidul uric:
La pacienţii cu hiperuricemie, poate creşte frecvenţa crizelor de gută.
- Funcţia renală şi diureticele:
Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar
uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, adică 220 µmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici,
valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.
Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic,
determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor
plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio
consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.
- Sportivi:
Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţa activă care poate
induce pozitivarea testelor antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri nerecomandate:
Litiu:
Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de
supradozaj, similar unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este
necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.
Asocieri care necesită precauţii la utilizare:
Medicamente care pot determina torsada vârfurilor:
- antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
- antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă),
- unele antipsihotice: neuroleptice fenotiazinice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
tioridazină, trifluoperazină);
- benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă);
- butirofenone (droperidol, haloperidol);
- alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v.
Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc).
Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în
medicaţie aceste asocieri. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG.
4
În prezenţa hipokaliemiei, trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor.
AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic
(≥ 3 g/zi)
Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de
producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea
pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA):
Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu
inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special, la pacienţii cu
stenoză de arteră renală).
În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a
determinat depleţie de sodiu, este necesară:
- fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA
şi, dacă este necesar, reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
- fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei.
În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al
ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.
În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor
săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Alte substanţe care pot determina hipokaliemie, amfotericină B (IV), gluco- şi mineralocorticoizi
(administrate sistemic), tetracosactid, laxative stimulante:
Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea
acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare, mai ales în cazul tratamentului digitalic
administrat concomitent. Se vor utiliza laxative non-stimulante.
Baclofen:
Creşterea efectului antihipertensiv. Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la
începutul tratamentului.
Digitalice:
Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a
ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren):
Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau
hiperkaliemie (în special, la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG
trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.
Metformină:
Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformină, datorită unei posibile insuficienţe renale
funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi, în special, cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza
metformină când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la
femei.
Substanţe de contrast iodate:
În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în
special, când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. Înaintea administrării
substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului.
5
Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice:
Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).
Calciu (săruri de calciu):
Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării renale de calciu.
Ciclosporina, tacrolimus:
Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar
şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.
Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică):
Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Ca o regulă generală, trebuie evitată administrarea diureticelor la femeile gravide şi nu trebuie utilizate
niciodată pentru a trata edemele fiziologice apărute în timpul sarcinii. Diureticele pot determina
ischemie feto-placentară cu risc de afectare a dezvoltării fătului.
Alăptare
Alăptarea nu este recomandată (indapamida se excretă în laptele uman).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Indapamida nu afectează vigilenţa, dar în cazuri individuale, pot apărea diferite reacţii legate de
scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt
medicament antihipertensiv. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi
afectată.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.
Diureticele tiazidice şi înrudite, incluzând indapamida, pot determina următoarele reacţii adverse
clasificate după frecvenţă: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: vertij, fatigabilitate, cefalee, parestezii.
Tulburări cardiace
Foarte rare: aritmie, hipotensiune arterială, torsada vârfurilor şi prelungirea intervalului QT.
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin frecvente: vărsături.
Rare: greaţă, constipaţie, xerostomie.
Foarte rare: pancreatită.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: insuficienţă renală.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice.
6
Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică există posibilitatea instalării encefalopatiei
hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Reacţii de hipersensibilitate, în cea mai mare parte dermatologice (frecvente: erupţie cutanată
tranzitorie maculopapuloasă; mai puţin frecvente: purpură), la pacienţii cu predispoziţie la reacţii
alergice şi astmatice.
Frecvente: erupţii cutanate tranzitorii maculo-papuloase.
Mai puţin frecvente: purpură.
Foarte rare: edem angioneurotic şi/sau urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom Steven Johnson.
Cu frecvenţă necunoscută: posibilitatea agravării lupusului eritematos sistemic preexistent.
Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (concentraţia plasmatică a potasiului ≤ 3,4 mmol/l) a fost
observată la 10% dintre pacienţi şi o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată
la 4% dintre pacienţi, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament,
scăderea medie a concentraţiei plasmatice de potasiu a fost de 0,23 mmol/l.
Foarte rare: hipercalcemie.
Cu frecvenţă necunoscută:
- depleţia de potasiu cu hipokaliemie poate fi gravă, în special, la anumite categorii de populaţie cu
grad mare de risc (vezi punctul 4.4).
- hiponatremie cu hipovolemie, responsabile de deshidratare şi de hipotensiunea arterială ortostatică.
Pierderea concomitentă de ioni de clor poate determina alcaloză metabolică compensatorie secundară;
incidenţa şi severitatea acestei reacţii adverse sunt mici.
- creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric şi a glicemiei: oportunitatea utilizării acestor diuretice
trebuie atent evaluată la pacienţii cu gută sau diabet zaharat.
4.9 Supradozaj
Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg, adică de 27 ori doza terapeutică
recomandată.
Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi
hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij,
somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (prin hipovolemie).
Măsurile terapeutice imediate constau în eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate prin lavaj gastric
şi/sau administrarea de cărbune activat, urmate de reechilibrare hidro-electrolitică într-un centru
specializat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: sulfonamide, codul ATC: C03BA11.
Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic înrudită farmacologic cu diureticele
tiazidice care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului în segmentul cortical de diluţie.
Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi
magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă.
Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect
antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.
Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de
reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.
Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.
7
După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce
reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.
De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi
lung cu indapamidă:
- nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul;
- nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Indapagamma 1,5 mg se prezintă sub o formă farmaceutică cu eliberare prelungită bazată pe o matrice
în care este dispersată substanţa activă astfel încât să permită eliberarea susţinută a indapamidei.
Absorbţie
Cantitatea de indapamidă eliberată este absorbită rapid şi în totalitate la nivelul tractului
gastro-intestinal.
Alimentele cresc uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbită.
Concentraţia plasmatică maximă după administrare în doză unică se atinge la aproximativ 12 ore de la
ingestie, administrarea repetată limitând variaţiile concentraţiilor plasmatice între 2 prize. Există
variabilitate intra-individuală.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este de 79%.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 până la 24 ore (cu o medie de 18 ore).
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 7 zile.
Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.
Metabolizare
Eliminarea este, în principal, urinară (70% din doză) şi fecală (22%) sub formă de metaboliţi inactivi.
Pacienţi cu grad mare de risc
La pacienţii cu insuficienţă renală parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 până la 8000 de ori mai mari
decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei.
Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă
administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi
anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.
Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb pregelatinizat
Film:
8
Hipromeloză
Macrogol 6000
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/aluminiu) cu 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile
de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Wörwag Pharma GmbH&Co. KG
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5138/2012/01-02-03-04-05-06-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2012
