PRIMOVIST 0,25 mmol/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Primovist 0,25 mmol/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 mililitru soluţie injectabilă conţine 0,25 mmol gadoxetat disodic (echivalent la 181,43 mg
acid
gadoxetic sare disodică).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare ml conţine sodiu 0,511 mmol (echivalent cu 11,755 mg) (vezi
pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile.
Proprietăţile fizico-chimice ale Primovist soluţie gata de utilizat sunt următoarele:
Osmolalitate la 37 °C (mOsm/kg H
2O) 688
Vâscozitate la 37°C (mPa·s) 1,19
Densitatea la 37°C (g/ml) 1,0881
pH 6,8 – 8,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acest medicament trebuie folosit doar în scop diagnostic numai prin administrare intravenoasă.
Primovist este un agent de contrast ce conţine gadolinium pentru examinarea imagistică prin rezonanţă
magnetică (IRM) T
1-ponderată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Acest medicament se administrează intravenos.
Primovist este o soluţie apoasă gata constituită pentru a fi administrată nediluată prin injectare
intravenoasă in bolus cu o viteză de administrare de 2 ml/sec. După injectarea mediului de contrast,
branula intravenoasă trebuie spălată utilizând o soluţie salină 9 mg/ml (0,9%) sterilă.
2
Pentru informaţii detaliate despre imagistică vezi pct. 5.1.
Pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct.6.6.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Primovist este de 0,1 ml soluţie injectabilă Primovist/kg greutate corporală.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Primovist la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1.
Persoane în vârstă (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Nu este necesară nicio ajustare a dozei. Trebuie să se dea dovadă de precauţie la pacienţii vârstnici
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice, nu au fost observate diferenţe de siguranţă sau eficienţă între pacienţii vârstnici (cu
vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei tineri, şi în alte rapoarte din studiile clinice nu au fost raportate
diferenţe între pacienţii vârstnici şi tineri (vezi şi capitolul „Proprietăţi farmacocinetice”).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor. În studiile clinice, nu au fost observate diferenţe generale în
siguranţă sau eficacitate între pacienţii cu şi fără insuficienţă hepatică şi alte experienţe clinice
raportate nu au identificat diferenţe între pacienţii cu insuficienţă hepatică şi subiecţii sănătoşi (vezi şi
capitolul „Proprietăţi farmacocinetice”).
Insuficienţă renală
Utilizarea Primovist trebuie evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă (RFG < 30
ml/min/1,73 m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a transplantului hepatic, cu excepţia
cazului în care informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examen RMN fără
agent de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Primovist nu poate fi evitată, doza nu
trebuie să depăşească 0,025 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză
la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu Primovist nu
trebuie repetate decât la un interval între injecţii de cel puţin 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Evaluarea deosebit de atentă a raportului beneficiu-risc este necesară la pacienţii cu hipersensibilitate
cunoscută la Primovist.
Similar altor agenţi de contrast intravenoşi, Primovist poate fi asociat cu hipersensibilitate
anafilactoidă sau alte reacţii idiosincrazice caracterizate prin manifestări cardiovasculare, respiratorii
şi cutanate şi mergând până la reacţii severe inclusiv şoc.
Riscul reacţiilor de hipersensibilitate este mai mare în cazul:
- reacţiilor anterioare la medii de contrast
- istoric de astm bronşic
- istoric de afecţiuni alergice.
3
La pacienţii cu predispoziţie alergică (în special cu un istoric al condiţiilor menţionate mai sus) decizia
de a utiliza Primovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului beneficiu-risc.
După injectare, pacientul trebuie monitorizat timp de cel puţin 30 minute, deoarece experienţa
referitoare la utilizarea mediilor de contrast arată că majoritatea reacţiilor adverse apar în acest interval
de timp. Sunt necesare atât medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate cât şi pregătirea
pentru instituirea măsurilor de urgenţă.
Reacţiile întârziate apărute după ore până la câteva zile au fost rareori observate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care iau beta-blocante şi experimentează astfel de reacţii pot fi rezistenţi la tratamentul cu
beta-agonişti.
Insuficienţă renală
La pacienţii sănătoşi, gadoxetatul disodic este eliminat în mod egal pe cale renală şi hepatobiliară.
Înainte de administrarea Primovist, se recomandă screening-ul tuturor pacienţilor pentru
depistarea disfuncţiei renale, prin analize de laborator.
S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) asociate cu utilizarea anumitor agenţi de
contrast cu conţinut de gadoliniu la pacienţii cu disfuncţie renală severă acută sau cronică (RFG < 30
ml/min/1,73 m
2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât
incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup. Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN
la utilizarea Primovist, aceasta trebuie evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă şi la
pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care
informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul RMN fără agent de
contrast.
Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Primovist poate fi utilă în eliminarea
Primovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul
prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă.
Vârstnici
Întrucât clearance-ul renal al gadoxetatului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de
important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.
Pacienţi cu boli cardiovasculare
Este necesară prudenţa când se administrează Primovist la pacienţii cu probleme cardiovasculare
severe deoarece, până în acest moment, sunt disponibile doar informaţii limitate.
Intoleranţă locală
Administrarea intramusculară trebuie evitată deoarece poate determina reacţii de intoleranţă locală,
inclusiv necroză focală (vezi pct. 5.3).
Excipienţi
Acest medicament conţine 4 mmol sodiu (82 mg) pe doză (bazat pe cantitatea administrată unei
persoane de 70 kg). Această cantitate trebuie luată în considerare de către persoanele care urmează o
dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interferenţa cu inhibitorii OATP
Studiile pe animale au demonstrat că substanţele compuse aparţinând clasei produselor
medicamentoase anionice, exemplu, rifampicina, blochează absorbţia hepatică a Primovist astfel
reducând efectul de contrast hepatic. În acest caz, beneficul aşteptat al unei injecţii cu Primovist poate
fi limitat. Nu sunt cunoscute alte interacţiuni cu medicamente din studiile pe animale.
4
Un studiu de interacţiune la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administarea concomitentă a
inhibitorului OATP eritromicină nu a influenţat eficacitatea şi farmacocinetica Primovistului. Nu au
fost realizate studii ulterioare ale interacţiunii clinice cu alte medicamente.
Interferenţa determinată de concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei sau feritinei
Concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei (> 3 mg/dl) sau feritinei pot diminua efectul de
contrast hepatic al Primovist. Dacă Primovist este folosit la aceşti pacienţi, realizaţi rezonanţa
magnetică nu mai târziu de 60 de minute după administrarea de Primovist (vezi capitolul „Proprietăţi
farmacocinetice”).
Interferenţa cu testele diagnostice
Metodele complexometrice (de exemplu, metoda de complexare a feritinei) utilizate pentru
determinarea fierului plasmatic pot furniza valori false pe o perioadă de până la 24 ore după
examinarea cu Primovist datorită agentului de complexare liber caloxetat trisodic conţinut în soluţia
mediului de contrast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea gadoxetat la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate reproductivă la doze înalte repetate (vezi pct. 5.3). Primovist nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune utilizarea
gadoxetat disodic.
Alăptarea
Agenţii de contrast cu conţinut de gadoliniu se excretă în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi
pct. 5.3). La dozele clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici excretate
în lapte şi absorbţiei slabe la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă
de 24 de ore după administrarea Primovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei
care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă general al Primovist este bazat pe informaţiile primite de la mai mult de 1900 de
pacienţi din studii clinice şi din supravegherea post-marketing.
Reacţiile adverse la medicament observate cel mai frecvent ( 0,5 %) la pacienţii la care s-a
administrat Primovist sunt greaţa, cefaleea, senzaţia de căldură, creşterea tensiunii arteriale, dureri de
spate şi ameţeală.
Cea mai gravă reacţie adversă la pacienţii primind Primovist este şocul anafilactic.
Reacţiile de tip alergic întârziate (după ore sau câteva zile) au fost rareori observate.
Majoritatea reacţiilor adverse au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară până la moderată.
5
Frecvenţa reacţiilor adverse din studiile clinice:
Reacţiile adverse observate la Primovist sunt prezentate în tabelul de mai jos. Sunt clasificate conform
System Organ Class.
Cel mai adecvat termen MedDRA este folosit pentru a descrie o anumită reacţie
şi sinonimele şi condiţiile înrudite cu aceasta.
Reacţiile adverse din studiile clinice sunt clasificate conform frecvenţei acestora. Grupările după
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: frecvente: 1/100 la < 1/10; mai puţin
frecvente: ≥ 1/1000 la 1/100; rare: 1/10000 la < 1/1000. Reacţiile adverse identificate doar în
cursul supravegherii post-marketing şi pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în
coloana „Cu frecvenţă necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabel 1: Reacţii adverse raportate în studiile clinice sau în cursul supravegherii post-marketing la
pacienţii trataţi cu Primovist
Aparate, sisteme,
organe (MedDra) Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de
hipersensibilitate/
anafilactice (de
exemplu şoc*,
hipotensiune
arterială, edem
faringolaringian,
urticarie, edem
facial, rinită,
conjunctivită,
durere
abdominală,
hipoestezie,
strănut, tuse,
paliditate)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Vertij
Ameţeli
Disgeuzie
Parestezie
Parosmie Tremor
Acatizie Nelinişte
Tulburări cardiace Bloc de ramură
Palpitaţii Tahicardie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Vasodilataţie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tulburări
respiratorii
(Dispnee*,
detresă
respiratorie)
Tulburări
gastrointestinale Greaţă Vărsături
Xerostomie
Disconfort bucal
Hipersecreţie
salivară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit**
Erupţie cutanată
maculo-papulară
Transpiraţie
excesivă
Tulburări musculo- Dureri de spate
6
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Dureri în piept
Reacţii la nivelul
locului de
injectare (diferite
reacţii)***
Senzaţie de
arsură
Frisoane
Oboseală
Senzaţie de
anormal Disconfort
Indispoziţie
* Au fost raportate cazurile care ameninţă viaţa şi/sau fatale. Aceste rapoarte au rezultat din experienţa
post-marketing.
** Prurit (prurit generalizat, prurit la nivelul ochilor)
*** Reacţii la nivelul locului de injectare (diverse tipuri de reacţii) cuprinzând următoarele:
extravazare la locul de injectare, senzaţia de arsură la locul de injectare, senzaţia de rece la locul de
injectare, iritaţie la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la alţi agenţi de contrast
cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice au fost raportate modificări ale valorilor în testele de laborator, cum ar fi creşteri ale
fierului seric şi ale bilirubinei serice, creşterea valorilor transaminazelor hepatice, scăderi ale
hemoglobinei, creşteri ale amilazei, leucociturie, hiperglicemie, albumină urinară crescută,
hiponatremie, fosfat anorganic crescut, scăderi ale proteinelor serice, leucocitoză, hipocalcemie, nivele
crescute ale LDH. EKG au fost monitorizate regulat în studiile clinice şi prelungirea tranzitorie a QT a
fost observată la unii pacienţi fără reacţii adverse asociate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Dozele unice de gadoxetat disodic atât de mari ca 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) greutate corporală au fost
tolerate bine. În studiile clinice a fost testată, la un număr mic de pacienţi, o doză de 2,0 ml/kg (500
micromol/kg) care a determinat apariţia mai frecventă a reacţiilor adverse, dar nu au fost evidenţiate
noi reacţii adverse la aceşti pacienţi.
Având în vedere volumul scăzut şi rata de absorbţie gastrointestinală extrem de scăzută a Primovist
şi bazat pe informaţiile despre toxicitatea acută, intoxicaţia datorată ingestiei orale accidentale a
mediului de contrast este extrem de improbabilă. Nu au existat cazuri de supradozare observate sau
raportate în folosirea clinică. Din acest motiv semnele şi simptomele supradozării nu au fost
caracterizate.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
În cazul producerii unui supradozaj masiv accidental, la pacienţii cu funcţie renală şi/sau hepatică
afectată sever, Primovist poate fi înlăturat din corp prin hemodializă (vezi capitolul „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare” şi „Proprietăţi farmacocinetice”)
Primovist poate fi îndepărtat prin hemodializă. Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este
adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN).
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul
ATC: V08CA10.
Mecanism de acţiune
Primovist este un agent de contrast paramagnetic pentru imagistică prin rezonanţă magnetică.
Efectul de îmbunătăţire a contrastului este mediat de gadoxetat (Gd EOB DTPA), un complex ionic
constând în gadoliniu (III) şi un ligand acid etoxibenzil-dietilenetriamin pentaacetic (EOB-DTPA).
Când secvenţe de scanare ponderată T1sunt utilizate în imagistică prin rezonanţă magnetică cu
protoni, ionul de gadolinium indus scurtând timpul de relaxare spin-reţea a nucleelor atomice excitate
duce la o creştere a intensităţii semnalului şi, prin urmare, la o creştere a contrastului imaginii în unele
ţesuturi.
Efecte farmacodinamice
Gadoxetatul disodic duce la o scurtare clară a timpilor de relaxare chiar şi la concentraţii scăzute. La
pH 7, o putere a câmpului magnetic de 0,47 T şi 40°C relaxivitatea (r
1) – determinată din influenţa
asupra timpului de relaxare spin-reţea (T
1) a protonilor din plasmă – este de aproximativ
8,18 l/(mmol.sec) şi relaxivitatea (r2) – determinată din influenţa asupra timpului de relaxare spin-reţea
(T
2) – este de aproximativ 8,56 l/(mmolsec). La 1,5 T şi 37°C relaxivităţile respective în plasmă sunt
plasma r
1 = 6,9 l/(mmol.sec) şi r2 = 8,7 l/(mmol.sec). Relaxivitatea prezintă o uşoară dependenţă
inversă asupra puterii câmpului magnetic.
Acidul etoxibenzil-dietilenetriaminpentaacetic formează un complex stabil cu ionul de gadoliniu
paramagnetic cu stabilitate in-vivo şi in-vitro extrem de mare (stabilitate termodinamică constantă: log
K
Gdl = 23,46). Gadoxetatul disodic este un compus foarte solubil în apă, hidrofilic cu un coeficient de
partiţie între n-butanol şi substanţa tampon la pH 7,6 de aproximativ 0,011.
Datorită fracţiunii etoxibenzil lipofilice, gadoxetatul disodic manifestă un mod bifazic de acţiune: în
primul rând, se distribuie în spaţiul extracelular după injectarea în bolus şi ulterior este preluat selectiv
de către hepatocite. Relaxivitatea r
1 în ţesutul hepatic este de 16,6 l/(mmol.sec) (la 0,47T) rezultând o
creştere a intensităţii semnalului ţesutului hepatic. Ulterior gadoxetatul disodic este excretat prin bilă.
Substanţa nu manifestă vreo interacţiune inhibitorie semnificativă cu enzimele la concentraţii
relevante clinic.
Copii şi adolescenţi
Un studiu observaţional a fost efectuat la 52 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2
luni şi 18 ani). Pacienţii au fost studiaţi referitor la utilizarea Primovist pentru îmbunătăţirea
imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului în evaluarea leziunilor hepatice focale
suspectate sau cunoscute. Informaţii diagnostice suplimentare au fost obţinute când imaginile prin RM
neîmbunătăţite şi cele îmbunătăţite combinate au fost comparate cu imaginile prin RM neîmbunătăţite
singure. Au fost raportate reacţii adverse grave, însă niciuna nu a fost evaluată de către investigator ca
fiind legată de utilizarea Primovist. Din cauza naturii retrospective şi a dimensiunii reduse a
eşantionului din acest studiu, nu a putut fi obţinută nicio concluzie definitivă cu privire la siguranţa şi
eficacitatea medicamentului la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Introducere generală
Gadoxetatul disodic se comportă în organism asemenea altor compuşi inerţi biologic înalt hidrofili,
excretaţi renal şi hepatobiliar.
8
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea intravenoasă profilul concentraţiei plasmatice a gadoxetatului disodic în funcţie de
timp este caracterizat de o scădere biexponenţială. Volum de distribuţie total al gadoxetatului la starea
de echilibru este de aproximativ 0,21 l/kg (spaţiul extracelular). Substanţa se leagă în proporţie foarte
scăzută de proteinele plasmatice (sub 10 %).
Compusul difuzează prin bariera placentară doar într-o mică măsură, aşa cum a fost demonstrat la
şobolani.
Metabolizare
Gadoxetatul disodic nu este metabolizat.
Eliminare
Gadoxetatul disodic este eliminat în egală măsură pe cale renală şi hepatobiliară.
La şapte zile după injectarea intravenoasă a gadoxetatului, mai puţin de 1% din doza administrată a
fost găsită în corpurile şobolanilor şi maimuţelor. Din acesta, cea mai mare concentraţie a fost
descoperită în rinichi şi ficat.
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire a gadoxetatului disodic (doza 0,01 până la 0,1 mmol/kg)
observată la subiecţii sănătoşi a fost de aproximativ 1 oră.
Clearance-ul seric total (Cl) a fost de 250 ml/min. Clearance-ul renal (Cl
R) corespunde cu aproximativ
120 ml/min, o valoare similară cu rata de filtrare glomerulară la subiecţii sănătoşi.
Linearitate/Non-linearitate
Gadoxetatul disodic prezintă farmacocinetică liniară i.e. parametrii farmacocinetici se schimbă
proporţional cu doza (ex. C
max, AUC) sau sunt independenţi de doză (de exemplu Vss, t1/2), până la o
doză de 100 µmol/kg greutate corporală (0,4 ml/kg).
Caracteristici la grupe speciale de pacienți
Un studiu de fază III cu 25 µmol pe kg greutate corporală de Primovist a comparat subiecţi cu diverse
stadii ale insuficienţei hepatice, insuficienţei renale, insuficienţei renale şi hepatice coexistente şi
subiecţi sănătoşi din diferite grupe de vârstă, inclusiv vârstnici.
Sexul
Clearance-ul total a fost cu aproximativ 20% mai scăzut la subiecţii femei (185 ml/min) decât la
bărbaţi (236 ml/min).
Populaţia vârstnică (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În conformitate cu schimbările fiziologice ale funcţiei renale legate de vârstă, clearance-ul plasmatic al
gadoxetatului disodic a fost redus de la 210 ml/min la subiecţii ne-vârstnici la 163 ml/min la subiecţii
vârstnici cu vârsta de 65 de ani şi peste. Timpul de înjumătăţire şi expunerea sistemică au fost mai
mari la vârstnici (2,3 h şi respectiv, 197 µmol*h/l) comparativ cu grupul de control (1,8 h şi respectiv,
160 µmol*h/l). Excreţia renală a fost completă după 24 h la toţi subiecţii fără nicio diferenţă între
subiecţii vârstnici şi cei sănătoşi ne-vârstnici.
Insuficienţa renală şi/sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere a AUC la 237 µmol*h/l şi a
timpului de înjumătăţire la 2,2 h. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, AUC a fost
crescut la aproximativ 903 µmol*h/l şi timpul de înjumătăţire prelungit la aproximativ 20 h.
Aproximativ 55% din doza administrată a fost recuperată din fecale în decursul perioadei de
observaţie de 6 zile, majoritatea în 3 zile.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost observate o creştere uşoară către moderată a
ASC plasmatic, timpului de înjumătăţire şi excreţiei urinare, cât şi o scădere a excreţiei hepatobiliare
comparativ cu subiecţii sănătoşi.
9
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în special la pacienţii cu niveluri ale bilirubinei serice
anormal de mari (> 3 mg/dl), ASC a fost crescut la 259 µmol*h/l comparativ cu 160 µmol*h/l la
grupul de control. Timpul de înjumătăţire a fost crescut la 2,6 h comparativ cu 1,8 h la grupul de
control. Excreţia hepatobiliară a scăzut substanţial la 5,7% din doza administrată la aceşti pacienţi.
Gadoxetatul disodic poate fi înlăturat din corp prin hemodializă. Aproximativ 30 % din doza
administrată a fost recuperată în dializat într-o dializă de 3 ore începând la 1 oră după injectare. În
studiul cu pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal, gadoxetatul disodic a fost aproape complet
eliminat prin dializă şi excreţie biliară în decurs de 6 zile. Concentraţia plasmatică de gadoxetat
disodic a fost măsurabilă până la 72 de ore post-doză la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Toleranţa sistemică
Rezultatele studiilor toleranţei sistemice urmând administrării intravenoase repetată zilnic nu au arătat
nicio descoperire care să se opună administrării în scop diagnostic a Primovist la oameni.
Bazat pe rezultatele studiilor toxicităţii acute la animale, nu există niciun risc de intoxicaţie acută la
folosirea Primovist.
Potenţialul genotoxic, tumorigenicitatea
Studiile privind efectele genotoxice (teste ale mutaţiei genă-, cromozom- şi genom) cu Primovist in
vivo şi in vitro nu au indicat un potenţial mutagenic.
i
Nu au fost realizate studii pentru evaluarea potenţialului tumorigenic a Primovist. Acest lucru nu a fost
considerat necesar din moment ce Primovist nu a prezentat proprietăţi genotoxice şi nici efecte toxice
asupra ţesuturilor cu creştere rapidă. În plus, Primovist va fi administrat de obicei doar o singură dată
unui pacient individual în scopuri de diagnostic.
Toxicologia funcţiei de reproducere
Dozarea intravenoasă repetată de Primovist în studiile dezvoltării embriofetale au provocat
embriotoxicitate (pierderi post-nidare crescute) la iepuri la 25,9 ori (bazat pe suprafaţa corporală) sau
80 ori (bazat pe greutatea corporală) din doza umană unică.
Primovist nu a fost embriotoxic când a fost administrat repetat în cursul organogenezei la 12,9 ori
(iepure) sau 32,4 ori (şobolan) din doza umană unică bazat pe suprafaţa corporală sau 40 ori (iepure) şi
200 ori (şobolan) bazat pe greutatea corporală.
Primovist nu a avut efect teratogenic la iepuri şi şobolani chiar la administrări repetate în cursul
organogenezei la nivele ale dozelor testate maxime fiind de 25,9 până la 32,4 ori (bazat pe suprafaţa
corporală) sau de 80 până la 200 ori (bazat pe greutatea corporală) din doza umană unică.
Primovist nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi a performanţelor reproductive generale la masculii
şi femelele de şobolan la doze de 6,5 ori (bazat pe suprafaţa corporală) sau de 40 ori (bazat pe
greutatea corporală) din doza umană unică.
Toleranţa locală şi potenţialul de sensibilizare la contact
Studiile experimentale de toleranţă locală cu Primovist au indicat o tolerabilitate locală bună după
administrarea intravasculară (intravenoasă şi intraarterială) şi paravenoasă.
Cu toate acestea, administrarea intramusculară a cauzat reacţii de intoleranţă locală, incluzând
hemoragie interstiţială, edem şi necroză focală a fibrei musculare şi trebuie din acest motiv evitată cu
stricteţe la oameni (vezi capitolul „Atenţionări şi precauţii speciale la utilizare”).
Studiile privind efectele antigenice şi de sensibilizare la contact nu au oferit indicaţii ale unui potenţial
sensibilizant al Primovist.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Caloxetat trisodic
Trometamol
Acid clorhidric 3,6% (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani (seringă preumplută din sticlă)
3 ani (seringă preumplută din plastic)
Valabilitatea după prima deschidere a recipientului:
Primovist este stabil chimic şi fizic. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat
imediat după deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută din sticlă: cu capacitate de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din sticlă tip I incoloră
siliconată, un tampon al pistonului din elastomer clorobutilic siliconat, prevăzută cu un capac protector
al vârfului din cauciuc elastomer clorobutilic, un adaptor Luer Lock din polisulfonă şi un capac de
siguranţă din polipropilenă.
Seringă preumplută din plastic: cu capacitatea de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din plastic incolor
polimer ciclo-olefinic, prevăzută cu un capac protector al vârfului din elastomer termoplastic, închisă
cu un piston elastomer bromobutilic siliconat.
Mărimile de ambalaj:
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din plastic a 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din plastic a 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
11
Inspectare
Acest medicament este o soluţie injectabilă limpede, incoloră sau de culoare galben pal. Aceasta
trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Primovist nu trebuie folosit în caz de modificări de
culoare considerabile, prezenţă de depuneri sau flacon defect.
Manipulare
Seringa preumplută trebuie scoasă din ambalaj şi pregătită pentru injectare imediat înaintea efectuării
examinării
Capacul protector trebuie înlăturat de pe seringa preumplută imediat înainte de folosire.
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Eticheta de urmărire decolabilă de pe seringile preumplute trebuie lipită pe fişa pacientului, pentru a
permite înregistrarea precisă a agentului de contrast pe bază de gadoliniu utilizat. Doza trebuie de
asemenea înregistrată. Dacă se utilizează fişă electronică a pacientului, numele medicamentului, seria
şi doza trebuie înregistrate în fişa pacientului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9524/2016/01 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/02 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/03 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/04 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/05 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/06 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/07 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/08 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/09 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/10 Cutie cu 1 seringă preumplută din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/11 Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/12 Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/13 Cutie cu 1 seringă preumplută din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/14 Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/15 Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Primovist 0,25 mmol/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 mililitru soluţie injectabilă conţine 0,25 mmol gadoxetat disodic (echivalent la 181,43 mg
acid
gadoxetic sare disodică).
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare ml conţine sodiu 0,511 mmol (echivalent cu 11,755 mg) (vezi
pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, incoloră până la galben pal, fără particule vizibile.
Proprietăţile fizico-chimice ale Primovist soluţie gata de utilizat sunt următoarele:
Osmolalitate la 37 °C (mOsm/kg H
2O) 688
Vâscozitate la 37°C (mPa·s) 1,19
Densitatea la 37°C (g/ml) 1,0881
pH 6,8 – 8,0
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acest medicament trebuie folosit doar în scop diagnostic numai prin administrare intravenoasă.
Primovist este un agent de contrast ce conţine gadolinium pentru examinarea imagistică prin rezonanţă
magnetică (IRM) T
1-ponderată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Acest medicament se administrează intravenos.
Primovist este o soluţie apoasă gata constituită pentru a fi administrată nediluată prin injectare
intravenoasă in bolus cu o viteză de administrare de 2 ml/sec. După injectarea mediului de contrast,
branula intravenoasă trebuie spălată utilizând o soluţie salină 9 mg/ml (0,9%) sterilă.
2
Pentru informaţii detaliate despre imagistică vezi pct. 5.1.
Pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct.6.6.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Primovist este de 0,1 ml soluţie injectabilă Primovist/kg greutate corporală.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Primovist la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani nu a fost stabilită. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1.
Persoane în vârstă (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Nu este necesară nicio ajustare a dozei. Trebuie să se dea dovadă de precauţie la pacienţii vârstnici
(vezi pct. 4.4).
În studiile clinice, nu au fost observate diferenţe de siguranţă sau eficienţă între pacienţii vârstnici (cu
vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei tineri, şi în alte rapoarte din studiile clinice nu au fost raportate
diferenţe între pacienţii vârstnici şi tineri (vezi şi capitolul „Proprietăţi farmacocinetice”).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozelor. În studiile clinice, nu au fost observate diferenţe generale în
siguranţă sau eficacitate între pacienţii cu şi fără insuficienţă hepatică şi alte experienţe clinice
raportate nu au identificat diferenţe între pacienţii cu insuficienţă hepatică şi subiecţii sănătoşi (vezi şi
capitolul „Proprietăţi farmacocinetice”).
Insuficienţă renală
Utilizarea Primovist trebuie evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă (RFG < 30
ml/min/1,73 m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a transplantului hepatic, cu excepţia
cazului în care informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examen RMN fără
agent de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Primovist nu poate fi evitată, doza nu
trebuie să depăşească 0,025 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză
la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu Primovist nu
trebuie repetate decât la un interval între injecţii de cel puţin 7 zile.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Evaluarea deosebit de atentă a raportului beneficiu-risc este necesară la pacienţii cu hipersensibilitate
cunoscută la Primovist.
Similar altor agenţi de contrast intravenoşi, Primovist poate fi asociat cu hipersensibilitate
anafilactoidă sau alte reacţii idiosincrazice caracterizate prin manifestări cardiovasculare, respiratorii
şi cutanate şi mergând până la reacţii severe inclusiv şoc.
Riscul reacţiilor de hipersensibilitate este mai mare în cazul:
- reacţiilor anterioare la medii de contrast
- istoric de astm bronşic
- istoric de afecţiuni alergice.
3
La pacienţii cu predispoziţie alergică (în special cu un istoric al condiţiilor menţionate mai sus) decizia
de a utiliza Primovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului beneficiu-risc.
După injectare, pacientul trebuie monitorizat timp de cel puţin 30 minute, deoarece experienţa
referitoare la utilizarea mediilor de contrast arată că majoritatea reacţiilor adverse apar în acest interval
de timp. Sunt necesare atât medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate cât şi pregătirea
pentru instituirea măsurilor de urgenţă.
Reacţiile întârziate apărute după ore până la câteva zile au fost rareori observate (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care iau beta-blocante şi experimentează astfel de reacţii pot fi rezistenţi la tratamentul cu
beta-agonişti.
Insuficienţă renală
La pacienţii sănătoşi, gadoxetatul disodic este eliminat în mod egal pe cale renală şi hepatobiliară.
Înainte de administrarea Primovist, se recomandă screening-ul tuturor pacienţilor pentru
depistarea disfuncţiei renale, prin analize de laborator.
S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) asociate cu utilizarea anumitor agenţi de
contrast cu conţinut de gadoliniu la pacienţii cu disfuncţie renală severă acută sau cronică (RFG < 30
ml/min/1,73 m
2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât
incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup. Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN
la utilizarea Primovist, aceasta trebuie evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă şi la
pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care
informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul RMN fără agent de
contrast.
Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Primovist poate fi utilă în eliminarea
Primovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul
prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă.
Vârstnici
Întrucât clearance-ul renal al gadoxetatului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de
important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale.
Pacienţi cu boli cardiovasculare
Este necesară prudenţa când se administrează Primovist la pacienţii cu probleme cardiovasculare
severe deoarece, până în acest moment, sunt disponibile doar informaţii limitate.
Intoleranţă locală
Administrarea intramusculară trebuie evitată deoarece poate determina reacţii de intoleranţă locală,
inclusiv necroză focală (vezi pct. 5.3).
Excipienţi
Acest medicament conţine 4 mmol sodiu (82 mg) pe doză (bazat pe cantitatea administrată unei
persoane de 70 kg). Această cantitate trebuie luată în considerare de către persoanele care urmează o
dietă controlată de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interferenţa cu inhibitorii OATP
Studiile pe animale au demonstrat că substanţele compuse aparţinând clasei produselor
medicamentoase anionice, exemplu, rifampicina, blochează absorbţia hepatică a Primovist astfel
reducând efectul de contrast hepatic. În acest caz, beneficul aşteptat al unei injecţii cu Primovist poate
fi limitat. Nu sunt cunoscute alte interacţiuni cu medicamente din studiile pe animale.
4
Un studiu de interacţiune la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administarea concomitentă a
inhibitorului OATP eritromicină nu a influenţat eficacitatea şi farmacocinetica Primovistului. Nu au
fost realizate studii ulterioare ale interacţiunii clinice cu alte medicamente.
Interferenţa determinată de concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei sau feritinei
Concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei (> 3 mg/dl) sau feritinei pot diminua efectul de
contrast hepatic al Primovist. Dacă Primovist este folosit la aceşti pacienţi, realizaţi rezonanţa
magnetică nu mai târziu de 60 de minute după administrarea de Primovist (vezi capitolul „Proprietăţi
farmacocinetice”).
Interferenţa cu testele diagnostice
Metodele complexometrice (de exemplu, metoda de complexare a feritinei) utilizate pentru
determinarea fierului plasmatic pot furniza valori false pe o perioadă de până la 24 ore după
examinarea cu Primovist datorită agentului de complexare liber caloxetat trisodic conţinut în soluţia
mediului de contrast.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea gadoxetat la femeile gravide. Studiile la animale au
evidenţiat toxicitate reproductivă la doze înalte repetate (vezi pct. 5.3). Primovist nu trebuie
utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune utilizarea
gadoxetat disodic.
Alăptarea
Agenţii de contrast cu conţinut de gadoliniu se excretă în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi
pct. 5.3). La dozele clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici excretate
în lapte şi absorbţiei slabe la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă
de 24 de ore după administrarea Primovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei
care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt relevante.
4.8 Reacţii adverse
Profilul de siguranţă general al Primovist este bazat pe informaţiile primite de la mai mult de 1900 de
pacienţi din studii clinice şi din supravegherea post-marketing.
Reacţiile adverse la medicament observate cel mai frecvent ( 0,5 %) la pacienţii la care s-a
administrat Primovist sunt greaţa, cefaleea, senzaţia de căldură, creşterea tensiunii arteriale, dureri de
spate şi ameţeală.
Cea mai gravă reacţie adversă la pacienţii primind Primovist este şocul anafilactic.
Reacţiile de tip alergic întârziate (după ore sau câteva zile) au fost rareori observate.
Majoritatea reacţiilor adverse au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară până la moderată.
5
Frecvenţa reacţiilor adverse din studiile clinice:
Reacţiile adverse observate la Primovist sunt prezentate în tabelul de mai jos. Sunt clasificate conform
System Organ Class.
Cel mai adecvat termen MedDRA este folosit pentru a descrie o anumită reacţie
şi sinonimele şi condiţiile înrudite cu aceasta.
Reacţiile adverse din studiile clinice sunt clasificate conform frecvenţei acestora. Grupările după
frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: frecvente: 1/100 la < 1/10; mai puţin
frecvente: ≥ 1/1000 la 1/100; rare: 1/10000 la < 1/1000. Reacţiile adverse identificate doar în
cursul supravegherii post-marketing şi pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în
coloana „Cu frecvenţă necunoscută”.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabel 1: Reacţii adverse raportate în studiile clinice sau în cursul supravegherii post-marketing la
pacienţii trataţi cu Primovist
Aparate, sisteme,
organe (MedDra) Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii de
hipersensibilitate/
anafilactice (de
exemplu şoc*,
hipotensiune
arterială, edem
faringolaringian,
urticarie, edem
facial, rinită,
conjunctivită,
durere
abdominală,
hipoestezie,
strănut, tuse,
paliditate)
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Vertij
Ameţeli
Disgeuzie
Parestezie
Parosmie Tremor
Acatizie Nelinişte
Tulburări cardiace Bloc de ramură
Palpitaţii Tahicardie
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Vasodilataţie
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tulburări
respiratorii
(Dispnee*,
detresă
respiratorie)
Tulburări
gastrointestinale Greaţă Vărsături
Xerostomie
Disconfort bucal
Hipersecreţie
salivară
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie cutanată
tranzitorie
Prurit**
Erupţie cutanată
maculo-papulară
Transpiraţie
excesivă
Tulburări musculo- Dureri de spate
6
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Dureri în piept
Reacţii la nivelul
locului de
injectare (diferite
reacţii)***
Senzaţie de
arsură
Frisoane
Oboseală
Senzaţie de
anormal Disconfort
Indispoziţie
* Au fost raportate cazurile care ameninţă viaţa şi/sau fatale. Aceste rapoarte au rezultat din experienţa
post-marketing.
** Prurit (prurit generalizat, prurit la nivelul ochilor)
*** Reacţii la nivelul locului de injectare (diverse tipuri de reacţii) cuprinzând următoarele:
extravazare la locul de injectare, senzaţia de arsură la locul de injectare, senzaţia de rece la locul de
injectare, iritaţie la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la alţi agenţi de contrast
cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice au fost raportate modificări ale valorilor în testele de laborator, cum ar fi creşteri ale
fierului seric şi ale bilirubinei serice, creşterea valorilor transaminazelor hepatice, scăderi ale
hemoglobinei, creşteri ale amilazei, leucociturie, hiperglicemie, albumină urinară crescută,
hiponatremie, fosfat anorganic crescut, scăderi ale proteinelor serice, leucocitoză, hipocalcemie, nivele
crescute ale LDH. EKG au fost monitorizate regulat în studiile clinice şi prelungirea tranzitorie a QT a
fost observată la unii pacienţi fără reacţii adverse asociate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Dozele unice de gadoxetat disodic atât de mari ca 0,4 ml/kg (100 µmol/kg) greutate corporală au fost
tolerate bine. În studiile clinice a fost testată, la un număr mic de pacienţi, o doză de 2,0 ml/kg (500
micromol/kg) care a determinat apariţia mai frecventă a reacţiilor adverse, dar nu au fost evidenţiate
noi reacţii adverse la aceşti pacienţi.
Având în vedere volumul scăzut şi rata de absorbţie gastrointestinală extrem de scăzută a Primovist
şi bazat pe informaţiile despre toxicitatea acută, intoxicaţia datorată ingestiei orale accidentale a
mediului de contrast este extrem de improbabilă. Nu au existat cazuri de supradozare observate sau
raportate în folosirea clinică. Din acest motiv semnele şi simptomele supradozării nu au fost
caracterizate.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
În cazul producerii unui supradozaj masiv accidental, la pacienţii cu funcţie renală şi/sau hepatică
afectată sever, Primovist poate fi înlăturat din corp prin hemodializă (vezi capitolul „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare” şi „Proprietăţi farmacocinetice”)
Primovist poate fi îndepărtat prin hemodializă. Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este
adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN).
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul
ATC: V08CA10.
Mecanism de acţiune
Primovist este un agent de contrast paramagnetic pentru imagistică prin rezonanţă magnetică.
Efectul de îmbunătăţire a contrastului este mediat de gadoxetat (Gd EOB DTPA), un complex ionic
constând în gadoliniu (III) şi un ligand acid etoxibenzil-dietilenetriamin pentaacetic (EOB-DTPA).
Când secvenţe de scanare ponderată T1sunt utilizate în imagistică prin rezonanţă magnetică cu
protoni, ionul de gadolinium indus scurtând timpul de relaxare spin-reţea a nucleelor atomice excitate
duce la o creştere a intensităţii semnalului şi, prin urmare, la o creştere a contrastului imaginii în unele
ţesuturi.
Efecte farmacodinamice
Gadoxetatul disodic duce la o scurtare clară a timpilor de relaxare chiar şi la concentraţii scăzute. La
pH 7, o putere a câmpului magnetic de 0,47 T şi 40°C relaxivitatea (r
1) – determinată din influenţa
asupra timpului de relaxare spin-reţea (T
1) a protonilor din plasmă – este de aproximativ
8,18 l/(mmol.sec) şi relaxivitatea (r2) – determinată din influenţa asupra timpului de relaxare spin-reţea
(T
2) – este de aproximativ 8,56 l/(mmolsec). La 1,5 T şi 37°C relaxivităţile respective în plasmă sunt
plasma r
1 = 6,9 l/(mmol.sec) şi r2 = 8,7 l/(mmol.sec). Relaxivitatea prezintă o uşoară dependenţă
inversă asupra puterii câmpului magnetic.
Acidul etoxibenzil-dietilenetriaminpentaacetic formează un complex stabil cu ionul de gadoliniu
paramagnetic cu stabilitate in-vivo şi in-vitro extrem de mare (stabilitate termodinamică constantă: log
K
Gdl = 23,46). Gadoxetatul disodic este un compus foarte solubil în apă, hidrofilic cu un coeficient de
partiţie între n-butanol şi substanţa tampon la pH 7,6 de aproximativ 0,011.
Datorită fracţiunii etoxibenzil lipofilice, gadoxetatul disodic manifestă un mod bifazic de acţiune: în
primul rând, se distribuie în spaţiul extracelular după injectarea în bolus şi ulterior este preluat selectiv
de către hepatocite. Relaxivitatea r
1 în ţesutul hepatic este de 16,6 l/(mmol.sec) (la 0,47T) rezultând o
creştere a intensităţii semnalului ţesutului hepatic. Ulterior gadoxetatul disodic este excretat prin bilă.
Substanţa nu manifestă vreo interacţiune inhibitorie semnificativă cu enzimele la concentraţii
relevante clinic.
Copii şi adolescenţi
Un studiu observaţional a fost efectuat la 52 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2
luni şi 18 ani). Pacienţii au fost studiaţi referitor la utilizarea Primovist pentru îmbunătăţirea
imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului în evaluarea leziunilor hepatice focale
suspectate sau cunoscute. Informaţii diagnostice suplimentare au fost obţinute când imaginile prin RM
neîmbunătăţite şi cele îmbunătăţite combinate au fost comparate cu imaginile prin RM neîmbunătăţite
singure. Au fost raportate reacţii adverse grave, însă niciuna nu a fost evaluată de către investigator ca
fiind legată de utilizarea Primovist. Din cauza naturii retrospective şi a dimensiunii reduse a
eşantionului din acest studiu, nu a putut fi obţinută nicio concluzie definitivă cu privire la siguranţa şi
eficacitatea medicamentului la această grupă de vârstă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Introducere generală
Gadoxetatul disodic se comportă în organism asemenea altor compuşi inerţi biologic înalt hidrofili,
excretaţi renal şi hepatobiliar.
8
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea intravenoasă profilul concentraţiei plasmatice a gadoxetatului disodic în funcţie de
timp este caracterizat de o scădere biexponenţială. Volum de distribuţie total al gadoxetatului la starea
de echilibru este de aproximativ 0,21 l/kg (spaţiul extracelular). Substanţa se leagă în proporţie foarte
scăzută de proteinele plasmatice (sub 10 %).
Compusul difuzează prin bariera placentară doar într-o mică măsură, aşa cum a fost demonstrat la
şobolani.
Metabolizare
Gadoxetatul disodic nu este metabolizat.
Eliminare
Gadoxetatul disodic este eliminat în egală măsură pe cale renală şi hepatobiliară.
La şapte zile după injectarea intravenoasă a gadoxetatului, mai puţin de 1% din doza administrată a
fost găsită în corpurile şobolanilor şi maimuţelor. Din acesta, cea mai mare concentraţie a fost
descoperită în rinichi şi ficat.
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire a gadoxetatului disodic (doza 0,01 până la 0,1 mmol/kg)
observată la subiecţii sănătoşi a fost de aproximativ 1 oră.
Clearance-ul seric total (Cl) a fost de 250 ml/min. Clearance-ul renal (Cl
R) corespunde cu aproximativ
120 ml/min, o valoare similară cu rata de filtrare glomerulară la subiecţii sănătoşi.
Linearitate/Non-linearitate
Gadoxetatul disodic prezintă farmacocinetică liniară i.e. parametrii farmacocinetici se schimbă
proporţional cu doza (ex. C
max, AUC) sau sunt independenţi de doză (de exemplu Vss, t1/2), până la o
doză de 100 µmol/kg greutate corporală (0,4 ml/kg).
Caracteristici la grupe speciale de pacienți
Un studiu de fază III cu 25 µmol pe kg greutate corporală de Primovist a comparat subiecţi cu diverse
stadii ale insuficienţei hepatice, insuficienţei renale, insuficienţei renale şi hepatice coexistente şi
subiecţi sănătoşi din diferite grupe de vârstă, inclusiv vârstnici.
Sexul
Clearance-ul total a fost cu aproximativ 20% mai scăzut la subiecţii femei (185 ml/min) decât la
bărbaţi (236 ml/min).
Populaţia vârstnică (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În conformitate cu schimbările fiziologice ale funcţiei renale legate de vârstă, clearance-ul plasmatic al
gadoxetatului disodic a fost redus de la 210 ml/min la subiecţii ne-vârstnici la 163 ml/min la subiecţii
vârstnici cu vârsta de 65 de ani şi peste. Timpul de înjumătăţire şi expunerea sistemică au fost mai
mari la vârstnici (2,3 h şi respectiv, 197 µmol*h/l) comparativ cu grupul de control (1,8 h şi respectiv,
160 µmol*h/l). Excreţia renală a fost completă după 24 h la toţi subiecţii fără nicio diferenţă între
subiecţii vârstnici şi cei sănătoşi ne-vârstnici.
Insuficienţa renală şi/sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată a fost observată o creştere a AUC la 237 µmol*h/l şi a
timpului de înjumătăţire la 2,2 h. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, AUC a fost
crescut la aproximativ 903 µmol*h/l şi timpul de înjumătăţire prelungit la aproximativ 20 h.
Aproximativ 55% din doza administrată a fost recuperată din fecale în decursul perioadei de
observaţie de 6 zile, majoritatea în 3 zile.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost observate o creştere uşoară către moderată a
ASC plasmatic, timpului de înjumătăţire şi excreţiei urinare, cât şi o scădere a excreţiei hepatobiliare
comparativ cu subiecţii sănătoşi.
9
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în special la pacienţii cu niveluri ale bilirubinei serice
anormal de mari (> 3 mg/dl), ASC a fost crescut la 259 µmol*h/l comparativ cu 160 µmol*h/l la
grupul de control. Timpul de înjumătăţire a fost crescut la 2,6 h comparativ cu 1,8 h la grupul de
control. Excreţia hepatobiliară a scăzut substanţial la 5,7% din doza administrată la aceşti pacienţi.
Gadoxetatul disodic poate fi înlăturat din corp prin hemodializă. Aproximativ 30 % din doza
administrată a fost recuperată în dializat într-o dializă de 3 ore începând la 1 oră după injectare. În
studiul cu pacienţi cu insuficienţă renală în stadiu terminal, gadoxetatul disodic a fost aproape complet
eliminat prin dializă şi excreţie biliară în decurs de 6 zile. Concentraţia plasmatică de gadoxetat
disodic a fost măsurabilă până la 72 de ore post-doză la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Toleranţa sistemică
Rezultatele studiilor toleranţei sistemice urmând administrării intravenoase repetată zilnic nu au arătat
nicio descoperire care să se opună administrării în scop diagnostic a Primovist la oameni.
Bazat pe rezultatele studiilor toxicităţii acute la animale, nu există niciun risc de intoxicaţie acută la
folosirea Primovist.
Potenţialul genotoxic, tumorigenicitatea
Studiile privind efectele genotoxice (teste ale mutaţiei genă-, cromozom- şi genom) cu Primovist in
vivo şi in vitro nu au indicat un potenţial mutagenic.
i
Nu au fost realizate studii pentru evaluarea potenţialului tumorigenic a Primovist. Acest lucru nu a fost
considerat necesar din moment ce Primovist nu a prezentat proprietăţi genotoxice şi nici efecte toxice
asupra ţesuturilor cu creştere rapidă. În plus, Primovist va fi administrat de obicei doar o singură dată
unui pacient individual în scopuri de diagnostic.
Toxicologia funcţiei de reproducere
Dozarea intravenoasă repetată de Primovist în studiile dezvoltării embriofetale au provocat
embriotoxicitate (pierderi post-nidare crescute) la iepuri la 25,9 ori (bazat pe suprafaţa corporală) sau
80 ori (bazat pe greutatea corporală) din doza umană unică.
Primovist nu a fost embriotoxic când a fost administrat repetat în cursul organogenezei la 12,9 ori
(iepure) sau 32,4 ori (şobolan) din doza umană unică bazat pe suprafaţa corporală sau 40 ori (iepure) şi
200 ori (şobolan) bazat pe greutatea corporală.
Primovist nu a avut efect teratogenic la iepuri şi şobolani chiar la administrări repetate în cursul
organogenezei la nivele ale dozelor testate maxime fiind de 25,9 până la 32,4 ori (bazat pe suprafaţa
corporală) sau de 80 până la 200 ori (bazat pe greutatea corporală) din doza umană unică.
Primovist nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi a performanţelor reproductive generale la masculii
şi femelele de şobolan la doze de 6,5 ori (bazat pe suprafaţa corporală) sau de 40 ori (bazat pe
greutatea corporală) din doza umană unică.
Toleranţa locală şi potenţialul de sensibilizare la contact
Studiile experimentale de toleranţă locală cu Primovist au indicat o tolerabilitate locală bună după
administrarea intravasculară (intravenoasă şi intraarterială) şi paravenoasă.
Cu toate acestea, administrarea intramusculară a cauzat reacţii de intoleranţă locală, incluzând
hemoragie interstiţială, edem şi necroză focală a fibrei musculare şi trebuie din acest motiv evitată cu
stricteţe la oameni (vezi capitolul „Atenţionări şi precauţii speciale la utilizare”).
Studiile privind efectele antigenice şi de sensibilizare la contact nu au oferit indicaţii ale unui potenţial
sensibilizant al Primovist.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
10
Caloxetat trisodic
Trometamol
Acid clorhidric 3,6% (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani (seringă preumplută din sticlă)
3 ani (seringă preumplută din plastic)
Valabilitatea după prima deschidere a recipientului:
Primovist este stabil chimic şi fizic. Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat
imediat după deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă preumplută din sticlă: cu capacitate de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din sticlă tip I incoloră
siliconată, un tampon al pistonului din elastomer clorobutilic siliconat, prevăzută cu un capac protector
al vârfului din cauciuc elastomer clorobutilic, un adaptor Luer Lock din polisulfonă şi un capac de
siguranţă din polipropilenă.
Seringă preumplută din plastic: cu capacitatea de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din plastic incolor
polimer ciclo-olefinic, prevăzută cu un capac protector al vârfului din elastomer termoplastic, închisă
cu un piston elastomer bromobutilic siliconat.
Mărimile de ambalaj:
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din sticlă a 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din plastic a 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu o seringă preumplută din plastic a 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
11
Inspectare
Acest medicament este o soluţie injectabilă limpede, incoloră sau de culoare galben pal. Aceasta
trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Primovist nu trebuie folosit în caz de modificări de
culoare considerabile, prezenţă de depuneri sau flacon defect.
Manipulare
Seringa preumplută trebuie scoasă din ambalaj şi pregătită pentru injectare imediat înaintea efectuării
examinării
Capacul protector trebuie înlăturat de pe seringa preumplută imediat înainte de folosire.
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Eticheta de urmărire decolabilă de pe seringile preumplute trebuie lipită pe fişa pacientului, pentru a
permite înregistrarea precisă a agentului de contrast pe bază de gadoliniu utilizat. Doza trebuie de
asemenea înregistrată. Dacă se utilizează fişă electronică a pacientului, numele medicamentului, seria
şi doza trebuie înregistrate în fişa pacientului.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9524/2016/01 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/02 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/03 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/04 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/05 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/06 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 7,5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/07 Cutie cu 1 seringă preumplută din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/08 Cutie cu 5 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/09 Cutie cu 10 seringi preumplute din sticlă a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/10 Cutie cu 1 seringă preumplută din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/11 Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/12 Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 5 ml soluţie injectabilă
9524/2016/13 Cutie cu 1 seringă preumplută din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/14 Cutie cu 5 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9524/2016/15 Cutie cu 10 seringi preumplute din plastic a câte 10 ml soluţie injectabilă
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
