MST CONTINUS 30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 10 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 30 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 60 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 100 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 200 mg.
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 90 mg.
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 70 mg, Galben amurg FCF (E 110).
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificatăExcipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră
40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare galben-maroniu, marcate pe o faţă cu „10 mg”.
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare mov, marcate pe o faţă cu „30 mg”.
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare potocalie, marcate pe o faţă cu „60 mg”.
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare gri, marcate pe o faţă cu „100 mg”.
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
2
Comprimate biconvexe, de culoare verde, marcate pe o faţă cu „200 mg”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor severe şi refractare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul trebuie iniţiat prin tatonare cu o formulă cu eliberare imediată a morfinei (comprimate sau
soluţie injectabilă), pentru a determina doza de morfină care realizează un control adecvat al durerii.
Ulterior, pacientului i se va administra o doză zilnică echivalentă de MST Continus, comprimate cu
eliberare modificată de 10 respectiv 20, 30, 60, 100 sau 200 mg. Durerea persistentă (durere între 2
administrări de sulfat de morfină cu eliberare modificată), trebuie tratată cu morfină cu eliberare
imediată (comprimate sau soluţie injectabilă).
Comprimatele cu eliberare modificată se administrează la intervale de 12 ore. Doza este dependentă de
severitatea durerii, vârsta pacientului şi antecedentele privind necesarul de analgezice
Adulţi şi adolescenţi
MST Continus 200 mg: doza recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită de două ori pe
zi.
MST Continus 200 mg este indicat în principal controlului durerilor datorate tumorilor la pacienţii
care prezintă toleranţă la morfină şi necesită o doză zilnică de morfină mai mare de 200 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală , hepatică, cu tranzit gastro-intestinal întârziat
MST Continus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, renală sau la cei
cu tranzit gastro-intestinal întârziat.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani şi pacienţii cu o stare generală alterată pot
fi mai sensibili
la morfină. De aceea, trebuie luate precauţii speciale la creşterea dozelor şi/sau stabilit un interval mai
lung între administrări. La nevoie, se poate utiliza o concentraţie mai mică.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Ca o regulă generală, MST Continus de 100 mg şi 200 mg nu este adecvat administrării la copii cu
vârsta sub 12 ani, deoarece concentraţia de substanţă activă este prea mare. În plus nu există
experienţă privind utilizarea MST Continus la copii cu vârsta sub 12 ani, indiferent de concentraţie.
Instrucţiuni speciale de ajustare a dozei
Pentru stabilirea dozei iniţiale trebuie utilizată o formulă cu eliberare imediată a morfinei. Pentru
reajustarea dozei, pot fi utilizate, la nevoie, formulări cu o concentraţie mai mică de substanţă activă,
eventual în asociere cu tratamentul curent cu comprimate cu eliberare modificată.
Pacienţii trecuţi de la tratamentul cu morfină administrată pe cale parenterală la morfină cu eliberare
modificată trebuie trataţi cu precauţie, având în vedere variaţiile de sensibilitate pentru fiecare individ,
adică nu trebuie supraestimat necesarul zilnic de morfină.
Pacienţii cu dureri severe trebuie, în general, să înceapă tratamentul cu sulfat de morfină 10 - 30 mg la
fiecare 12 ore, administrând o doză iniţială mai mică pacienţilor cu greutate corporală scăzută (< 70
kg).
Accentuarea severităţii durerii necesită creşterea dozei. Dozajul individual corect este cel suficient
pentru a controla durerea timp de 12 ore, fără reacţii adverse sau cu reacţii adverse tolerabile.
3
În general, trebuie administrată o doză suficientă reprezentând doza minimă eficace cu efect analgezic.
În cazul tratamentului durerilor cronice, dozajul trebuie realizat preferabil, după o schemă fixă.
La pacienţii care urmează un alt tratament analgezic suplimentar (de exemplu, intervenţie chirurgicală,
blocarea plexurilor nervoase), doza trebuie reajustată după luarea acestor măsuri.
Mod de administrare şi durata tratamentului
Comprimatele cu eliberare modificată trebuie înghiţite întregi, cu suficient lichid şi nu trebuie
mestecate, zdrobite sau sfărâmate. Utilizarea de comprimate sparte, mestecate sau zdrobite duce la
eliberarea rapidă a substanţei active şi la absorbţia unei doze potenţial letale de morfină (vezi pct. 4.9).
Comprimatele cu eliberare modificată nu trebuie administrate împreună cu alimente şi se recomandă a
fi administrate dimineaţa şi seara.
Durata tratamentului este stabilită de medic în funcţie de evaluarea durerii.
MST Continus nu trebuie administrat niciodată o perioadă de timp mai lungă decât este absolut
necesar terapeutic. Dacă, datorită tipului şi severităţii afecţiunii pare necesar un tratament analgezic de
durată mai mare cu MST Continus, trebuie realizate, la intervale scurte regulate, atente examinări
medicale (de exemplu pe parcursul întreruperilor tratamentului), pentru a stabili dacă şi în ce măsură
tratamentul mai este necesar. La nevoie, pacienţii trebuie trecuţi la un tratament cu o formă de dozaj
mai adecvată. În durerile cronice este preferată o schemă de dozaj fixă.
Deoarece riscul apariţiei simptomelor sindromului de abstinenţă este mai mare dacă tratamentul este
întrerupt brusc, doza trebuie redusă treptat pe parcursul întreruperii tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulfat de morfină sau la oricare dintre excipienţi;
Deprimare respiratorie;
Traumatisme craniene;
Abdomen acut de etiologie necunoscută, ileus paralitic, întârzierea golirii gastrice;
Afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii;
Insuficienţă hepatocelulară severă (cu encefalopatie);
Administrare concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau în interval de 2 săptămâni
de la întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct.4.5);
Alăptare;
Copii cu vârsta sub 6 ani (datorită formei farmaceutice).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar tuturor analgezicelor opioide, se recomandă reducerea dozelor la vârstnici, pacienţi cu
hipotiroidie şi la pacienţii cu funcţie renală sau hepatică semnificativ afectată. Trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu funcţie respiratorie deprimată, tulburări convulsive, alcoolism acut, delirum
tremens, cu hipertensiune intracraniană, hipotensiune arterială cu hipovolemie, cord pulmonar sever,
pacienţi cu antecedente de dependenţă medicamentosă sau la alcool etilic, pacienţi dependenţi de
opioide, alterarea stării de conştienţă, afecţiuni ale tractului biliar, pancreatită, tulburări obstructive sau
inflamatorii intestinale, feocromocitom, hipertrofie de prostată şi insuficienţă corticosuprarenală.
Morfina poate să scadă pragul convulsivant la pacienţii cu antecedente de epilepsie.
Dacă se suspectează sau apare ileus paralitic în timpul tratamentului, administrarea de MST Continus
trebuie întreruptă imediat.
MST Continus nu este recomandat pentru administrare înainte de intervenții chirurgicale sau în
primele 24 ore postoperator. Similar tuturor medicamentelor cu morfină, pacienţilor care urmează să
fie supuşi unor proceduri suplimentare de ameliorare a durerii (de exemplu: intervenţii chirurgicale,
4
blocare nervoasă), nu trebuie să li se administreze MST Continus cu 24 ore înainte de intervenţie.
Dacă este indicată continuarea tratamentului cu MST Continus, doza trebuie ajustată la noile cerinţe
postoperatorii.
Similar tuturor medicamentelor cu morfină, MST Continus se va administra cu precauţie postoperator
şi după intervenţii în sfera abdominală, deoarece morfina afectează motilitatea intestinală şi nu trebuie
administrat decât după reluarea tranzitului intestinal.
Deprimarea respiratorie este cel mai important pericol în cazul supradozajului cu opioide.
Folosirea de alcool concomitent cu MST Continus poate accentua efectele adverse ale MST Continus;
a se evita folosirea concomitentă.
La pacienţii care utilizează îndelungat acest medicament, poate să apară toleranţă la medicament şi pot
să necesite doze crescute progresiv pentru menţinerea controlului durerii. Utilizarea îndelungată a
MST Continus poate determina dependenţă fizică şi poate să apară la întreruperea bruscă a
tratamentului sindrom de abstinenţă. Dacă tratamentul cu morfină nu mai este necesar, se recomandă
scăderea treptată a dozei zilnice pentru a preveni instalarea simptomelor sindromului de abstinenţă.
Morfina prezintă potenţial de dependenţă similar cu alte opioide agoniste puternice. Morfina poate fi
solicitată și utilizată în abuz de către persoanele cu tulburări de dependență latente sau manifeste.
Există un potențial de dezvoltare a dependenței psihologice [dependență] la analgezice opioide,
inclusiv morfină. MST Continus trebuie folosit cu prudență deosebită la pacienții cu antecedente de
abuz de alcool și de droguri.
Nu se poate stabili bioechivalenţa între diferite medicamente care conţin morfină cu eliberare
modificată.
Cu toate acestea, trebuie subliniat că, odată stabilită prin tatonare doza minimă eficace, pacienţii nu
trebuie trecuţi de la MST Continus la alte medicamente cu morfină cu eliberare lentă, continuă sau
prelungită sau la alte medicamente analgezice opioide puternice, fără reevaluare clinică şi stabilirea
individuală a dozelor.
Datorită efectului analgezic al morfinei, pot fi mascate complicaţii intraabdominale severe, cum este
perforaţia intestinală.
Comprimatele cu eliberare modificată trebuie înghițite întregi și nu trebuie rupte, mestecate sau sparte.
Administrarea de comprimate rupte, mestecate sau sparte duce la o eliberare rapidă și absorbția unei
potențiale doze letale de morfină (vezi pct. 4.9).
Abuzul de forme de dozare orale, prin administrarea parenterală poate avea ca rezulta evenimente
adverse grave, care pot fi fatale.
Hiperalgezia care nu răspunde la o creștere ulterioară a dozei de sulfat de morfină poate să apară, în
special la doze mari. O reducere a dozei de sulfat de morfină sau schimbarea la un tratament cu un alt
opioid poate fi necesară.
La pacienţii cu insuficienţă corticosuprarenală (cum este boala Addison), trebuie monitorizată
cortizolemia şi trebuie administrat tratament de substituţie cu glucocorticoizi, la nevoie.
Datorită proprietăţilor mutagene ale morfinei, această substanţă activă trebuie administrată pacienţilor
de ambele sexe aflaţi în perioada fertilă numai dacă este utilizată o metodă contraceptivă eficace (vezi
şi pct. 4.6).
Atenţionare pentru sportivi
MST Continus poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping.
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
5
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus conține lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
MST Continus 60 mg conţine galben amurg FCF (E 110), poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Morfina potenţează efectul tranchilizantelor, anestezicelor, fenotiazinelor, hipnoticelor, sedativelor,
alcoolului etilic, miorelaxantelor şi antihipertensivelor.
Alcoolul poate accentua efectele farmacodinamice ale MST Continus; a se evita folosirea
concomitentă.
Nu trebuie administrată concomitent morfină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau în
interval de 2 săptămâni de la întreruperea administrării IMAO. Aceste medicamente în asociere cu
morfina în doza recomandată pot să determine interacţiuni medicamentoase, manifestate cu: deprimare
respiratorie, hipotensiune arterială, sedare profundă sau comă.
Utilizarea concomitentă a buprenorfinei, nalbufinei sau pentazocinei nu este recomandată. Acestea au
o afinitate mare pentru receptorii opioizi dar o activitate intrinsecă scăzută şi deci antagonizează
parţial efectul analgezic al fentanilului putând de asemenea induce simptome de abstinenţă la pacienţii
dependenţi de opioide.
Medicamentele cu acţiune anticolinergică, cum sunt: antihistaminicele, antiparkinsonienele şi
antiemeticele, pot interacţiona cu morfina, potenţând reacţiile adverse anticolinergice.
Cimetidina inhibă metabolizarea morfinei.
Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot fi reduse de rifampicină.
Deşi nu sunt date farmacocinetice disponibile privind administrarea concomitentă a ritonavirului cu
morfina, ritonavirul activează enzimele hepatice responsabile cu glucuronoconjugarea morfinei şi pot
să scadă concentraţiile plasmatice ale morfinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date pentru evaluarea unui posibil risc teratogen la om. A fost raportată o posibilă
legătură cu o frecvenţă crescută de apariţie a herniei inghinale. Morfina traversează bariera placentară.
Studiile la animale au demonstrat potenţial pentru efecte dăunătoare asupra puilor pe durata sarcinii
(vezi 5.3). De aceea, morfina poate fi utilizată pe durata sarcinii doar dacă beneficiile pentru mamă
depăşesc în mod clar riscurile pentru copil.
Simptome ale sindromului de abstinenţă au fost raportate la nou-născuţi după utilizarea morfinei pe
perioade îndelungate în timpul sarcinii.
Datorită proprietăţilor mutagene ale morfinei, această substanţă activă trebuie administrată pacienţilor
de ambele sexe aflaţi în perioada fertilă numai dacă este utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Naşterea
Morfina poate prelungi sau scurta durata travaliului. Nou-născuţii ai căror mame au primit analgezice
opioide în timpul naşterii trebuie monitorizaţi pentru simptome de depresie respiratorie sau simptome
ale sindromului de abstinenţă şi dacă este necesar trebuie trataţi cu antagonişti specifici ai opioidelor.
Alăptarea
6
Morfina este excretată în laptele matern, unde atinge concentraţii mai mari decât cele din plasma
mamei. Deoarece se pot atinge concentraţii clinic semnificative pentru copii, alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu morfină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MST Continus are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Aceasta este de aşteptat mai ales la începutul tratamentului, la orice schimbare de dozaj ca şi la
administrarea concomitentă cu alcool etilic sau tranchilizante. Pacienţii cu un dozaj stabilizat nu
trebuie în mod necesar restricţionaţi. În concluzie, pacienţii trebuie să se adreseze medicului în
privinţa capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La dozele recomandate, reacţiile adverse cele mai frecvente ale morfinei sunt: greaţa, vărsăturile,
constipaţia şi somnolenţa. În cazul terapiei cronice, greaţa şi vărsăturile sunt mai puţin frecvente la
administrarea de MST Continus dar, dacă apar, se va asocia un antiemetic. Constipaţia se poate trata
cu laxative.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedRA pe
aparate și
sisteme Reacții
adverse
foarte
frecvente Reacții
adverse
frecvente Reacții
adverse mai
puțin
frecvente Reacții adverse
rare Reacții adverse cu
frecvență necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacții
alergice Reacții anafilactice
Reacții anafilactoide
Tulburări ale
sistemului
endocrin Sindromul
secreției
inadecvate de
ADH
(hiponatriemie)
Tulburări
psihice Confuzie
Insomnie Agitație,
euforie,
halucinații,
modificări ale
dispoziției Dependență, disforie,
tulburări de gândire,
neliniște
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
contracții
musculare
involuntare,
somnolență,
amețeli Convulsii,
hipertonie,
mioclonii,
parestezii,
sincopă Hipertensiune
intracraniană, comă,
hiperalgezie,
hiperanestezie/alodinie
Tulburări
oculare Tulburări
oculare Mioză
Tulburări
acustice și
vestibulare Vertij
Tulburări
cardiace Palpitații Bradicardie, tahicardie
7
Tulburări
vasculare Hipotensiune,
flushing facial Insuficiență
circulatorie,
hipertensiune
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Bronhospasm,
edem
pulmonar,
depresie
respiratorie Scăderea reflexului de
tuse până la abolire
Tulburări
gastro-
intestinale Greață,
constipație Durere
abdominală,
anorexie,
xerostomie,
vărsătură Dispepsie,
ileus paralitic,
disgeuzie Sindromul intestinului
narcotic
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
enzimelor
hepatice Exacerbarea
pancreatitei, durere
biliară
Tulburări
renale și ale
tractului
urinar Retenție de
urină Spasm ureteral, disurie
Tulburări
ale
aparatului
genital și
sânului Amenoree, scăderea
libidoului, disfuncție
erectilă
Tulburări
generale și
la nivelul
locului de
administrare Astenie,
prurit Edem
periferic Frisoane Toleranță la
medicament, sindrom
de întrerupere,
hipotermie
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Spasme,
rigiditate
musculară
Afecțiuni
cutanate și
ale țesutului
subcutanat Hiperhidroză,
erupție
cutanată urticarie
S-au mai raportat ca foarte rare: sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH; simptom principal:
hiponatremia), dispnee, spasme musculare, rigiditate musculară, frisoane.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Deoarece sensibilitatea la morfină variază mult de la un pacient la altul, simptomele supradozajului
pot să apară la adulţi după o doză unică echivalentă cu 30 de mg morfină administrată subcutanat sau
intravenos. La pacienţii cu neoplazii aceste valori sunt frecvent depăşite fără a declanşa reacţii adverse
grave.
8
Supradozajul cu opioide se manifestă prin triada: mioză, deprimare respiratorie şi comă. În timp ce la
început pupilele sunt punctiforme, în cazul hipoxiei severe, se dilată. Respiraţia este deprimată sever
(până la 2-4 inspiraţii pe minut), apoi pacientul devine cianotic.
Supradozajul cu morfină determină somnolenţă şi stupor până la comă. Tensiunea arterială rămâne la
început normală, dar scade rapid cu agravarea toxicităţii. Scăderea persistentă a tensiunii arteriale
poate duce la stare de şoc. Pot să apară: tahicardie, bradicardie şi rabdomioliză. Scade temperatura
corpului. Musculatura striată este relaxată, ocazional pot să apară spasme generalizate, în special la
copii. Decesul este în general determinat de insuficienţa respiratorie sau de complicaţii, cum este
edemul pulmonar.
Zdrobirea și înghițirea conținutului comprimatelor cu eliberare modificată poate elibera brusc morfina,
ceea ce poate conduce la o supradoză letală.
Tratament
Ca prim pas, trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii și asigurarea accesului la ventilație
controlată sau asistată.
La pacienţii în stare de inconştienţă cu stop cardiorespirator sunt indicate: ventilarea, intubarea şi
administrarea pe cale intravenoasă a unui antagonist opioid (de exemplu, naloxonă 0,4 mg i.v). Dacă
persistă insuficienţa respiratorie, doza individuală trebuie repetată de 1 - 3 ori la intervale de trei
minute până când frecvenţa respiratorie ajunge la valori normale şi pacientul răspunde la stimuli
dureroşi.
Este necesară monitorizarea strictă (pentru cel puţin 24 de ore), deoarece acţiunea antagoniştilor
opioizi este de mai scurtă durată decât a morfinei şi de aceea este de aşteptat o posibilă recidivă a
insuficienţei respiratorii.
Doza de antagonist opioid pentru copii este de 0,01 mg pe kg corp în doză unică.
În plus, pot fi necesare măsuri pentru evitarea scăderii temperaturii şi terapie volemică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi naturali din opiu, codul ATC N02AA01
Morfina este un agonist opioid fără acțiune antagonistă.
Sistemul nervos central
Principalele acțiuni cu valoare terapeutică ale morfinei sunt analgezia și sedarea (adică, somnolență și
anxioliză).
Morfina produce depresie respiratorie prin acțiune directă asupra centrilor respiratori de la nivelul
trunchiului cerebral. Morfina deprimă reflexul de tuse, având efect direct asupra centrului tusei din
măduva spinării.
Efectele antitusive pot să apară la doze mai mici decât cele necesare de obicei pentru analgezie.
Morfina cauzează mioză, chiar și în întuneric total.
Pupilele punctiforme sunt un semn de supradozaj cu narcotice, dar nu sunt patognomonice (de
exemplu, leziuni, pontine de origine hemoragică sau ischemică poate produce rezultate similare).
Midriază marcată mai mult decât mioză poate fi observată
împreună cu hipoxia în stabilirea supradozajului cu morfină.
Tractul gastro-intestinal și alte musculaturii netede
Morfina determină o reducere a motilității asociată cu o creștere a tonusului muscular neted în
antrumul stomacului și duodenului. Digestia alimentelor la nivelul intestinului subtire este întârziată și
peristaltismul este scăzut. Undele peristaltice propulsive în colon sunt scăzute, în timp ce tonul este
crescut până la punctul de spasm, rezultând constipația.
9
Sistemul cardiovascular
Morfina poate produce eliberarea de histamină, asociată cu sau fără vasodilatație periferică.
Manifestările eliberarării de histamină și/sau vasodilatație periferică pot include prurit, înroșirea feței,
ochii roșii, transpirații, și/sau hipotensiune arterială ortostatică.
Sistemul endocrin
Opioidele pot influența axul hipotalamo-hipofizar sau axele gonadelor. Unele modificări care pot fi
observate includ o creștere a secreției de prolactină și scăderea cortizolului și testosteronului
plasmatic.Sunt posibile simptome manifeste clinic determinate de aceste tulburări endocrine.
Debutul efectelor după administrarea pe cale orală apare după 30 - 90 de minute. Durata efectului este
de aproximativ 4 - 6 ore şi este considerabil mai mare în cazul eliberării prelungite a substanţei active.
După administrarea intramusculară sau subcutanată debutul efectelor apare după circa 15 - 30 de
minute, iar în administrarea pe cale intravenoasă după câteva minute. Durata efectului este de
aproximativ 4 - 6 ore şi nu depinde de calea de administrare. După administrarea pe cale epidurală sau
intratecală, analgezia locală se observă deja după câteva minute. Durata efectului este de aproximativ
12 ore după administrarea pe cale epidurală şi chiar mai mare după administrarea pe cale intratecală.
Studiile in vitro şi studiile efectuate la animale, au demonstrat variate efecte la nivelul componentelor
sistemului imunitar, apărând în mod normal cu opioide, cum este morfina. Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a acestor rezultate
.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea pe cale orală, morfina se absoarbe relativ rapid, în cea mai mare parte la nivelul
părţii superioare a intestinului subţire şi în măsură mai mică şi la nivelulul stomacului.
Biodisponibilitatea absolută redusă (20 - 40%) este datorată unui marcat efect de prim pasaj hepatic.
După administrarea pe cale orală a unui comprimat cu eliberare prelungită de 60 mg morfină (la
voluntari), C
max este atinsă în medie după 2,3 ore ± 1,1 ore. Morfina se leagă în proporţie de
aproximativ 20 - 35% de proteinele plasmatice, în special de fracţiunea albuminică.
Distribuție
Volumul de distribuţie al morfinei raportat este de 1,0 - 4,7 l/kg după o doza intravenoasă unică de 4 -
10 mg. S-au observat concentraţii tisulare mari la nivelul ficatului, rinichilor, tractului gastro-intestinal
şi muşchilor. Morfina traversează bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Morfina este metabolizată în principal la nivelul ficatului, dar şi la nivelul epiteliul intestinal. Etapa
cheie este glucuronoconjugarea grupărilor hidroxil fenolice de către o UDP-glucuronil-transferază
hepatică şi N-demetilarea. Principalii metaboliţi sunt morfină-3-glucuronoconjugat şi, în măsură mai
mică morfină-6- glucuronoconjugat. De asemenea, printre alţii, se mai formează metaboliţi sulfaţi şi
metaboliţi oxidativi cum sunt: normorfina, oxid N-morfină şi morfina hidroxilată în poziţia a doua.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a metaboliţilor glucuronoconjugaţi este considerabil prelungit
comparativ cu morfina liberă. Morfină-6- glucuronoconjugat este activ biologic. Este posibil ca la
pacienţii cu insuficienţă renală un efect îndelungat să fie determinat de aceşti metaboliţi.
Eliminare
După administrarea pe cale orală sau parenterală, aproximativ 80% din morfina administrată se
regăseşte în urină (10% sub formă de morfină nemetabolizată, 4% sub formă de normorfină şi 65%
sub formă de glucuronoconjugaţi, raportul dintre morfin-3-glucuronid şi morfin-6- glucuronid este de
10:1). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a morfinei este supus la mari variaţii
interindividuale. După administrarea pe cale parenterală, valorile medii variază între 1,7 şi 4,5 ore,
deşi ocazional, au fost observate valori de aproximativ 9 ore. Aproximativ 10% din metaboliţii
glucuronoconjugaţi ai morfinei sunt excretaţi pe cale biliară sau prin materiile fecale.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
Nu au fost raportate studii de mutagenitate cu morfină la bacterii. O evaluare a literaturii de
specialitate indică faptul că morfina a generat rezultate negative în ceea ce privește mutațiile genetice
la nivelul coloniilor de Drosophila megalogaster, dar acestea au fost pozitive în testele pe
speramtocite de mamifere. Rezultatele unor alte studii indică faptul că morfina generează aberații
cromozomiale în celulele germinale ale masculilor de șoareci, atunci când este administrată în doze de
10, 20, 40 și 60 mg/kg corp, timp de 3 zile consecutiv.
Carcinogenitate
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru determinarea potențialului carcinogenic al
morfinei.
Teratogenitate
Morfina nu a fost teraptogenică la șobolani în administrarea timp de 15 zile consecutive, la doze de 70
mg/kgc/zi. Morfina administrată subcutanat la șoareci, în doze mari (200/300/400 mg/kgc/zi), în zilele
8 și 9 de gestație, a generat câteva cazuri de exencefalopatie și fuziuni ale scheletului axial. Aceste
defecte ar putea fi generate de efectul hipoxic.
La doze mai mici (40, 4 sau 0,4 mg/ml) administrat la șoareci în perfuzie continuă, la o doză /volum
de 0,3 ml/kg, între zilele 7 și 10 de gestație, a cauzat malformații la nivelul scheletului și părților
moi, similar studiilor anterioare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
lactoză anhidră,
hidroxietilceluloză,
alcool cetostearilic,
stearat de magneziu,
talc,
alcool polivinilic parţial hidrolizat,
dioxid de titan (E 171),
macrogol 3350 (E 1521),
oxid galben de fer (E 172),
oxid roşu de fer ( E 172),
oxid negru de fer (E 172).
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Lactoză anhidră
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben amurg FCF (E 110)
Indigo carmin (E 132)
Eritrozină (E 127)
Hipromeloză (15 cPs)
11
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Lactoză anhidră
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben de chinolină (E 104)
Galben amurg FCF (E 110)
Eritrozină (E 127)
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Hipromeloză (15 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Indigo carmin (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Hipromeloză (15 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat V (E 131)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând 10, 30 sau 60 comprimate cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mundipharma Ges.m.b.H
Apollogasse 16-18, A-1070 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
951/2008/01-02-03
952/2008/01-02-03
953/2008/01-02-03
954/2008/01-02-03
955/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –August 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 10 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 30 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 60 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 100 mg.
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine sulfat de morfină 200 mg.
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 90 mg.
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 70 mg, Galben amurg FCF (E 110).
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificatăExcipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră
40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare galben-maroniu, marcate pe o faţă cu „10 mg”.
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare mov, marcate pe o faţă cu „30 mg”.
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare potocalie, marcate pe o faţă cu „60 mg”.
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
Comprimate biconvexe, de culoare gri, marcate pe o faţă cu „100 mg”.
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
2
Comprimate biconvexe, de culoare verde, marcate pe o faţă cu „200 mg”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul durerilor severe şi refractare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul trebuie iniţiat prin tatonare cu o formulă cu eliberare imediată a morfinei (comprimate sau
soluţie injectabilă), pentru a determina doza de morfină care realizează un control adecvat al durerii.
Ulterior, pacientului i se va administra o doză zilnică echivalentă de MST Continus, comprimate cu
eliberare modificată de 10 respectiv 20, 30, 60, 100 sau 200 mg. Durerea persistentă (durere între 2
administrări de sulfat de morfină cu eliberare modificată), trebuie tratată cu morfină cu eliberare
imediată (comprimate sau soluţie injectabilă).
Comprimatele cu eliberare modificată se administrează la intervale de 12 ore. Doza este dependentă de
severitatea durerii, vârsta pacientului şi antecedentele privind necesarul de analgezice
Adulţi şi adolescenţi
MST Continus 200 mg: doza recomandată este de un comprimat cu eliberare prelungită de două ori pe
zi.
MST Continus 200 mg este indicat în principal controlului durerilor datorate tumorilor la pacienţii
care prezintă toleranţă la morfină şi necesită o doză zilnică de morfină mai mare de 200 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală , hepatică, cu tranzit gastro-intestinal întârziat
MST Continus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, renală sau la cei
cu tranzit gastro-intestinal întârziat.
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici cu vârsta peste 75 de ani şi pacienţii cu o stare generală alterată pot
fi mai sensibili
la morfină. De aceea, trebuie luate precauţii speciale la creşterea dozelor şi/sau stabilit un interval mai
lung între administrări. La nevoie, se poate utiliza o concentraţie mai mică.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Ca o regulă generală, MST Continus de 100 mg şi 200 mg nu este adecvat administrării la copii cu
vârsta sub 12 ani, deoarece concentraţia de substanţă activă este prea mare. În plus nu există
experienţă privind utilizarea MST Continus la copii cu vârsta sub 12 ani, indiferent de concentraţie.
Instrucţiuni speciale de ajustare a dozei
Pentru stabilirea dozei iniţiale trebuie utilizată o formulă cu eliberare imediată a morfinei. Pentru
reajustarea dozei, pot fi utilizate, la nevoie, formulări cu o concentraţie mai mică de substanţă activă,
eventual în asociere cu tratamentul curent cu comprimate cu eliberare modificată.
Pacienţii trecuţi de la tratamentul cu morfină administrată pe cale parenterală la morfină cu eliberare
modificată trebuie trataţi cu precauţie, având în vedere variaţiile de sensibilitate pentru fiecare individ,
adică nu trebuie supraestimat necesarul zilnic de morfină.
Pacienţii cu dureri severe trebuie, în general, să înceapă tratamentul cu sulfat de morfină 10 - 30 mg la
fiecare 12 ore, administrând o doză iniţială mai mică pacienţilor cu greutate corporală scăzută (< 70
kg).
Accentuarea severităţii durerii necesită creşterea dozei. Dozajul individual corect este cel suficient
pentru a controla durerea timp de 12 ore, fără reacţii adverse sau cu reacţii adverse tolerabile.
3
În general, trebuie administrată o doză suficientă reprezentând doza minimă eficace cu efect analgezic.
În cazul tratamentului durerilor cronice, dozajul trebuie realizat preferabil, după o schemă fixă.
La pacienţii care urmează un alt tratament analgezic suplimentar (de exemplu, intervenţie chirurgicală,
blocarea plexurilor nervoase), doza trebuie reajustată după luarea acestor măsuri.
Mod de administrare şi durata tratamentului
Comprimatele cu eliberare modificată trebuie înghiţite întregi, cu suficient lichid şi nu trebuie
mestecate, zdrobite sau sfărâmate. Utilizarea de comprimate sparte, mestecate sau zdrobite duce la
eliberarea rapidă a substanţei active şi la absorbţia unei doze potenţial letale de morfină (vezi pct. 4.9).
Comprimatele cu eliberare modificată nu trebuie administrate împreună cu alimente şi se recomandă a
fi administrate dimineaţa şi seara.
Durata tratamentului este stabilită de medic în funcţie de evaluarea durerii.
MST Continus nu trebuie administrat niciodată o perioadă de timp mai lungă decât este absolut
necesar terapeutic. Dacă, datorită tipului şi severităţii afecţiunii pare necesar un tratament analgezic de
durată mai mare cu MST Continus, trebuie realizate, la intervale scurte regulate, atente examinări
medicale (de exemplu pe parcursul întreruperilor tratamentului), pentru a stabili dacă şi în ce măsură
tratamentul mai este necesar. La nevoie, pacienţii trebuie trecuţi la un tratament cu o formă de dozaj
mai adecvată. În durerile cronice este preferată o schemă de dozaj fixă.
Deoarece riscul apariţiei simptomelor sindromului de abstinenţă este mai mare dacă tratamentul este
întrerupt brusc, doza trebuie redusă treptat pe parcursul întreruperii tratamentului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la sulfat de morfină sau la oricare dintre excipienţi;
Deprimare respiratorie;
Traumatisme craniene;
Abdomen acut de etiologie necunoscută, ileus paralitic, întârzierea golirii gastrice;
Afecţiuni obstructive ale căilor respiratorii;
Insuficienţă hepatocelulară severă (cu encefalopatie);
Administrare concomitentă de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau în interval de 2 săptămâni
de la întreruperea tratamentului cu aceştia (vezi pct.4.5);
Alăptare;
Copii cu vârsta sub 6 ani (datorită formei farmaceutice).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Similar tuturor analgezicelor opioide, se recomandă reducerea dozelor la vârstnici, pacienţi cu
hipotiroidie şi la pacienţii cu funcţie renală sau hepatică semnificativ afectată. Trebuie utilizat cu
precauţie la pacienţii cu funcţie respiratorie deprimată, tulburări convulsive, alcoolism acut, delirum
tremens, cu hipertensiune intracraniană, hipotensiune arterială cu hipovolemie, cord pulmonar sever,
pacienţi cu antecedente de dependenţă medicamentosă sau la alcool etilic, pacienţi dependenţi de
opioide, alterarea stării de conştienţă, afecţiuni ale tractului biliar, pancreatită, tulburări obstructive sau
inflamatorii intestinale, feocromocitom, hipertrofie de prostată şi insuficienţă corticosuprarenală.
Morfina poate să scadă pragul convulsivant la pacienţii cu antecedente de epilepsie.
Dacă se suspectează sau apare ileus paralitic în timpul tratamentului, administrarea de MST Continus
trebuie întreruptă imediat.
MST Continus nu este recomandat pentru administrare înainte de intervenții chirurgicale sau în
primele 24 ore postoperator. Similar tuturor medicamentelor cu morfină, pacienţilor care urmează să
fie supuşi unor proceduri suplimentare de ameliorare a durerii (de exemplu: intervenţii chirurgicale,
4
blocare nervoasă), nu trebuie să li se administreze MST Continus cu 24 ore înainte de intervenţie.
Dacă este indicată continuarea tratamentului cu MST Continus, doza trebuie ajustată la noile cerinţe
postoperatorii.
Similar tuturor medicamentelor cu morfină, MST Continus se va administra cu precauţie postoperator
şi după intervenţii în sfera abdominală, deoarece morfina afectează motilitatea intestinală şi nu trebuie
administrat decât după reluarea tranzitului intestinal.
Deprimarea respiratorie este cel mai important pericol în cazul supradozajului cu opioide.
Folosirea de alcool concomitent cu MST Continus poate accentua efectele adverse ale MST Continus;
a se evita folosirea concomitentă.
La pacienţii care utilizează îndelungat acest medicament, poate să apară toleranţă la medicament şi pot
să necesite doze crescute progresiv pentru menţinerea controlului durerii. Utilizarea îndelungată a
MST Continus poate determina dependenţă fizică şi poate să apară la întreruperea bruscă a
tratamentului sindrom de abstinenţă. Dacă tratamentul cu morfină nu mai este necesar, se recomandă
scăderea treptată a dozei zilnice pentru a preveni instalarea simptomelor sindromului de abstinenţă.
Morfina prezintă potenţial de dependenţă similar cu alte opioide agoniste puternice. Morfina poate fi
solicitată și utilizată în abuz de către persoanele cu tulburări de dependență latente sau manifeste.
Există un potențial de dezvoltare a dependenței psihologice [dependență] la analgezice opioide,
inclusiv morfină. MST Continus trebuie folosit cu prudență deosebită la pacienții cu antecedente de
abuz de alcool și de droguri.
Nu se poate stabili bioechivalenţa între diferite medicamente care conţin morfină cu eliberare
modificată.
Cu toate acestea, trebuie subliniat că, odată stabilită prin tatonare doza minimă eficace, pacienţii nu
trebuie trecuţi de la MST Continus la alte medicamente cu morfină cu eliberare lentă, continuă sau
prelungită sau la alte medicamente analgezice opioide puternice, fără reevaluare clinică şi stabilirea
individuală a dozelor.
Datorită efectului analgezic al morfinei, pot fi mascate complicaţii intraabdominale severe, cum este
perforaţia intestinală.
Comprimatele cu eliberare modificată trebuie înghițite întregi și nu trebuie rupte, mestecate sau sparte.
Administrarea de comprimate rupte, mestecate sau sparte duce la o eliberare rapidă și absorbția unei
potențiale doze letale de morfină (vezi pct. 4.9).
Abuzul de forme de dozare orale, prin administrarea parenterală poate avea ca rezulta evenimente
adverse grave, care pot fi fatale.
Hiperalgezia care nu răspunde la o creștere ulterioară a dozei de sulfat de morfină poate să apară, în
special la doze mari. O reducere a dozei de sulfat de morfină sau schimbarea la un tratament cu un alt
opioid poate fi necesară.
La pacienţii cu insuficienţă corticosuprarenală (cum este boala Addison), trebuie monitorizată
cortizolemia şi trebuie administrat tratament de substituţie cu glucocorticoizi, la nevoie.
Datorită proprietăţilor mutagene ale morfinei, această substanţă activă trebuie administrată pacienţilor
de ambele sexe aflaţi în perioada fertilă numai dacă este utilizată o metodă contraceptivă eficace (vezi
şi pct. 4.6).
Atenţionare pentru sportivi
MST Continus poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping.
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
5
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
MST Continus conține lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
MST Continus 60 mg conţine galben amurg FCF (E 110), poate provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Morfina potenţează efectul tranchilizantelor, anestezicelor, fenotiazinelor, hipnoticelor, sedativelor,
alcoolului etilic, miorelaxantelor şi antihipertensivelor.
Alcoolul poate accentua efectele farmacodinamice ale MST Continus; a se evita folosirea
concomitentă.
Nu trebuie administrată concomitent morfină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) sau în
interval de 2 săptămâni de la întreruperea administrării IMAO. Aceste medicamente în asociere cu
morfina în doza recomandată pot să determine interacţiuni medicamentoase, manifestate cu: deprimare
respiratorie, hipotensiune arterială, sedare profundă sau comă.
Utilizarea concomitentă a buprenorfinei, nalbufinei sau pentazocinei nu este recomandată. Acestea au
o afinitate mare pentru receptorii opioizi dar o activitate intrinsecă scăzută şi deci antagonizează
parţial efectul analgezic al fentanilului putând de asemenea induce simptome de abstinenţă la pacienţii
dependenţi de opioide.
Medicamentele cu acţiune anticolinergică, cum sunt: antihistaminicele, antiparkinsonienele şi
antiemeticele, pot interacţiona cu morfina, potenţând reacţiile adverse anticolinergice.
Cimetidina inhibă metabolizarea morfinei.
Concentraţiile plasmatice ale morfinei pot fi reduse de rifampicină.
Deşi nu sunt date farmacocinetice disponibile privind administrarea concomitentă a ritonavirului cu
morfina, ritonavirul activează enzimele hepatice responsabile cu glucuronoconjugarea morfinei şi pot
să scadă concentraţiile plasmatice ale morfinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există suficiente date pentru evaluarea unui posibil risc teratogen la om. A fost raportată o posibilă
legătură cu o frecvenţă crescută de apariţie a herniei inghinale. Morfina traversează bariera placentară.
Studiile la animale au demonstrat potenţial pentru efecte dăunătoare asupra puilor pe durata sarcinii
(vezi 5.3). De aceea, morfina poate fi utilizată pe durata sarcinii doar dacă beneficiile pentru mamă
depăşesc în mod clar riscurile pentru copil.
Simptome ale sindromului de abstinenţă au fost raportate la nou-născuţi după utilizarea morfinei pe
perioade îndelungate în timpul sarcinii.
Datorită proprietăţilor mutagene ale morfinei, această substanţă activă trebuie administrată pacienţilor
de ambele sexe aflaţi în perioada fertilă numai dacă este utilizată o metodă contraceptivă eficace.
Naşterea
Morfina poate prelungi sau scurta durata travaliului. Nou-născuţii ai căror mame au primit analgezice
opioide în timpul naşterii trebuie monitorizaţi pentru simptome de depresie respiratorie sau simptome
ale sindromului de abstinenţă şi dacă este necesar trebuie trataţi cu antagonişti specifici ai opioidelor.
Alăptarea
6
Morfina este excretată în laptele matern, unde atinge concentraţii mai mari decât cele din plasma
mamei. Deoarece se pot atinge concentraţii clinic semnificative pentru copii, alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu morfină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
MST Continus are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Aceasta este de aşteptat mai ales la începutul tratamentului, la orice schimbare de dozaj ca şi la
administrarea concomitentă cu alcool etilic sau tranchilizante. Pacienţii cu un dozaj stabilizat nu
trebuie în mod necesar restricţionaţi. În concluzie, pacienţii trebuie să se adreseze medicului în
privinţa capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La dozele recomandate, reacţiile adverse cele mai frecvente ale morfinei sunt: greaţa, vărsăturile,
constipaţia şi somnolenţa. În cazul terapiei cronice, greaţa şi vărsăturile sunt mai puţin frecvente la
administrarea de MST Continus dar, dacă apar, se va asocia un antiemetic. Constipaţia se poate trata
cu laxative.
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţii adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Clasificarea
MedRA pe
aparate și
sisteme Reacții
adverse
foarte
frecvente Reacții
adverse
frecvente Reacții
adverse mai
puțin
frecvente Reacții adverse
rare Reacții adverse cu
frecvență necunoscută
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacții
alergice Reacții anafilactice
Reacții anafilactoide
Tulburări ale
sistemului
endocrin Sindromul
secreției
inadecvate de
ADH
(hiponatriemie)
Tulburări
psihice Confuzie
Insomnie Agitație,
euforie,
halucinații,
modificări ale
dispoziției Dependență, disforie,
tulburări de gândire,
neliniște
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
contracții
musculare
involuntare,
somnolență,
amețeli Convulsii,
hipertonie,
mioclonii,
parestezii,
sincopă Hipertensiune
intracraniană, comă,
hiperalgezie,
hiperanestezie/alodinie
Tulburări
oculare Tulburări
oculare Mioză
Tulburări
acustice și
vestibulare Vertij
Tulburări
cardiace Palpitații Bradicardie, tahicardie
7
Tulburări
vasculare Hipotensiune,
flushing facial Insuficiență
circulatorie,
hipertensiune
Tulburări
respiratorii,
toracice și
mediastinale Bronhospasm,
edem
pulmonar,
depresie
respiratorie Scăderea reflexului de
tuse până la abolire
Tulburări
gastro-
intestinale Greață,
constipație Durere
abdominală,
anorexie,
xerostomie,
vărsătură Dispepsie,
ileus paralitic,
disgeuzie Sindromul intestinului
narcotic
Tulburări
hepatobiliare Creșterea
enzimelor
hepatice Exacerbarea
pancreatitei, durere
biliară
Tulburări
renale și ale
tractului
urinar Retenție de
urină Spasm ureteral, disurie
Tulburări
ale
aparatului
genital și
sânului Amenoree, scăderea
libidoului, disfuncție
erectilă
Tulburări
generale și
la nivelul
locului de
administrare Astenie,
prurit Edem
periferic Frisoane Toleranță la
medicament, sindrom
de întrerupere,
hipotermie
Tulburări
musculo-
scheletice și
ale țesutului
conjunctiv Spasme,
rigiditate
musculară
Afecțiuni
cutanate și
ale țesutului
subcutanat Hiperhidroză,
erupție
cutanată urticarie
S-au mai raportat ca foarte rare: sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH; simptom principal:
hiponatremia), dispnee, spasme musculare, rigiditate musculară, frisoane.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Deoarece sensibilitatea la morfină variază mult de la un pacient la altul, simptomele supradozajului
pot să apară la adulţi după o doză unică echivalentă cu 30 de mg morfină administrată subcutanat sau
intravenos. La pacienţii cu neoplazii aceste valori sunt frecvent depăşite fără a declanşa reacţii adverse
grave.
8
Supradozajul cu opioide se manifestă prin triada: mioză, deprimare respiratorie şi comă. În timp ce la
început pupilele sunt punctiforme, în cazul hipoxiei severe, se dilată. Respiraţia este deprimată sever
(până la 2-4 inspiraţii pe minut), apoi pacientul devine cianotic.
Supradozajul cu morfină determină somnolenţă şi stupor până la comă. Tensiunea arterială rămâne la
început normală, dar scade rapid cu agravarea toxicităţii. Scăderea persistentă a tensiunii arteriale
poate duce la stare de şoc. Pot să apară: tahicardie, bradicardie şi rabdomioliză. Scade temperatura
corpului. Musculatura striată este relaxată, ocazional pot să apară spasme generalizate, în special la
copii. Decesul este în general determinat de insuficienţa respiratorie sau de complicaţii, cum este
edemul pulmonar.
Zdrobirea și înghițirea conținutului comprimatelor cu eliberare modificată poate elibera brusc morfina,
ceea ce poate conduce la o supradoză letală.
Tratament
Ca prim pas, trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii și asigurarea accesului la ventilație
controlată sau asistată.
La pacienţii în stare de inconştienţă cu stop cardiorespirator sunt indicate: ventilarea, intubarea şi
administrarea pe cale intravenoasă a unui antagonist opioid (de exemplu, naloxonă 0,4 mg i.v). Dacă
persistă insuficienţa respiratorie, doza individuală trebuie repetată de 1 - 3 ori la intervale de trei
minute până când frecvenţa respiratorie ajunge la valori normale şi pacientul răspunde la stimuli
dureroşi.
Este necesară monitorizarea strictă (pentru cel puţin 24 de ore), deoarece acţiunea antagoniştilor
opioizi este de mai scurtă durată decât a morfinei şi de aceea este de aşteptat o posibilă recidivă a
insuficienţei respiratorii.
Doza de antagonist opioid pentru copii este de 0,01 mg pe kg corp în doză unică.
În plus, pot fi necesare măsuri pentru evitarea scăderii temperaturii şi terapie volemică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alcaloizi naturali din opiu, codul ATC N02AA01
Morfina este un agonist opioid fără acțiune antagonistă.
Sistemul nervos central
Principalele acțiuni cu valoare terapeutică ale morfinei sunt analgezia și sedarea (adică, somnolență și
anxioliză).
Morfina produce depresie respiratorie prin acțiune directă asupra centrilor respiratori de la nivelul
trunchiului cerebral. Morfina deprimă reflexul de tuse, având efect direct asupra centrului tusei din
măduva spinării.
Efectele antitusive pot să apară la doze mai mici decât cele necesare de obicei pentru analgezie.
Morfina cauzează mioză, chiar și în întuneric total.
Pupilele punctiforme sunt un semn de supradozaj cu narcotice, dar nu sunt patognomonice (de
exemplu, leziuni, pontine de origine hemoragică sau ischemică poate produce rezultate similare).
Midriază marcată mai mult decât mioză poate fi observată
împreună cu hipoxia în stabilirea supradozajului cu morfină.
Tractul gastro-intestinal și alte musculaturii netede
Morfina determină o reducere a motilității asociată cu o creștere a tonusului muscular neted în
antrumul stomacului și duodenului. Digestia alimentelor la nivelul intestinului subtire este întârziată și
peristaltismul este scăzut. Undele peristaltice propulsive în colon sunt scăzute, în timp ce tonul este
crescut până la punctul de spasm, rezultând constipația.
9
Sistemul cardiovascular
Morfina poate produce eliberarea de histamină, asociată cu sau fără vasodilatație periferică.
Manifestările eliberarării de histamină și/sau vasodilatație periferică pot include prurit, înroșirea feței,
ochii roșii, transpirații, și/sau hipotensiune arterială ortostatică.
Sistemul endocrin
Opioidele pot influența axul hipotalamo-hipofizar sau axele gonadelor. Unele modificări care pot fi
observate includ o creștere a secreției de prolactină și scăderea cortizolului și testosteronului
plasmatic.Sunt posibile simptome manifeste clinic determinate de aceste tulburări endocrine.
Debutul efectelor după administrarea pe cale orală apare după 30 - 90 de minute. Durata efectului este
de aproximativ 4 - 6 ore şi este considerabil mai mare în cazul eliberării prelungite a substanţei active.
După administrarea intramusculară sau subcutanată debutul efectelor apare după circa 15 - 30 de
minute, iar în administrarea pe cale intravenoasă după câteva minute. Durata efectului este de
aproximativ 4 - 6 ore şi nu depinde de calea de administrare. După administrarea pe cale epidurală sau
intratecală, analgezia locală se observă deja după câteva minute. Durata efectului este de aproximativ
12 ore după administrarea pe cale epidurală şi chiar mai mare după administrarea pe cale intratecală.
Studiile in vitro şi studiile efectuate la animale, au demonstrat variate efecte la nivelul componentelor
sistemului imunitar, apărând în mod normal cu opioide, cum este morfina. Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a acestor rezultate
.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea pe cale orală, morfina se absoarbe relativ rapid, în cea mai mare parte la nivelul
părţii superioare a intestinului subţire şi în măsură mai mică şi la nivelulul stomacului.
Biodisponibilitatea absolută redusă (20 - 40%) este datorată unui marcat efect de prim pasaj hepatic.
După administrarea pe cale orală a unui comprimat cu eliberare prelungită de 60 mg morfină (la
voluntari), C
max este atinsă în medie după 2,3 ore ± 1,1 ore. Morfina se leagă în proporţie de
aproximativ 20 - 35% de proteinele plasmatice, în special de fracţiunea albuminică.
Distribuție
Volumul de distribuţie al morfinei raportat este de 1,0 - 4,7 l/kg după o doza intravenoasă unică de 4 -
10 mg. S-au observat concentraţii tisulare mari la nivelul ficatului, rinichilor, tractului gastro-intestinal
şi muşchilor. Morfina traversează bariera hematoencefalică.
Metabolizare
Morfina este metabolizată în principal la nivelul ficatului, dar şi la nivelul epiteliul intestinal. Etapa
cheie este glucuronoconjugarea grupărilor hidroxil fenolice de către o UDP-glucuronil-transferază
hepatică şi N-demetilarea. Principalii metaboliţi sunt morfină-3-glucuronoconjugat şi, în măsură mai
mică morfină-6- glucuronoconjugat. De asemenea, printre alţii, se mai formează metaboliţi sulfaţi şi
metaboliţi oxidativi cum sunt: normorfina, oxid N-morfină şi morfina hidroxilată în poziţia a doua.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a metaboliţilor glucuronoconjugaţi este considerabil prelungit
comparativ cu morfina liberă. Morfină-6- glucuronoconjugat este activ biologic. Este posibil ca la
pacienţii cu insuficienţă renală un efect îndelungat să fie determinat de aceşti metaboliţi.
Eliminare
După administrarea pe cale orală sau parenterală, aproximativ 80% din morfina administrată se
regăseşte în urină (10% sub formă de morfină nemetabolizată, 4% sub formă de normorfină şi 65%
sub formă de glucuronoconjugaţi, raportul dintre morfin-3-glucuronid şi morfin-6- glucuronid este de
10:1). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a morfinei este supus la mari variaţii
interindividuale. După administrarea pe cale parenterală, valorile medii variază între 1,7 şi 4,5 ore,
deşi ocazional, au fost observate valori de aproximativ 9 ore. Aproximativ 10% din metaboliţii
glucuronoconjugaţi ai morfinei sunt excretaţi pe cale biliară sau prin materiile fecale.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
Nu au fost raportate studii de mutagenitate cu morfină la bacterii. O evaluare a literaturii de
specialitate indică faptul că morfina a generat rezultate negative în ceea ce privește mutațiile genetice
la nivelul coloniilor de Drosophila megalogaster, dar acestea au fost pozitive în testele pe
speramtocite de mamifere. Rezultatele unor alte studii indică faptul că morfina generează aberații
cromozomiale în celulele germinale ale masculilor de șoareci, atunci când este administrată în doze de
10, 20, 40 și 60 mg/kg corp, timp de 3 zile consecutiv.
Carcinogenitate
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru determinarea potențialului carcinogenic al
morfinei.
Teratogenitate
Morfina nu a fost teraptogenică la șobolani în administrarea timp de 15 zile consecutive, la doze de 70
mg/kgc/zi. Morfina administrată subcutanat la șoareci, în doze mari (200/300/400 mg/kgc/zi), în zilele
8 și 9 de gestație, a generat câteva cazuri de exencefalopatie și fuziuni ale scheletului axial. Aceste
defecte ar putea fi generate de efectul hipoxic.
La doze mai mici (40, 4 sau 0,4 mg/ml) administrat la șoareci în perfuzie continuă, la o doză /volum
de 0,3 ml/kg, între zilele 7 și 10 de gestație, a cauzat malformații la nivelul scheletului și părților
moi, similar studiilor anterioare.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
MST Continus 10 mg comprimate cu eliberare modificată
lactoză anhidră,
hidroxietilceluloză,
alcool cetostearilic,
stearat de magneziu,
talc,
alcool polivinilic parţial hidrolizat,
dioxid de titan (E 171),
macrogol 3350 (E 1521),
oxid galben de fer (E 172),
oxid roşu de fer ( E 172),
oxid negru de fer (E 172).
MST Continus 30 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Lactoză anhidră
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben amurg FCF (E 110)
Indigo carmin (E 132)
Eritrozină (E 127)
Hipromeloză (15 cPs)
11
MST Continus 60 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Lactoză anhidră
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben de chinolină (E 104)
Galben amurg FCF (E 110)
Eritrozină (E 127)
MST Continus 100 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Hipromeloză (15 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Indigo carmin (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
MST Continus 200 mg comprimate cu eliberare modificată
Nucleu
Hidroxietilceluloză
Alcool cetostearilic
Stearat de magneziu
Talc
Film
Hipromeloză (5 cPs)
Hipromeloză (15 cPs)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Galben de chinolină (E 104)
Albastru brevetat V (E 131)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
12
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând 10, 30 sau 60 comprimate cu eliberare modificată.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Mundipharma Ges.m.b.H
Apollogasse 16-18, A-1070 Viena, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
951/2008/01-02-03
952/2008/01-02-03
953/2008/01-02-03
954/2008/01-02-03
955/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –August 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
