ACID ZOLEDRONIC TERAPIA 4 mg/5 ml
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 flac. transparente din sticla cu capacitatea de 6 ml inchise cu dop din cauciuc de culoare gri si sigilate cu capac din Al, tip flip off" de culoare gri care contine conc. pt. sol. perf."
Producator: RAFARM S.A - GRECIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg.
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (monohidrat), echivalent cu
acid zoledronic (monohidrat) 0,8528 mg, corespunzător la acid zoledronic (anhidru) 0,8 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine citrat de sodiu
4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră, practic fără particule vizibile, cu pH: 6,0 - 6,5 şi osmolaritate: 240 -
325 mosmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Terapia trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical
cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic
Terapia trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
2
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic Terapia la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia
>400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost
excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală
uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi
60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Terapia (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei la
momentul iniţial (ml/min) Doza recomandată de Acid
zoledronic Terapia *
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg* acid zoledronic
40–49 3,3 mg* acid zoledronic
30–39 3,0 mg* acid zoledronic
*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Cl
cr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Terapia, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile
clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
-Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic
Terapia trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid Zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml
(vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum
15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Terapia (vezi punctul „Doze” de mai sus şi punctul 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Terapia
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Acidului zoledronic Terapia înainte de
administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie
sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de glucoză 5% m/v (50 mg/ml). Doza
trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.
Acid zoledronic Terapia concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte şi după administrarea de Acid zoledronic Terapia.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Terapia, în scopul asigurării că
aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Terapia. Dacă apare
hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu
suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă
renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Acid zoledronic Terapia conţine aceeaşi substanţă activă ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienţilor
cărora li se administrează Acid zoledronic Terapia nu trebuie să li se administreze concomitent Aclasta
sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
4
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic Terapia
depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii
pacienţi, în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de Acid zoledronic Terapia pentru
prevenirea manifestărilor osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai
redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Terapia, pacienţilor trebuie să le fie determinată
creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne
ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Terapia
trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Terapia trebuie reluată numai atunci când
creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Terapia
trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de
siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile
clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi, respectiv, cu metastaze osoase) şi a datelor
farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea
tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic
Terapia la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe
piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Terapia.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea
tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate
urgenţe medicale.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului
beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de
risc.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare
pacient:
• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de
bifosfonat.
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
5
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul
capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate
necorespunzător.
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid
zoledronic Terapia. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după
o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.
În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat,
chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice,
nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
de osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.
Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se
rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate
acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o
zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la
reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate cazuri de aritmii cardiace şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii,
amorţeală şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În
unele cazuri, hipocalcemia poate fi amenintatoare de viata (vezi pct. 4.8).
Acid zoledronic Terapia conţine sodiu.
6
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic nu conţine
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Terapia se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când Acid
zoledronic Terapia este utilizat concomitent cu talidomida.
Se recomandă precauţie la administrarea acidului zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece
s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Terapia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Terapia este
contraindicat la femeile care alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Terapia trebuie
luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste
simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
7
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele:
Insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente adverse
oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate
în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Anemie
Trombocitopenie, leucopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente:
Rare:
Reacţie de hipersensibilitate
Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:
Rare:
Anxietate, tulburări ale somnului
Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Cefalee
Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, hiperestezie,
tremor, somnolenţă
Convulsii, amorţeală şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Conjunctivită
Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la nivelul
orbitelor
Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente:
Rare:
Foarte rare:
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţie
atrială, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau
colaps circulator
Bradicardie
Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Rare:
Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Greaţă, vărsături, anorexie
Diaree, constipaţie, dureri abdominale, dispepsie,
stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
8
conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri generalizate
Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Insuficienţă renală
Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Febră, sindrom de tip gripal (incluzând oboseală,
frisoane, stare generală de rău şi bufeuri)
Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare
(incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri
toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc,
urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente:
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Hipofosfatemie
Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Hipomagneziemie, hipokaliemie
Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi
legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu
(3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide
(3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea,
insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi biofosfonaţi, precum
şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau utilizarea unui timp de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi
necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale
sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (de maxilar) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Terapia (vezi pct. 4.4). Multor
dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de
infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după
extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrialǎ
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
9
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după perfuzarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome
„pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la
aceste cazuri, inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
10
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic
4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid
zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat
placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu
acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin
pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoare p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median până
la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoare p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoare p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,002 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
11
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Tabel 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie
osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor cu MO
(%) 39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median
până la MO (zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului
de evenimente
multiple** (%) 30,7 - NApl NApl NApl
NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4
mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
12
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie la nivel osos
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 -- NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
13
zoledronic acid = acid zoledronic
BPI mean change from baseline = Modificările medii ale BPI faţă de valoarea iniţială
Time on study (weeks) = Timpul în studiu (săptămâni)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
BPI mean change from baseline
14
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul
principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând
în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat;
totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei
trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă,
deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a
evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (
1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Rinofaringită
15
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente:
Frecvente:
Vărsături, greaţă
Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente:
Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Frecvente:
Febră, oboseală
Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente:
Frecvente:
Hipocalcemie
Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe <5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
pct. 4.8).
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore,
urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o
acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă
nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în
urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul
ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată
pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este
influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu
are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
16
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar
fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid
zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan
a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locului injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
17
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan,
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de
glucoză 5% m/v (50 mg/ml).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluarea suplimentară cu 100 ml soluţie salină fiziologică 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de
glucoză 5% m/v (50 mg/ml), soluţia care conţine acid zoledronic este stabilă timp de 24 ore la
temperaturi de 2°C – 8°C.
După diluarea aseptică, din punct de vedere microbiologic, este de preferat ca medicamentul diluat să
fie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului. Timpul total între diluare, păstrarea la frigider sau la temperatura de
2°C – 8°C şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore. Soluţia păstrată la frigider trebuie
adusă apoi la temperatura camerei înainte de a fi administrată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii cu 1, 4
sau 10 flacoane.
Flacon din plastic: flacon cu capacitatea de 6 ml din plastic transparent, incolor (copolimer
cicloolefinic) prevăzut cu un dop din cauciuc de culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu,
prevăzut cu capac detaşabil din plastic de culoare gri.
18
Flacon din sticlă: flacon cu capacitatea de 6 ml din sticlă tip I plus, prevăzut cu un dop din cauciuc de
culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu capac detaşabil din plastic de culoare gri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat
extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu
(soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de glucoză 5% m/v (50 mg/ml)).
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Terapia, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la punctul 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Terapia
neutilizat pe calea apei menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5112/2012/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg.
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (monohidrat), echivalent cu
acid zoledronic (monohidrat) 0,8528 mg, corespunzător la acid zoledronic (anhidru) 0,8 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine citrat de sodiu
4,8 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede şi incoloră, practic fără particule vizibile, cu pH: 6,0 - 6,5 şi osmolaritate: 240 -
325 mosmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Terapia trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către personalul medical
cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic
Terapia trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
2
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic Terapia la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în
considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia
>400 µmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost
excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală
uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi
60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Terapia (vezi şi punctul 4.4):
Clearance-ul creatininei la
momentul iniţial (ml/min) Doza recomandată de Acid
zoledronic Terapia *
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg* acid zoledronic
40–49 3,3 mg* acid zoledronic
30–39 3,0 mg* acid zoledronic
*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Cl
cr = 75 ml/min). Se anticipează
că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
Acid zoledronic Terapia, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile
clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
-Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de
0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi punctul 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic
Terapia trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid Zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml
(vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum
15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Terapia (vezi punctul „Doze” de mai sus şi punctul 6.3).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Terapia
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Acidului zoledronic Terapia înainte de
administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie
sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de glucoză 5% m/v (50 mg/ml). Doza
trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.
Acid zoledronic Terapia concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înainte şi după administrarea de Acid zoledronic Terapia.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la punctul 6.1.
Alăptare (vezi punctul 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Terapia, în scopul asigurării că
aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Terapia. Dacă apare
hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu
suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă
renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Acid zoledronic Terapia conţine aceeaşi substanţă activă ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienţilor
cărora li se administrează Acid zoledronic Terapia nu trebuie să li se administreze concomitent Aclasta
sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
4
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi în mod
adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al tratamentului cu Acid zoledronic Terapia
depăşeşte riscul potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea
de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea
repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente cu potenţial
nefrotoxic. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare
a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii
pacienţi, în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de Acid zoledronic Terapia pentru
prevenirea manifestărilor osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai
redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Terapia, pacienţilor trebuie să le fie determinată
creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne
ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Terapia
trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Terapia trebuie reluată numai atunci când
creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Terapia
trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza potenţialului impact al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de
siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile
clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi, respectiv, cu metastaze osoase) şi a datelor
farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea
tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic
Terapia la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe
piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Terapia.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea
tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate
urgenţe medicale.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului
beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de
risc.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare
pacient:
• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de
bifosfonat.
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
5
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul
capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate
necorespunzător.
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid
zoledronic Terapia. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după
o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.
În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat,
chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice,
nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
de osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.
Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se
rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate
acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o
zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a
simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la
reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate cazuri de aritmii cardiace şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii,
amorţeală şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În
unele cazuri, hipocalcemia poate fi amenintatoare de viata (vezi pct. 4.8).
Acid zoledronic Terapia conţine sodiu.
6
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic nu conţine
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice,
diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi punctul 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Terapia se utilizează concomitent cu alte
medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când Acid
zoledronic Terapia este utilizat concomitent cu talidomida.
Se recomandă precauţie la administrarea acidului zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece
s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Terapia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Terapia este
contraindicat la femeile care alăptează (vezi punctul 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Terapia trebuie
luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste
simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).
7
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele:
Insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, evenimente adverse
oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate
în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după
punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi
<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Anemie
Trombocitopenie, leucopenie
Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente:
Rare:
Reacţie de hipersensibilitate
Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente:
Rare:
Anxietate, tulburări ale somnului
Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Cefalee
Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, hiperestezie,
tremor, somnolenţă
Convulsii, amorţeală şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Foarte rare:
Conjunctivită
Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamaţie la nivelul
orbitelor
Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente:
Rare:
Foarte rare:
Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţie
atrială, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau
colaps circulator
Bradicardie
Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Rare:
Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Greaţă, vărsături, anorexie
Diaree, constipaţie, dureri abdominale, dispepsie,
stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
8
conjunctiv
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri generalizate
Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Insuficienţă renală
Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Febră, sindrom de tip gripal (incluzând oboseală,
frisoane, stare generală de rău şi bufeuri)
Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare
(incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri
toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc,
urticarie
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente:
Frecvente:
Mai puţin frecvente:
Rare:
Hipofosfatemie
Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Hipomagneziemie, hipokaliemie
Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi
legate de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu
(3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide
(3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea,
insuficienţa renală pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi biofosfonaţi, precum
şi utilizarea concomitentă a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic sau utilizarea unui timp de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi
necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale
sau după administrarea unei doze unice de acid zoledronic 4 mg (vezi punctul 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (de maxilar) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Terapia (vezi pct. 4.4). Multor
dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de
infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după
extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrialǎ
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
9
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după perfuzarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome
„pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului
zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate
după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid
zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult,
există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la
aceste cazuri, inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi punctul 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
10
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat doza de acid zoledronic 4 mg
cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul
zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare
osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa
anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple
a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic
4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid
zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat
placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu
acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin
pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice.
Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoare p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median până
la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoare p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoare p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,002 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
11
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Tabel 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie
osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor cu MO
(%) 39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median
până la MO (zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului
de evenimente
multiple** (%) 30,7 - NApl NApl NApl
NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4
mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
12
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie la nivel osos
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 -- NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
13
zoledronic acid = acid zoledronic
BPI mean change from baseline = Modificările medii ale BPI faţă de valoarea iniţială
Time on study (weeks) = Timpul în studiu (săptămâni)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg
(N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
* valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
BPI mean change from baseline
14
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul
principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând
în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat;
totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei
trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă,
deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a
evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (
1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente:
Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente:
Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente:
Rinofaringită
15
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente:
Frecvente:
Vărsături, greaţă
Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente:
Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente:
Frecvente:
Febră, oboseală
Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente:
Frecvente:
Hipocalcemie
Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe <5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a
arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi
pct. 4.8).
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore,
urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de
146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o
acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă
nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în
urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul
ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată
pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este
influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute
determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu
are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
16
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar
fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid
zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan
a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locului injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
17
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan,
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Citrat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de
glucoză 5% m/v (50 mg/ml).
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluarea suplimentară cu 100 ml soluţie salină fiziologică 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de
glucoză 5% m/v (50 mg/ml), soluţia care conţine acid zoledronic este stabilă timp de 24 ore la
temperaturi de 2°C – 8°C.
După diluarea aseptică, din punct de vedere microbiologic, este de preferat ca medicamentul diluat să
fie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului. Timpul total între diluare, păstrarea la frigider sau la temperatura de
2°C – 8°C şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore. Soluţia păstrată la frigider trebuie
adusă apoi la temperatura camerei înainte de a fi administrată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid zoledronic Terapia 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în cutii cu 1, 4
sau 10 flacoane.
Flacon din plastic: flacon cu capacitatea de 6 ml din plastic transparent, incolor (copolimer
cicloolefinic) prevăzut cu un dop din cauciuc de culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu,
prevăzut cu capac detaşabil din plastic de culoare gri.
18
Flacon din sticlă: flacon cu capacitatea de 6 ml din sticlă tip I plus, prevăzut cu un dop din cauciuc de
culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu capac detaşabil din plastic de culoare gri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat
extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu
(soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v (9 mg/ml) sau soluţie de glucoză 5% m/v (50 mg/ml)).
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Terapia, inclusiv instrucţiuni privind
prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la punctul 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Acid zoledronic Terapia
neutilizat pe calea apei menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5112/2012/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
martie 2016
