GEMCITABINA TEVA 40 mg/ml
Substanta activa: GEMCITABINUMClasa ATC: L01BC05Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora a 5 ml concentrat pt. sol. perf. care contine 200 mg gemcitabina
Producator: SINDAN-PHARMA S.R.L. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă con ţine gemcitabină 40 mg (sub formă de
clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Excipienţi cu efect cunoscut :
sodiu 3,95 mg/ml şi etanol anhidru 395 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat .
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat . Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la c ei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval fă ră
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/ne oadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclu s o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specializat în ut ilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doz e
Neoplasm de vezică urinar ă
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau î n ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul .
Neoplasm pancreatic
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repet ată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni , după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săpt ămâni consecutiv, la interval de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulter ior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp, administrat ă în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. Cisplatina a f ost utilizată în doze de 75- 100 mg/m
2, o dată la interval de
3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m
2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoas ă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul . Înainte de iniţier ea tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacien ţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 ( x 10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabin a în asociere cu carboplatină: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m
2,
perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina
este administ rată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în fu ncţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei ca urmare a toxicităţii
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii non -hematologice
Periodic t rebuie efectuat e exam enul fizic, precum şi controlul periodic al f uncţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică.
Gemcitabină Teva conţine etanol 395 mg per ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la grup ele cu risc
ridicat, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie (de asemenea vezi pct 4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul . În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad
3 sau 4), cu excepţia sim ptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă
temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerup t
până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustare a dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu de tratament
Pentr u toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu de
trat ament , pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de g ranulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu de tratament
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament trebuie efectuate în conformitate
cu recomandările din tabelele ur mătoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm de vezic ă urinar ă, NSCLC şi neoplasm
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
< 500 sau < 50000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasm mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
≥ 1200 şi > 75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700-< 1000 şi ≥ 50000 50
< 700 sau < 50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi re iniţiat în ziua 1 a ci clului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1,500 sau 75000-100,000 50
< 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cad rul ciclului. Tratamentul va fi re iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
Modificările dozei ca urmare a toxicităţii hematologice în ciclurile următoare , pentru toate indicaţiile
terapeutice
D oza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului de tratament ,
în cazul următoarelor efecte toxic e hematologice :
• Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
• Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gemci tabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulator iu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi re iniţiată într-un alt vas de sânge.
P acientul trebuie monitorizat cu atenţie după administra re.
Pentru instrucţiuni privind diluarea , vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficiență renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu pr ecauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renală, deoarece
datele din studii c linice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grup e de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți v ârstnici (cu vârsta >65 de ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi care să
sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări ş i precauţii speciale pentru utilizare
S -a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate determina supr esie medulară manifest ată prin leucopeni e, trombocitopenie şi
anemie.
Î naintea fiecărei administrări pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă de medicament (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de regulă , nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă t rebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată î n asociere cu alte chimioterapice.
Insuficiență hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renal ă, deoarece
există date insu ficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienței hepatice subiacente.
Periodic t rebuie efectuate evaluări de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări privind utilizarea).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii cu antecedente de evenimente cardiovasculare,
datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice. De obicei, afecţiunea este tratabilă dacă este
diagnosticată într -un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri letale.
Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o extravazare a
fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ
edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă
renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Pulmonar
A u fost raportate reacţii adverse pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumoni e
interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în asociere cu tratamentul cu
gemcitabină . Etiologia acestor reacţii este necunos cută. În cazul în care apar astfel de reacţii adverse,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor
de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
6
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic -uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol .
Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice
microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale bilirubinemiei, creatinin emiei, concentraţiei plasmatice de uree sau lactat dehidrogenază
(LDH). Este posibil ca i nsuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi
necesară dializa.
Fertilitate
În studiile privind toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin ur mare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite
consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilită ţii de
apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabină Teva conţine sodiu 3,95 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sod iu.
Alcool etilic
Gemcitabină Teva conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. În cazul în care nu este diluat
corespunzător, alcoolul etilic poate cauza reacții adverse. Instrucțiunile privind diluția medicamentului
trebuie urmate cu atenție (vezi pct 6.6). Poate fi dăunător persoanelor cu etilism şi trebuie avut în
vedere la grup ele de pacienţi cu risc crescut , cum sunt cei cu afecţiuni hepatice sau epilepsie. Trebuie
acordată atenţie reacţiilor adverse posibile la nivelul sistemului nervos centra l şi altor reacţii adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la inter val ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina are
activitate radiosensibilizantă. Într -un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptăm âni consecutive la pacienţi
cu neoplasm bronhopulmonar fără celule mici, s -au observat efecte toxice semnificative sub formă de
mucozit ă sever ă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la care s -au
administrat doze mari de radioterapie (volum median t erapeutic de 4795 cm
3). Studiile efectuate
ulterior au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie
concomitentă cu efecte toxice predictibile, de exemplu studiul de fază II realizat î n neoplasmul
pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s -a efectuat în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit ă schema tera peutică optim ă pentru administrarea în sigur anţă a
gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabin a este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după
radioterapie , cu excepţia unor cazuri de leziuni postiradiere. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o să ptămână
după radioterapie .
Leziuni postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu terapia secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
7
Vaccinu l febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de afecțiune sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date ade cvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute din studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceast ă substan ţă nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie at enţion ate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să spună imediat medicului curant dacă totuşi acest
lucru se înt âmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile privind efectele asupr a fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să sol icite consiliere privind
crioconservarea de spermă înaintea începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca ntitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate ace stea, s-a raportat că gemcitabina determină somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie a tenţion aţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje până când nu se stabileşte că vigilenţa nu e ste afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST/ALT) şi a fosf atazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuri e şi
hematuri e raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10- 40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s- a observat la pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar); erupţii cutanate
tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), ma i puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
Următorul tabel cu reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date provenite din studii clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
8
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este, de regulă, uşoară pâ nă la
moderată şi afectează în special numărul de
granulocite (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominat de natură
supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
• Hipotensiune arterială
Foarte rare
• Sindrom de extravazare capilară (vezi pct.
4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de regulă uşoară şi care se
remite rapid fară tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhospasm – de regulă uşor şi tranzitor,
dar poate necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie acută a
9
adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei
bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
• Creşterea valorilor serice ale
concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creşterea bilirubi nemiei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând
insuficienţă hepatică şi deces
Rare
• Creşterea valorilor gama -
glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică însoţite frecvent de prurit
• Alopecie
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând
descuamări şi erupţii cutanate buloase
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză epid ermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgi e
• Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
• Hematurie
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
10
• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudogripale - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee,
frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. D e
asemenea, au fost raportate t use, rinită,
stare generală de rău, transpiraţii şi
dificultăţi la adormire .
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edem
facial. Edemele sunt , de regulă, reversibile
după întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5)
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asoc iere în tratamentul neoplasmului mamar
Incidenţa efectelor toxic e hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Cu toate acestea, creşterea incidenţei acestor reacţii
adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice.
Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu
paclitaxel. Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite, de regulă, după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere
paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apăru t la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezic ă urinară
11
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină în asociere cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament
gemcitabină în asociere cu
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu gemcitabină în asociere carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere cu
carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
De asemenea, n europatia senz orială a fost mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
12
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Administrarea unor doze de până la
5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de
2 săptămâni a determinat efecte toxice acceptabil e din punct de vedere clinic. Dacă se susp icionează
supradozajul, pa cientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi,
dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pir imidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule murine şi
de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei prezintă specificitate de fază, ast fel că gemcitabina
distruge în principal celulel e care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite situaţii, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la anim ale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze neletale care
prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un s pectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid –kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifo sfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin două mecanisme de acţiune, prin dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleozid– reductaza, unica enzimă responsabilă pentru catalizarea reac ţiilor care produc
dezoxinucleozid– trifosfaţi (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor de dezoxinucleozide în general, şi a dCTP, în particular . În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţi e cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (autopotenţare).
În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimeraz ei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleo tidă suplimentar ă. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina pare să
inducă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Eficacitate şi siguranţă clinic ă
Neoplasmul de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de
tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al valorii mediane a supravieţuirii (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4 şi, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% şi ,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
13
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5 -fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă s tatistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemc itabină
comparativ cu cei trataţi cu 5 -fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat , gemcitabina în asociere cu cisp latina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 lun i
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% şi, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată
o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambe le studii s -a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom epitelial ovarian
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p= 0,0016) şi valoarea mediană a supravieţuir ii de 18 luni (GCb)
comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil,
avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina
în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şap te studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 de ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
neoplasm pancreatic. Următ orii parametrii farmacocinetici s- au obţinut pentru doze cuprinse în
intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost administrate în perfuz ie cu durata de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în decurs de 5 minute de la terminarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusu lui de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minu te sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după terminarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
14
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea interindividuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în comparti mentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp ul de înjumătăţire plasmatică a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă ş i sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei ar trebui să fie practic completă î n
decurs de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabol izare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin -dezaminază la nivel hepatic, r enal, în sânge şi alte
ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono -, di -şi trifosfaţi de
gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi.
Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2’-
dezoxi -2’,2’ -difluorouridină (dFdU) este inactiv şi s e regăseşte în plasmă şi urină.
E liminare
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 în funcţie de sex şi vârstă
(variabilitatea interindividuală a fost 52,2%). La femei clearance- ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât l a bărbaţi. Deşi este rapid, atât la femei cât şi la bărbaţi clearance- ul pare să scadă cu vârsta.
Pentru doza rec omandată de 1000 mg/m
2 gemcitabină , administrată sub fo rmă de perfuzie cu durata de
30 de minute, valori ale clearance- ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitab ină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance- ul renal a fost cuprins între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul următoarei săptămâni după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de
gemcitabină administrată e ste regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se
elimină în materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se regăseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile de mai jos se referă la
aceste celule. Concentraţii le intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină admin istrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice de gemcitabină mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdC TP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire prin elimina re este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmat ică maximă (la 3- 15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de
minute , 1000 mg gemcitabină/m
2) este de 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07- 1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 de ore ( valori cuprinse între 33 şi 84 de ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 ( valori cuprinse între 11 şi
22 l/m2)
Vol umul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (valori cuprinse între 96 şi
228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance- ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
15
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modifica tă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitate a după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabi na are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupr a fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s -a observat nici un efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la ani male a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embrionare şi fetale, a evoluţiei gestaţiei şi
a dezvoltării peri - şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
F osfat disodic anhidru
H idroxid de sodiu
Acid clorhidric
Etanol anhidru
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada d e valabilitate
Flacoane înainte de prima des chidere
30 luni .
După prima deschidere
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 28 de zile la 25°C .
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la
25°C . Alte durate şi condiţii de păstrare în utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţia perfuzabilă
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după diluarea în soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
( 5,2 mg/ml gemcitabină) a fost demonstrată pentru 5 zile la 2 °C-8°C şi la aproximativ 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administ rării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C -8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei după dilua re , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc brom obutilic şi sigilat cu capsă din
al uminiu, prevăzut cu disc din polipropilenă. Flacoanele pot fi sau nu acoperite de un înveliş protector
din plastic .
Mărimi de ambalaj
1 flacon x 5 ml
1 flacon x 25 ml
1 flacon x 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se p repară şi se elimină soluţiile injectabile t rebuie respectate normele uzuale privind
siguranţ a pentru medicamentele citotoxice. G ravidele di n cadrul personalului medical nu trebuie să
manipuleze acest medicament. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într -o boxă de
siguranţă şi trebuie utilizate îmbrăcăminte şi mănuşi de protecţie. Dacă nu este disponibil ă o boxă de
siguranţă, ech ipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, pot să apară iritaţ ii g rav e. Ochii trebuie spălaţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie solicitat consult medical de specialitate. Dacă soluţia
este vărsată pe tegumente, acestea se vor clăti cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni p entru diluare
Singurul solvent indicat pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă care conţine
gemcitabină este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
1. Se vor utiliza tehnici aseptice în timpul diluări i gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru
un singur pacient trebuie diluată în cel puţin 500 ml soluţie perfuzabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservanţi şi perfuzat ă în decurs de 30 de minute. Diluarea
suplimentară poate fi efectuată cu acelaşi solvent. Soluţia diluată este o soluţie limpede, incoloră
sau slab gălbuie.
3. Înainte de administrare, medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate vizual pentru a decela
prezenţa oricăror particule şi modificări de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu trebuie administr at.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, pa rter
17
S ector 2, Bucureşti, România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7041/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizaţie Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă con ţine gemcitabină 40 mg (sub formă de
clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).
Excipienţi cu efect cunoscut :
sodiu 3,95 mg/ml şi etanol anhidru 395 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare
avansat local sau metastazat.
Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local
sau metastazat .
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu
carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat . Gemcitabina
în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la c ei cu indice de performanţă 2.
Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom
ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentant o recădere după un interval fă ră
recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.
Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm
mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia
adjuvantă/ne oadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclu s o antraciclină, cu excepţia cazului în
care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specializat în ut ilizarea chimioterapiei
antineoplazice.
Doz e
Neoplasm de vezică urinar ă
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de
zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m
2, în ziua 1
după gemcitabină sau î n ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se
repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de
gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul .
Neoplasm pancreatic
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repet ată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni , după
care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe
săptămână, timp de 3 săpt ămâni consecutiv, la interval de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate
efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
Neoplasm pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m
2, administrată în perfuz ie intravenoasă cu durata
de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care
urmează o săptămână de pauză. Ulter ior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
Administrare în asociere
Doza recomandată de gemcitabină este de 1250 mg/m
2 suprafaţă corp, administrat ă în perfuzie
intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul
toxicităţii individuale. Cisplatina a f ost utilizată în doze de 75- 100 mg/m
2, o dată la interval de
3 săptămâni.
Neoplasm mamar
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m
2) în ziua 1
sub formă de perfuzie intravenoas ă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină
(1250 mg/m
2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui
ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în
funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul . Înainte de iniţier ea tratamentului asociat
gemcitabină + paclitaxel, pacien ţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel
puţin 1500 ( x 10
6/l).
Neoplasm ovarian
Administrare în asociere
Gemcitabin a în asociere cu carboplatină: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m
2,
perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina
este administ rată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în fu ncţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se
poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu , în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl
manifestă pacientul .
3
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei ca urmare a toxicităţii
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii non -hematologice
Periodic t rebuie efectuat e exam enul fizic, precum şi controlul periodic al f uncţiilor renale şi hepatice,
pentru a se identifica toxicitatea non -hematologică.
Gemcitabină Teva conţine etanol 395 mg per ml. Acest lucru trebuie avut în vedere la grup ele cu risc
ridicat, cum sunt pacienţii cu afecţiuni hepatice sau epilepsie (de asemenea vezi pct 4.4).
Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de
toxicitate pe care îl manifestă pacientul . În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad
3 sau 4), cu excepţia sim ptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă
temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerup t
până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.
Pentru ajustare a dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă
rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.
Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii hematologice
Iniţierea unui ciclu de tratament
Pentr u toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat
hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu de
trat ament , pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de g ranulocite de cel puţin 1500 (x 10
6/l) şi un
număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu de tratament
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament trebuie efectuate în conformitate
cu recomandările din tabelele ur mătoare:
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în
cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm de vezic ă urinar ă, NSCLC şi neoplasm
pancreatic
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza
standard de gemcitabină (%)
> 1000 şi > 100000 100
500-1000 sau 50000-100000 75
< 500 sau < 50000 Omiterea dozei *
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel
puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de
tratament pentru neoplasm mamar
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
≥ 1200 şi > 75000 100
1000-< 1200 sau 50000-75000 75
700-< 1000 şi ≥ 50000 50
< 700 sau < 50000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi re iniţiat în ziua 1 a ci clului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
4
Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu
de tratament pentru neoplasm ovarian
Număr absolut de granulocite
(x 106/l)
Număr de trombocite
(x 106/l)
Procent din doza standard de
gemcitabină (%)
> 1500 şi ≥ 100000 100
1000-1,500 sau 75000-100,000 50
< 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*
*Tratamentul nu va fi re luat în cad rul ciclului. Tratamentul va fi re iniţiat în ziua 1 a ciclului următor,
atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite
100000 (x 106/l).
Modificările dozei ca urmare a toxicităţii hematologice în ciclurile următoare , pentru toate indicaţiile
terapeutice
D oza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului de tratament ,
în cazul următoarelor efecte toxic e hematologice :
• Număr absolut de granulocite < 500 x 10
6/l pentru mai mult de 5 zile
• Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
• Neutropenie febrilă
• Număr de trombocite < 25000 x 10
6/l
• Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gemci tabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulator iu. În general,
dacă apare extravazare, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi re iniţiată într-un alt vas de sânge.
P acientul trebuie monitorizat cu atenţie după administra re.
Pentru instrucţiuni privind diluarea , vezi pct. 6.6.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficiență renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu pr ecauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renală, deoarece
datele din studii c linice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la
aceste grup e de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienți v ârstnici (cu vârsta >65 de ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi care să
sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor
pacienţilor (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită
datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindica ţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări ş i precauţii speciale pentru utilizare
S -a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc
toxicitatea.
5
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate determina supr esie medulară manifest ată prin leucopeni e, trombocitopenie şi
anemie.
Î naintea fiecărei administrări pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic privind
numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului
sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă de medicament (vezi
pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de regulă , nu determină reducerea
dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate
continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.
Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă t rebuie luat în considerare
atunci când gemcitabina este administrată î n asociere cu alte chimioterapice.
Insuficiență hepatică şi renală
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renal ă, deoarece
există date insu ficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate
la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism
cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienței hepatice subiacente.
Periodic t rebuie efectuate evaluări de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste
virusologice).
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate
(vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări privind utilizarea).
Vaccinuri cu virusuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii cu antecedente de evenimente cardiovasculare,
datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sindromul de extravazare capilară
Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente chimioterapice. De obicei, afecţiunea este tratabilă dacă este
diagnosticată într -un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri letale.
Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o extravazare a
fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ
edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă
renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul
tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.
Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în
literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.
Pulmonar
A u fost raportate reacţii adverse pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumoni e
interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în asociere cu tratamentul cu
gemcitabină . Etiologia acestor reacţii este necunos cută. În cazul în care apar astfel de reacţii adverse,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor
de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Renal
Sindrom hemolitic uremic
6
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic -uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii
trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol .
Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice
microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie,
creşteri ale bilirubinemiei, creatinin emiei, concentraţiei plasmatice de uree sau lactat dehidrogenază
(LDH). Este posibil ca i nsuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi
necesară dializa.
Fertilitate
În studiile privind toxicitate a asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la
şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin ur mare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu
procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite
consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilită ţii de
apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).
Sodiu
Gemcitabină Teva conţine sodiu 3,95 mg (< 1 mmol) per ml de concentrat. Acest lucru trebuie avut în
vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sod iu.
Alcool etilic
Gemcitabină Teva conţine alcool etilic 395 mg per ml de concentrat. În cazul în care nu este diluat
corespunzător, alcoolul etilic poate cauza reacții adverse. Instrucțiunile privind diluția medicamentului
trebuie urmate cu atenție (vezi pct 6.6). Poate fi dăunător persoanelor cu etilism şi trebuie avut în
vedere la grup ele de pacienţi cu risc crescut , cum sunt cei cu afecţiuni hepatice sau epilepsie. Trebuie
acordată atenţie reacţiilor adverse posibile la nivelul sistemului nervos centra l şi altor reacţii adverse.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).
Radioterapie
Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la inter val ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată
cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de
gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a
radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina are
activitate radiosensibilizantă. Într -un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m
2 a fost
administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptăm âni consecutive la pacienţi
cu neoplasm bronhopulmonar fără celule mici, s -au observat efecte toxice semnificative sub formă de
mucozit ă sever ă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la care s -au
administrat doze mari de radioterapie (volum median t erapeutic de 4795 cm
3). Studiile efectuate
ulterior au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie
concomitentă cu efecte toxice predictibile, de exemplu studiul de fază II realizat î n neoplasmul
pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s -a efectuat în asociere cu
administrarea de gemcitabină (600 mg/m
2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6
săptămâni. Nu a fost încă stabilit ă schema tera peutică optim ă pentru administrarea în sigur anţă a
gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.
Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a
toxicităţii atunci când gemcitabin a este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după
radioterapie , cu excepţia unor cazuri de leziuni postiradiere. Datele sugerează că tratamentul cu
gemcitabină poate fi iniţiat după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o să ptămână
după radioterapie .
Leziuni postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi
pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu terapia secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
7
Vaccinu l febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului
de afecțiune sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date ade cvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute din studiile la
animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceast ă substan ţă nu trebuie utilizată în timpul
sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie at enţion ate să nu rămână
gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să spună imediat medicului curant dacă totuşi acest
lucru se înt âmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu
pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Fertilitate
În studiile privind efectele asupr a fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în
timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să sol icite consiliere privind
crioconservarea de spermă înaintea începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a
infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca ntitatea de alcool etilic din acest medicament poate afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate ace stea, s-a raportat că gemcitabina determină somnolenţă uşoară până la moderată, în
special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie a tenţion aţi să nu conducă vehicule
sau să folosească utilaje până când nu se stabileşte că vigilenţa nu e ste afectată.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă
însoţită sau nu de vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST/ALT) şi a fosf atazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuri e şi
hematuri e raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10- 40% dintre pacienţi
(cea mai mare incidenţă s- a observat la pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar); erupţii cutanate
tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10%
dintre pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul
dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de
trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).
Date din studii clinice
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), ma i puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).
Următorul tabel cu reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date provenite din studii clinice. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă
8
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente
• Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;
Grad 4 = 6%).
Supresia medulară este, de regulă, uşoară pâ nă la
moderată şi afectează în special numărul de
granulocite (vezi pct. 4.2 şi 4.4)
• Trombocitopenie
• Anemie
Frecvente
• Neutropenie febrilă
Foarte rare
• Trombocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare
• Reacţie anafilactoidă
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente
• Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
• Cefalee
• Insomnie
• Somnolenţă
Mai puţin frecvente
• Accident vascular cerebral
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente
• Aritmii, predominat de natură
supraventriculară
• Insuficienţă cardiacă
Rare
• Infarct miocardic
Tulburări vasculare
Rare
• Semne clinice de vasculită periferică şi
gangrenă
• Hipotensiune arterială
Foarte rare
• Sindrom de extravazare capilară (vezi pct.
4.4)
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Foarte frecvente
• Dispnee – de regulă uşoară şi care se
remite rapid fară tratament
Frecvente
• Tuse
• Rinită
Mai puţin frecvente
• Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)
• Bronhospasm – de regulă uşor şi tranzitor,
dar poate necesita tratament parenteral
Rare
• Edem pulmonar
• Sindrom de detresă respiratorie acută a
9
adultului (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente
• Vărsături
• Greaţă
Frecvente
• Diaree
• Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei
bucale
• Constipaţie
Foarte rare
• Colită ischemică
Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente
• Creşterea valorilor serice ale
concentraţiilor transaminazelor hepatice
(AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline
Frecvente
• Creşterea bilirubi nemiei
Mai puţin frecvente
• Hepatotoxicitate gravă, incluzând
insuficienţă hepatică şi deces
Rare
• Creşterea valorilor gama -
glutamiltransferazei (GGT)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
• Erupţii cutanate tranzitorii de natură
alergică însoţite frecvent de prurit
• Alopecie
Frecvente
• Prurit
• Transpiraţii
Rare
• Reacţii cutanate severe, incluzând
descuamări şi erupţii cutanate buloase
• Ulceraţii
• Formarea de vezicule şi leziuni cutanate
• Descuamare
Foarte rare
• Necroliză epid ermică toxică
• Sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente
• Dorsalgi e
• Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente
• Hematurie
• Proteinurie uşoară
Mai puţin frecvente
10
• Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)
• Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente
• Simptome pseudogripale - cele mai
frecvente simptome sunt: febră, cefalee,
frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. D e
asemenea, au fost raportate t use, rinită,
stare generală de rău, transpiraţii şi
dificultăţi la adormire .
• Edeme/edeme periferice- inclusiv edem
facial. Edemele sunt , de regulă, reversibile
după întreruperea tratamentului.
Frecvente
• Febră
• Astenie
• Frisoane
Rare
• Reacţii la nivelul locului de injectare – în
principal uşoare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de
procedurile utilizate
Rare
• Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5)
Reactivarea leziunilor post-iradiere
Administrarea în asoc iere în tratamentul neoplasmului mamar
Incidenţa efectelor toxic e hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când
gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Cu toate acestea, creşterea incidenţei acestor reacţii
adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice.
Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu
paclitaxel. Fatigabilitatea , care nu este asociată cu anemia, se remite, de regulă, după primul ciclu.
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Paclitaxel comparativ cu gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
paclitaxel
(N=259)
Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere
paclitaxel (N=262)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Non-biochimice
Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)
Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apăru t la 12,6% dintre pacienţii din braţul
de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezic ă urinară
11
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
MVAC comparativ cu gemcitabină în asociere cisplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
MVAC (metotrexat,
vinblastină, doxorubicină şi cisplatină)
(N=196)
Braţul de tratament
gemcitabină în asociere cu
cisplatină
(N=200)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Non-biochimice
Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infecţie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)
Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian
Evenimente adverse de grad 3 şi 4
Carboplatină comparativ cu gemcitabină în asociere carboplatină
Numărul (%) de pacienţi
Braţul de tratament cu
carboplatină
(N=174)
Braţul de tratament cu
gemcitabină în asociere cu
carboplatină
(N=175)
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Biochimice
Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Non-biochimice
Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
De asemenea, n europatia senz orială a fost mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de
monoterapie cu carboplatină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
12
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Administrarea unor doze de până la
5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de
2 săptămâni a determinat efecte toxice acceptabil e din punct de vedere clinic. Dacă se susp icionează
supradozajul, pa cientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi,
dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pir imidinice, codul ATC: L01BC05.
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule murine şi
de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei prezintă specificitate de fază, ast fel că gemcitabina
distruge în principal celulel e care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în
anumite situaţii, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea
gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non- clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de
administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la anim ale, cu o
activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu
administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze neletale care
prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un s pectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este
metabolizată intracelular de către nucleozid –kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi
trifo sfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN,
prin două mecanisme de acţiune, prin dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă
ribonucleozid– reductaza, unica enzimă responsabilă pentru catalizarea reac ţiilor care produc
dezoxinucleozid– trifosfaţi (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP
determină scăderea concentraţiilor de dezoxinucleozide în general, şi a dCTP, în particular . În al doilea
rând, dFdCTP intră în competiţi e cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (autopotenţare).
În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel,
scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN–
polimeraz ei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de
ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se
adaugă o nucleo tidă suplimentar ă. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei
de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina pare să
inducă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
Eficacitate şi siguranţă clinic ă
Neoplasmul de vezică urinară
Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale
avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de
tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină
(MVAC), din punct de vedere al valorii mediane a supravieţuirii (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547),
al timpului până la progresia bolii (7,4 şi, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% şi ,
respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al
toxicităţii mai bun decât MVAC.
Neoplasm pancreatic
13
Într -un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat
sau metastazat , gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic
mai mare în comparaţie cu 5 -fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost
observată o prelungire semnificativă s tatistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni
(valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemc itabină
comparativ cu cei trataţi cu 5 -fluorouracil.
Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local
sau metastazat , gemcitabina în asociere cu cisp latina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ
statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost
observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 lun i
(valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a
supravieţuirii de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.
Într -un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV,
asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului
comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% şi, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată
o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la
pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.
În ambe le studii s -a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.
Carcinom ovarian
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom epitelial ovarian
avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină
au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb)
sau carboplatină (Cb). S -a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu
cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu
30,9% în braţul de tratament cu Cb (p= 0,0016) şi valoarea mediană a supravieţuir ii de 18 luni (GCb)
comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.
Neoplasm mamar
Într -un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil,
avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina
în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia
documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu
gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea
generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii
trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a
fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şap te studii clinice. Cele 121 de
femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 de ani. Dintre aceşti pacienţi,
aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu
neoplasm pancreatic. Următ orii parametrii farmacocinetici s- au obţinut pentru doze cuprinse în
intervalul 500 şi 2592 mg/m
2 care au fost administrate în perfuz ie cu durata de 0,4 până la 1,2 ore.
Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în decurs de 5 minute de la terminarea perfuziei) au fost
cuprinse între 3,2 şi 45,5 μ g/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusu lui de bază după o doză de
1000 mg/m
2 şi 30 minu te sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după terminarea
perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
14
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2
pentru bărbaţi (variabilitatea interindividuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în comparti mentul
periferic a fost de 47,4 l/m
2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de
sex.
Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.
Timp ul de înjumătăţire plasmatică a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă ş i sex. Pentru
schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei ar trebui să fie practic completă î n
decurs de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul
administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabol izare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin -dezaminază la nivel hepatic, r enal, în sânge şi alte
ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono -, di -şi trifosfaţi de
gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi.
Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2’-
dezoxi -2’,2’ -difluorouridină (dFdU) este inactiv şi s e regăseşte în plasmă şi urină.
E liminare
Clearance- ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m
2 până la 92,2 l/oră şi m2 în funcţie de sex şi vârstă
(variabilitatea interindividuală a fost 52,2%). La femei clearance- ul este cu aproximativ 25% mai mic
decât l a bărbaţi. Deşi este rapid, atât la femei cât şi la bărbaţi clearance- ul pare să scadă cu vârsta.
Pentru doza rec omandată de 1000 mg/m
2 gemcitabină , administrată sub fo rmă de perfuzie cu durata de
30 de minute, valori ale clearance- ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de
gemcitab ină.
Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.
Clearance- ul renal a fost cuprins între 2 şi 7 l/oră şi m
2.
În timpul următoarei săptămâni după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de
gemcitabină administrată e ste regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se
elimină în materiile fecale.
Cinetica dFdCTP
Acest metabolit se regăseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile de mai jos se referă la
aceste celule. Concentraţii le intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină admin istrate:
dozele între 35 şi 350 mg/m
2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.
La concentraţii plasmatice de gemcitabină mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdC TP nu mai cresc, fapt
care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.
Timpul de înjumătăţire prin elimina re este cuprins între 0,7 şi 12 ore.
Cinetica dFdU
Concentraţia plasmat ică maximă (la 3- 15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de
minute , 1000 mg gemcitabină/m
2) este de 28 - 52 μg/ml.
Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07- 1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă.
Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare fiind de 65 de ore ( valori cuprinse între 33 şi 84 de ore).
Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.
Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m
2 ( valori cuprinse între 11 şi
22 l/m2)
Vol umul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V
SS) este de 150 l/m2 (valori cuprinse între 96 şi
228 l/m2).
Distribuţia tisulară: largă.
Clearance- ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).
Excreţie urinară: integral.
Gemcitabină în asociere cu paclitaxel
Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.
15
Gemcitabină în asociere cu carboplatină
În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modifica tă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte
marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitate a după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şoareci şi
câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare
şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.
Gemcitabi na are potenţial mutagen într -un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al
micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze
potenţialul carcinogen.
În studiile de toxicitate asupr a fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii
masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s -a observat nici un efect al
gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.
Evaluarea studiilor experimentale la ani male a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de
exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embrionare şi fetale, a evoluţiei gestaţiei şi
a dezvoltării peri - şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
F osfat disodic anhidru
H idroxid de sodiu
Acid clorhidric
Etanol anhidru
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada d e valabilitate
Flacoane înainte de prima des chidere
30 luni .
După prima deschidere
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 28 de zile la 25°C .
Din punct de vedere microbiologic, odată deschis, medicamentul poate fi păstrat maxim 28 de zile la
25°C . Alte durate şi condiţii de păstrare în utilizare devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţia perfuzabilă
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după diluarea în soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
( 5,2 mg/ml gemcitabină) a fost demonstrată pentru 5 zile la 2 °C-8°C şi la aproximativ 30°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat,
durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administ rării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C -8°C, cu
excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.
16
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la frigider sau congela .
Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei după dilua re , vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc brom obutilic şi sigilat cu capsă din
al uminiu, prevăzut cu disc din polipropilenă. Flacoanele pot fi sau nu acoperite de un înveliş protector
din plastic .
Mărimi de ambalaj
1 flacon x 5 ml
1 flacon x 25 ml
1 flacon x 50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializ ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare
Atunci când se p repară şi se elimină soluţiile injectabile t rebuie respectate normele uzuale privind
siguranţ a pentru medicamentele citotoxice. G ravidele di n cadrul personalului medical nu trebuie să
manipuleze acest medicament. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într -o boxă de
siguranţă şi trebuie utilizate îmbrăcăminte şi mănuşi de protecţie. Dacă nu este disponibil ă o boxă de
siguranţă, ech ipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască pentru faţă şi ochelari de protecţie.
Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, pot să apară iritaţ ii g rav e. Ochii trebuie spălaţi imediat cu
apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie solicitat consult medical de specialitate. Dacă soluţia
este vărsată pe tegumente, acestea se vor clăti cu apă din abundenţă.
Instrucţiuni p entru diluare
Singurul solvent indicat pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă care conţine
gemcitabină este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).
1. Se vor utiliza tehnici aseptice în timpul diluări i gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă
intravenoasă.
2. Cantitatea totală de gemcitabină 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru
un singur pacient trebuie diluată în cel puţin 500 ml soluţie perfuzabilă sterilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservanţi şi perfuzat ă în decurs de 30 de minute. Diluarea
suplimentară poate fi efectuată cu acelaşi solvent. Soluţia diluată este o soluţie limpede, incoloră
sau slab gălbuie.
3. Înainte de administrare, medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate vizual pentru a decela
prezenţa oricăror particule şi modificări de culoare. În cazul în care se observă particule,
medicamentul nu trebuie administr at.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, pa rter
17
S ector 2, Bucureşti, România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7041/2014/01- 02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizaţie Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
