OSPORIL 4 mg/5 ml
Substanta activa: ACIDUM ZOLEDRONICUMClasa ATC: M05BA08Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu capacitatea de 5 ml care contine conc. pt. sol. perf.
Producator: DELPHARM TOURS - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg.
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (monohidrat) corespunzând la
acid zoledronic (anhidru) 0,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: citrat de sodiu
Fiecare flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,24 mmol (5,6 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră cu pH 6,0-6,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acidul zoledronic trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienților tratați cu Osporil trebuie să li se furnizeze
prospectul și cardul pacientului.
2
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu neoplasme maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă
Adulţi şi persoane vârstnice
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu neoplasme maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg
şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi persoane vârstnice
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare
numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 μmol/l sau
>4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror
creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de inițierea tratamentului insuficienţă renală uşoară
până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată următoarea doză de acid zoledronic (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
Clearance-ul inițial al creatininei (ml/min) Doza de acid zoledronic recomandată
*
>60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
3
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că
administrarea de doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid
zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie
reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml (vezi pct. 6.6)
trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de acid
zoledronic (vezi punctul „Doze” de mai sus şi pct. 4.4).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Osporil
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru instrucţiuni privind diluarea Osporil înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat
extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză
5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.
Osporil concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu
sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie
intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Osporil.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
ledronic, în scopul asigurării că aceştia sunt
hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic.Dacă apare hipocalcemie,
hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţilor cărora li se administrează acid zoledronic nu trebuie să li se administreze concomitent alte
medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele asociate ale
acestor substanţe nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având
i cu acid zoledronic depăşeşte riscul
potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în
vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Administrarea de acid zoledronic a fost asociată cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte
posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă,
administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente
nefrotoxice. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi,
în cazul administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor
osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de acid zoledronic, pacienţilor trebuie să le fie determinată
creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale
unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de acid zoledronic trebuie
întreruptă. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la
aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi
cea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin
creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei
<30 ml/min), nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această
grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă
la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea
tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate
urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o
evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
concomitenţi de risc.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare pacient:
• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de
bifosfonat.
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul
capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate
necorespunzător.
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină
şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau
inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Osporil. Pe durata
tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie
evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare
osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava
afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să
sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.
Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se
ameliorează şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe
şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel
de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva
luni de la inițierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după
încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului
cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
6
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,
şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o
fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă
au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost
raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate
avea potenţial letal (vezi pct. 4.8).
Se recomandă precauţie când acidul zoledronic este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a
cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un effect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei
severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia
înainte de a iniţia tratamentul cu acid zoledronic. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de
calciu şi vitamina D în mod adecvat.
Osporil conţine sodiu.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon a 5 ml, adică practic nu conţine
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice,
antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea
clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină
sau diuretice de ansă deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a
calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente
cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea
apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când bifosfonaţii cu
administrare intravenoasă sunt utilizaţi concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie la administrarea de acid zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a
observat creşterea incidenţei ONM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Acidul zoledronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil
trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acidul zoledronic este contraindicat
la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi
generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea
metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei
bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat
ităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic, trebuie luate măsuri
de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, pirexie, fatigabilitate, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu
edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea
reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie
atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstițială . Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate
sunt indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe
mg:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
8
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente:
Rare: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la
nivelul orbitei
Uveită
Foarte rare: Episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
la sincopă sau colaps circulator
Rare:
Bradicardie, aritmii cardiace (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Rare: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, apetit alimentar redus
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate tranzitorii(inclusiv
erupţii cutanate tranzitorii eritematoase şi
maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții
adverse specifice clasei bifosfonaților)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Rare: Sindrom Fanconi dobândit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Pirexie, sindrom pseudo-gripal (incluzând
fatigabilitate, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Rare:
Investigaţii diagnostice Artrită și edemanțiere a articulațiilor ca
simptom al reacției de fază acută
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală
ală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi legate
de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu (3,2%),
neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%).
Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală
pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi biofosfonaţi, precum şi utilizarea
concomitentă a unor medicamente nefrotoxice sau utilizarea unui timp de perfuzare mai scurt decât cel
recomandat. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii
de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze
unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). La mulți dintre aceşti
pacienţi li s-au administrat chimioterapie și corticosteroizi. Aceștia au prezentat semne de infecţie locală,
inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrialǎ
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul
osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la
pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3%
(51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat
în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la
10
interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a
ut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ pirexie, mialgie,
cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară
a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după perfuzarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi
folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic
în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe
piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul
raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri
între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii,
hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat
afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
alitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat
gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA08
11
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă
elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără
efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea,
mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor
osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o
mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor
tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat acidul zoledronic 4 mg cu placebo
în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic 4 mg a
redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per
pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului
de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care
s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai
mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în
lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice.
Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoare p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median 488 321 NA NA NA 640
12
până la MO
(zile)
Valoare p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoare p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Tabel 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 39 48 16 22 29 34
Valoare p 0,039 0,064 0,173
Timpul
median
până la MO
(zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoare p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoare p 0,012 0,066 0,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
13
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4
mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la
228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a
evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid zoledronic 4 mg sau
placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de
tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru placebo.
Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid
zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până
la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost
semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul
zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie la nivel osos
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Rata morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 -- NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
14
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii
(utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă
ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe
t însoţită de o tendinţă de scădere a scorului
utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este
caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie
indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între
1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior.
A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza
de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate
următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea
din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p:
Modificările medii ale scorurilor RED faţă de
valoarea iniţială
Timpul în studiu (săptămâni)
15
0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic
între cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de
răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai
cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost
similar în ceea ce priveşte tipul şi severitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate
cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat,
deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din
monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care
au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul
programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic
0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de
0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală
şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de
12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu
acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a
densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate
ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru
a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii
cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de
tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale
membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic,
comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a
fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de
41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente
la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior
la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8). Reacţiile
adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare
convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi
<1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
16
Tabelul 6: reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,
durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Pirexie, fatigabilitate
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe arele date farmacocinetice, care s-au dovedit
a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă
până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei
plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte
mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei
de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
17
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică
din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o
fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de 146 ore. După
administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a
acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale
renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce
cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-
ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă
şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a
concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a
observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu
insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este
biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale,
sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru
un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min
(insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37%
sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date
farmacocinetice limitate.
În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezintat o afinitate scăzută pentru celulele din
sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al
concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia
nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de
acid zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul
că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este
similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul
şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan a
fost de 0,6 mg/kg.
18
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la
câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată
la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la intervale
de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea
mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se
apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în
alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului
injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la
iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a
observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Citrat de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin
cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singur, pe o linie de
perfuzare separată.
Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, precum şi cu câteva tipuri de pungi de perfuzie şi diferite tipuri de
linii de perfuzare fabricate din clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (care conţin clorură de
sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu acidul zoledronic.
19
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă
soluţia nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. Soluţia
păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţinut într-un flacon din sticlă clasă hidrolitică tip I incoloră
(Ph.Eur.). Flaconul este închis cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu polimer fluorurat inert, sigilat
cu un capac din aluminiu acoperit cu capsă de culoare roşie.
Cutie care conţine 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras
conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Informaţii suplimentare privind manipularea Osporil, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor
reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine medicamentul neutilizat pe calea apei
menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5059/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg.
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (monohidrat) corespunzând la
acid zoledronic (anhidru) 0,8 mg.
Excipient cu efect cunoscut: citrat de sodiu
Fiecare flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,24 mmol (5,6 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră cu pH 6,0-6,5.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la
nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acidul zoledronic trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu experienţă în
administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienților tratați cu Osporil trebuie să li se furnizeze
prospectul și cardul pacientului.
2
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu neoplasme maligne în stadiu avansat, cu implicare
osoasă
Adulţi şi persoane vârstnice
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu neoplasme maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg
şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
Tratamentul HIT
Adulţi şi persoane vârstnice
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau
3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu acid zoledronic la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare
numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 μmol/l sau
>4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror
creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de inițierea tratamentului insuficienţă renală uşoară
până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi 60 ml/min,
este recomandată următoarea doză de acid zoledronic (vezi, de asemenea, pct. 4.4):
Clearance-ul inițial al creatininei (ml/min) Doza de acid zoledronic recomandată
*
>60 4,0 mg
50-60 3,5 mg*
40-49 3,3 mg*
30-39 3,0 mg*
3
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că
administrarea de doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca şi cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid
zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu acid zoledronic trebuie
reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu
au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml (vezi pct. 6.6)
trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de acid
zoledronic (vezi punctul „Doze” de mai sus şi pct. 4.4).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Osporil
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Pentru instrucţiuni privind diluarea Osporil înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat
extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză
5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.
Osporil concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu
sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie
intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Osporil.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
ledronic, în scopul asigurării că aceştia sunt
hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu acid zoledronic.Dacă apare hipocalcemie,
hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În
general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea
trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Pacienţilor cărora li se administrează acid zoledronic nu trebuie să li se administreze concomitent alte
medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele asociate ale
acestor substanţe nu sunt cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având
i cu acid zoledronic depăşeşte riscul
potenţial.
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în
vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Administrarea de acid zoledronic a fost asociată cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte
posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă,
administrarea repetată de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente
nefrotoxice. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un
interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a
funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după
administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi,
în cazul administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor
osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de acid zoledronic, pacienţilor trebuie să le fie determinată
creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale
unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de acid zoledronic trebuie
întreruptă. Administrarea de acid zoledronic trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la
aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu acid zoledronic trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi
cea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin
creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei
<30 ml/min), nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această
grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă
la pacienţii cărora li s-a administrat acid zolendronic.
La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea
tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate
urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o
evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori
concomitenţi de risc.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare pacient:
• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de
bifosfonat.
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul
capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi.
• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate
necorespunzător.
Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină
şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau
inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Osporil. Pe durata
tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie
evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare
osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava
afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să
sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.
Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.
Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se
ameliorează şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
rapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe
şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel
de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva
luni de la inițierea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după
încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului
cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.
6
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,
şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o
fractură femurală incompletă.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă
au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost
raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate
avea potenţial letal (vezi pct. 4.8).
Se recomandă precauţie când acidul zoledronic este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a
cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un effect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei
severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia
înainte de a iniţia tratamentul cu acid zoledronic. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de
calciu şi vitamina D în mod adecvat.
Osporil conţine sodiu.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon a 5 ml, adică practic nu conţine
sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice,
antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea
clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină
sau diuretice de ansă deoarece aceste substanţe active pot avea efect aditiv, determinând o scădere a
calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente
cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea
apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când bifosfonaţii cu
administrare intravenoasă sunt utilizaţi concomitent cu talidomidă.
Se recomandă precauţie la administrarea de acid zoledronic cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a
observat creşterea incidenţei ONM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.
7
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu
este cunoscut. Acidul zoledronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil
trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acidul zoledronic este contraindicat
la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi
generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea
metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei
bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat
ităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de acid zoledronic, trebuie luate măsuri
de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază
acută, cu simptome incluzând dureri osoase, pirexie, fatigabilitate, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu
edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea
reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie
atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstițială . Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate
sunt indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe
mg:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente
(1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
8
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente:
Foarte rare: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente:
Rare: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la
nivelul orbitei
Uveită
Foarte rare: Episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
la sincopă sau colaps circulator
Rare:
Bradicardie, aritmii cardiace (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Rare: Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, apetit alimentar redus
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate tranzitorii(inclusiv
erupţii cutanate tranzitorii eritematoase şi
maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar
Foarte rare: Osteonecroza canalului auditiv extern (reacții
adverse specifice clasei bifosfonaților)
9
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Rare: Sindrom Fanconi dobândit
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Pirexie, sindrom pseudo-gripal (incluzând
fatigabilitate, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Rare:
Investigaţii diagnostice Artrită și edemanțiere a articulațiilor ca
simptom al reacției de fază acută
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală
ală. Într-o analiză globală a datelor de
siguranţă din studiile cu acid zoledronic pentru prevenirea evenimentelor osoase la pacienţii cu tumori
maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, incidenţa reacţiilor adverse renale susceptibile a fi legate
de administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse), a fost următoarea: mielom multiplu (3,2%),
neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%).
Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale sunt: deshidratarea, insuficienţa renală
pre-existentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi biofosfonaţi, precum şi utilizarea
concomitentă a unor medicamente nefrotoxice sau utilizarea unui timp de perfuzare mai scurt decât cel
recomandat. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii
de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau după administrarea unei doze
unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). La mulți dintre aceşti
pacienţi li s-au administrat chimioterapie și corticosteroizi. Aceștia au prezentat semne de infecţie locală,
inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau
alte tipuri de chirurgie dentară.
Fibrilaţie atrialǎ
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul
osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la
pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii la care s-a
administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3%
(51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat
în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la
10
interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a
ut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ pirexie, mialgie,
cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară
a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după perfuzarea de acid zoledronic, iar reacţia este descrisă şi
folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă
rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
Reacţii adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea acidului zoledronic
în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe
piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul
raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri
între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii,
hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai
mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat
afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor plasmatice ale
alitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat
gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA08
11
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă
elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără
efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea,
mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor
osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o
mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor
tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
Primul studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat acidul zoledronic 4 mg cu placebo
în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic 4 mg a
redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per
pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului
de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care
s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai
mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în
lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice.
Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul
de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat
timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică.
Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de
tratament cu acid zoledronic 4 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele
privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 38 49 17 25 26 33
Valoare p 0,028 0,052 0,119
Timpul
median 488 321 NA NA NA 640
12
până la MO
(zile)
Valoare p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoare p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
Tabel 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 257 250 257 250 257 250
Procentul
pacienţilor
cu MO (%) 39 48 16 22 29 34
Valoare p 0,039 0,064 0,173
Timpul
median
până la MO
(zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoare p 0,009 0,020 0,079
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoare p 0,012 0,066 0,099
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple**
(%) 30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoare p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA - Neatins
NApl - Neaplicabil
13
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic 4
mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu)
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare
osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la
228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a
evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO),
calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi
anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid zoledronic 4 mg sau
placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de
tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru placebo.
Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid
zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până
la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost
semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul
zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.
Orice MO (+HIT)
Fracturi* Radioterapie la nivel osos
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median până
la MO (zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Rata morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 -- NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
14
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii
(utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă
ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe
t însoţită de o tendinţă de scădere a scorului
utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative
statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu placebo) sunt marcate
(*p<0,05)
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este
caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie
indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între
1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior.
A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4 pentru doza
de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au fost observate
următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea
din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru
pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p:
Modificările medii ale scorurilor RED faţă de
valoarea iniţială
Timpul în studiu (săptămâni)
15
0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic
între cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid
zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg. Procentul de
răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai
cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost
similar în ceea ce priveşte tipul şi severitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi
cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate
cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat,
deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din
monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care
au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul
programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic
0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta
cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de
0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a studiului pentru a evalua siguranţa generală
şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe perioada de
12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu
acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a
densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate
ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru
a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii
cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de
tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale
membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic,
comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a
fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de
41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente
la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate anterior
la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8). Reacţiile
adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare
convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi
<1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
16
Tabelul 6: reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,
durere musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Pirexie, fatigabilitate
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe arele date farmacocinetice, care s-au dovedit
a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă
până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei
plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii plasmatice foarte
mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei
de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
17
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică
din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o
fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
1/2γ de 146 ore. După
administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a
acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale
renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce
cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-
ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă
şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a
concentraţiei plasmatice acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a
observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu
insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este
biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale,
sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru
un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min
(insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37%
sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date
farmacocinetice limitate.
În cadrul unui studiu in vitro, acidul zoledronic a prezintat o afinitate scăzută pentru celulele din
sângele uman, cu un raport mediu al concentraţiei sânge-plasmă de 0,59 într-un interval al
concentraţiei de 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracţia
nelegată variind între 60% la administrarea a 2 ng/ml până la 77% la administrarea a 2000 ng/ml de
acid zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul
că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este
similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul
şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan a
fost de 0,6 mg/kg.
18
Toxicitate subcronică şi cronică
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la
câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea subcutanată
la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la intervale
de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea
mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se
apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în
alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului
injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la
iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan, s-a
observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Citrat de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Osporil 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin
cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singur, pe o linie de
perfuzare separată.
Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, precum şi cu câteva tipuri de pungi de perfuzie şi diferite tipuri de
linii de perfuzare fabricate din clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (care conţin clorură de
sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu acidul zoledronic.
19
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluare: din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat. Dacă
soluţia nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. Soluţia
păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţinut într-un flacon din sticlă clasă hidrolitică tip I incoloră
(Ph.Eur.). Flaconul este închis cu dop din cauciuc bromobutilic acoperit cu polimer fluorurat inert, sigilat
cu un capac din aluminiu acoperit cu capsă de culoare roşie.
Cutie care conţine 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras
conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu (soluţie de
clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Informaţii suplimentare privind manipularea Osporil, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor
reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru utilizare unică.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine medicamentul neutilizat pe calea apei
menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,
Ungaria
20
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5059/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
