YAZ 0,02 mg/ 3mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YAZ 0,02 mg/3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate de culoare roz-deschis:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol (sub formă de betadex clatrat) 0,020 mg şi
drospirenonă 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 46 mg
4 comprimate filmate placebo (inactive) de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţe active.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 22 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimatele active sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz-deschis, una din feţe fiind marcată cu
literele “DS” într-un hexagon regulat.
Comprimatele placebo sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, una din feţe fiind marcată cu literele
“DP” într-un hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie YAZ trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării YAZ comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală
Cum se utilizează YAZ
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid, în ordinea indicată pe ambalajul blisterului. Administrarea comprimatelor este continuă. Se
administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe
în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de
întrerupere apare, de obicei, la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul
rând) şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului ambalaj.
2
Cum se începe tratamentul cu YAZ
În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual natural (adică prima zi
de sângerare menstruală).
În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
(COC), inel vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea YAZ preferabil în ziua următoare după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC utilizat anterior,
dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au administrat comprimate sau în
care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC. În cazul în care
femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea YAZ trebuie să înceapă, de
preferat, în ziua îndepărtării lor, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care
conţine numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu
eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de
la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la o formă injectabilă în ziua în
care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea
suplimentară a unor metode contraceptive tip barieră, în primele 7 zile de la începerea administrării
comprimatului.
După un avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea. Când se procedează în acest mod, pacienta nu trebuie să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie.
După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de
la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Atunci când se începe administrarea mai târziu,
pacientelor trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele
7 zile. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini,
înainte de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie
să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo din ultimul (al patrulea) rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate
acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate
placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise.
Dacă au trecut mai puţin de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate,
protecţia contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce
aminte, iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate,
protecţia contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1.
intervalul recomandat pentru comprimatele fără hormoni este de 4 zile, administrarea
comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă a comprimatelor.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
3
Zilele 1-7
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea
comprimatelor la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă
tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie
luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis
mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se administrează
comprimate placebo.
Zilele 8-14
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea
comprimatelor la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie
sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza apropierii perioadei de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor,
reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele
două opţiuni, nu mai este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în
cele 7 zile anterioare omiterii primului comprimat, femeia să fi utilizat toate comprimatele în mod
corect. Dacă nu este cazul, trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta înseamnă administrarea a două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până când sunt utilizate toate comprimatele
active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rând trebuie aruncate. Următorul blister trebuie
început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de
terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări
intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din
ultimul rând, timp de cel mult 4 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să
continue cu următorul ambalaj cu blistere.
Dacă femeia a omis să utilizeze comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul
perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastrointestinale
În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu
fie completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un interval
de 3-4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un nou comprimat (de înlocuire),
cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într-un interval de până
la 24 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trecut mai mult de 24 ore, se
aplică recomandările cu privire la comprimatele omise, redate la pct. 4.2. “ Abordarea terapeutică în
cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de administrare a
comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia sângerării de întrerupere
Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un blister YAZ, dintr-o
altă cutie, fără să utillizeze comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel moment. Amânarea se
poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. În acest
timp, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete. Ulterior, este reluată administrarea
obişnuită YAZ , după perioada în care se administrează comprimate placebo.
4
Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită
conform schemei curente de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfătuită să reducă perioada
următoare de administrare a comprimatelor placebo cu numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă
această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să nu prezinte sângerare de întrerupere şi va
prezenta sângerări intermenstruale şi pete în timpul administrării blisterului următor (aşa cum se
întâmplă şi când se întârzie apariţia sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiții. În cazul în
care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular
cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
- diabetul zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiunea arterială severă
-dislipoproteinemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au
revenit la valori normale
Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne dependente de hormoni sexuali diagnosticate sau suspectate (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea YAZ.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea YAZ.
5
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este YAZ, pot prezenta un nivel de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu YAZ, modul în care factorii săi
de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de
factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru
diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
6
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezen
ți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea YAZ.
7
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6; vezi
de asemenea graficul anterior).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai
în ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu,
infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorare ușoară spre albastru a
unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
8
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
9
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul
toracelui, brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu
privire la gradul în care acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori,
cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate,
numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de
neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de
creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau
unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată
contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie
cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale
combinate.
În cazuri rare, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat tumori hepatice
benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat
hemoragii intra-abdominale care au pus viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale
combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial, atunci
când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-
abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 µg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestogenă a YAZ este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a
potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale potasemiei. Cu toate acestea, într-un
studiu clinic, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată şi care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri
uşoare, dar nesemnificative, ale potasemiei. În consecinţă, se
recomandă verificarea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea
tratamentului insuficienţă renală şi valori ale potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţă,
mai ales în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. A se vedea, de
asemenea, pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un risc
crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
10
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare
se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat faptul că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi
al utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus
eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a
auzului în legătură cu otoscleroza.
La femeile cu angioedem ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării contraceptivelor
orale combinate, până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului
colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării
anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei de tratament la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează contraceptive orale combinate cu doze mici (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie,
în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei endogene,
epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulceroase.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul
administrării contraceptivelor orale combinate.
Fiecare comprimat de culoare roz-deschis din acest medicament conţine lactoză 46 mg iar fiecare
comprimat de culoare albă conţine 22 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care urmează un regim
dietetic fără lactoză, trebuie să ia în considerare această cantitate.
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării YAZ, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedente heredo-colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat examenul fizic ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau
arterială, inclusiv riscul YAZ comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc
cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice şi trebuie să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
11
Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii
comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastrointestinale prezente în timpul administrării
comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de
aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul fazei de administrare a
comprimatelor placebo. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform
recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă
contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte
ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere,
trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea
altor medicamente administrate concomitent.
Efectul altor medicamente asupra YAZ
Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina
creşterea clearance-ului hormonilor sexuali şi poate determina sângerare de întrerupere şi/sau eşecul
efectului contraceptiv.
Gestionarea
Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este
observată în general în câteva săptămâni. După oprirea tratamentului, aceasta poate fi menţinută
pentru aproximativ 4 săptămâni.
Tratamentul de scurtă durată
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească
temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepție adiţional față de COC. Metoda de
barieră trebuie
utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent și timp de 28 zile
după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor active
din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate şi următoarea cutie de COC trebuie începută
imediat.
Tratamentul de lungă durată
La femeile care urmează un tratament pe termen lung cu substanţe active inductoare enzimatice
hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală.
În literatura de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de
exemplu: barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-
12
HIV ritonavir, nevirapina şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina,
topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypercum perforatum).
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei HIV
şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV pot
creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestogenilor. Efectul net al acestor
schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.
Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă de medicamente anti HIV/HCV
trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror recomandări
relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori proteazici sau
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de barieră
contraceptivă suplimentară.
Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Relevanța clinică a potențialelor interacțiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice
de estrogen sau de progestogen sau ambele.
Într-un studiu cu doze multiple, în care s-a administrat combinaţia de drospirenonă (3
mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă de inhibitor puternic al CYP3A4
ketoconazol timp de 10 zile a crescut AUC (0-24h) de 2,7 ori pentru drospirenonă şi, respectiv, de 1,4
ori pentru etinilestradiol.
Dozele de etoricoxib de 60 mg până la 120 mg/zi s-au dovedit a creşte concentraţiile plasmatice ale
etinilestradiol de 1,4 ori până la 1,6 ori, respectiv atunci când au fost administrate concomitent cu un
contraceptiv hormonal combinat care conţine 0,035 mg etinilestradiol.
Efectul YAZ asupra altor medicamente
COC pot influenţa metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi
tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina), fie să scadă (de exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare, utilizând omeprazol,
simvastatină sau midazolam ca indicatori de substrat, este improbabilă interacţiunea relevantă clinic a
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea, mediată de citocromul P450, a altor substanţe
active.
Datele clinice sugerează că etinilestradiol inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2, ceea ce duce la
o creştere slabă (de exemplu, teofilina) sau moderată (de exemplu, tizanidina) a concentraţiei lor
plasmatice.
Alte forme de interacţiuni
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor ECA sau
a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasemiei. Cu toate acestea, nu s-a studiat
utilizarea concomitentă a YAZ cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care economisesc
potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată potasemia. A se vedea, de
asemenea, pct. 4.4.
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, adrenale şi renale, concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În
13
general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o creştere a
activităţii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale
antimineralocorticoide slabe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
AdministrareaYAZ nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă în timpul utilizării YAZ, este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă imediat administrarea
medicamentului. Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de malformaţii la
naştere la copii ai căror mame au utilizat contraceptive orale combinate înaintea sarcinii şi niciun efect
teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost administrate, în mod inadecvat, în
timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3).
Pe baza acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a
substanţelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu utilizarea
contraceptivelor orale combinate în timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind prezenţa reacţiilor
adverse la om.
Datele disponibile cu privire la utilizarea YAZ în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale YAZ asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau
nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării YAZ în perioada post partum
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama care alăptează a înţărcat
complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora pot fi eliminaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
Fertilitatea
YAZ este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informaţii legate de fertilitate, a se vedea pct 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţii adverse serioase observate la utilizatoarele COC vezi de asemenea punctul 4.4
În timpul utilizării YAZ s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de
clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Este utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat, pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele
acesteia şi afecţiunile asociate.
14
Reacţiile adverse care au fost asociate cu utilizarea YAZ administrat pentru contracepţie sau în
tratamentul acneei vulgare moderate, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe şi cu terminologia MedDRA.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 9.1) frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) rare
(≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă
necunoscută
(care nu pot
fi estimate
conform
datelor
existente)
Infecţii şi infestări Candidoze
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice Hipersensibilit
ate
Tulburări
endocrine Tulburări endocrine
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Somnolenţă Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Migrenă
Vene varicoase
Hipertensiune
arterială Flebită
Tulburări vasculare
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree
Mărire a abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Colică biliară
Colecistită
15
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 9.1) frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) rare
(≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă
necunoscută
(care nu pot
fi estimate
conform
datelor
existente)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Acnee
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de contact
Dermatită de
fotosensibilitate
Noduli cutanaţi Eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dureri de spate
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Metroragie*
Amenoree
Candidoză vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale
Leucoree
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune vaginală
Modificare a
valorilor testului
Papanicolau
Scădere a libido-uluiDispareunie
Vulvovaginită
Sângerări postcoitale
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie
Hipersudoraţie
Edem
(Edem generalizat,
Edem periferic,
Edem facial) Stare generală de rău
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Scădere în greutate
* sângerările neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuării tratamentului
16
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse severe au fost raportate la femeile care utilizează COC şi sunt prezentate
la pct. 4.4. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- Tulburări tromboembolice venoase
- Tulburări tromboembolice arteriale
- Hipertensiune arterială
- Tumori hepatice
- Debutul sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea de
contraceptive orale combinate: boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie,
lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter
colestatic
- Cloasmă
- Tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale
- La femeile cu angiodem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este întâlnit rar la femeile cu vârstă sub
40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu
riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacţiuni
Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor
medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu YAZ. Pe baza experienţei generale cu
contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în cazul administrării unei supradoze de
comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu
există antidoturi şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,41 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,85)
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,80 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 1,30).
17
Efectul contraceptiv al YAZ se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai
importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Întrun studiu comparativ desfăşurat pe durata a trei cicluri de inhibare a ovulaţiei efectuat cu
drospirenonă 3 mg/ etinilestradiol 0,02 mg, într-un regim de administrare de 24 zile şi un altul de 21
zile, regimul de 24 zile a fost asociat cu o supresie mai mare a dezvoltării foliculare. După
introducerea în mod intenţionat de erori de administrare în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament,
o propoţie mai mare de femei utilizând regimul de administrare de 21 zile au prezentat activitate
ovariană, comparativ cu femeile care au utilizat regimul de 24 zile. Activitatea ovariană post-tratament
s-a întors la nivelurile din perioada pre-tratament la 91,8% dintre femeile care au utilizat regimul de
admnistrare de 24 zile.
YAZ este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. De
asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi antimineralocorticoide
slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Aceasta conferă
drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural, progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale
YAZ determină un efect antimineralocorticoid slab.
Două studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au fost efectuate
pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării YAZ în tratamentul acneei vulgaris moderate la
femei.
După 6 luni de tratament, YAZ a arătat o reducere mai mare, semnificativă statistic, în comparaţie cu
placebo, de 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu 33,7%), de 18,5% a leziunilor non-
inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) şi de 16,5% a numărului total de leziuni ( 44, 6% în
comparaţie cu 28,1%). În plus, un procent mai mare de cazuri 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a
arătat o evaluare “clară” sau “aproape clară”, pe scala de evaluare globală a investigatorului
[Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţia plasmatică maximă
a substanţei active, de aproximativ 38 ng/ml, este atinsă la aproximativ 1-2 ore de la ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu
are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţi sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-dihidro-
drospirenonă-3-sulfat, care se formează prin reducere şi sulfactare ulterioară. Drospirenona este, de
asemenea, supusă metabolizării oxidative catalizată de CYP3A4.
In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat enzimele citocromului P450,
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4.
18
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efecte ale insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efecte ale insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B).
Grupe etnice
Nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între
femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare prin distribuţie fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de globulină de legare a cortizolului (CBG). S-a determinat un
volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
19
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus considerabil metabolismului primului pasaj intenstinal şi hepatic.
Etinilestradiol este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o mare
varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi sub formă
de conjugați cu glucuronizi și sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinlestradiolului este de
aproximativ 5 ml/min/kg.
In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 şi CYP1A2 precum şi un
inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 şi CYP2J2, bazat pe mecanism.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele
asociate cu acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate
specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri la drospirenonă
superioare celor ale persoanelor care utilizează YAZ, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (de culoare roz-deschis)
Comprimate placebo (de culoare albă)
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Stearat de magneziu Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de de fer (E 172) Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
20
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Portofel din carton cu blister transparent din PVC/Al
Mărimea ambalajului:
28 comprimate
3x28 comprimate
6x28 comprimate
Fiecare blister conţine 24 comprimate filmate active de culoare roz-deschis şi 4 comprimate filmate
placebo de culoare albă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG
Mullerstrasse no. 178, D-13342 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5060/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
YAZ 0,02 mg/3 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
24 comprimate filmate de culoare roz-deschis:
Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol (sub formă de betadex clatrat) 0,020 mg şi
drospirenonă 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 46 mg
4 comprimate filmate placebo (inactive) de culoare albă:
Comprimatul nu conţine substanţe active.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 22 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Comprimatele active sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz-deschis, una din feţe fiind marcată cu
literele “DS” într-un hexagon regulat.
Comprimatele placebo sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, una din feţe fiind marcată cu literele
“DP” într-un hexagon regulat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
Decizia de a prescrie YAZ trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în
special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul
administrării YAZ comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4).
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare orală
Cum se utilizează YAZ
Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin
lichid, în ordinea indicată pe ambalajul blisterului. Administrarea comprimatelor este continuă. Se
administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe
în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de
întrerupere apare, de obicei, la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul
rând) şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului ambalaj.
2
Cum se începe tratamentul cu YAZ
În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)
Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual natural (adică prima zi
de sângerare menstruală).
În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat
(COC), inel vaginal sau plasture transdermic)
Femeia trebuie să înceapă administrarea YAZ preferabil în ziua următoare după administrarea
ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC utilizat anterior,
dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au administrat comprimate sau în
care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC. În cazul în care
femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea YAZ trebuie să înceapă, de
preferat, în ziua îndepărtării lor, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea
aplicare.
În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care
conţine numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu
eliberare de progestativ.
Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de
la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la o formă injectabilă în ziua în
care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea
suplimentară a unor metode contraceptive tip barieră, în primele 7 zile de la începerea administrării
comprimatului.
După un avort în primul trimestru de sarcină
Femeia poate începe imediat administrarea. Când se procedează în acest mod, pacienta nu trebuie să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie.
După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină
Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de
la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Atunci când se începe administrarea mai târziu,
pacientelor trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele
7 zile. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini,
înainte de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie
să aştepte primul ciclu menstrual.
Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6.
Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo din ultimul (al patrulea) rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate
acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate
placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise.
Dacă au trecut mai puţin de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate,
protecţia contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce
aminte, iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită.
Dacă au trecut mai mult de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate,
protecţia contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate
baza pe următoarele două reguli de bază:
1.
intervalul recomandat pentru comprimatele fără hormoni este de 4 zile, administrarea
comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile
2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de
administrare neîntreruptă a comprimatelor.
În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri:
3
Zilele 1-7
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea
comprimatelor la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă
tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie
luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis
mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se administrează
comprimate placebo.
Zilele 8-14
Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta
înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea
comprimatelor la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat comprimatele în mod corect în
primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode
contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie
sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile.
Zilele 15-24
Riscul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza apropierii perioadei de administrare a
comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor,
reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele
două opţiuni, nu mai este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în
cele 7 zile anterioare omiterii primului comprimat, femeia să fi utilizat toate comprimatele în mod
corect. Dacă nu este cazul, trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să
utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile.
1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă
aceasta înseamnă administrarea a două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua
administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până când sunt utilizate toate comprimatele
active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rând trebuie aruncate. Următorul blister trebuie
început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de
terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări
intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor.
2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din
blisterul utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din
ultimul rând, timp de cel mult 4 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să
continue cu următorul ambalaj cu blistere.
Dacă femeia a omis să utilizeze comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul
perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei
sarcini.
Recomandări în caz de tulburări gastrointestinale
În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu
fie completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un interval
de 3-4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un nou comprimat (de înlocuire),
cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într-un interval de până
la 24 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trecut mai mult de 24 ore, se
aplică recomandările cu privire la comprimatele omise, redate la pct. 4.2. “ Abordarea terapeutică în
cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de administrare a
comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt blister.
Cum se amână apariţia sângerării de întrerupere
Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un blister YAZ, dintr-o
altă cutie, fără să utillizeze comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel moment. Amânarea se
poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. În acest
timp, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete. Ulterior, este reluată administrarea
obişnuită YAZ , după perioada în care se administrează comprimate placebo.
4
Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită
conform schemei curente de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfătuită să reducă perioada
următoare de administrare a comprimatelor placebo cu numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă
această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să nu prezinte sângerare de întrerupere şi va
prezenta sângerări intermenstruale şi pete în timpul administrării blisterului următor (aşa cum se
întâmplă şi când se întârzie apariţia sângerării menstruale).
4.3 Contraindicaţii
Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiții. În cazul în
care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor
hormonale combinate, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat.
Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de
exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt
rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină
III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S
Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)
Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4)
Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de
tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de
exemplu, angină pectorală)
Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular
cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt
hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici,
anticoagulant lupic)
Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale
Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi
pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi:
- diabetul zaharat cu simptome vasculare
- hipertensiunea arterială severă
-dislipoproteinemie severă
Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au
revenit la valori normale
Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută
Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente
Tumori maligne dependente de hormoni sexuali diagnosticate sau suspectate (de exemplu
tumori ale organelor genitale sau ale sânilor)
Sângerări vaginale de etiologie necunoscută
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos,
trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea YAZ.
În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a
oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă
trebuie oprită utilizarea YAZ.
5
Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau
confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative
adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice).
Tulburări circulatorii
Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism
venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv.
Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai
scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este YAZ, pot prezenta un nivel de risc de până la
două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele
cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă,
pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu YAZ, modul în care factorii săi
de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de
utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când
administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea
TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de
factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos).
Se estimează
1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr
cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62
femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel.
În ambele cazuri, numărul de apariții TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat
la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.
În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.
1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru
diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel.
2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel
comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6
6
Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi
arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.
Factori de risc de TEV
Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește
substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli
(vezi tabelul).
YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui
risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult
de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului -
în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că
riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEV
Factor de risc Observație
Obezitate (indice de masă corporală peste
30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Este deosebit de important de luat în considerare dacă
sunt prezen
ți și alți factori de risc.
Imobilizare prelungită, intervenție
chirurgicală majoră, orice fel de
intervenție chirurgicală la nivelul
picioarelor sau al pelvisului sau
traumatism major
În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării
contraceptivului oral (în cazul intervenţiei
chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni
înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni
după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă
metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei
sarcini nedorite.
Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic
dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea YAZ.
7
Notă: imobilizarea temporară din cauza
unei deplasări pe calea aerului > 4 ore
poate reprezenta, de asemenea, un factor
de risc de TEV, în special la femeile cu
alți factori de risc
Prezenţa antecedentelor heredocolaterale
(de exemplu, tromboembolism venos
prezent vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de
50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC.
Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic
uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală
Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea
ce privește debutul sau progresia trombozei venoase.
Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în
perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6; vezi
de asemenea graficul anterior).
Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară)
În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:
- umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a
membrului inferior;
- durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai
în ortostatism sau în timpul mersului,
- senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea
tegumentului de la nivelul membrului inferior.
Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include:
- debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide;
- tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie;
- durere toracică ascuțită;
- vertij sau amețeală severe;
- ritm rapid sau neregulat.
Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi
interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu,
infecții de tract respirator).
Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorare ușoară spre albastru a
unei extremități.
Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii,
care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.
8
Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de
tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic
tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.
Factori de risc de TEA
Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de
CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă
un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut
de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de
risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz,
trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc
beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).
Tabel: Factori de risc de TEA
Factor de risc Observație
Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani
Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să
utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care
continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să
utilizeze o metodă contraceptivă diferită.
Hipertensiunea arterială
Obezitate (indice de masă corporală
peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC.
Deosebit de important la femeile cu factori de risc
suplimentari
Prezenţa antecedentelor
heredocolaterale (de exemplu,
tromboembolism arterial prezent
vreodată la un frate/o soră sau la
vreunul dintre părinți, în special la o
vârstă relativ tânără, înainte de vârsta
de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia
trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări
înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui
CHC
Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul
utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al
unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un
motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia
Alte afecțiuni medicale asociate cu
evenimente adverse de natură
vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia
valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și
lupusul eritematos sistemic.
Simptome de TEA
În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată
și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC.
Simptomele de accident cerebrovascular pot include:
- amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a
corpului;
- apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării;
- apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere;
- apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
9
- cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută;
- pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii.
Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).
Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:
- durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul
toracelui, brațului sau sub stern;
- senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac;
- senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare;
- transpirație, greață, vărsături sau amețeală;
- slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer;
- ritm cardiac rapid sau neregulat.
Tumori
În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu
privire la gradul în care acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori,
cum este papilomavirusul uman (HPV).
O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR =
1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în
mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40
de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate,
numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de
neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de
creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care
utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau
unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată
contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie
cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale
combinate.
În cazuri rare, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat tumori hepatice
benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat
hemoragii intra-abdominale care au pus viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale
combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial, atunci
când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-
abdominală.
Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale
combinate cu doze mai mari (50 µg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este
valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici.
Alte afecţiuni
Componenta progestogenă a YAZ este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a
potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale potasemiei. Cu toate acestea, într-un
studiu clinic, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară
sau moderată şi care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri
uşoare, dar nesemnificative, ale potasemiei. În consecinţă, se
recomandă verificarea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea
tratamentului insuficienţă renală şi valori ale potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţă,
mai ales în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. A se vedea, de
asemenea, pct. 4.5.
Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un risc
crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate.
10
Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive
orale combinate, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare
se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării
contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii
arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat
la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă.
Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă
prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.
S-a raportat faptul că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi
al utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu
utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus
eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a
auzului în legătură cu otoscleroza.
La femeile cu angioedem ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării contraceptivelor
orale combinate, până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului
colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării
anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate.
Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi
toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei de tratament la
pacientele cu diabet zaharat, care utilizează contraceptive orale combinate cu doze mici (care conţin
< 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie,
în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate.
În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei endogene,
epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulceroase.
Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile
cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul
administrării contraceptivelor orale combinate.
Fiecare comprimat de culoare roz-deschis din acest medicament conţine lactoză 46 mg iar fiecare
comprimat de culoare albă conţine 22 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care urmează un regim
dietetic fără lactoză, trebuie să ia în considerare această cantitate.
Examinare medicală/consult medical
Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării YAZ, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând
antecedente heredo-colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea
arterială şi trebuie efectuat examenul fizic ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi
pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau
arterială, inclusiv riscul YAZ comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc
cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.
De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările
furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile
terapeutice şi trebuie să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.
Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva
infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.
11
Eficacitate redusă
Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii
comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastrointestinale prezente în timpul administrării
comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).
Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări
intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a
oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de
aproximativ trei cicluri.
Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în
considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă
prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.
La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul fazei de administrare a
comprimatelor placebo. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform
recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă
contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte
ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere,
trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea
altor medicamente administrate concomitent.
Efectul altor medicamente asupra YAZ
Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina
creşterea clearance-ului hormonilor sexuali şi poate determina sângerare de întrerupere şi/sau eşecul
efectului contraceptiv.
Gestionarea
Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este
observată în general în câteva săptămâni. După oprirea tratamentului, aceasta poate fi menţinută
pentru aproximativ 4 săptămâni.
Tratamentul de scurtă durată
Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească
temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepție adiţional față de COC. Metoda de
barieră trebuie
utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent și timp de 28 zile
după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor active
din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate şi următoarea cutie de COC trebuie începută
imediat.
Tratamentul de lungă durată
La femeile care urmează un tratament pe termen lung cu substanţe active inductoare enzimatice
hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală.
În literatura de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni.
Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de
exemplu: barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-
12
HIV ritonavir, nevirapina şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina,
topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypercum perforatum).
Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:
Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei HIV
şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV pot
creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestogenilor. Efectul net al acestor
schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri.
Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă de medicamente anti HIV/HCV
trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror recomandări
relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori proteazici sau
inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de barieră
contraceptivă suplimentară.
Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):
Relevanța clinică a potențialelor interacțiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice
de estrogen sau de progestogen sau ambele.
Într-un studiu cu doze multiple, în care s-a administrat combinaţia de drospirenonă (3
mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă de inhibitor puternic al CYP3A4
ketoconazol timp de 10 zile a crescut AUC (0-24h) de 2,7 ori pentru drospirenonă şi, respectiv, de 1,4
ori pentru etinilestradiol.
Dozele de etoricoxib de 60 mg până la 120 mg/zi s-au dovedit a creşte concentraţiile plasmatice ale
etinilestradiol de 1,4 ori până la 1,6 ori, respectiv atunci când au fost administrate concomitent cu un
contraceptiv hormonal combinat care conţine 0,035 mg etinilestradiol.
Efectul YAZ asupra altor medicamente
COC pot influenţa metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi
tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina), fie să scadă (de exemplu lamotrigina).
Pe baza studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare, utilizând omeprazol,
simvastatină sau midazolam ca indicatori de substrat, este improbabilă interacţiunea relevantă clinic a
drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea, mediată de citocromul P450, a altor substanţe
active.
Datele clinice sugerează că etinilestradiol inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2, ceea ce duce la
o creştere slabă (de exemplu, teofilina) sau moderată (de exemplu, tizanidina) a concentraţiei lor
plasmatice.
Alte forme de interacţiuni
La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor ECA sau
a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasemiei. Cu toate acestea, nu s-a studiat
utilizarea concomitentă a YAZ cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care economisesc
potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată potasemia. A se vedea, de
asemenea, pct. 4.4.
Analize de laborator
Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând
parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, adrenale şi renale, concentraţiile plasmatice ale
proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile
lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În
13
general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o creştere a
activităţii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale
antimineralocorticoide slabe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
AdministrareaYAZ nu este indicată în timpul sarcinii.
Dacă în timpul utilizării YAZ, este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă imediat administrarea
medicamentului. Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de malformaţii la
naştere la copii ai căror mame au utilizat contraceptive orale combinate înaintea sarcinii şi niciun efect
teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost administrate, în mod inadecvat, în
timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3).
Pe baza acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a
substanţelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu utilizarea
contraceptivelor orale combinate în timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind prezenţa reacţiilor
adverse la om.
Datele disponibile cu privire la utilizarea YAZ în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite
stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale YAZ asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau
nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.
Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării YAZ în perioada post partum
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Alăptarea
Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce
cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea
contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama care alăptează a înţărcat
complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi
contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora pot fi eliminaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta
copilul.
Fertilitatea
YAZ este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informaţii legate de fertilitate, a se vedea pct 5.1.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru reacţii adverse serioase observate la utilizatoarele COC vezi de asemenea punctul 4.4
În timpul utilizării YAZ s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament:
Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de
clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme
şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice.
Este utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat, pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele
acesteia şi afecţiunile asociate.
14
Reacţiile adverse care au fost asociate cu utilizarea YAZ administrat pentru contracepţie sau în
tratamentul acneei vulgare moderate, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe şi cu terminologia MedDRA.
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 9.1) frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) rare
(≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă
necunoscută
(care nu pot
fi estimate
conform
datelor
existente)
Infecţii şi infestări Candidoze
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie
Trombocitemie
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii alergice Hipersensibilit
ate
Tulburări
endocrine Tulburări endocrine
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Apetit alimentar
crescut
Anorexie
Hiperpotasemie
Hiponatremie
Tulburări psihice Labilitate
emoţională Depresie
Nervozitate
Somnolenţă Anorgasmie
Insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Ameţeli
Parestezie Vertij
Tremor
Tulburări oculare Conjunctivită
Xeroftalmie
Tulburări oculare
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări vasculare Migrenă
Vene varicoase
Hipertensiune
arterială Flebită
Tulburări vasculare
Epistaxis
Sincopă
Tromboembolism
venos (TEV)
Tromboembolism
arterial (TEA)
Tulburări gastro-
intestinale Greaţă Durere abdominală
Vărsături
Dispepsie
Flatulenţă
Gastrită
Diaree
Mărire a abdomenului
Tulburări gastro-
intestinale
Plenitudine gastro-
intestinală
Hernie hiatală
Candidoză orală
Constipaţie
Xerostomie
Tulburări
hepatobiliare Colică biliară
Colecistită
15
Clasificarea pe
aparate, sisteme şi
organe (MedDRA
versiunea 9.1) frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) rare
(≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă
necunoscută
(care nu pot
fi estimate
conform
datelor
existente)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Acnee
Prurit
Erupţii cutanate
tranzitorii
Cloasmă
Eczemă
Alopecie
Dermatită acneiformă
Xerodermie
Eritem nodos
Hipertricoză
Afecţiuni cutanate
Vergeturi
Dermatită de contact
Dermatită de
fotosensibilitate
Noduli cutanaţi Eritem
multiform
Tulburări
musculoscheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dureri de spate
Durere la nivelul
extremităţilor
Crampe musculare
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mastodinie
Metroragie*
Amenoree
Candidoză vaginală
Durere pelvină
Mărire a sânilor
Sân fibrochistic
Sângerări
uterine/vaginale
Leucoree
Bufeuri
Vaginită
Tulburări
menstruale
Dismenoree
Hipomenoree
Menoragie
Uscăciune vaginală
Modificare a
valorilor testului
Papanicolau
Scădere a libido-uluiDispareunie
Vulvovaginită
Sângerări postcoitale
Sângerare de
întrerupere
Chist mamar
Hiperplazie mamară
Neoplasm mamar
Polip cervical
Atrofie endometrială
Chist ovarian
Mărire a uterului
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie
Hipersudoraţie
Edem
(Edem generalizat,
Edem periferic,
Edem facial) Stare generală de rău
Investigaţii
diagnostice Creştere în greutate Scădere în greutate
* sângerările neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuării tratamentului
16
Descrierea reacţiilor adverse selectate
S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv
infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și
embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.
Următoarele reacţii adverse severe au fost raportate la femeile care utilizează COC şi sunt prezentate
la pct. 4.4. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”:
- Tulburări tromboembolice venoase
- Tulburări tromboembolice arteriale
- Hipertensiune arterială
- Tumori hepatice
- Debutul sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea de
contraceptive orale combinate: boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie,
lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter
colestatic
- Cloasmă
- Tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării
contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale
- La femeile cu angiodem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele
angioedemului.
Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează
contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este întâlnit rar la femeile cu vârstă sub
40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu
riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale
combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4.
Interacţiuni
Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor
medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5)
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu YAZ. Pe baza experienţei generale cu
contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în cazul administrării unei supradoze de
comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fetele tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu
există antidoturi şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12
Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,41 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%:
0,85)
Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,80 (limită superioară bilaterală a
intervalului de încredere 95%: 1,30).
17
Efectul contraceptiv al YAZ se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai
importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului.
Întrun studiu comparativ desfăşurat pe durata a trei cicluri de inhibare a ovulaţiei efectuat cu
drospirenonă 3 mg/ etinilestradiol 0,02 mg, într-un regim de administrare de 24 zile şi un altul de 21
zile, regimul de 24 zile a fost asociat cu o supresie mai mare a dezvoltării foliculare. După
introducerea în mod intenţionat de erori de administrare în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament,
o propoţie mai mare de femei utilizând regimul de administrare de 21 zile au prezentat activitate
ovariană, comparativ cu femeile care au utilizat regimul de 24 zile. Activitatea ovariană post-tratament
s-a întors la nivelurile din perioada pre-tratament la 91,8% dintre femeile care au utilizat regimul de
admnistrare de 24 zile.
YAZ este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. De
asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi antimineralocorticoide
slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Aceasta conferă
drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural, progesteron.
Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale
YAZ determină un efect antimineralocorticoid slab.
Două studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au fost efectuate
pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării YAZ în tratamentul acneei vulgaris moderate la
femei.
După 6 luni de tratament, YAZ a arătat o reducere mai mare, semnificativă statistic, în comparaţie cu
placebo, de 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu 33,7%), de 18,5% a leziunilor non-
inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) şi de 16,5% a numărului total de leziuni ( 44, 6% în
comparaţie cu 28,1%). În plus, un procent mai mare de cazuri 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a
arătat o evaluare “clară” sau “aproape clară”, pe scala de evaluare globală a investigatorului
[Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)].
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Drospirenonă
Absorbţie
Drospirenona administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţia plasmatică maximă
a substanţei active, de aproximativ 38 ng/ml, este atinsă la aproximativ 1-2 ore de la ingestia unei
singure doze. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu
are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei.
Distribuţie
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de
SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).
Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi.
Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele
plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.
Metabolizare
După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii
metaboliţi sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-dihidro-
drospirenonă-3-sulfat, care se formează prin reducere şi sulfactare ulterioară. Drospirenona este, de
asemenea, supusă metabolizării oxidative catalizată de CYP3A4.
In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat enzimele citocromului P450,
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4.
18
Eliminare
Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona
este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt
excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale,
este de aproximativ 40 de ore.
Condiţii la starea de echilibru
În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de
echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament.
Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o
consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare.
Grupe speciale de pacienţi
Efecte ale insuficienţei renale
La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl
cr, 50-80 ml/min), concentraţiile
plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la
femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl
cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie
renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic
asupra potasemiei.
Efecte ale insuficienţei hepatice
Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la
voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică
normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică
moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de
potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi
factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că
drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B).
Grupe etnice
Nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între
femeile japoneze şi caucaziene.
Etinilestradiol
Absorbţie
Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice
maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze
orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la
nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus
biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la
ceilalţi nu s-au observat modificări.
Distribuţie
Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare prin distribuţie fiind
caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat
în proporţie mare, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a
concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de globulină de legare a cortizolului (CBG). S-a determinat un
volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg.
19
Metabolizare
Etinilestradiolul este supus considerabil metabolismului primului pasaj intenstinal şi hepatic.
Etinilestradiol este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o mare
varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi sub formă
de conjugați cu glucuronizi și sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinlestradiolului este de
aproximativ 5 ml/min/kg.
In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 şi CYP1A2 precum şi un
inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 şi CYP2J2, bazat pe mecanism.
Eliminare
Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii
etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi.
Condiţii la starea de echilibru
Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi
concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele
asociate cu acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate
specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri la drospirenonă
superioare celor ale persoanelor care utilizează YAZ, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Comprimate active (de culoare roz-deschis)
Comprimate placebo (de culoare albă)
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Stearat de magneziu Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de de fer (E 172) Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
20
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Portofel din carton cu blister transparent din PVC/Al
Mărimea ambalajului:
28 comprimate
3x28 comprimate
6x28 comprimate
Fiecare blister conţine 24 comprimate filmate active de culoare roz-deschis şi 4 comprimate filmate
placebo de culoare albă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bayer Pharma AG
Mullerstrasse no. 178, D-13342 Berlin,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5060/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare – Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
