QUETIAPINA SANDOZ 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Sandoz 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Sandoz 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Sandoz 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pentru 200 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu 3,5
mg.
Pentru 300 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3
mg.
Pentru 400 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1
mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Pentru 200 mg:
Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat ‘I2’ pe una din feţe şi
plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 9,60 ± 0,2 mm.
Pentru 300 mg:
Comprimate filmate, de culoare galben deschis, biconvexe, având inscripţionat ‘Q300’ pe una din feţe
şi plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 11,20±0,2 mm.
2
Pentru 400 mg:
Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat ‘I4’ pe una din feţe şi
plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 12,82 ± 0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 INDICAŢII TERAPEUTICE
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:
- tratamentul schizofreniei
- tratamentul tulburării bipolare:
- Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
- Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburări
bipolare care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
- tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TMD), care au avut un răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de
începerea tratamentului, medicii ar trebui să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii
primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui să fie administrată cu cel puţin o oră înainte
de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza
zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută
la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în
schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui aministrată înainte de culcare. Doza zilnică
totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3)
şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat
niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi
pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari
de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. Studiile clinice
au indicat că poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la unii pacienți, dacă apar
probleme legate de tolerabilitate.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită pentru tratamentul
acut al tulburării bipolare ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină administrată
înainte de culcare. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui
3
pacient, în intervalul 300 mg până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să
fie utilizată doza minimă eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui administrată înainte de culcare. Doza zilnică
de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat
efectul antidepresiv la doze de150 mg şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant
(cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi
venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se
asigure că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi.
Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului quetiapinei comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapină comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară
ajustarea individuală a dozei.
Vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu
eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi
necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică
decât cea utilizată la pacienţii mai tineri,. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-
50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu
doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Ar trebui
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient,
în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui să se facă înainte de
ziua 22 de tratament.
Nu au fost evaluate eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Pacienți cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficienţă hepatică:
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în
special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, administrarea
se va începe cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută zilnic cu 50 mg, până la o doză eficientă, în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această
grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile
4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Sunt disponibile şi alte concentraţii ale medicamentului dacă dozajul nu se poate realiza/nu este posibil
cu concentraţiile existente.
Mod de administrare
4
Quetiapina cu eiberare prelungită trebuie administrată o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele
trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată. (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Deoarece quetiapina cu eliberare prelungită are mai multe indicații, profilul de siguranţă ar trebui să
fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă
pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct.
4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ
cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită şi sincope) sau pot
avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul
din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate,
de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, tulburare bipolară și depresie bipolară (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice:
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu
episoade depresive majore, ar trebui să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni
psihiatrice.
5
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească
tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice
modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale
comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0%
faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa de evenimente legate de suicid
observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi
1,3% (1/75) pentru placebo.
Risc metabolic:
Având în vedere riscul observat pentru agravarea profilului lor metabolic, inclusiv schimbări ale
greutății corporale, ale concentrației glucozei din sange (vezi hiperglicemie) și ale lipidelor, care a
fost văzut în studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului ar trebui să fie evaluați la
momentul inițierii tratamentului și modificarea acestor parametri ar trebui să fi controlată în mod
regulat pentru parcursul tratamentului.
Agravarea acestor parametri trebuie abordată și tratată clinic corespunzător (vezi punctul 4.8).
Simptome extrapiramidale:
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simp
tome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată.
Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai
frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi
poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efecte ale medicamentului.
Quetiapina ar trebui să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau
administrarea treptată ar trebui să fie luată în considerare dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică,
în special la pacienţii cu boli cardiovasculare subdiacente.
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date cu privire la incidența convulsiilor
la pacienții cu antecevente de tulburări convulsionale. Similar altor antipsihotice, se recomandă
prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada după punerea pe piaţă unele cazuri au fost letale. Printre factorii de risc posibili pentru
neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de
medicamente în antecedente. Totuși, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți.
Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor
(până când acestea depăşesc < 1,5 X 10
9) (vezi pct 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție sau febră preexistente, în special în
absența unor factori predispozanți evidenți și trebuie abordată și tratată corespunzator din punct de
vedere clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie, sau durere în gât) în orice moment pe parcursul
tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie testate imediat numărul de celule albe sanguine
sau numărul absolut de neutrofile, în special în absența unor factori predispozanți.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum este
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
7
Greutate corporală:
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi ar trebui să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se
recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu
orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în
ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită:
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în timpul studiile clinice și în experiența de după
punerea pe piață, totuși, nu s-a stabilit o relație de cauzabilitate cu quetiapina. Tratamentul cu
quetiapine ar trebui reevaluat la paciențiii suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile și iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni
(vezi punctul 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu se poate utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc cresc
ut nu este cunoscut. Un risc crescut nu
poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
8
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au
stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagie
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală:
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate în timpul tratamentului cu quetipină (vezi punctul 4.8). Acestea includ
rapoarte de deces la pacienții care au risc mai mare de obstrucție intestinală, inclusiv la cei care
primesc concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau care nu pot
raporta simptome de constipație. Pacieții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie monitorizați cu atenție
și trebuie să li se acorde îngrijire de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice și după punerea pe piață. Deși nu toate cazurile au fost
însoțite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piață, mulți pacienți au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuți ca fiind asociați pancreatitei, precum valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară și consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză:
Quetiapină Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea
quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană
a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5
până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu
suc de grepfrut.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
9
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.
Într-un studiu randomizat în care s-au administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ
cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, la pacienți adulți cu manie
acută s-a observat o incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolență și creștere în greutate la grupul care a urmat tratament adjuvant cu litiu, comparativ cu
grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Într-un studiu retrospectiv efectuat la copii și adolescenți
cărora li s-a administrat valproat, quetiapină sau ambele s-a constatat o incidență mai mare de
leucopenie și neutropenie în grupul cu tratament asociat, comparativ cu grupul cu administrare în
monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor
discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este
recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Numărul moderat de date publicate privind sarcinile expuse (de exemplu, rezultatele unui număr de
sarcini cuprins între 300-1000), inclusiv rapoartele individuale și unele studii observaționale nu
sugerează un risc crescut de malformații datorate tratamentului. Totuși, pe baza tuturor datelor
disponibile, nu poate fi trasă o concluzie definitivă. Studiile la animale au arăttat toxicitate asupra
fucției de reproducere (vezi punctul 5.3). De aceea, quetiapina ar trebui să fie utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
10
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de
alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor foarte limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern,
excreția de quetiapine în doze terapeutice pare să fie neconsecventă. Datorită lipsei de date robuste,
decizia privind întreuperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu quetiapină, trebuie luată având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Efectele associate concentrațiilor
crescute de prolactină au fost observate la șobolani, cu toate că acestea nu au relevanță direct la om
(vezi punctul 5.3 Date preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Quetiapina are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos
central, quetiapina poate provoca somnolenţă și amețeli, astfel afectează capacitățile care necesită
atenție crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la
cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate (≥ 10%) în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome de întrerupere, concentrații plasmatice crescute
ale trigliceridelor, valori crescute ale colesterolului total (predominant LDL cholesterol), valori
scăzute ale HDL cholesterol, creștere în greutate, hemoglobina scăzută și simptome extrapiramidale.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tebelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe
Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).
Tabelul 1: Reacțiile adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi
foarte rare (<1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Hemoglobină scăzută22
Frecvente:
Leucopenie1,28, scădere a numărului de neutrofile,
eozinofilie27
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, Anemie, Trombocitopenie13
Rare: Agranulocitoză 26
Cu frecvenţă necunoscută: Neutropenie1
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente:
Hipersenbilitate (incluzând reacţii alergice cutanate)
Foarte rare: Reacţii anafilactice5
Tulburări endocrine
Frecvente:
Hiperprolactinemie15, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
424 total, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
4 liber 24, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
3 total 24, Treştere a concentraţiilor
plasmatice ale TSH 24
Mai puţin frecvente:
Scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3 liber24,
Hipotiroidism 21
Foarte rare: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Hipertrigliceridemie10,30, Creştere a valorilor
colesterolului total (predominant LDL colesterol)11,30,
Scăderea valorilor HDL colesterol17, 30, Creştere
ponderală8, 30
Frecvente:
Creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până
la valori de hiperglicemie, 6, 30
Mai puţin frecvente:
Hiponatremie19, diabet zaharat1, 5
Rare: Sindrom metabolic29
Foarte rare Agravarea diabetului preexistent
Tulburări psihice
Frecvente:
Vise anormale şi coşmaruri, Ideaţie suicidară şi
comportament suicidar20
Rare: Somnambulism şi reacţii asociate cum sunt vorbitul în
timpul somnului şi tulburări de alimentaţie asociate cu
somnul
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente:
Ameţeli4, 16, Somnolenţă2, 16, Cefalee, Simptome
extrapiramidale1, 21
Frecvente:
Dizartrie
Mai puţin frecvente:
Convulsii1, Sindromul picioarelor neliniştite,
Diskinezie tardivă 1, 5, sincopă4, 16
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie4, Palpitaţii 23
Mai puţin frecvente: Prelungire a intervalului QT1, 12, 18, bradicardie32
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
12
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică4, 16
Rare:
Tromboembolism venos 1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee23
Mai puțin frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Xerostomie
Frecvente: Constipaţie, Dispepsie, Vărsături 25
Mai puţin frecvente:
Disfagie7
Rare:
Pancreatită1, Obstrucție intestinală/ileus
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
alaninaminotransferazei (ALT)3, Creșteri ale gama-GT
Mai puțin frecvente: Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
aspartataminotransferazei (AST)3
Rare:
Icter5, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Angioedem5, sindrom Stevens- Johnson5
Frecvenţă necunoscută:
Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente Retenție urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Frecvenţă necunoscută: Sindrom de întrerupere a tratamentului la nou-născuţi 31
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Disfuncţie sexuală
Rare:
Priapism, Galactoree, Angorjare a sânilor, Tulburări
menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Simptome de întrerupere a tratamentului 1, 9
Frecvente:
Astenie uşoară, Edeme periferice, Iritabilitate, Febră
Rare:
Sindrom neuroleptic malign1, hipotermie
13
Investigaţii diagnostice
Rare:
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei 14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
hepatice (de la normal la > 3x LSN în fiecare moment) (ALT, AST) sau ale gama-GT la câţiva
pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au fost de obicei reversibile, în cazul continuării
tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea Frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada
de după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl
(≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤ 100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la <132 mmol/l, la cel puţin o determinare.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scădere a hemoglobinei la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la femei, la
cel puţin o determinare, a survenit la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină, în toate studiile clinice,
inclusiv în extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei
în orice moment a fost – 1,5 g/dl.
14
(23) Aceste cazuri au apărut adesea în asociere cu tahicardie, ameţeli, hipotensiune ortostatică şi/sau
afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Pe baza modificărilor valorilor de la nivelul iniţial la un nivel potenţial important clinic în orice
moment după faza iniţială în studiile clinice. Modificările concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4
liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca < 0,8xLLN (pmol/l) şi modficarea concentraţiilor plasmatice
ale TSH este > 5 mUI/l în orice moment.
(25). Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
(26) Pe baza modificării numărului neutrofilelor de la ≥ 1,5x10
9 /l la momentul iniţial la < 0,5x109 /l în
orice moment pe durata tratamentului și pe baza pacienților cu neutropenie severă (1x10
9 celule/L în orice moment
(28) Pe baza modificărilor de la normal la valori potenţial importante clinic în orice momento în toate
studiile. Modificările leucocitelor sunt definite ca ≤3x10
9 celule/L în orice moment
(29) Pe baza reacţiilor adverse ale sindromului metabolic din toate studiile clinice pentru quetiapină
(30) La unii pacienţi, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic, greutate, glicemie,
lipide (vezi pct.4.4)
(31) vezi pct.4.6
(32) Poate să apară la sau în apropierea inițierii tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiunea
arterială și/sau sincopa. Frecvența se bazeazăpe rapoartele de reacții adverse ale bradicardiei și a
evenimentelor asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT,
aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel (Tebelul 2) prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare
la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile
adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2: Reacții adverse la copii și adolescenți asociate tratamentului cu quetiapină care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți, sau nu au fost identificate la adulți
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000) şi
foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări endocrine
Foarte frecvente Creșterea concentrației de prolactină1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente: Creşterea apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Simptome extrapiramidale3, 4
Frecvente: Sincopă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Creșterea tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: Iritabilitate3
15
1. Valorile prolactinei (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (> 869.56 pmol/l) bărbaţi; > 26 μg/l
(> 1130.428 pmol/l) femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere a
valorilor prolactinei cu > 100 μg/l.
2. Bazat pe datele de mai sus praguri semnificative clinic (adaptat de la Institutul Naţional de
criterii de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arterială sistolică sau >10 mmHg pentru
tensiune arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo controlate (3-6
săptamâni) la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă poate fi asociată cu diferite
implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4. Vezi punctul 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice
cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Supradozajul poate conduce la prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, detresă respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza datelor din literatură publicate, pacienții cu delir și agitație și un sindrom anticolinergic clar
pot fi tratați cu fizostigminǎ, 1-2 mg (sub monitorizare continuă ECG), Acesta nu este recomandat ca
un tratament standard, datorită posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conductanței
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu sunt aberatii ale ECG. Nu folosiți fizostigmina în caz
de arintmii, bloc cardiac de orice grad sau lărgirea intervalului QRS pe ECG.
În timp ce prevenirea absorbției în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi
indicat în intoxicații severe și, dacă este posibil să se efectueze în termen de o oră de la ingestie.
Administrarea cărbunelui activat trebuie luată în considerare.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina
norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii
dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomelor extrapiramidale (SEP)
reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate semnificativă faţă de receptorii
benzodiazepinici, dar au o afinitate ridicată față de receptorii histaminergici și alfa1 adrenergici,
afinitate moderată față de receptorii alfa2 adrenergici și afinitatea moderată până la ridicată la mai
mulți receptori muscarinici. Inhibarea transportorilor de norquetiapina (NET) de către norquetiapină
și acțiunea parțial antagonistă la siturile 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea
terapeutică a quetiapinei ca un antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe
termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele
Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
17
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, dar
acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt
limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în
săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afectivă bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de
placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire
cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat la pacienți adulți cu manie acută cărora li
s-a administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină cu
eliberare prelungită, diferența medie în îmbunătățirea scorului YMRS dintre grupul căruia i s-a
administrat tratament adjuvant cu litiu și cel cu placebo a fost 2,8, iar diferența procentuală de răspuns
(definită ca îmbunătățire cu 50% față de valoarea inițială a scorului YMRS) a fost de 11% (79% în
grupul căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu litiu, comparativ cu 68% în grupul căruia i s-a
administrat tratament adjuvant cu placebo).
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
18
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) ) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină administrată timp de cel puţin 12
săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo
timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177
mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din
grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi
în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei
simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor
vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost co
mparabilă cu cea observată la adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a
fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, effectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
19
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi
cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în
cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În
cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi
vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de
9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat în care s-au administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu
placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, la pacienți adulți cu manie
acută a indicat că asocierea dintre quetiapină cu eliberare prelungită și litiu determină prea multe
evenimente adverse (63% comparativ cu 48% în asocierea dintre quetiapină cu eliberare prelungită și
placebo). Rezultatele de siguranță au arătat o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale
raportate la 16,8% dintre pacienții din cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu
litiu și la 6,6% dintre pacienții din cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu
placebo, majoritatea acestor simptome a constat în tremor, raportate la 15,6% dintre pacienții din
cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu litiu și la 4,9% dintre pacienții din cadrul
grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu placebo. Incidența somnolenței a fost mai mare
la grupul cu tratament adjuvant cu quetiapină cu eliberare prelungită și litiu (12,7%), comparativ cu
grupul căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu quetiapină cu eliberare prelungită și placebo
(5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu litiu (8%) a prezentat creștere în greutate
(≥7%) la sfârșitul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-
a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea
în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s+a administrat placebo, creşterea în
greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În studiile placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la pacientii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de
neutrofile 0,5-<1,0 X 109/L a fost asemănătoare (0,2%) la
20
pacienții tratați cu quetiapină și cei tratați cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate,
deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la intrarea în studiu,
incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% și de <0,5 X
109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni. Incidenţa de schimburi în TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru
placebo. Incidenţa reciprocă, schimburi potenţial clinic semnificativă a T
3 sau T4 și TSH, în aceste
studii au fost rare, iar modificările observate în nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu
hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni
de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung.
Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o
inversare a efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai
mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii
cu cel puţin 21 de luni de la expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –
6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800
mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea
cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la
debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns mai mici.
În al treilea studiu de scurtă durată, placebo-controlat, cu quetiapină comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) cu
depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranța clinică
21
Într-un studiu de scurtă durată descris mai jos, efectuat la copii și adolescenți cu administrare de
quetiapină, ratele SEP în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a fost de
12,9% comparativ cu 5,3% în schizofrenie, 3,6% comparativ cu 1,1% în mania bipolară și 1,1%
comparativ cu 0% în depresia bipolară. Ratele de creștere în greutate ≥7 față de greutatea corporală
inițială în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a fost de 17% comparativ cu
2,5 în schizofrenie și manie bipolară și 12,5% comparativ cu 6% în depresie bipolară. Ratele
evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a
fost de 1,4% coparativ cu 1,3% în schizofrenie, 1% comparativ cu 0% în maniabipolară și 1,1%
comparativ cu 0% în depresia bipolară. Pe parcursul unei etape de urmărire prelungite după efectuarea
tratamentului pentru depresia bipolară au fost raportate încă două evenimente asociate suicidului la doi
pacienți, unul dintre aceștia fiind în tratament cu quetiapină.
Siguranța pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8). În ceea ce privește creșterea în greutate, în cazul ajustării pentru o creșterea normală pe
termen lung, o creștere cu cel puțin 0,5 de deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui
de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu
quetiapină au întrunit acest criteriu după 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv.
22
În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată prin
CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă
doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex:
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici:
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
23
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului
şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența fetală a curbării oaselor
carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum ar
fi creșterea în greutate corporală redusă. Aceste efecte au fost evidente la valori ale expunerii
materne similare sau ușor mai mari decât cele de la om la doza terapeutică maximă. Relevanța
acestor date la om nu este cunoscută.
Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducere marginală a fertilității
masculine și pseudogestației, perioade prelungite de diestru, interval precoital crescut și rata de sarcină
redusă. Aceste efecte sunt correlate cu concentrații crescute de prolactină și nu au relevanță direct la
om datorită diferențelor în controlul hormonal al fucției de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film:
200 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
300 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
400 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
24
6.3 PERIOADA DE VALABILITATE
30 luni
Flacon din PEÎD:
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI
Quetiapină Sandoz comprimate cu eliberare prelungită de 200 mg, 300 mg şi 400 mg blistere
PVC/PVDC-Al sau flacoane din PEÎD.
Mărimi de ambalaj pentru blisterele din PVC/PVDC-Al: 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 şi 120
comprimate.
Mărimi de ambalaj pentru flacoane din PEÎD: 120 (Numai pentru utilizare și distribuire în spitale).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR ŞI ALTE
INSTRUCŢIUNI LEGATE DE MANIPULARE
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472 Târgu Mureş
România
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5145/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
5146/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
5147/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Quetiapină Sandoz 200 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Sandoz 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Quetiapină Sandoz 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pentru 200 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu 3,5
mg.
Pentru 300 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3
mg.
Pentru 400 mg:
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de
quetiapină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1
mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Pentru 200 mg:
Comprimate filmate, de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat ‘I2’ pe una din feţe şi
plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 9,60 ± 0,2 mm.
Pentru 300 mg:
Comprimate filmate, de culoare galben deschis, biconvexe, având inscripţionat ‘Q300’ pe una din feţe
şi plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 11,20±0,2 mm.
2
Pentru 400 mg:
Comprimate filmate, de culoare albă, rotunde, biconvexe, având inscripţionat ‘I4’ pe una din feţe şi
plane pe cealaltă faţă.
Diametrul comprimatului 12,82 ± 0,2 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 INDICAŢII TERAPEUTICE
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru:
- tratamentul schizofreniei
- tratamentul tulburării bipolare:
- Pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare
- Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
- Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburări
bipolare care au răspuns anterior la tratamentul cu quetiapină.
- tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră
(TMD), care au avut un răspuns optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de
începerea tratamentului, medicii ar trebui să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei
comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Există scheme diferite de dozare pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii
primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor.
Adulţi:
Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate
tulburării bipolare
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui să fie administrată cu cel puţin o oră înainte
de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza
zilnică recomandată este de 600 mg, cu toate acestea dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută
la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de dozaj eficient între 400 mg şi 800 mg pe zi, în
funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în
schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei.
Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui aministrată înainte de culcare. Doza zilnică
totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3)
şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat
niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi
pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari
de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. Studiile clinice
au indicat că poate fi luată în considerare reducerea dozei la 200 mg la unii pacienți, dacă apar
probleme legate de tolerabilitate.
Pentru prevenirea recidivei în boala bipolară
Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii
care au răspuns la tratamentul cu quetiapină comprimate cu eliberare prelungită pentru tratamentul
acut al tulburării bipolare ar trebui să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapină administrată
înainte de culcare. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui
3
pacient, în intervalul 300 mg până la 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să
fie utilizată doza minimă eficientă.
Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM:
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită ar trebui administrată înainte de culcare. Doza zilnică
de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi 4. A fost observat
efectul antidepresiv la doze de150 mg şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant
(cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi
venlafaxină - a se vedea pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt.
Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mari. Prin urmare, clinicienii ar trebui să se
asigure că este utilizată cea mai mică doză eficientă pentru tratament, începând cu 50 mg/zi.
Necesitatea de a creşte doza la 150-300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient.
Schimbarea tratamentului quetiapinei comprimate cu eliberare imediată:
Pentru un dozaj mai convenabil, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină
comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapină comprimate cu
eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară
ajustarea individuală a dozei.
Vâstnici
Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapinei cu
eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi
necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică
decât cea utilizată la pacienţii mai tineri,. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-
50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu
doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficientă, în funcţie de
răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o
doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Ar trebui
utilizată cea mai mică doză eficientă, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient,
în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu ar trebui să se facă înainte de
ziua 22 de tratament.
Nu au fost evaluate eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în
cadrul afecţiunii bipolare.
Pacienți cu insuficienţă renală:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienți cu insuficienţă hepatică:
Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la
administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în
special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, administrarea
se va începe cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută zilnic cu 50 mg, până la o doză eficientă, în
funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.
Copii şi adolescenţi
Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta
sub 18 ani din cauza lipsei de experienţă privind siguranţa administrării acestui medicament la această
grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo controlate sunt prezentate în secţiunile
4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Sunt disponibile şi alte concentraţii ale medicamentului dacă dozajul nu se poate realiza/nu este posibil
cu concentraţiile existente.
Mod de administrare
4
Quetiapina cu eiberare prelungită trebuie administrată o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele
trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, mestecate sau sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt
inhibitorii proteazei HIV, medicamente antifungice azolice, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,
este contraindicată. (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:
Deoarece quetiapina cu eliberare prelungită are mai multe indicații, profilul de siguranţă ar trebui să
fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată.
Pe termen lung eficienţa şi siguranţa ca terapie adjuvantă la pacienţii cu TDM nu a fost evaluată, însă
pe termen lung, eficienţa şi siguranţa a fost evaluată la pacienţii adulţi în monoterapie (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
lipsei de date privind utilizarea la această grupă de vârstă.
Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct.
4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ
cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită şi sincope) sau pot
avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate), iar unul
din efectele identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate,
de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi.
În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în
ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de
săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi
comportamentală.
În studiile clinice placebo controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
schizofrenie, tulburare bipolară și depresie bipolară (vezi pct. 4.8).
Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice:
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece
ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii
trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale
recuperării.
În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după
întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala
tratată.
Alte afecţiuni psihiatrice pentru care quetiapina este utilizată pot fi, de asemenea, asociate cu un risc
crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale
episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu
episoade depresive majore, ar trebui să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni
psihiatrice.
5
Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă un grad semnificativ de
ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a fi predispuşi a avea gânduri
suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul
tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor
antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar
în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de
ani.
Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut ar trebui să însoţească
tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi
persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice
modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale
comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive
majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri
(cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0%
faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD incidenţa de evenimente legate de suicid
observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi
1,3% (1/75) pentru placebo.
Risc metabolic:
Având în vedere riscul observat pentru agravarea profilului lor metabolic, inclusiv schimbări ale
greutății corporale, ale concentrației glucozei din sange (vezi hiperglicemie) și ale lipidelor, care a
fost văzut în studiile clinice, parametrii metabolici ai pacientului ar trebui să fie evaluați la
momentul inițierii tratamentului și modificarea acestor parametri ar trebui să fi controlată în mod
regulat pentru parcursul tratamentului.
Agravarea acestor parametri trebuie abordată și tratată clinic corespunzător (vezi punctul 4.8).
Simptome extrapiramidale:
În studiile clinice placebo controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă
crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru
episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi
pct. 4.8 şi 5.1).
Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte
subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi
dăunătoare.
Diskinezie tardivă:
Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu
quetiapină ar trebui luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar
după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Somnolenţă şi ameţeli:
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simp
tome asociate, cum este sedarea (vezi
pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare
depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de
intensitate uşoară până la moderată.
Pacienţii care se confruntă cu somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai
frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi
poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului.
6
Hipotensiune arterială ortostatică
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi
pct. 4.8), din moment ce episoadele de somnolenţă au debutat de obicei în timpul perioadei iniţiale de
administrare a dozei de quetiapină. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în
special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu
potenţialele efecte ale medicamentului.
Quetiapina ar trebui să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli
cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Scăderea dozei sau
administrarea treptată ar trebui să fie luată în considerare dacă apare hipotensiunea arterială ortostatică,
în special la pacienţii cu boli cardiovasculare subdiacente.
Convulsii:
În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la
pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date cu privire la incidența convulsiilor
la pacienții cu antecevente de tulburări convulsionale. Similar altor antipsihotice, se recomandă
prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).
Sindromul neuroleptic malign:
Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi
pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mentale, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu
quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat.
Neutropenie severă și agranulocitoză:
Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 10
9/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu
quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la
începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În
perioada după punerea pe piaţă unele cazuri au fost letale. Printre factorii de risc posibili pentru
neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de
medicamente în antecedente. Totuși, unele cazuri au apărut la pacienți fără factori de risc preexistenți.
Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 10
9/L. Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor
(până când acestea depăşesc < 1,5 X 10
9) (vezi pct 5.1).
Neutropenia trebuie luată în considerare la pacienții cu infecție sau febră preexistente, în special în
absența unor factori predispozanți evidenți și trebuie abordată și tratată corespunzator din punct de
vedere clinic.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat apariția semnelor/simptomelor de agranulocitoză sau
infecție (de exemplu febră, slăbiciune, letargie, sau durere în gât) în orice moment pe parcursul
tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie testate imediat numărul de celule albe sanguine
sau numărul absolut de neutrofile, în special în absența unor factori predispozanți.
Interacţiuni:
Vezi şi pct. 4.5.
Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum este
carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate
influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al
enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că
avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului
enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă
treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic
(de exemplu valproatul de sodiu).
7
Greutate corporală:
Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi ar trebui să fie
monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru
tratamentul afecţiunilor psihiatrice (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Hiperglicemie:
Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau
comă, s-a raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o
creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Monitorizarea clinică adecvată se
recomandă, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihiatrice. Pacienţii trataţi cu
orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, ar trebui să fie monitorizaţi pentru apariţia
semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar
pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în
ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemice. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat.
Profilul lipidic
Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total, şi scăderi ale valorilor
colesterolului HDL au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările
profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Prelungirea intervalului QT
În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire
persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului
QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor
antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli
cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă
în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc şi în
administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT
prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau
hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).
Cardiomiopatie și miocardită:
Cardiomiopatia și miocardita au fost raportate în timpul studiile clinice și în experiența de după
punerea pe piață, totuși, nu s-a stabilit o relație de cauzabilitate cu quetiapina. Tratamentul cu
quetiapine ar trebui reevaluat la paciențiii suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită.
Sindromul de întrerupere
Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea,
vărsăturile, ameţelile și iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se
recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei timp de una până la două săptămâni
(vezi punctul 4.8).
Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei
Quetiapina nu se poate utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei.
Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de
aproximativ 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu
unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru acest risc cresc
ut nu este cunoscut. Un risc crescut nu
poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidentul vascular cerebral.
În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere
a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată demenţei, comparativ cu placebo. Cu toate
acestea, în două studii efectuate cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la
acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la
pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul
8
acestor studii pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă. Aceste date nu au
stabilit o relaţie de cauzalitate între tratamentul cu quetiapină şi deces la pacienţii vârstnici cu
demenţă.
Disfagie
Au fost rapotate cazuri de disfagie în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina
trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.
Constipație și obstrucție intestinală:
Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția
intestinală au fost raportate în timpul tratamentului cu quetipină (vezi punctul 4.8). Acestea includ
rapoarte de deces la pacienții care au risc mai mare de obstrucție intestinală, inclusiv la cei care
primesc concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau care nu pot
raporta simptome de constipație. Pacieții cu obstrucție intestinală/ileus trebuie monitorizați cu atenție
și trebuie să li se acorde îngrijire de urgență.
Tromboembolism venos (TEV)
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente
antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul
tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Pancreatită
Pancreatita a fost raportată în studiile clinice și după punerea pe piață. Deși nu toate cazurile au fost
însoțite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piață, mulți pacienți au prezentat
factori de risc care sunt cunoscuți ca fiind asociați pancreatitei, precum valori crescute ale
trigliceridelor (vezi pct. 4.4), litiază biliară și consum de alcool.
Informaţii suplimentare
Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine
tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de
tratament.
Lactoză:
Quetiapină Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactoză Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central,
se recomandă administrarea sa cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel
central, precum şi împreună cu alcoolul etilic.
Enzima CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea
quetiapinei. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea simultană
a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5
până la 8 ori mai mare a ASC de quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei
concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandată administrarea quetiapinei cu
suc de grepfrut.
Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocinetică a quetiapinei administrate
anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice),
administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această
creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în
9
medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate acestea,
la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea
scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapina.
Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microsomale) a
determinat o creştere semnificativă a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%.
La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început
doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii
tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu
inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un noninductor (de
exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a
antidepresivelor cum sunt imipramina (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetina (un inhibitor
cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6).
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării
concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor
de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%.
Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina.
Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină.
Într-un studiu randomizat în care s-au administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ
cu placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, la pacienți adulți cu manie
acută s-a observat o incidență mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor),
somnolență și creștere în greutate la grupul care a urmat tratament adjuvant cu litiu, comparativ cu
grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă
clinic în cazul administrării concomitente. Într-un studiu retrospectiv efectuat la copii și adolescenți
cărora li s-a administrat valproat, quetiapină sau ambele s-a constatat o incidență mai mare de
leucopenie și neutropenie în grupul cu tratament asociat, comparativ cu grupul cu administrare în
monoterapie.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli
cardiovasculare.
Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie
că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QTc.
Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi
antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor
discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este
recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Primul trimestru
Numărul moderat de date publicate privind sarcinile expuse (de exemplu, rezultatele unui număr de
sarcini cuprins între 300-1000), inclusiv rapoartele individuale și unele studii observaționale nu
sugerează un risc crescut de malformații datorate tratamentului. Totuși, pe baza tuturor datelor
disponibile, nu poate fi trasă o concluzie definitivă. Studiile la animale au arăttat toxicitate asupra
fucției de reproducere (vezi punctul 5.3). De aceea, quetiapina ar trebui să fie utilizată în timpul
sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.
10
Al treilea trimestru
Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea
trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de
întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri
de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de
alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Pe baza datelor foarte limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern,
excreția de quetiapine în doze terapeutice pare să fie neconsecventă. Datorită lipsei de date robuste,
decizia privind întreuperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu quetiapină, trebuie luată având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
Efectele quetiapinei asupra fertilității la om nu au fost evaluate. Efectele associate concentrațiilor
crescute de prolactină au fost observate la șobolani, cu toate că acestea nu au relevanță direct la om
(vezi punctul 5.3 Date preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Quetiapina are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos
central, quetiapina poate provoca somnolenţă și amețeli, astfel afectează capacitățile care necesită
atenție crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje până la
cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate (≥ 10%) în cazul utilizării acestui medicament includ
somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome de întrerupere, concentrații plasmatice crescute
ale trigliceridelor, valori crescute ale colesterolului total (predominant LDL cholesterol), valori
scăzute ale HDL cholesterol, creștere în greutate, hemoglobina scăzută și simptome extrapiramidale.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos
(Tebelul 1) conform formatului recomandat de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale pentru Ştiinţe
Medicale (CIOMS III Working Group, 1995).
Tabelul 1: Reacțiile adverse asociate tratamentului cu quetiapină
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) şi
foarte rare (<1/10,000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Hemoglobină scăzută22
Frecvente:
Leucopenie1,28, scădere a numărului de neutrofile,
eozinofilie27
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, Anemie, Trombocitopenie13
Rare: Agranulocitoză 26
Cu frecvenţă necunoscută: Neutropenie1
11
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente:
Hipersenbilitate (incluzând reacţii alergice cutanate)
Foarte rare: Reacţii anafilactice5
Tulburări endocrine
Frecvente:
Hiperprolactinemie15, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
424 total, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
4 liber 24, Scădere a concentraţiilor
plasmatice ale T
3 total 24, Treştere a concentraţiilor
plasmatice ale TSH 24
Mai puţin frecvente:
Scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3 liber24,
Hipotiroidism 21
Foarte rare: Secreţie inadecvată de hormon antidiuretic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Hipertrigliceridemie10,30, Creştere a valorilor
colesterolului total (predominant LDL colesterol)11,30,
Scăderea valorilor HDL colesterol17, 30, Creştere
ponderală8, 30
Frecvente:
Creştere a apetitului alimentar, creştere a glicemiei până
la valori de hiperglicemie, 6, 30
Mai puţin frecvente:
Hiponatremie19, diabet zaharat1, 5
Rare: Sindrom metabolic29
Foarte rare Agravarea diabetului preexistent
Tulburări psihice
Frecvente:
Vise anormale şi coşmaruri, Ideaţie suicidară şi
comportament suicidar20
Rare: Somnambulism şi reacţii asociate cum sunt vorbitul în
timpul somnului şi tulburări de alimentaţie asociate cu
somnul
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente:
Ameţeli4, 16, Somnolenţă2, 16, Cefalee, Simptome
extrapiramidale1, 21
Frecvente:
Dizartrie
Mai puţin frecvente:
Convulsii1, Sindromul picioarelor neliniştite,
Diskinezie tardivă 1, 5, sincopă4, 16
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie4, Palpitaţii 23
Mai puţin frecvente: Prelungire a intervalului QT1, 12, 18, bradicardie32
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată
Tulburări vasculare
12
Frecvente: Hipotensiune arterială ortostatică4, 16
Rare:
Tromboembolism venos 1
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee23
Mai puțin frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
Xerostomie
Frecvente: Constipaţie, Dispepsie, Vărsături 25
Mai puţin frecvente:
Disfagie7
Rare:
Pancreatită1, Obstrucție intestinală/ileus
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
alaninaminotransferazei (ALT)3, Creșteri ale gama-GT
Mai puțin frecvente: Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
aspartataminotransferazei (AST)3
Rare:
Icter5, hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rare: Angioedem5, sindrom Stevens- Johnson5
Frecvenţă necunoscută:
Necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puțin frecvente Retenție urinară
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Frecvenţă necunoscută: Sindrom de întrerupere a tratamentului la nou-născuţi 31
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente:
Disfuncţie sexuală
Rare:
Priapism, Galactoree, Angorjare a sânilor, Tulburări
menstruale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente:
Simptome de întrerupere a tratamentului 1, 9
Frecvente:
Astenie uşoară, Edeme periferice, Iritabilitate, Febră
Rare:
Sindrom neuroleptic malign1, hipotermie
13
Investigaţii diagnostice
Rare:
Creştere a concentraţiilor plasmatice ale
creatinfosfokinazei 14
(1) Vezi pct. 4.4.
(2) Somnolenţa poate să apară, de obicei, în primele două săptămâni de tratament şi, în general, se
remite odată cu continuarea administrării quetiapinei.
(3) Au fost observate creşteri asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor
hepatice (de la normal la > 3x LSN în fiecare moment) (ALT, AST) sau ale gama-GT la câţiva
pacienţi trataţi cu quetiapină. Aceste creşteri au fost de obicei reversibile, în cazul continuării
tratamentului cu quetiapină.
(4) Similar altor medicamente antipsihotice cu acţiune blocantă alfa 1-adrenergică, quetiapina poate
produce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii
pacienţi, sincopă, mai ales în perioada iniţială de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.4)
(5) Calcularea Frecvenţei acestor reacţii adverse s-a făcut doar pe baza datelor colectate în perioada
de după punerea pe piaţă, în cazul administrării de quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată.
(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) sau glicemie în condiţii
postprandiale ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), la cel puţin o determinare.
(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de
placebo doar în studiile clinice efectuate la pacienţii cu depresie din cadrul tulburării bipolare.
(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în
timpul primelor săptămâni de tratament.
(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile
clinice cu monoterapie, controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere:
insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut
semnificativ după prima săptămână de la întreruperea tratamentului.
(10) Trigliceridemie ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l)
(pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare.
(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥ 200 mg/dl
(≥ 5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a concentraţiilor plasmatice
ale LDL colesterolului ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a fost foarte frecvent observată. Creşterea medie a
fost de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
(12) A se vedea textul de mai jos.
(13) Trombocite ≤ 100 x 10
9/l, la cel puţin o determinare.
(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale creatin fosfokinazemiei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign.
(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la
bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.
(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.
(17) Concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl
(1,282 mmol/l) la femei, în orice moment.
(18) Incidenţa pacienţilor la care apare o modificare a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450
msec, cu o variaţie de ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa medie
de apariţie a cazurilor de prelungire a intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru
quetiapină şi placebo.
(19) Modificare de la >132 mmol/l la <132 mmol/l, la cel puţin o determinare.
(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu
quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
(21) Vezi pct. 5.1.
(22) Scădere a hemoglobinei la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la femei, la
cel puţin o determinare, a survenit la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină, în toate studiile clinice,
inclusiv în extensiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei
în orice moment a fost – 1,5 g/dl.
14
(23) Aceste cazuri au apărut adesea în asociere cu tahicardie, ameţeli, hipotensiune ortostatică şi/sau
afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.
(24) Pe baza modificărilor valorilor de la nivelul iniţial la un nivel potenţial important clinic în orice
moment după faza iniţială în studiile clinice. Modificările concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4
liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca < 0,8xLLN (pmol/l) şi modficarea concentraţiilor plasmatice
ale TSH este > 5 mUI/l în orice moment.
(25). Pe baza procentului crescut al vărsăturilor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani)
(26) Pe baza modificării numărului neutrofilelor de la ≥ 1,5x10
9 /l la momentul iniţial la < 0,5x109 /l în
orice moment pe durata tratamentului și pe baza pacienților cu neutropenie severă (1x10
9 celule/L în orice moment
(28) Pe baza modificărilor de la normal la valori potenţial importante clinic în orice momento în toate
studiile. Modificările leucocitelor sunt definite ca ≤3x10
9 celule/L în orice moment
(29) Pe baza reacţiilor adverse ale sindromului metabolic din toate studiile clinice pentru quetiapină
(30) La unii pacienţi, a fost observată o agravare a mai mult de un factor metabolic, greutate, glicemie,
lipide (vezi pct.4.4)
(31) vezi pct.4.6
(32) Poate să apară la sau în apropierea inițierii tratamentului și poate fi asociată cu hipotensiunea
arterială și/sau sincopa. Frecvența se bazeazăpe rapoartele de reacții adverse ale bradicardiei și a
evenimentelor asociate din toate studiile clinice cu quetiapină.
În urma administrării de neuroleptice s-au raportat foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT,
aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate
efecte de clasă.
Copii şi adolescenţi
Aceleşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi
adolescenţilor. Următorul tabel (Tebelul 2) prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare
la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile
adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.
Tabelul 2: Reacții adverse la copii și adolescenți asociate tratamentului cu quetiapină care apar
cu o frecvență mai mare decât la adulți, sau nu au fost identificate la adulți
Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000) şi
foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări endocrine
Foarte frecvente Creșterea concentrației de prolactină1
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente: Creşterea apetitului alimentar
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Simptome extrapiramidale3, 4
Frecvente: Sincopă
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Creșterea tensiunii arteriale2
Tulburări respiratorii, toracice și
mediastinale
Frecvente: Rinită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente: Iritabilitate3
15
1. Valorile prolactinei (pacienţi < 18 ani): >20 μg/l (> 869.56 pmol/l) bărbaţi; > 26 μg/l
(> 1130.428 pmol/l) femei la toate determinarile. Mai puţin de 1% din pacienţi a prezentat o creştere a
valorilor prolactinei cu > 100 μg/l.
2. Bazat pe datele de mai sus praguri semnificative clinic (adaptat de la Institutul Naţional de
criterii de Sănătate) sau creşteri >20 mmHg pentru tensiune arterială sistolică sau >10 mmHg pentru
tensiune arteriala diastolică la oricare determinare în două studii clinice acut placebo controlate (3-6
săptamâni) la copii şi adolescenţi.
3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, însă poate fi asociată cu diferite
implicaţii clinice la copii şi adolescent comparativ cu adulţii.
4. Vezi punctul 5.1
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În general, semnele şi simptomele raportate au fost determinate de accentuarea efectelor farmacologice
cunoscute ale medicamentului, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune arterială.
Supradozajul poate conduce la prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus,
rabdomioliză, detresă respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.
Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor adverse
la supradozaj. (vezi pct 4.4 Hipotensiune arterială ortostatică).
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţii severe, trebuie luat în
considerare supradozajul polimedicamentos şi trebuie instituite proceduri de terapie intensivă, inclusiv
eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurând o oxigenare şi ventilare adecvate,
precum şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.
Pe baza datelor din literatură publicate, pacienții cu delir și agitație și un sindrom anticolinergic clar
pot fi tratați cu fizostigminǎ, 1-2 mg (sub monitorizare continuă ECG), Acesta nu este recomandat ca
un tratament standard, datorită posibilelor efecte negative ale fizostigminei asupra conductanței
cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu sunt aberatii ale ECG. Nu folosiți fizostigmina în caz
de arintmii, bloc cardiac de orice grad sau lărgirea intervalului QRS pe ECG.
În timp ce prevenirea absorbției în caz de supradozaj nu a fost investigată, lavajul gastric poate fi
indicat în intoxicații severe și, dacă este posibil să se efectueze în termen de o oră de la ingestie.
Administrarea cărbunelui activat trebuie luată în considerare.
În cazuri de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară la tratament trebuie abordată
terapeutic prin măsuri adecvate, cum este administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente
simpatomimetice. Administrarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, deoarece beta-stimularea
poate agrava hipotensiunea arterială în cazul alfa-blocajului indus de quetiapină.
Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie continuate până la recuperarea pacientului.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, tiazepine şi oxazepine, codul ATC: N05AH04
Mecanism de acţiune
Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma
umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina
norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii
dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul
receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2
este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la simptomelor extrapiramidale (SEP)
reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate semnificativă faţă de receptorii
benzodiazepinici, dar au o afinitate ridicată față de receptorii histaminergici și alfa1 adrenergici,
afinitate moderată față de receptorii alfa2 adrenergici și afinitatea moderată până la ridicată la mai
mulți receptori muscarinici. Inhibarea transportorilor de norquetiapina (NET) de către norquetiapină
și acțiunea parțial antagonistă la siturile 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea
terapeutică a quetiapinei ca un antidepresiv.
Efecte farmacodinamice
Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De
asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie
electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării
receptorului D
2.
În testele preclinice predictive ale SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un
profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D
2 după
administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează
eficace receptorul dopaminergic D
2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic
prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor
dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe
termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele
Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).
Eficacitate clinică
Schizofrenie
Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a
fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care
întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la
administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct
de vedere clinic.
Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la
evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de quetiapină sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a
fost asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,
comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi
800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.
Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă
rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau
tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între
vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au
17
fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză
echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.
Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament
de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor.
Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare
prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii
adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie
de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creşterea ponderală, dar
acestea nu s-au accentuat în cazul continuării tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.
Tulburare bipolară
În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate
superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea
simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu
durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800
mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei
în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt
limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în
săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare tip I sau
tip II, quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe
zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.
În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate la pacienţi cu episoade depresive moderate
până la severe din cadrul tulburării afectivă bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate
cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superior faţă de
placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire
cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de
mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.
În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă
durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în
doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive,
dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.
În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu
stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu
quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea
timpului până la prima recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a
fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.
Într-un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni efectuat la pacienți adulți cu manie acută cărora li
s-a administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu placebo și quetiapină cu
eliberare prelungită, diferența medie în îmbunătățirea scorului YMRS dintre grupul căruia i s-a
administrat tratament adjuvant cu litiu și cel cu placebo a fost 2,8, iar diferența procentuală de răspuns
(definită ca îmbunătățire cu 50% față de valoarea inițială a scorului YMRS) a fost de 11% (79% în
grupul căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu litiu, comparativ cu 68% în grupul căruia i s-a
administrat tratament adjuvant cu placebo).
Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea
recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia unui nou eveniment de
18
tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de
pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208
(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la
quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele
au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de
timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.
Episoade depresive majore în cadrul TDM
Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la
cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un
antidepresiv (amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină,
sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament
antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea
scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).
Eficacitatea si siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul
terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).
Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină administrată sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie; totuşi quetiapina este indicată numai pentru utilizarea ca şi
terapie adjuvantă:
În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) ) efectuate la pacienţii cu
tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate
superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin
îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare
medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).
În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade
depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină administrată timp de cel puţin 12
săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo
timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină în timpul fazei randomizate a fost de 177
mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi de 34,4% la pacienţii din
grupul placebo.
În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu
vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina administrată în doză
variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS
(modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor
repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare
prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi
în ziua 4, la 150 mg pe /zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi
tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină a fost de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei
simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor
vârstnici la administrarea de quetiapină o dată pe zi a fost co
mparabilă cu cea observată la adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a
fost de 19%.
Siguranţa clinică
În studiile clinice de scurtă durată, placebo controlate, effectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade
maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară
cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru
placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru
placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi
19
depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii
trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen
scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa
totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru
placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi
cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în
cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În
cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo, cu monoterapie, efectuat la pacienţi
vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de
9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării
bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări
extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate
psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de studiu.
În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni),
cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu
quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg
(cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor
cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut
cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400
mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7%
pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Un studiu randomizat în care s-au administrat litiu și quetiapină cu eliberare prelungită comparativ cu
placebo și quetiapină cu eliberare prelungită, cu durata de 6 săptămâni, la pacienți adulți cu manie
acută a indicat că asocierea dintre quetiapină cu eliberare prelungită și litiu determină prea multe
evenimente adverse (63% comparativ cu 48% în asocierea dintre quetiapină cu eliberare prelungită și
placebo). Rezultatele de siguranță au arătat o incidență mai mare a simptomelor extrapiramidale
raportate la 16,8% dintre pacienții din cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu
litiu și la 6,6% dintre pacienții din cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu
placebo, majoritatea acestor simptome a constat în tremor, raportate la 15,6% dintre pacienții din
cadrul grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu litiu și la 4,9% dintre pacienții din cadrul
grupului căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu placebo. Incidența somnolenței a fost mai mare
la grupul cu tratament adjuvant cu quetiapină cu eliberare prelungită și litiu (12,7%), comparativ cu
grupul căruia i s-a administrat tratament adjuvant cu quetiapină cu eliberare prelungită și placebo
(5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți tratați cu litiu (8%) a prezentat creștere în greutate
(≥7%) la sfârșitul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4,7%).
Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de
săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată
în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-
a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea
în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s+a administrat placebo, creşterea în
greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei
randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada
deschisă.
În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa
evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu
quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.
În studiile placebo controlate cu administrare în monoterapie efectuate la pacientii cu număr de
neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 10
9/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de
neutrofile 0,5-<1,0 X 109/L a fost asemănătoare (0,2%) la
20
pacienții tratați cu quetiapină și cei tratați cu placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate,
deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la intrarea în studiu,
incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% și de <0,5 X
109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.
Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi mici ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
tiroidieni. Incidenţa de schimburi în TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru
placebo. Incidenţa reciprocă, schimburi potenţial clinic semnificativă a T
3 sau T4 și TSH, în aceste
studii au fost rare, iar modificările observate în nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu
hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni
de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung.
Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o
inversare a efectelor asupra T
4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului.
Cataractă/opacifierea cristalinului
Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200-
800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidona (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu
tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai
mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii
cu cel puţin 21 de luni de la expunere.
Copii şi adolescenţi
Eficacitate clinică
Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3
săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta
cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu
ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul
schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi
pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a
fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost
ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie),
prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice.
În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă
de valorile iniţiale (tratament activ versus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –
6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%)
a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg
pe zi şi de 37% în grupul la care s-a administrat placebo.
Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul
studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu adminstrare de placebo)
a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800
mg pe zi. Nici schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea
cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte
procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la
debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a
determinat rate de răspuns mai mici.
În al treilea studiu de scurtă durată, placebo-controlat, cu quetiapină comprimate cu eliberare
prelungită administrată în monoterapie la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani) cu
depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată.
Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la
acest grup de vârstă.
Siguranța clinică
21
Într-un studiu de scurtă durată descris mai jos, efectuat la copii și adolescenți cu administrare de
quetiapină, ratele SEP în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a fost de
12,9% comparativ cu 5,3% în schizofrenie, 3,6% comparativ cu 1,1% în mania bipolară și 1,1%
comparativ cu 0% în depresia bipolară. Ratele de creștere în greutate ≥7 față de greutatea corporală
inițială în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a fost de 17% comparativ cu
2,5 în schizofrenie și manie bipolară și 12,5% comparativ cu 6% în depresie bipolară. Ratele
evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă activă comparativ cu placebo a
fost de 1,4% coparativ cu 1,3% în schizofrenie, 1% comparativ cu 0% în maniabipolară și 1,1%
comparativ cu 0% în depresia bipolară. Pe parcursul unei etape de urmărire prelungite după efectuarea
tratamentului pentru depresia bipolară au fost raportate încă două evenimente asociate suicidului la doi
pacienți, unul dintre aceștia fiind în tratament cu quetiapină.
Siguranța pe termen lung
Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n =
380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a
oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi
adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea
prolactinemiei, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct.
4.4 şi 4.8). În ceea ce privește creșterea în greutate, în cazul ajustării pentru o creșterea normală pe
termen lung, o creștere cu cel puțin 0,5 de deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui
de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu
quetiapină au întrunit acest criteriu după 26 săptămâni de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă
de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi
norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T
max). Valoarea maximă a concentraţiei
molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.
Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În
cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi
şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (C
max) este cu 13%
mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este
comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a
metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.
Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub
formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a
determinat o creştere semnificativă a C
max de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se
poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai
mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra C
max sau ASC al quetiapinei. Se
recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe
zi, fără alimente.
Distribuţie
Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat
reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de
quetiapină marcată cu izotop radioactiv.
22
În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă
pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată prin
CYP3A4.
Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi
ai 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 a citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă
doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze
cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma
administrării quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din
punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile
la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un
studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nici o creştere în activitatea
citocromului P450 după administrarea de quetiapinei.
Eliminare
Timpul de înjumatăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7
şi 12 ore, respectiv. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi
21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care
nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ de
norquetiapină excretată în urină este <5%.
Grupe speciale de pacienţi
Sex:
Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.
Vârstnici:
Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel
observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost redus cu aproximativ 25% la subiecţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min/1,73 m2), dar valorile
individuale ale clearance-ului sunt în intervalul de subiecţii normali.
Insuficienţă hepatică:
Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu
insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată
hepatic, concentraţiile plasmatice crescute apar la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei
poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12
adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori
pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la
copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că C
max la copii a
fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi C
max pentru metabolitul activ,
norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%
şi respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii.
Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi
adolescenţi.
23
5.3. Date preclinice de siguranţă
Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo.
La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele
modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată.
La şobolani, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe s-a observat
hipertrofia celulei foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T
3, scăderea
hemoglobinemiei şi reducerea numărului de eritrocite şi leucocite; şi, la câini, opacifierea cristalinului
şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepuri, incidența fetală a curbării oaselor
carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut în prezența efectelor materne evidente, cum ar
fi creșterea în greutate corporală redusă. Aceste efecte au fost evidente la valori ale expunerii
materne similare sau ușor mai mari decât cele de la om la doza terapeutică maximă. Relevanța
acestor date la om nu este cunoscută.
Într-un studiu privind fertilitatea la șobolani, au fost observate reducere marginală a fertilității
masculine și pseudogestației, perioade prelungite de diestru, interval precoital crescut și rata de sarcină
redusă. Aceste efecte sunt correlate cu concentrații crescute de prolactină și nu au relevanță direct la
om datorită diferențelor în controlul hormonal al fucției de reproducere.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Clorură de sodiu
Povidonă K-30
Talc
Stearat de magneziu
Film:
200 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
300 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
Oxid galben de fer (E 172)
400 mg:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
24
6.3 PERIOADA DE VALABILITATE
30 luni
Flacon din PEÎD:
După prima deschidere a flaconului: 6 luni
6.4 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU PĂSTRARE
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 NATURA ŞI CONŢINUTUL AMBALAJULUI
Quetiapină Sandoz comprimate cu eliberare prelungită de 200 mg, 300 mg şi 400 mg blistere
PVC/PVDC-Al sau flacoane din PEÎD.
Mărimi de ambalaj pentru blisterele din PVC/PVDC-Al: 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 şi 120
comprimate.
Mărimi de ambalaj pentru flacoane din PEÎD: 120 (Numai pentru utilizare și distribuire în spitale).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 PRECAUŢII SPECIALE PENTRU ELIMINAREA REZIDUURILOR ŞI ALTE
INSTRUCŢIUNI LEGATE DE MANIPULARE
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A,
540472 Târgu Mureş
România
8 NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5145/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
5146/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
5147/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Noiembrie 2012
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
