SALAZIDIN GR 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SALAZIDIN GR 500 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat gastrorezistent conţine sulfasalazină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Salazidin GR 500 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-
portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Salazidin GR 500 mg este indicat pentru:
a) tratarea şi prevenirea recidivelor de colite ulcerative; tratamentul bolii Crohn active.
b) tratamentul artritei reumatoide care nu răspunde la tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă administrarea comprimatelor gastrorezistente la pacienţii cu toleranță gastrică diminuată.
Tratamentul se individualizează dependent de severitatea afecţiunii, toleranţa şi răspunsul pacientului.
a) Colita ulcerativă
Adulţi
Atacuri severe şi moderate: 2 - 4 comprimate gastrorezistente de Salazidin GR 500 mg, de 4 ori pe zi (pot fi
administrate în asociere cu steroizi). Intervalul perioadei nocturne dintre doze nu trebuie să depăşească 8 ore.
Atacuri uşoare: 2 comprimate gastrorezistente de 4 ori pe zi, asociate sau nu cu steroizi.
Terapie de întreţinere: doza poate fi redusă treptat până la 4 comprimate gastrorezistente pe zi, pe o perioadă
nedeterminată. Întreruperea totală a tratamentului poate fi asociată cu un risc crescut de până la 4 ori al
recidivei chiar şi la câţiva ani de la atacul sever.
2
Copii
Doza este redusă proporţional cu greutatea corpului.
Atacuri acute sau recidive: 40- 60 mg/kg pe zi;
Doza de menţinere: 20 – 30 mg/kg pe zi.
b) Boala Crohn
În boala Crohn activă Salazidin GR 500 mg se va administra la fel ca în atacurile colitei ulcerative.
c) Artrita reumatoidă
Întrucât pacienţii cu artrită reumatoidă, ca şi cei trataţi o perioadă îndelungată cu AINS pot avea sensibilitate
gastrică se recomandă utilizarea de comprimate gastrorezistente de Salazidin GR 500 mg după următoarea
schemă:
Tratamentul trebuie început cu un comprimat gastrorezistent pe zi, mărind apoi doza cu câte un comprimat
pe zi în fiecare săptămână, până la doza de un comprimat gastrorezistent de patru ori pe zi (sau în 2-3 prize),
în funcţie de toleranţa şi răspunsul fiecăruia.
Efectul apare lent, iar un efect semnificativ apare după 6 săptămâni de tratament. Reducerea valorilor
proteinei C reactive şi a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) însoţesc de regulă îmbunătăţirea
mobilităţii articulare.
Tratamentul cu Salazidin GR 500 mg poate fi asociat cu antiinflamatoare nesteroidiene de tipul aspirinei,
ibuprofenului, piroxicamului, ketoprofenului, naproxenului, coxibe etc.
Vârstnici: nu sunt necesare precauţii speciale.
4.3 Contraindicaţii
Sulfasalazina este contraindicată la:
- Pacienţii cu hipersensibilitate la sulfasalazină şi/sau alte ingrediente din compoziţia
medicamentului, la sulfonamide sau la salicilaţi;
- Copii cu vârsta mai mică de 2 ani.
- Pacienţii care prezintă porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pot apărea efecte hematologice şi hepatice pe parcursul tratamentului. Analiza pe fiecare serie a globulelor
albe, roşii şi a plachetelor sanguine (formula leucocitară, hematocrit, trombocite) ar trebui să se realizeze
periodic, la începutul tratamentului şi ulterior cel puţin în primele trei luni de tratament.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul dacă au dureri în gât, febră, stare generală proastă,
paloare, purpură, sau boli nespecifice, neaşteptate. Tratamentul va fi întrerupt dacă există suspiciuni sau
rezultate de laborator care indică o posibilă discrazie sanguină.
Teste ale funcţiei hepatice trebuie realizate lunar, cel puţin în primele trei luni de tratament. Pacienţii cu boli
hepatice trebuie trataţi cu atenţie sporită. După primele trei luni, monitorizarea trebuie efectuată conform
indicaţiei clinice.
Funcţia rinichilor trebuie verificată de asemenea la începutul tratamentului şi la intervale regulate în timpul
tratamentului.
Sulfasalazina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu alergie severă sau astm bronşic.
Deoarece sulfasalazina poate determina o anemie hemolitică, ar trebui să fie utilizată cu atenţie la pacienţii
cu deficienţă de G-6-PD.
Modificările tabloului hematologic (ex. macrocitoză şi pancitopenie) datorate deficienţei de acid folic pot fi
normalizate prin administrarea de acid folic sau acid folinic (leucovorină).
3
Având în vedere faptul că sulfasalazina poate să determine cristalurie şi litiază la nivelul rinichilor, se
recomandă administrarea unei cantităţi adecvate de lichide pe perioada tratamentului.
La bărbaţii trataţi cu sulfasalazină pot să apară oligospermie şi infertilitate. La întreruperea tratamentului
aceste reacţii sunt însă reversibile după o perioadă de 2 – 3 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a sulfasalazinei cu digoxină şi folat poate conduce la reducerea absorbţiei
acestora (valori serice subterapeutice).
Un aport suficient de lichide şi evitarea acidifierii urinei (ca în terapia concomitentă cu metenamină) poate
minimaliza cristaluria şi formarea de calculi.
Sulfonamidele au anumite similarităţi chimice cu unele medicamente hipoglicemiante. Ca urmare poate
apărea hipoglicemia la pacienţii trataţi cu sulfonamide. De aceea, pacienţii trataţi cu sulfasalazină şi
medicamente hipoglicemiante trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Datorită inhibării de către sulfasalazină a tiopurin metiltransferazei (TPMT), s-a raportat apariţia supresiei
medulare şi leucopenie atunci când tiopurin-6-mercaptopurina sau medicamentul corespunzător, azatioprina
şi sulfasalazina au fost administrate concomitent pe cale orală;
Administrarea concomitentă de sulfasalazină şi metotrexat în cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă nu a
afectat disponbilitatea farmacocinetică a celor două medicamente. S-a raportat însă o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse de natură gastrointestinală, în special greaţă, în cazul administrării concomitente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri nu au relevat nicio dovada de afectare a fătului. Datele
publicate cu privire la utilizarea sulfasalazinei la femeile gravide nu au evidenţiat riscuri de teratogenitate.
Sulfasalazina administrată oral inhibă absorbţia şi metabolizarea acidului folic şi poate cauza deficit de acid
folic. Deoarece posibilitatea de afectarea a fătului nu poate fi complet exclusă, sulfasalazina ar trebui să fie
utilizată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Sulfasalazina şi sulfapiridina se găsesc în concentraţii scăzute în laptele matern. Precauţii sunt necesare în
special în cazul în care sunt alăptaţi nou-născuţii prematur sau cei cu deficit de G-6-PD.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Salazidin GR 500 mg nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Aproximativ 75 % dintre reacţiile adverse apar în primele trei luni de la iniţierea terapiei şi peste 90 % dintre
acestea apar în primele 6 luni. Unele reacţii adverse sunt dependente de doză şi simptomele pot fi adeseori
uşurate prin reducerea dozei.
General
Sulfasalazina este metabolizată de către flora bacteriană intestinală la sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic
(mesalazină), astfel încât cele mai multe reacţii adverse raportate au fost cele atribuite acestora, în special
sulfapiridinei. Pacienţii acetilatori lenţi, sunt mult mai susceptibili la reacţiile adverse datorate
sulfapiridinei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite sunt greaţă, cefalee, erupţii cutanate, diminuarea
apetitului alimentar şi creşterea temperaturii.
Specific
4
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice efectuate cu sulfasalazină sunt prezentate mai jos în
funcție de sisteme şi organe şi de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (1/100 la <1/10); mai puţin
frecvente (1/1000 la <1/100). În cazul în care o reacţie adversă a fost observat la frecvenţe diferite, în
studiile clinice, aceasta a fost repartizată la cea mai mare frecvenţă la care a fost raportată.
Reacţii suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piață sunt incluse în lista de mai jos ca fiind
cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie
Mai puţin frecvente: trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică, anemie cu corpi Heinz,
hipoprotrombinemie, limfadenopatie, macrocitoză, anemie megaloblastică, methemoglobinemie,
neutropenie, pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: anafilaxie, poliarterită nodoasă, boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: pierderea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: insomnie
Mai puţin frecvente: depresie
Cu frecvenţă necunoscută: halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări de gust
Mai puţin frecvente: convulsii
Cu frecvenţă necunoscută: meningita aseptică, ataxie, encefalopatie, neuropatie periferică, tulburări de miros
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări oculare
Frecvente: infecţii conjunctivale şi sclerale
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: miocardită alergică, cianoză, pericardită
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvent: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvent: tuse
Mai puţin frecvent: dispnee
Cu frecvenţă necunoscută: alveolita fibrozantă, infiltrare eozinofilică, boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
5
Foarte frecvente: disconfort gastric, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, diaree, vărsături, stomatită
Cu frecvenţă necunoscută: agravarea colitei ulcerative, pancreatită, parotidită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă hepatică, hepatită fulminantă, hepatită
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Mai puţin frecvente: alopecie, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, erupţie cutanată
medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), pustulodermie toxică, eritem, exantem,
dermatita exfoliativă, edem periorbital, lichen plan, fotosensibilitate
Tuburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvent: artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos sistemic
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvent: proteinurie
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, cristalurie, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: oligospermie reversibilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvent: febră
Mai puţin frecvent: edem facial
Cu frecvenţă necunoscută: modificări de culoare în galben a pielii şi a lichidelor organismului
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvent: creşterea enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: inducerea de autoanticorpi.
4.9 Supradozaj
Sulfasalazina are o toxicitate acută scăzută în urma administrării orale, cu excepţia cazurilor de
hipersensibilizare. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare intestinale, acid aminosalicilic şi agenţi similari, codul ATC:
A07EC01.
Aproximativ 90 % dintr-o doză de sulfasalzină ajunge până la nivelul colonului, unde bacteriile descompun
sulfasalazina în sulfapiridină şi mesalazină (metaboliţi activi). Sulfasalazina netransformată este, de
asemenea, activă pe o varietate de simptome. Cea mai mare parte din sulfapiridină este absorbită, hidroxilată
sau glucuronidată. În urină apare un amestec de sulfapiridină netransformată şi respectiv metabolizată. O
parte din mesalazină este acetilată în pereţii colonului. Sulfasalazina nemetabolizată este excretată sub formă
nemodificată prin bilă şi urină.
Per ansamblu, sulfasalazina şi metaboliţii săi exercită efecte imunomodulatorii, antibacteriene, efecte asupra
cascadei acidului arahidonic şi alterarea activitãţii anumitor enzime. Rezultatul clinic este o reducere a
activităţii inflamatorii de la nivelul intestinului. În artrita reumatoidă, efectul de modificare a bolii este
6
evident după 1-3 luni de tratament, cu scăderea valorii proteinei C reactive şi a altori indicatori ai proceselor
inflamatorii. Mesalazina nu se consideră a fi responsabilă pentru acest efect.
Studiile radiografice arată o reducere marcantă a progresiei bolii, în comparaţie cu placebo sau cu utilizarea
de hidroxiclorochină pe o perioadă mai mare de 2 ani. După întreruperea tratamentului, beneficiile
terapeutice ale sulfasalazinei par a fi menţinute.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile efectuate asupra comprimatelor gastrorezistente conţinând sulfasalazină nu arată o diferenţă
semnificativă statistic în parametrii de bază, comparativ cu o doză echivalentă de sulfasalazină sub formă de
pulbere. Valorile plasmatice ale sulfapiridinei peste 50 µg/ml sunt asociate cu un risc substanţial de efecte
adverse.
Pentru sulfasalazina administrată ca o doză orală unică de 3 g, valorile serice terapeutice au apărut la 3-5 ore,
T ½ fiind de 5,7 ± 0,7 ore, iar timpul de latenţă 1,5 ore. Pe durata tratamentului de întreţinere, clearance-ul
renal al sulfasalazinei a fost de 7,3 ± 1,7 ml/min, pentru sulfapiridinã 9,9 ± 1,9, iar pentru acetil-mesalazină
100 ± 20 ml/min. Sulfapiridina liberă apare în plasmă la 4,3 ore după o doză unică şi are un timp de
înjumătăţire al concentraţiei de 2,7 ore.
Referitor la mesalazină, în urină a fost evidenţiată doar acetil-mesalazina (nu şi mesalazina liberă), acetilarea
realizându-se probabil în mucoasa colonului. După administrarea a 3 g de sulfasalazină, timpul de latenţă a
fost de 6,1 ± 2,3 ore, iar valorile plasmatice de mesalazină totală s-au menţinut sub 2 µg/ml, timpul de
înjumătăţire plasmatic fiind de 6,0 ± 3,1 ore.
Clearance-ul renal a fost constant (de 125 ml/min), corespunzând ratei de filtrare glomerulară.
În ceea ce priveşte administrarea sulfasalazinei în tratamentul artritei reumatoide, nu există date care să
sugereze o farmacocinetică diferită de cea prezentată mai sus.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de carcinogeneză efectuate timp de 2 ani pe şobolani şi şoareci, s-a evidenţiat un caracter
carcinogen al sulfasalazinei. La şobolani s-a evidenţiat o uşoară creştere a incidenţei papiloamelor cu celule
de tranziţie în vezica urinară şi rinichi. S-a considerat că tumorile ar fi fost induse mai degrabă mecanic de
calculii formaţi în urină, decât printr-un mecanism direct genotoxic. În studiile realizate pe şoareci s-a
evidenţiat o creştere semnificativă a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare. Mecanismul de
inducere a neoplaziei hepatocelulare a fost investigat şi atribuit efectelor specifice de specie, irelevante prin
urmare la om.
Sulfasalazina nu a prezentat caracter mutagen în testul Ames sau în testul efectuat pe limfoame celulare la
şoareci. Nu s-a observat inducerea de schimb genetic între cromatide surori sau aberaţii cromozomiale în
culturile de celule ovariene provenite de la hamsteri. De asemenea, testul in vivo de aberaţii cromozomiale la
nivelul măduvei osoase la şoareci a fost negativ. Totuşi, sulfasalazina a manifestat răspunsuri mutagene
pozitive sau echivoce în testele cu micronuclei la şoareci şi şobolani.
Pe baza informaţiilor din studiile preclinice, se consideră că sulfasalazina nu prezintă nici un risc
carcinogenic la om. În studiile epidemiologice umane, sulfasalazina nu a fost asociată cu dezvoltarea
neoplasmului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Polividonă K 30
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
7
Film
Acryl-eze Yellow 93O22225, care conţine:
Copolimer de acid metacrilic tip C
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fier (E172)
Citrat de trietil (E1505)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 250 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. AC Helcor Pharma S.R.L
Str. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare,
Jud. Maramureş, România
Tel.: 0362401206
Fax.: 0362401207
e-mail: office@achelcor.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5042/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2012
8
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SALAZIDIN GR 500 mg comprimate gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat gastrorezistent conţine sulfasalazină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat gastrorezistent.
Salazidin GR 500 mg se prezintă sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-
portocalie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Salazidin GR 500 mg este indicat pentru:
a) tratarea şi prevenirea recidivelor de colite ulcerative; tratamentul bolii Crohn active.
b) tratamentul artritei reumatoide care nu răspunde la tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
4.2 Doze şi mod de administrare
Se recomandă administrarea comprimatelor gastrorezistente la pacienţii cu toleranță gastrică diminuată.
Tratamentul se individualizează dependent de severitatea afecţiunii, toleranţa şi răspunsul pacientului.
a) Colita ulcerativă
Adulţi
Atacuri severe şi moderate: 2 - 4 comprimate gastrorezistente de Salazidin GR 500 mg, de 4 ori pe zi (pot fi
administrate în asociere cu steroizi). Intervalul perioadei nocturne dintre doze nu trebuie să depăşească 8 ore.
Atacuri uşoare: 2 comprimate gastrorezistente de 4 ori pe zi, asociate sau nu cu steroizi.
Terapie de întreţinere: doza poate fi redusă treptat până la 4 comprimate gastrorezistente pe zi, pe o perioadă
nedeterminată. Întreruperea totală a tratamentului poate fi asociată cu un risc crescut de până la 4 ori al
recidivei chiar şi la câţiva ani de la atacul sever.
2
Copii
Doza este redusă proporţional cu greutatea corpului.
Atacuri acute sau recidive: 40- 60 mg/kg pe zi;
Doza de menţinere: 20 – 30 mg/kg pe zi.
b) Boala Crohn
În boala Crohn activă Salazidin GR 500 mg se va administra la fel ca în atacurile colitei ulcerative.
c) Artrita reumatoidă
Întrucât pacienţii cu artrită reumatoidă, ca şi cei trataţi o perioadă îndelungată cu AINS pot avea sensibilitate
gastrică se recomandă utilizarea de comprimate gastrorezistente de Salazidin GR 500 mg după următoarea
schemă:
Tratamentul trebuie început cu un comprimat gastrorezistent pe zi, mărind apoi doza cu câte un comprimat
pe zi în fiecare săptămână, până la doza de un comprimat gastrorezistent de patru ori pe zi (sau în 2-3 prize),
în funcţie de toleranţa şi răspunsul fiecăruia.
Efectul apare lent, iar un efect semnificativ apare după 6 săptămâni de tratament. Reducerea valorilor
proteinei C reactive şi a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) însoţesc de regulă îmbunătăţirea
mobilităţii articulare.
Tratamentul cu Salazidin GR 500 mg poate fi asociat cu antiinflamatoare nesteroidiene de tipul aspirinei,
ibuprofenului, piroxicamului, ketoprofenului, naproxenului, coxibe etc.
Vârstnici: nu sunt necesare precauţii speciale.
4.3 Contraindicaţii
Sulfasalazina este contraindicată la:
- Pacienţii cu hipersensibilitate la sulfasalazină şi/sau alte ingrediente din compoziţia
medicamentului, la sulfonamide sau la salicilaţi;
- Copii cu vârsta mai mică de 2 ani.
- Pacienţii care prezintă porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pot apărea efecte hematologice şi hepatice pe parcursul tratamentului. Analiza pe fiecare serie a globulelor
albe, roşii şi a plachetelor sanguine (formula leucocitară, hematocrit, trombocite) ar trebui să se realizeze
periodic, la începutul tratamentului şi ulterior cel puţin în primele trei luni de tratament.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să anunţe imediat medicul dacă au dureri în gât, febră, stare generală proastă,
paloare, purpură, sau boli nespecifice, neaşteptate. Tratamentul va fi întrerupt dacă există suspiciuni sau
rezultate de laborator care indică o posibilă discrazie sanguină.
Teste ale funcţiei hepatice trebuie realizate lunar, cel puţin în primele trei luni de tratament. Pacienţii cu boli
hepatice trebuie trataţi cu atenţie sporită. După primele trei luni, monitorizarea trebuie efectuată conform
indicaţiei clinice.
Funcţia rinichilor trebuie verificată de asemenea la începutul tratamentului şi la intervale regulate în timpul
tratamentului.
Sulfasalazina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu alergie severă sau astm bronşic.
Deoarece sulfasalazina poate determina o anemie hemolitică, ar trebui să fie utilizată cu atenţie la pacienţii
cu deficienţă de G-6-PD.
Modificările tabloului hematologic (ex. macrocitoză şi pancitopenie) datorate deficienţei de acid folic pot fi
normalizate prin administrarea de acid folic sau acid folinic (leucovorină).
3
Având în vedere faptul că sulfasalazina poate să determine cristalurie şi litiază la nivelul rinichilor, se
recomandă administrarea unei cantităţi adecvate de lichide pe perioada tratamentului.
La bărbaţii trataţi cu sulfasalazină pot să apară oligospermie şi infertilitate. La întreruperea tratamentului
aceste reacţii sunt însă reversibile după o perioadă de 2 – 3 luni.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a sulfasalazinei cu digoxină şi folat poate conduce la reducerea absorbţiei
acestora (valori serice subterapeutice).
Un aport suficient de lichide şi evitarea acidifierii urinei (ca în terapia concomitentă cu metenamină) poate
minimaliza cristaluria şi formarea de calculi.
Sulfonamidele au anumite similarităţi chimice cu unele medicamente hipoglicemiante. Ca urmare poate
apărea hipoglicemia la pacienţii trataţi cu sulfonamide. De aceea, pacienţii trataţi cu sulfasalazină şi
medicamente hipoglicemiante trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Datorită inhibării de către sulfasalazină a tiopurin metiltransferazei (TPMT), s-a raportat apariţia supresiei
medulare şi leucopenie atunci când tiopurin-6-mercaptopurina sau medicamentul corespunzător, azatioprina
şi sulfasalazina au fost administrate concomitent pe cale orală;
Administrarea concomitentă de sulfasalazină şi metotrexat în cazul pacienţilor cu artrită reumatoidă nu a
afectat disponbilitatea farmacocinetică a celor două medicamente. S-a raportat însă o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse de natură gastrointestinală, în special greaţă, în cazul administrării concomitente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Studiile de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri nu au relevat nicio dovada de afectare a fătului. Datele
publicate cu privire la utilizarea sulfasalazinei la femeile gravide nu au evidenţiat riscuri de teratogenitate.
Sulfasalazina administrată oral inhibă absorbţia şi metabolizarea acidului folic şi poate cauza deficit de acid
folic. Deoarece posibilitatea de afectarea a fătului nu poate fi complet exclusă, sulfasalazina ar trebui să fie
utilizată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar şi după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Sulfasalazina şi sulfapiridina se găsesc în concentraţii scăzute în laptele matern. Precauţii sunt necesare în
special în cazul în care sunt alăptaţi nou-născuţii prematur sau cei cu deficit de G-6-PD.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Salazidin GR 500 mg nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Aproximativ 75 % dintre reacţiile adverse apar în primele trei luni de la iniţierea terapiei şi peste 90 % dintre
acestea apar în primele 6 luni. Unele reacţii adverse sunt dependente de doză şi simptomele pot fi adeseori
uşurate prin reducerea dozei.
General
Sulfasalazina este metabolizată de către flora bacteriană intestinală la sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic
(mesalazină), astfel încât cele mai multe reacţii adverse raportate au fost cele atribuite acestora, în special
sulfapiridinei. Pacienţii acetilatori lenţi, sunt mult mai susceptibili la reacţiile adverse datorate
sulfapiridinei. Cele mai frecvente reacţii adverse întâlnite sunt greaţă, cefalee, erupţii cutanate, diminuarea
apetitului alimentar şi creşterea temperaturii.
Specific
4
Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice efectuate cu sulfasalazină sunt prezentate mai jos în
funcție de sisteme şi organe şi de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (1/100 la <1/10); mai puţin
frecvente (1/1000 la <1/100). În cazul în care o reacţie adversă a fost observat la frecvenţe diferite, în
studiile clinice, aceasta a fost repartizată la cea mai mare frecvenţă la care a fost raportată.
Reacţii suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piață sunt incluse în lista de mai jos ca fiind
cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Au fost raportate următoarele reacţii adverse:
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: colită pseudomembranoasă
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: leucopenie
Mai puţin frecvente: trombocitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică, anemie cu corpi Heinz,
hipoprotrombinemie, limfadenopatie, macrocitoză, anemie megaloblastică, methemoglobinemie,
neutropenie, pancitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: anafilaxie, poliarterită nodoasă, boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută: pierderea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: insomnie
Mai puţin frecvente: depresie
Cu frecvenţă necunoscută: halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, tulburări de gust
Mai puţin frecvente: convulsii
Cu frecvenţă necunoscută: meningita aseptică, ataxie, encefalopatie, neuropatie periferică, tulburări de miros
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: vertij
Tulburări oculare
Frecvente: infecţii conjunctivale şi sclerale
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: miocardită alergică, cianoză, pericardită
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvent: vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvent: tuse
Mai puţin frecvent: dispnee
Cu frecvenţă necunoscută: alveolita fibrozantă, infiltrare eozinofilică, boală pulmonară interstiţială
Tulburări gastro-intestinale
5
Foarte frecvente: disconfort gastric, greaţă
Frecvente: dureri abdominale, diaree, vărsături, stomatită
Cu frecvenţă necunoscută: agravarea colitei ulcerative, pancreatită, parotidită
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă hepatică, hepatită fulminantă, hepatită
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit
Mai puţin frecvente: alopecie, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, erupţie cutanată
medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), pustulodermie toxică, eritem, exantem,
dermatita exfoliativă, edem periorbital, lichen plan, fotosensibilitate
Tuburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvent: artralgie
Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos sistemic
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvent: proteinurie
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, cristalurie, hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: oligospermie reversibilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvent: febră
Mai puţin frecvent: edem facial
Cu frecvenţă necunoscută: modificări de culoare în galben a pielii şi a lichidelor organismului
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvent: creşterea enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: inducerea de autoanticorpi.
4.9 Supradozaj
Sulfasalazina are o toxicitate acută scăzută în urma administrării orale, cu excepţia cazurilor de
hipersensibilizare. Nu există antidot specific şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare intestinale, acid aminosalicilic şi agenţi similari, codul ATC:
A07EC01.
Aproximativ 90 % dintr-o doză de sulfasalzină ajunge până la nivelul colonului, unde bacteriile descompun
sulfasalazina în sulfapiridină şi mesalazină (metaboliţi activi). Sulfasalazina netransformată este, de
asemenea, activă pe o varietate de simptome. Cea mai mare parte din sulfapiridină este absorbită, hidroxilată
sau glucuronidată. În urină apare un amestec de sulfapiridină netransformată şi respectiv metabolizată. O
parte din mesalazină este acetilată în pereţii colonului. Sulfasalazina nemetabolizată este excretată sub formă
nemodificată prin bilă şi urină.
Per ansamblu, sulfasalazina şi metaboliţii săi exercită efecte imunomodulatorii, antibacteriene, efecte asupra
cascadei acidului arahidonic şi alterarea activitãţii anumitor enzime. Rezultatul clinic este o reducere a
activităţii inflamatorii de la nivelul intestinului. În artrita reumatoidă, efectul de modificare a bolii este
6
evident după 1-3 luni de tratament, cu scăderea valorii proteinei C reactive şi a altori indicatori ai proceselor
inflamatorii. Mesalazina nu se consideră a fi responsabilă pentru acest efect.
Studiile radiografice arată o reducere marcantă a progresiei bolii, în comparaţie cu placebo sau cu utilizarea
de hidroxiclorochină pe o perioadă mai mare de 2 ani. După întreruperea tratamentului, beneficiile
terapeutice ale sulfasalazinei par a fi menţinute.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Studiile efectuate asupra comprimatelor gastrorezistente conţinând sulfasalazină nu arată o diferenţă
semnificativă statistic în parametrii de bază, comparativ cu o doză echivalentă de sulfasalazină sub formă de
pulbere. Valorile plasmatice ale sulfapiridinei peste 50 µg/ml sunt asociate cu un risc substanţial de efecte
adverse.
Pentru sulfasalazina administrată ca o doză orală unică de 3 g, valorile serice terapeutice au apărut la 3-5 ore,
T ½ fiind de 5,7 ± 0,7 ore, iar timpul de latenţă 1,5 ore. Pe durata tratamentului de întreţinere, clearance-ul
renal al sulfasalazinei a fost de 7,3 ± 1,7 ml/min, pentru sulfapiridinã 9,9 ± 1,9, iar pentru acetil-mesalazină
100 ± 20 ml/min. Sulfapiridina liberă apare în plasmă la 4,3 ore după o doză unică şi are un timp de
înjumătăţire al concentraţiei de 2,7 ore.
Referitor la mesalazină, în urină a fost evidenţiată doar acetil-mesalazina (nu şi mesalazina liberă), acetilarea
realizându-se probabil în mucoasa colonului. După administrarea a 3 g de sulfasalazină, timpul de latenţă a
fost de 6,1 ± 2,3 ore, iar valorile plasmatice de mesalazină totală s-au menţinut sub 2 µg/ml, timpul de
înjumătăţire plasmatic fiind de 6,0 ± 3,1 ore.
Clearance-ul renal a fost constant (de 125 ml/min), corespunzând ratei de filtrare glomerulară.
În ceea ce priveşte administrarea sulfasalazinei în tratamentul artritei reumatoide, nu există date care să
sugereze o farmacocinetică diferită de cea prezentată mai sus.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de carcinogeneză efectuate timp de 2 ani pe şobolani şi şoareci, s-a evidenţiat un caracter
carcinogen al sulfasalazinei. La şobolani s-a evidenţiat o uşoară creştere a incidenţei papiloamelor cu celule
de tranziţie în vezica urinară şi rinichi. S-a considerat că tumorile ar fi fost induse mai degrabă mecanic de
calculii formaţi în urină, decât printr-un mecanism direct genotoxic. În studiile realizate pe şoareci s-a
evidenţiat o creştere semnificativă a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare. Mecanismul de
inducere a neoplaziei hepatocelulare a fost investigat şi atribuit efectelor specifice de specie, irelevante prin
urmare la om.
Sulfasalazina nu a prezentat caracter mutagen în testul Ames sau în testul efectuat pe limfoame celulare la
şoareci. Nu s-a observat inducerea de schimb genetic între cromatide surori sau aberaţii cromozomiale în
culturile de celule ovariene provenite de la hamsteri. De asemenea, testul in vivo de aberaţii cromozomiale la
nivelul măduvei osoase la şoareci a fost negativ. Totuşi, sulfasalazina a manifestat răspunsuri mutagene
pozitive sau echivoce în testele cu micronuclei la şoareci şi şobolani.
Pe baza informaţiilor din studiile preclinice, se consideră că sulfasalazina nu prezintă nici un risc
carcinogenic la om. În studiile epidemiologice umane, sulfasalazina nu a fost asociată cu dezvoltarea
neoplasmului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb
Amidon pregelatinizat
Polividonă K 30
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
7
Film
Acryl-eze Yellow 93O22225, care conţine:
Copolimer de acid metacrilic tip C
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fier (E172)
Citrat de trietil (E1505)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Hidrogenocarbonat de sodiu
Laurilsulfat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 250 C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate gastrorezistente
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate gastrorezistente.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. AC Helcor Pharma S.R.L
Str. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare,
Jud. Maramureş, România
Tel.: 0362401206
Fax.: 0362401207
e-mail: office@achelcor.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5042/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2012
8
