NEBIDO 1000 mg/4 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebido 1000 mg/4 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine 250 mg undecanoat de testosteron (corespunzător la 157,9 mg
testosteron).
Fiecare fiolă/ flacon cu 4 ml soluţie injectabilă conţine 1000 mg undecanoat de testosteron (corespunzător
la 631,5 mg testosteron).
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie uleioasă, limpede, gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie cu testosteron pentru hipogonadismul masculin, în cazul în care deficitul de
testosteron a fost confirmat prin caracteristici clinice şi teste biochimice (vezi pct. 4.4) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoda de administrare
Doze
Se administrează injectabil o fiolă/flacon de Nebido (corespunzătoare unei cantităţi de 1000 mg de
undecanoat de testosteron) la fiecare 10 – 14 săptămâni. Această frecvenţă de administrare este eficientă
în vederea menţinerii unei concentraţii suficiente de testosteron şi nu produce acumularea
medicamentului.
Injecţiile trebuie efectuate foarte lent. Nebido se injectează strict intramuscular. O atenţie deosebită
trebuie acordată pentru evitarea injectării intravasculare (vezi pct. 6.6) pentru a evita vătămările la
deschidere.
Iniţierea tratamentului
Înainte de începerea tratamentului şi în timpul iniţierii acestuia trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
de testosteron. În funcţie de nivelurile de testosteron seric şi de simptomele clinice, primul interval între
administrări poate fi redus la minim 6 săptămâni, comparativ cu intervalul recomandat de 10 până la 14
săptămâni ca tratament de întreținere. Cu această doză de încărcare, vor putea fi atinse mai rapid
concentraţii constante suficiente de testosteron la echilibru.
Tratamentul de întreținere și individualizarea tratamentului
Intervalul de injectare se recomandă a fi în intervalul de 10 până la 14 săptămâni. Se recomandă
măsurarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale testosteronului pe durata tratamentului de întreţinere. Se
2
recomandă măsurarea în mod regulat a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Măsurarea trebuie
efectuată spre sfârșitul intervalului de injectare luându-se în considerație și simptomatologia clinică.
Concentraţiile plasmatice trebuie să se încadreze în treimea inferioară a intervalului normal
.Concentraţiile plasmatice mai mici decât valorile normale indică necesitatea reducerii intervalului dintre
administrări. În cazul unor concentraţii plasmatice mari, poate fi luată în considerare o mărire a
intervalului dintre administrări.
Copii şi adolescenţi
Nebido nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi şi nu a fost evaluată clinic administrarea la
bărbaţi sub 18 ani (vezi pct. pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Datele limitate nu au sugerat necesitatea de ajustare a dozei la pacienţii în vârstă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost efecuate studii la pacienţii cu afecţiuni hepatice. Utilizarea Nebido este contraindicată în cazul
băieţilor cu tumori hepatice prezente sau în antecedente (vezi pct. pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu afecţiuni renale.
Mod de administrare
Administrare intramusculară.
Injecţiile trebuie admnistrate foarte lent (peste două minute). Nebido se administrează strict pentru
injecţie intramusculară. Trebuie acordată atenţie pentru a injecta Nebido profund în muşchiul fesier, după
ce au fost luate măsurile de precauţie uzuale pentru administrarea intramusculară. Trebuie avută o atenţie
specială pentru a evita injectarea intravasculară (vezi pct. 4.4). Conţinutul unei fiole/unui flacon se va
injecta intramuscular imediat după deschidere (pentru fiolă/flacon vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea Nebido este contraindicată la bărbaţii cu:
- carcinoame androgen-dependente de prostată sau de glandă mamară la bărbat
- hipercalcemie care însoţeşte tumorile maligne
- tumori hepatice în antecedente sau prezente
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea Nebido la femei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nebido nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Nebido trebuie utilizat doar în cazul în care hipogonadismul (hiper- şi hipogonadotrofic) a fost
demonstrat şi în cazul în care altă etiologie responsabilă de aceste simpotome a fost exclusă înaintea
începerii tratamentului. Insuficienţa secreției de testosteron trebuie demonstrată în mod clar prin tabloul
clinic (regresia caracteristicilor sexuale secundare, modificarea compoziţiei corporale, astenie, scăderea
libido-ului, disfuncţie erectilă etc.) şi confirmată de două măsurători separate ale testosteronului sanguin.
Pacienţii vârstnici trataţi cu androgeni se pot expune riscului de dezvoltare al hiperplaziei prostatice. Deşi
nu există indicaţii clare privind provocarea cancerului de prostată de către androgeni, aceştia pot spori
şansele creşterii unui cancer de prostată deja existent. Astfel, cancerul de prostată trebuie exclus înainte
de a începe pregătirile de tratament cu testosteron.
Pacienţi vârstnici
Experiența utilizării Nebido privind siguranța și eficiența la persoanele de peste 65 de ani este limitată.
3
În momentul actual nu există un consens în ceea ce privește nivelurile de testosteron pentru diferite grupe
de vârstă. Totuși, trebuie ținut cont de faptul că nivelurile fiziologice de testosteron scad pe măsura
înaintării în vârstă.
Examinarea medicală și testele de laborator
Examinarea medicală
Înainte de inițierea tratamentului cu testosteron, toți pacienții trebuie examinați cu atenție pentru a
exclude riscul prezenței unui cancer de prostată. Se recomandă monitorizarea regulată și atentă a prostatei
și a sânilor conform recomandărilor (tușeu rectal și nivelurile serice ale PSA) în cazul pacienților care
primesc tratament cu testosteron, cel puțin o dată pe an și de două ori pe an în cazul pacienților vârstnici
și în cazul celor cu factori de risc (factori de risc clinici sau familiali). Trebuie ținut cont de recomandările
din ghidurile locale pentru monitorizarea siguranței tratamentului de substituție cu testosteron.
Testele de laborator
Nivelul de testosteron trebuie evaluat în momentul inițial și la intervale regulate. Medicii trebuie să
ajusteze doza fiecărui pacient pentru a asigura menținerea nivelurilor de testosteron la niveluri fiziologice.
În cazul pacienților care urmează tratament androgenic pe termen lung, următoarele teste de laborator
trebuie evaluate în mod regulat: nivelurile de hemoglobină și hematocrit, teste ale funcției hepatice și ale
profilului lipidic (secțiunea 4.8).
Toate evaluările testosteronului ar trebui efectuate în același laborator, ținând cont de variabilitatea
valorilor în funcție de laborator.
Tumori
Androgenii pot accelera dezvoltarea unui cancer de prostată sub-clinic şi a hiperplaziei benigne de
prostată.
Nebido trebuie utilizat cu atenție în cazul pacienților care au cancer de prostată expuși riscului de
hipercalcemie (și asociat cu hipercalcemie), din cauza metastazelor osoase. Se recomandă monitorizarea
regulată a nivelului seric a concentrației de calciu la acești pacienți.
Au fost raportate cazuri de tumori hepatice benigne și maligne în rândul utilizatorilor de substanțe
hormonale precum sunt cele pe bază de androgeni. În cazul în care apar acuze la nivelul abdomenului în
zona superioară, creșterea în volum a ficatului sau când apar semne de hemoragie intra-abdominală în
cazul bărbaților care utilizează Nebido, existența unei tumori hepatice trebuie inclusă în diagnosticul
diferențial.
Insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală
În cazul pacienților care prezintă insuficiență cardiacă severă, hepatică sau renală sau boală cardiacă
ischemică, tratamentul cu testosteron poate determina complicații severe caracterizate prin edem cu sau
fără insuficiență cardiacă congestivă. În aceste cazuri, tratamentul ar trebui imediat întrerupt.
Insuficiența hepatică sau renală
Nu există studii efectuate care să demonstreze eficacitatea şi siguranţa acestui medicament la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau renală. Ca urmare, tratamentul de substituţie cu testosteron trebuie utilizat cu
precauţie la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
Trebuie acordată atenție cazurilor în care pacienții sunt predispuși la apariția edemelor, de exemplu cei
care prezintă insuficiență cardiacă severă, hepatică sau renală sau au boală cardiacă ischemică, întrucât
tratamentul cu androgeni poate duce la creşterea retenţiei de sodiu sau apă. În cazul complicaţiilor severe,
caracterizate prin edem cu sau fără insuficienţă cardiacă congestivă, tratamentul trebuie oprit imediat
(vezi pct. 4.8). Testosteronul poate determina o creștere a tensiunii arteriale iar Nebido trebuie utilizat cu
precauție la bărbații cu hipertensiune arterială.
Nu au fost efectuate studii clinice cu Nebido la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4
La copii, testosteronul, pe lângă masculinizare, poate provoca creşterea accelerată şi maturizarea osoasă şi
închiderea prematură a epifizei, astfel reducându-se înălţimea finală. Este posibilă şi apariţia acneei
comune.
Tulburări de coagulare
Ca regulă generală, trebuie observate întotdeauna limitările injecţiilor intramusculare la pacienţii cu
tulburări de coagulare a sângelui dobândite sau transmise genetic.
S-a raportat faptul că testosteronul şi derivaţii acestuia cresc activitatea anticoagulantelor orale derivaţi
cumarinici (vezi punctul 4.5).
Testosteronul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu trombofilie deoarece studiile după punerea pe
piață şi rapoartele au evidenţiat reacții adverse trombotice la aceşti pacienţi în timpul tratamentului cu
testosteron.
Nebido trebuie administrat cu precauție la pacienții predispuși la edeme ex. insuficiență cardiacă severă,
insuficiență hepatică severă, insuficiență renală sau boală cardiacă ischemică, tratamentul cu androgeni
poate produce retenție de sodiu și apă. În cazul apariției unor tulburări severe, chiar dacă pacientul nu are
insuficiență cardiacă congestivă, tratamentul va fi oprit (vezi pct. 4.8).
Alte situații clinice
Nebido trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu epilepsie și migrenă, deoarece aceste afecțiuni se pot
agrava.
Îmbunătățirea sensibilității la insulină poate să apară la pacienţii trataţi cu androgeni la care se obţin
concentraţii plasmatice normale ale nivelului testosteronului în urma tratamentului de substituţie.
Anumite semne clinice: iritabilitate, nervozitate, creştere în greutate, erecții prelungite sau frecvente, pot
indica expunerea excesivă la androgeni, necesitând ajustarea dozelor.
Se poate potența o apnee în somn pre-existentă.
Sportivii trataţi pentru substituție cu testosteron în caz de hipogonadism masculin primar și secundar
trebuie avertizați că acest medicament conține o substanță activă care poate produce o reacție pozitivă la
testele anti-doping.
Nu se recomandă tratamentul cu androgenii pentru dezvoltarea musculară la persoanele sănătoase sau
pentru îmbunătățirea abilităților fizice.
Tratamentul cu Nebido trebuie întrerupt definitiv dacă simptomele expunerii excesive la androgen
persistă sau reapar în timpul tratamentului cu doza recomandată.
Similar tuturor soluţiilor uleioase, Nebido trebuie injectat strict intramuscular şi foarte lent (peste 2
minute). În cazuri rare, microembolismul pulmonar al soluţiilor uleioase poate determina simptome cum
sunt tuse, dispnee, indispoziţie, hiperhidroză, durere toracică, ameţeli, paraestezie sau sincopă. Aceste
reacţii pot apărea în timpul sau imediat după injectare şi sunt reversibile. În consecinţă, pacientul trebuie
supravegheat în timpul şi imediat după administrarea fiecărei injecţii pentru a permite identificarea din
timp a posibilelor semne şi simptome ale microembolismului pulmonar dat de soluţiile uleioase.
Tratamentul este de obicei de susţinere a funcţiilor vitale, cum este administrarea oxigenului suplimentar.
Au fost raportate reacţii anafilactice suspectate după injectarea Nebido.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care afectează testosteronul
Anticoagulante orale
S-a raportat că testosteronul şi derivaţii săi cresc activitatea anticoagulantelor orale de tipul derivaţilor
cumarinci. Pacienţii cărora li se administrează anticogulante orale necesită o monitorizare atentă, în
special la începutul sau la sfârşitul tratamentului cu androgeni. Se recomandă intensificarea monitorizării
timpului de protrombină şi a determinărilor valorilor INR.
Alte interacţiuni
Administrarea concomitentă de testosteron cu ACTH sau corticosteroizi poate accentua formarea de
edeme; drept urmare, aceste substanţe trebuie administrate cu atenţie, în special la pacienţii cu afecţiuni
cardiace sau hepatice sau la pacienţii predispuşi la edeme.
Modificări ale testelor de laborator: androgenii pot scădea concentraţiile globulinei de legare a tiroxinei,
rezultând în scăderi ale nivelelor serice ale T4 şi creşterea captării de T3 şi T4 la nivelul rășinilor.
Nivelele hormonului tiroidian liber rămân neschimbate şi nu există dovezi clinice pentru disfuncţia
glandei tiroide.
Medicamente hipoglicemiante
Androgenii pot potenţa efectele insulinei de reducere a glicemiei. Astfel, poate fi necesară reducerea
dozei de medicamente hipoglicemiante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Terapia de substituţie a testosteronului poate reduce reversibil spermatogeneza (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.3).
Sarcina şi alăptarea
Nebido nu este indicat la femei şi nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează, vezi pct.
4.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nebido nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
Referitor la reacţiile adverse asociate utilizării androgenilor, vă rugăm să consultaţi şi pct. 4.4).
Sumarul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul tratamentului cu Nebido sunt acneea şi durere la locul de
injectare.
Microembolismul pulmonar dat de soluțiile uleioase poate duce în rare cazuri la simptome și semne
precum tusea, dispneea, stare de rău, hiperhidroză, durere la nivel toracic, amețeală, parestezie sau
sincopă. Aceste reacții pot apărea în timpul sau imediat după injectare și sunt fenomene reversibile.
Cazurile suspectate ca fiind microembolism pulmonar la soluție uleioasă au fost rar raportate de către
companie sau de către raportor în timpul studiilor clinice
(în ≥ 1/10.000 și < 1/1.000 injecții), situație
similară cu experiența postmarketing (secțiunea 4.4).
Au fost raportate reacții anafilactice suspectate după injecția cu Nebido.
Androgenii pot accelera progresia unui cancer de prostată sub-clinic și a hiperplaziei de prostată.
În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse la medicament (RAM) pe baza sistemelor de organe după
clasificarea MedDRA raportate cu Nebido. Frecvenţele se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt
6
definite ca fiind Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) și rare (≥
1/10000 şi < 1/1000). RAM au fost înregistrate în şase studii clinice (N = 422) şi sunt considerate ca fiind
cel puţin legate cauzal de Nebido.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1: Frecvenţa relativă a RAM la bărbaţi, clasificare MedDRA– pe baza datelor colectate din şase
studii clinice, N = 422 (100%), de exemplu, N=302 de bărbați hipogonadici tratați cu 4 ml i.m. și N=120
cu 3 ml TU (testosteron undecanoat) 250 mg/ml**
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale sângelui
şi sistemului limfatic Policitemie
Creşterea valorilor
hematocritului
*
Creşterea numărului
de eritrocite
*
Creşterea valorilor
hemoglobinei
*
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Creşterea în greutate Creşterea apetitului
alimentar
Creşterea hemoglobinei
glicate
Hipercolesterolemie
Creşterea concentraţiilor
serice ale trigliceridelor
Creşterea concentraţiilor
serice ale colesterolului
Tulburări psihice Depresie
Tulburări emoţionale
Insomnie
Agitaţie
Agresivitate
Iritabilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Migrene
Tremur
Tulburări vasculare Bufeuri Afecţiuni
cardiovasculare
Hipertensiune arterială
Ameţeli
Tulburări rspiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronşită
Sinuzită
Tuse
Dispnee
Sforăit
Disfonie
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă
Tulburări
hepatobiliare Modificări ale testelor
hepaticeCreşterea
concentraţiei serice a
ASAT
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Alopecie
Eritem
Erupţie cutanată
1
Prurit
7
Tegumente uscate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie
Dureri în extremităţi
Afecţiuni musculare
2
Rigiditate musculo-
scheletală
Creşterea creatin-
fosfokinazei
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Reducerea fluxului
urinar
Retenţie urinară
Afecţiuni ale tractului
urinar
Nicturie
Disurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Creşterea antigenului
specific prostatei
Modificări ale
prostatei la
examinarea prostatei
Hiperplazie benignă
de prostată Neoplazie intraepitelială
prostatică
Întărirea prostatei
Prostatită
Afecţiuni prostatice
Modificări ale libidoului
Scăderea libidoului
Dureri testiculare
Întărirea sânilor
Dureri ale sânilor
Ginecomastie
Creşterea estradiolului
Creşterea testosteronului
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Diverse tipuri de
reacţii la locul de
injectare***
3 Oboseală
Astenie
Hiperhidroză4
Leziuni, intoxicații și
complicații legate de
procedură Microembolism
pulmonar dat de soluţia
uleioasă**
* Frecvenţa respectivă a fost observată în legătură cu utilizarea medicamentelor care conţin testosteron.
** Frecvenţa se bazează pe numărul injectărilor.
Este prezentat cel mai apropiat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele
sau stările aferente nu sunt prezentate, dar trebuie luate în considerare.
*** Diferite tipuri de reacţii la locul de injectare; durere, disconfort, prurit, eritem, hematom, iritaţie,
reacţii.
1 Erupție inclusiv erupție de tip papular 2 Afecțiuni musculare: spasm muscular, întindere musculară și mialgie 3 Diferite tipuri de reacții la locul injectării: durere, disconfort, prurit, edem, hemtatom, iritație, reacție
la locul injectării
4 Hiperhidroză: hiperhidroză și traspirații nocturne
Descrierea reacțiilor adverse specificate
În cazuri rare, pacienţii cu microembolism pulmonar determinat de soluţiile uleioase poate duce la semne
şi simptome cum ar fi tusea, dispneea, indispoziţia, hiperhidroza, dureri de piept, ameţeală, parestezie sau
sincopă. Aceste reacţii se pot produce în timpul sau imediat după injectare şi sunt reversibile. În studiile
clinice au fost raportate rar cazurile suspectate de către companie sau de către raportor ca prezentând
microembolism pulmonar la soluţii uleioase (în ≥ 1/10000 şi < 1/1000 injectări) situație similară rezultată
din experienţa post-comercializare (vezi pct. 4.4).
Au fost raporatate reacţii anafilactice suspectate după injectarea Nebido.
În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, au fost raportate în timpul tratamentului cu preparate
ce conţin testosteron, nervozitate, ostilitate, apnee în somn, diverse reacţii cutanate incluzând seboreea,
hirsutism, creşterea frecvenţei erecţiilor şi, în cazuri foarte rare, icter.
8
Tratamentul cu doze mari de preparate pe bază de testosteron, în general, întrerupe în mod reversibil sau
reduce spermatogeneza, reducând astfel dimensiunea testiculelor; tratamentul de substituţie cu testosteron
în caz de hipogonadism poate duce în situaţii rare la erecţii persistente, dureroase (priapism).
Administrarea de doze mari sau pe termen lung creşte în mod ocazional apariţia retenţiei de apă şi a
edemelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt necesare măsuri terapeutice speciale în afară de întreruperea tratamentului cu testosteron sau
reducerea dozei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: androgeni, derivaţi de 3-oxoandrosten (4), codul ATC: G03B A03
Undecanoatul de testosteron este un ester al androgenului natural, testosteronul. Forma activă,
testosteronul, rezultă prin clivarea catenei laterale.
Testosteronul este cel mai important androgen masculin, sintetizat în principal în testicule, şi într-o
cantitate mai mică în cortexul glandelor suprarenale.
Testosteronul este responsabil pentru exprimarea caracteristicilor masculine în timpul vieţii fetale,
copilăriei timpurii şi dezvoltării la pubertate, iar ulterior pentru menţinerea fenotipului masculin şi al
funcţiilor androgen-dependente (de exemplu spermatogeneza, glandele sexuale accesorii). Exercită şi alte
funcţii, de exemplu, la nivelul pielii, muşchilor, sistemului osos, rinichilor, ficatului, măduvei osoase şi la
nivelul SNC.
În funcţie de organul ţintă, spectrul activităţilor testosteronului este în special androgenic (de exemplu
prostata, vezicule seminale, epididim) sau anabolizant proteic (la nivel muscular, sistem osos,
hematopoeză, rinichi, ficat).
Efectele testosteronului în anumite organe apar după conversia periferică a testosteronului în estradiol,
care se leagă de receptorii estrogenului în nucleul celulei ţintă, de exemplu glanda pituitară, ţesut adipos,
creier, oase şi celule testiculare Leydig.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Nebido este un preparat retard de undecanoat de testosteron, cu administrare intramusculară şi care evită
astfel fenomenul de prim-pasaj hepatic. În urma injectării intramusculare de undecanoat de testosteron
sub formă de soluţie uleioasă, compusul este eliberat treptat din preparatul retard şi este clivat aproape în
totalitate în testosteron şi acid undecanoic.
O creştere a concentraţiilor serice de testosteron peste valorile bazale poate fi măsurată după o zi de la
administrare.
Concentrația în starea de echilibru
După prima injectare intravenoasă a 1000 mg de testosteron de undecanoat bărbaţilor cu hipogonadism, s-
au obţinut valori medii ale Cmax de 38 nmol/l (11ng/ml) la 7 zile. Cea de a doua doză a fost administrată
9
la 6 săptămâni după prima injecţie şi s-au obţinut concentraţii maxime de testosteron de aproximativ 50
nmol/l (15 ng/ml). S-a păstrat un interval constant de administrare de 10 săptămâni pe durata
următoarelor 3 administrări, concentrații constante au fost obţinute între cea de-a treia şi a cincea
administrare. Valorile medii ale C
max şi Cmin de testosteron la starea de echilibru au fost de aproximativ 37
(11ng/ml) şi 16 nmol/ml (5 ng/ml). Variabiliatea mediană intra- şi interindividuală (coeficient de
variabilitate, %) ale valorilor Cmin a fost 22% (interval: 9-28%) şi respectiv 34 % (interval: 25-48%).
Distribuţie
În serul uman, aproximativ 98% din testosteronul circulant este legat de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) şi de albumină. Numai fracţiunea liberă a testosteronului este considerată biologic
activă
După administrarea intravenoasă de testosteron la persoanele în vârstă, timpul de înjumătățire pentru
testosteron a fost de o oră și volumul aparent de distribuţie de aproximativ 1,0 l/kg.
Metabolizare
Testosteronul, obţinut prin clivarea esterului din compusul undecanoat de testosteron, este metabolizat şi
excretat în mod similar cu testosteronul endogen. Acidul undecanoic este metabolizat prin β-oxidare, în
acelaşi mod ca şi alţi acizi carboxilici alifatici. Principalii metaboliţi ai testosteronului sunt estradiolul şi
dihidrotestosteronul.
Eliminare
Testosteronul este metabolizat hepatic şi extrahepatic. După administrarea de testosteron radiomarcat,
aproximativ 90% din substanţa radioactivă se elimină urinar, sub formă de glucuronoconjugat şi sulfat, iar
6% se elimină în fecale după efectuarea circuitului enterohepatic. Metaboliţii urinari includ androsteronul
şi etiocolanolonul. În urma administrării intramusculare a acestei formule retard, viteza de eliberare este
caracterizată printr-un timp de înjumătățire de 90 ± 40 de zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile toxicologice nu au evidențiat alte efecte decât cele care pot fi explicate pe baza profilului
hormonal al Nebido.
Folosind modelul de mutaţie inversă (testul Ames), s-a dovedit faptul că testosteronul nu este mutagen in
vitro sau pe celulele ovariene ale femelei de hamster. A fost găsită o relaţie între tratamentul cu androgeni
şi anumite tipuri de cancer în studiile efectuate pe animalele de laborator. Datele experimentale obţinute
la șobolani au arătat creșterea incidenței cancerului de prostată după tratamentul cu testosteron.
Hormonii sexuali sunt cunoscuţi pentru a facilita dezvoltarea anumitor tumori induse de agenţi
carcinogenici cunoscuţi, însă nu se cunoaşte relevanţa clinică.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile de fertilitate pe rozătoare şi primate au arătat că tratamentul cu testosteron poate afecta fertilitatea
prin suprimarea spermatogenezei într-o modalitate dependentă de doză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Benzoat de benzil
Ulei de ricin rafinat (pentru uz parenteral)
6.2 Incompatibilităţi
În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
10
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschiderea fiolei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o fiolă din sticlă brună, cu capacitate de 5 ml, conţinând 4 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 6 ml, conţinând 4 ml soluţie injectabilă, închis cu dop
din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiolă
Soluţia pentru injectare intramusculară trebuie să fie inspectată vizual înainte de utilizare; se vor utiliza
doar soluţiile clare, fără particule vizibile.
Medicamentul este de unică folosinţă; soluţia neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu prevederile
locale.
Notă privind manipularea fiolei cu tăiere într-un singur punct:
Există un marcaj dedesubtul punctului colorat de pe fiolă, prin care se elimină necesitatea de a pili gâtul
fiolei. Înainte de deschidere, asiguraţi-vă că orice cantitate de soluţie din partea superioară a fiolei ajunge
în partea inferioară a acesteia. Pentru a deschide, folosiţi ambele mâini; în timp ce ţineţi partea inferioară
a fiolei într-o mână, folosiţi cealaltă mână pentru a secţiona şi îndepărta partea superioară a fiolei în
direcţia opusă punctului colorat.
Flacon
Flaconul este doar pentru unică administrare. Conţinutul flaconului trebuie administrat intramuscular
imediat după aspirarea acestuia în seringă. După îndepărtarea capacului de plastic (A) nu îndepărtaţi
inelul de metal (B) sau capacul de sertizare (C).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
11
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7615/2015/01
7615/2015/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Nebido 1000 mg/4 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml soluţie injectabilă conţine 250 mg undecanoat de testosteron (corespunzător la 157,9 mg
testosteron).
Fiecare fiolă/ flacon cu 4 ml soluţie injectabilă conţine 1000 mg undecanoat de testosteron (corespunzător
la 631,5 mg testosteron).
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie uleioasă, limpede, gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie cu testosteron pentru hipogonadismul masculin, în cazul în care deficitul de
testosteron a fost confirmat prin caracteristici clinice şi teste biochimice (vezi pct. 4.4) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Metoda de administrare
Doze
Se administrează injectabil o fiolă/flacon de Nebido (corespunzătoare unei cantităţi de 1000 mg de
undecanoat de testosteron) la fiecare 10 – 14 săptămâni. Această frecvenţă de administrare este eficientă
în vederea menţinerii unei concentraţii suficiente de testosteron şi nu produce acumularea
medicamentului.
Injecţiile trebuie efectuate foarte lent. Nebido se injectează strict intramuscular. O atenţie deosebită
trebuie acordată pentru evitarea injectării intravasculare (vezi pct. 6.6) pentru a evita vătămările la
deschidere.
Iniţierea tratamentului
Înainte de începerea tratamentului şi în timpul iniţierii acestuia trebuie măsurate concentraţiile plasmatice
de testosteron. În funcţie de nivelurile de testosteron seric şi de simptomele clinice, primul interval între
administrări poate fi redus la minim 6 săptămâni, comparativ cu intervalul recomandat de 10 până la 14
săptămâni ca tratament de întreținere. Cu această doză de încărcare, vor putea fi atinse mai rapid
concentraţii constante suficiente de testosteron la echilibru.
Tratamentul de întreținere și individualizarea tratamentului
Intervalul de injectare se recomandă a fi în intervalul de 10 până la 14 săptămâni. Se recomandă
măsurarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale testosteronului pe durata tratamentului de întreţinere. Se
2
recomandă măsurarea în mod regulat a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Măsurarea trebuie
efectuată spre sfârșitul intervalului de injectare luându-se în considerație și simptomatologia clinică.
Concentraţiile plasmatice trebuie să se încadreze în treimea inferioară a intervalului normal
.Concentraţiile plasmatice mai mici decât valorile normale indică necesitatea reducerii intervalului dintre
administrări. În cazul unor concentraţii plasmatice mari, poate fi luată în considerare o mărire a
intervalului dintre administrări.
Copii şi adolescenţi
Nebido nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi şi nu a fost evaluată clinic administrarea la
bărbaţi sub 18 ani (vezi pct. pct. 4.4).
Pacienţi vârstnici
Datele limitate nu au sugerat necesitatea de ajustare a dozei la pacienţii în vârstă (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost efecuate studii la pacienţii cu afecţiuni hepatice. Utilizarea Nebido este contraindicată în cazul
băieţilor cu tumori hepatice prezente sau în antecedente (vezi pct. pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu afecţiuni renale.
Mod de administrare
Administrare intramusculară.
Injecţiile trebuie admnistrate foarte lent (peste două minute). Nebido se administrează strict pentru
injecţie intramusculară. Trebuie acordată atenţie pentru a injecta Nebido profund în muşchiul fesier, după
ce au fost luate măsurile de precauţie uzuale pentru administrarea intramusculară. Trebuie avută o atenţie
specială pentru a evita injectarea intravasculară (vezi pct. 4.4). Conţinutul unei fiole/unui flacon se va
injecta intramuscular imediat după deschidere (pentru fiolă/flacon vezi pct. 6.6).
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea Nebido este contraindicată la bărbaţii cu:
- carcinoame androgen-dependente de prostată sau de glandă mamară la bărbat
- hipercalcemie care însoţeşte tumorile maligne
- tumori hepatice în antecedente sau prezente
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea Nebido la femei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nebido nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Nebido trebuie utilizat doar în cazul în care hipogonadismul (hiper- şi hipogonadotrofic) a fost
demonstrat şi în cazul în care altă etiologie responsabilă de aceste simpotome a fost exclusă înaintea
începerii tratamentului. Insuficienţa secreției de testosteron trebuie demonstrată în mod clar prin tabloul
clinic (regresia caracteristicilor sexuale secundare, modificarea compoziţiei corporale, astenie, scăderea
libido-ului, disfuncţie erectilă etc.) şi confirmată de două măsurători separate ale testosteronului sanguin.
Pacienţii vârstnici trataţi cu androgeni se pot expune riscului de dezvoltare al hiperplaziei prostatice. Deşi
nu există indicaţii clare privind provocarea cancerului de prostată de către androgeni, aceştia pot spori
şansele creşterii unui cancer de prostată deja existent. Astfel, cancerul de prostată trebuie exclus înainte
de a începe pregătirile de tratament cu testosteron.
Pacienţi vârstnici
Experiența utilizării Nebido privind siguranța și eficiența la persoanele de peste 65 de ani este limitată.
3
În momentul actual nu există un consens în ceea ce privește nivelurile de testosteron pentru diferite grupe
de vârstă. Totuși, trebuie ținut cont de faptul că nivelurile fiziologice de testosteron scad pe măsura
înaintării în vârstă.
Examinarea medicală și testele de laborator
Examinarea medicală
Înainte de inițierea tratamentului cu testosteron, toți pacienții trebuie examinați cu atenție pentru a
exclude riscul prezenței unui cancer de prostată. Se recomandă monitorizarea regulată și atentă a prostatei
și a sânilor conform recomandărilor (tușeu rectal și nivelurile serice ale PSA) în cazul pacienților care
primesc tratament cu testosteron, cel puțin o dată pe an și de două ori pe an în cazul pacienților vârstnici
și în cazul celor cu factori de risc (factori de risc clinici sau familiali). Trebuie ținut cont de recomandările
din ghidurile locale pentru monitorizarea siguranței tratamentului de substituție cu testosteron.
Testele de laborator
Nivelul de testosteron trebuie evaluat în momentul inițial și la intervale regulate. Medicii trebuie să
ajusteze doza fiecărui pacient pentru a asigura menținerea nivelurilor de testosteron la niveluri fiziologice.
În cazul pacienților care urmează tratament androgenic pe termen lung, următoarele teste de laborator
trebuie evaluate în mod regulat: nivelurile de hemoglobină și hematocrit, teste ale funcției hepatice și ale
profilului lipidic (secțiunea 4.8).
Toate evaluările testosteronului ar trebui efectuate în același laborator, ținând cont de variabilitatea
valorilor în funcție de laborator.
Tumori
Androgenii pot accelera dezvoltarea unui cancer de prostată sub-clinic şi a hiperplaziei benigne de
prostată.
Nebido trebuie utilizat cu atenție în cazul pacienților care au cancer de prostată expuși riscului de
hipercalcemie (și asociat cu hipercalcemie), din cauza metastazelor osoase. Se recomandă monitorizarea
regulată a nivelului seric a concentrației de calciu la acești pacienți.
Au fost raportate cazuri de tumori hepatice benigne și maligne în rândul utilizatorilor de substanțe
hormonale precum sunt cele pe bază de androgeni. În cazul în care apar acuze la nivelul abdomenului în
zona superioară, creșterea în volum a ficatului sau când apar semne de hemoragie intra-abdominală în
cazul bărbaților care utilizează Nebido, existența unei tumori hepatice trebuie inclusă în diagnosticul
diferențial.
Insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală
În cazul pacienților care prezintă insuficiență cardiacă severă, hepatică sau renală sau boală cardiacă
ischemică, tratamentul cu testosteron poate determina complicații severe caracterizate prin edem cu sau
fără insuficiență cardiacă congestivă. În aceste cazuri, tratamentul ar trebui imediat întrerupt.
Insuficiența hepatică sau renală
Nu există studii efectuate care să demonstreze eficacitatea şi siguranţa acestui medicament la pacienţii cu
insuficienţă hepatică sau renală. Ca urmare, tratamentul de substituţie cu testosteron trebuie utilizat cu
precauţie la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
Trebuie acordată atenție cazurilor în care pacienții sunt predispuși la apariția edemelor, de exemplu cei
care prezintă insuficiență cardiacă severă, hepatică sau renală sau au boală cardiacă ischemică, întrucât
tratamentul cu androgeni poate duce la creşterea retenţiei de sodiu sau apă. În cazul complicaţiilor severe,
caracterizate prin edem cu sau fără insuficienţă cardiacă congestivă, tratamentul trebuie oprit imediat
(vezi pct. 4.8). Testosteronul poate determina o creștere a tensiunii arteriale iar Nebido trebuie utilizat cu
precauție la bărbații cu hipertensiune arterială.
Nu au fost efectuate studii clinice cu Nebido la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
4
La copii, testosteronul, pe lângă masculinizare, poate provoca creşterea accelerată şi maturizarea osoasă şi
închiderea prematură a epifizei, astfel reducându-se înălţimea finală. Este posibilă şi apariţia acneei
comune.
Tulburări de coagulare
Ca regulă generală, trebuie observate întotdeauna limitările injecţiilor intramusculare la pacienţii cu
tulburări de coagulare a sângelui dobândite sau transmise genetic.
S-a raportat faptul că testosteronul şi derivaţii acestuia cresc activitatea anticoagulantelor orale derivaţi
cumarinici (vezi punctul 4.5).
Testosteronul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu trombofilie deoarece studiile după punerea pe
piață şi rapoartele au evidenţiat reacții adverse trombotice la aceşti pacienţi în timpul tratamentului cu
testosteron.
Nebido trebuie administrat cu precauție la pacienții predispuși la edeme ex. insuficiență cardiacă severă,
insuficiență hepatică severă, insuficiență renală sau boală cardiacă ischemică, tratamentul cu androgeni
poate produce retenție de sodiu și apă. În cazul apariției unor tulburări severe, chiar dacă pacientul nu are
insuficiență cardiacă congestivă, tratamentul va fi oprit (vezi pct. 4.8).
Alte situații clinice
Nebido trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu epilepsie și migrenă, deoarece aceste afecțiuni se pot
agrava.
Îmbunătățirea sensibilității la insulină poate să apară la pacienţii trataţi cu androgeni la care se obţin
concentraţii plasmatice normale ale nivelului testosteronului în urma tratamentului de substituţie.
Anumite semne clinice: iritabilitate, nervozitate, creştere în greutate, erecții prelungite sau frecvente, pot
indica expunerea excesivă la androgeni, necesitând ajustarea dozelor.
Se poate potența o apnee în somn pre-existentă.
Sportivii trataţi pentru substituție cu testosteron în caz de hipogonadism masculin primar și secundar
trebuie avertizați că acest medicament conține o substanță activă care poate produce o reacție pozitivă la
testele anti-doping.
Nu se recomandă tratamentul cu androgenii pentru dezvoltarea musculară la persoanele sănătoase sau
pentru îmbunătățirea abilităților fizice.
Tratamentul cu Nebido trebuie întrerupt definitiv dacă simptomele expunerii excesive la androgen
persistă sau reapar în timpul tratamentului cu doza recomandată.
Similar tuturor soluţiilor uleioase, Nebido trebuie injectat strict intramuscular şi foarte lent (peste 2
minute). În cazuri rare, microembolismul pulmonar al soluţiilor uleioase poate determina simptome cum
sunt tuse, dispnee, indispoziţie, hiperhidroză, durere toracică, ameţeli, paraestezie sau sincopă. Aceste
reacţii pot apărea în timpul sau imediat după injectare şi sunt reversibile. În consecinţă, pacientul trebuie
supravegheat în timpul şi imediat după administrarea fiecărei injecţii pentru a permite identificarea din
timp a posibilelor semne şi simptome ale microembolismului pulmonar dat de soluţiile uleioase.
Tratamentul este de obicei de susţinere a funcţiilor vitale, cum este administrarea oxigenului suplimentar.
Au fost raportate reacţii anafilactice suspectate după injectarea Nebido.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care afectează testosteronul
Anticoagulante orale
S-a raportat că testosteronul şi derivaţii săi cresc activitatea anticoagulantelor orale de tipul derivaţilor
cumarinci. Pacienţii cărora li se administrează anticogulante orale necesită o monitorizare atentă, în
special la începutul sau la sfârşitul tratamentului cu androgeni. Se recomandă intensificarea monitorizării
timpului de protrombină şi a determinărilor valorilor INR.
Alte interacţiuni
Administrarea concomitentă de testosteron cu ACTH sau corticosteroizi poate accentua formarea de
edeme; drept urmare, aceste substanţe trebuie administrate cu atenţie, în special la pacienţii cu afecţiuni
cardiace sau hepatice sau la pacienţii predispuşi la edeme.
Modificări ale testelor de laborator: androgenii pot scădea concentraţiile globulinei de legare a tiroxinei,
rezultând în scăderi ale nivelelor serice ale T4 şi creşterea captării de T3 şi T4 la nivelul rășinilor.
Nivelele hormonului tiroidian liber rămân neschimbate şi nu există dovezi clinice pentru disfuncţia
glandei tiroide.
Medicamente hipoglicemiante
Androgenii pot potenţa efectele insulinei de reducere a glicemiei. Astfel, poate fi necesară reducerea
dozei de medicamente hipoglicemiante.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Terapia de substituţie a testosteronului poate reduce reversibil spermatogeneza (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.3).
Sarcina şi alăptarea
Nebido nu este indicat la femei şi nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează, vezi pct.
4.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nebido nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
Referitor la reacţiile adverse asociate utilizării androgenilor, vă rugăm să consultaţi şi pct. 4.4).
Sumarul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse în timpul tratamentului cu Nebido sunt acneea şi durere la locul de
injectare.
Microembolismul pulmonar dat de soluțiile uleioase poate duce în rare cazuri la simptome și semne
precum tusea, dispneea, stare de rău, hiperhidroză, durere la nivel toracic, amețeală, parestezie sau
sincopă. Aceste reacții pot apărea în timpul sau imediat după injectare și sunt fenomene reversibile.
Cazurile suspectate ca fiind microembolism pulmonar la soluție uleioasă au fost rar raportate de către
companie sau de către raportor în timpul studiilor clinice
(în ≥ 1/10.000 și < 1/1.000 injecții), situație
similară cu experiența postmarketing (secțiunea 4.4).
Au fost raportate reacții anafilactice suspectate după injecția cu Nebido.
Androgenii pot accelera progresia unui cancer de prostată sub-clinic și a hiperplaziei de prostată.
În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse la medicament (RAM) pe baza sistemelor de organe după
clasificarea MedDRA raportate cu Nebido. Frecvenţele se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt
6
definite ca fiind Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) și rare (≥
1/10000 şi < 1/1000). RAM au fost înregistrate în şase studii clinice (N = 422) şi sunt considerate ca fiind
cel puţin legate cauzal de Nebido.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1: Frecvenţa relativă a RAM la bărbaţi, clasificare MedDRA– pe baza datelor colectate din şase
studii clinice, N = 422 (100%), de exemplu, N=302 de bărbați hipogonadici tratați cu 4 ml i.m. și N=120
cu 3 ml TU (testosteron undecanoat) 250 mg/ml**
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe Frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare
(≥1/10000 şi <1/1000)
Tulburări ale sângelui
şi sistemului limfatic Policitemie
Creşterea valorilor
hematocritului
*
Creşterea numărului
de eritrocite
*
Creşterea valorilor
hemoglobinei
*
Tulburări ale
sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Creşterea în greutate Creşterea apetitului
alimentar
Creşterea hemoglobinei
glicate
Hipercolesterolemie
Creşterea concentraţiilor
serice ale trigliceridelor
Creşterea concentraţiilor
serice ale colesterolului
Tulburări psihice Depresie
Tulburări emoţionale
Insomnie
Agitaţie
Agresivitate
Iritabilitate
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee
Migrene
Tremur
Tulburări vasculare Bufeuri Afecţiuni
cardiovasculare
Hipertensiune arterială
Ameţeli
Tulburări rspiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronşită
Sinuzită
Tuse
Dispnee
Sforăit
Disfonie
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă
Tulburări
hepatobiliare Modificări ale testelor
hepaticeCreşterea
concentraţiei serice a
ASAT
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Acnee Alopecie
Eritem
Erupţie cutanată
1
Prurit
7
Tegumente uscate
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie
Dureri în extremităţi
Afecţiuni musculare
2
Rigiditate musculo-
scheletală
Creşterea creatin-
fosfokinazei
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Reducerea fluxului
urinar
Retenţie urinară
Afecţiuni ale tractului
urinar
Nicturie
Disurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
ale sânului Creşterea antigenului
specific prostatei
Modificări ale
prostatei la
examinarea prostatei
Hiperplazie benignă
de prostată Neoplazie intraepitelială
prostatică
Întărirea prostatei
Prostatită
Afecţiuni prostatice
Modificări ale libidoului
Scăderea libidoului
Dureri testiculare
Întărirea sânilor
Dureri ale sânilor
Ginecomastie
Creşterea estradiolului
Creşterea testosteronului
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Diverse tipuri de
reacţii la locul de
injectare***
3 Oboseală
Astenie
Hiperhidroză4
Leziuni, intoxicații și
complicații legate de
procedură Microembolism
pulmonar dat de soluţia
uleioasă**
* Frecvenţa respectivă a fost observată în legătură cu utilizarea medicamentelor care conţin testosteron.
** Frecvenţa se bazează pe numărul injectărilor.
Este prezentat cel mai apropiat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele
sau stările aferente nu sunt prezentate, dar trebuie luate în considerare.
*** Diferite tipuri de reacţii la locul de injectare; durere, disconfort, prurit, eritem, hematom, iritaţie,
reacţii.
1 Erupție inclusiv erupție de tip papular 2 Afecțiuni musculare: spasm muscular, întindere musculară și mialgie 3 Diferite tipuri de reacții la locul injectării: durere, disconfort, prurit, edem, hemtatom, iritație, reacție
la locul injectării
4 Hiperhidroză: hiperhidroză și traspirații nocturne
Descrierea reacțiilor adverse specificate
În cazuri rare, pacienţii cu microembolism pulmonar determinat de soluţiile uleioase poate duce la semne
şi simptome cum ar fi tusea, dispneea, indispoziţia, hiperhidroza, dureri de piept, ameţeală, parestezie sau
sincopă. Aceste reacţii se pot produce în timpul sau imediat după injectare şi sunt reversibile. În studiile
clinice au fost raportate rar cazurile suspectate de către companie sau de către raportor ca prezentând
microembolism pulmonar la soluţii uleioase (în ≥ 1/10000 şi < 1/1000 injectări) situație similară rezultată
din experienţa post-comercializare (vezi pct. 4.4).
Au fost raporatate reacţii anafilactice suspectate după injectarea Nebido.
În plus faţă de reacţiile adverse menţionate mai sus, au fost raportate în timpul tratamentului cu preparate
ce conţin testosteron, nervozitate, ostilitate, apnee în somn, diverse reacţii cutanate incluzând seboreea,
hirsutism, creşterea frecvenţei erecţiilor şi, în cazuri foarte rare, icter.
8
Tratamentul cu doze mari de preparate pe bază de testosteron, în general, întrerupe în mod reversibil sau
reduce spermatogeneza, reducând astfel dimensiunea testiculelor; tratamentul de substituţie cu testosteron
în caz de hipogonadism poate duce în situaţii rare la erecţii persistente, dureroase (priapism).
Administrarea de doze mari sau pe termen lung creşte în mod ocazional apariţia retenţiei de apă şi a
edemelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt necesare măsuri terapeutice speciale în afară de întreruperea tratamentului cu testosteron sau
reducerea dozei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: androgeni, derivaţi de 3-oxoandrosten (4), codul ATC: G03B A03
Undecanoatul de testosteron este un ester al androgenului natural, testosteronul. Forma activă,
testosteronul, rezultă prin clivarea catenei laterale.
Testosteronul este cel mai important androgen masculin, sintetizat în principal în testicule, şi într-o
cantitate mai mică în cortexul glandelor suprarenale.
Testosteronul este responsabil pentru exprimarea caracteristicilor masculine în timpul vieţii fetale,
copilăriei timpurii şi dezvoltării la pubertate, iar ulterior pentru menţinerea fenotipului masculin şi al
funcţiilor androgen-dependente (de exemplu spermatogeneza, glandele sexuale accesorii). Exercită şi alte
funcţii, de exemplu, la nivelul pielii, muşchilor, sistemului osos, rinichilor, ficatului, măduvei osoase şi la
nivelul SNC.
În funcţie de organul ţintă, spectrul activităţilor testosteronului este în special androgenic (de exemplu
prostata, vezicule seminale, epididim) sau anabolizant proteic (la nivel muscular, sistem osos,
hematopoeză, rinichi, ficat).
Efectele testosteronului în anumite organe apar după conversia periferică a testosteronului în estradiol,
care se leagă de receptorii estrogenului în nucleul celulei ţintă, de exemplu glanda pituitară, ţesut adipos,
creier, oase şi celule testiculare Leydig.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Nebido este un preparat retard de undecanoat de testosteron, cu administrare intramusculară şi care evită
astfel fenomenul de prim-pasaj hepatic. În urma injectării intramusculare de undecanoat de testosteron
sub formă de soluţie uleioasă, compusul este eliberat treptat din preparatul retard şi este clivat aproape în
totalitate în testosteron şi acid undecanoic.
O creştere a concentraţiilor serice de testosteron peste valorile bazale poate fi măsurată după o zi de la
administrare.
Concentrația în starea de echilibru
După prima injectare intravenoasă a 1000 mg de testosteron de undecanoat bărbaţilor cu hipogonadism, s-
au obţinut valori medii ale Cmax de 38 nmol/l (11ng/ml) la 7 zile. Cea de a doua doză a fost administrată
9
la 6 săptămâni după prima injecţie şi s-au obţinut concentraţii maxime de testosteron de aproximativ 50
nmol/l (15 ng/ml). S-a păstrat un interval constant de administrare de 10 săptămâni pe durata
următoarelor 3 administrări, concentrații constante au fost obţinute între cea de-a treia şi a cincea
administrare. Valorile medii ale C
max şi Cmin de testosteron la starea de echilibru au fost de aproximativ 37
(11ng/ml) şi 16 nmol/ml (5 ng/ml). Variabiliatea mediană intra- şi interindividuală (coeficient de
variabilitate, %) ale valorilor Cmin a fost 22% (interval: 9-28%) şi respectiv 34 % (interval: 25-48%).
Distribuţie
În serul uman, aproximativ 98% din testosteronul circulant este legat de SHBG (globulina de legare a
hormonilor sexuali) şi de albumină. Numai fracţiunea liberă a testosteronului este considerată biologic
activă
După administrarea intravenoasă de testosteron la persoanele în vârstă, timpul de înjumătățire pentru
testosteron a fost de o oră și volumul aparent de distribuţie de aproximativ 1,0 l/kg.
Metabolizare
Testosteronul, obţinut prin clivarea esterului din compusul undecanoat de testosteron, este metabolizat şi
excretat în mod similar cu testosteronul endogen. Acidul undecanoic este metabolizat prin β-oxidare, în
acelaşi mod ca şi alţi acizi carboxilici alifatici. Principalii metaboliţi ai testosteronului sunt estradiolul şi
dihidrotestosteronul.
Eliminare
Testosteronul este metabolizat hepatic şi extrahepatic. După administrarea de testosteron radiomarcat,
aproximativ 90% din substanţa radioactivă se elimină urinar, sub formă de glucuronoconjugat şi sulfat, iar
6% se elimină în fecale după efectuarea circuitului enterohepatic. Metaboliţii urinari includ androsteronul
şi etiocolanolonul. În urma administrării intramusculare a acestei formule retard, viteza de eliberare este
caracterizată printr-un timp de înjumătățire de 90 ± 40 de zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile toxicologice nu au evidențiat alte efecte decât cele care pot fi explicate pe baza profilului
hormonal al Nebido.
Folosind modelul de mutaţie inversă (testul Ames), s-a dovedit faptul că testosteronul nu este mutagen in
vitro sau pe celulele ovariene ale femelei de hamster. A fost găsită o relaţie între tratamentul cu androgeni
şi anumite tipuri de cancer în studiile efectuate pe animalele de laborator. Datele experimentale obţinute
la șobolani au arătat creșterea incidenței cancerului de prostată după tratamentul cu testosteron.
Hormonii sexuali sunt cunoscuţi pentru a facilita dezvoltarea anumitor tumori induse de agenţi
carcinogenici cunoscuţi, însă nu se cunoaşte relevanţa clinică.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile de fertilitate pe rozătoare şi primate au arătat că tratamentul cu testosteron poate afecta fertilitatea
prin suprimarea spermatogenezei într-o modalitate dependentă de doză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Benzoat de benzil
Ulei de ricin rafinat (pentru uz parenteral)
6.2 Incompatibilităţi
În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
10
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschiderea fiolei.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o fiolă din sticlă brună, cu capacitate de 5 ml, conţinând 4 ml soluţie injectabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, cu capacitate de 6 ml, conţinând 4 ml soluţie injectabilă, închis cu dop
din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiolă
Soluţia pentru injectare intramusculară trebuie să fie inspectată vizual înainte de utilizare; se vor utiliza
doar soluţiile clare, fără particule vizibile.
Medicamentul este de unică folosinţă; soluţia neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu prevederile
locale.
Notă privind manipularea fiolei cu tăiere într-un singur punct:
Există un marcaj dedesubtul punctului colorat de pe fiolă, prin care se elimină necesitatea de a pili gâtul
fiolei. Înainte de deschidere, asiguraţi-vă că orice cantitate de soluţie din partea superioară a fiolei ajunge
în partea inferioară a acesteia. Pentru a deschide, folosiţi ambele mâini; în timp ce ţineţi partea inferioară
a fiolei într-o mână, folosiţi cealaltă mână pentru a secţiona şi îndepărta partea superioară a fiolei în
direcţia opusă punctului colorat.
Flacon
Flaconul este doar pentru unică administrare. Conţinutul flaconului trebuie administrat intramuscular
imediat după aspirarea acestuia în seringă. După îndepărtarea capacului de plastic (A) nu îndepărtaţi
inelul de metal (B) sau capacul de sertizare (C).
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAYER AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania
11
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7615/2015/01
7615/2015/02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie, 2017
