ACID ZOLEDRONIC FRESENIUS KABI 4 mg/5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de
monohidrat).
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (sub formă de monohidrat) 0,8
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie
la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu
experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
2
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie
luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu
creatininemia >400 μmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl
au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care înainte de începerea tratamentului prezintă insuficienţă renală
uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi
60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi, de asemenea,
pct. 4.4):
Clearanace-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Acid zoledronic Fresenius Kabi
recomandată*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg* acid zoledronic
40–49 3,3 mg* acid zoledronic
30–39 3,0 mg* acid zoledronic
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg·oră/l) (Cl
cr=75 ml/min). Se anticipează
faptul ca la pacienţii cu insuficienţă renală administrarea dozelor reduse va realiza aceeaşi ASC ca cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
acid zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic
Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1 și 5.2, dar nu se poate
face nicio recomandare privind doza.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat ulterior în
100 ml (vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum
20 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct.„Doze” de mai sus şi pct. 4.4).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Fresenius Kabi
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu
durata de cel puţin 20 minute.
Acid zoledronic Fresenius Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Fresenius
Kabi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Fresenius Kabi, în scopul asigurării
că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Fresnius Kabi. Dacă apare
hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu
suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă
renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă, pentru indicaţia
de osteoporoză şi tratatamentul bolii osoase Paget. Pacienţilor cărora li se administrează Acid
zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie să li se administreze concomitent alte medicamente care conţin
acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt
cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat,
având în vedere dacă beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius
Kabi depăşeşte riscul potenţial.
4
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de
disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ
deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de Acid zoledronic Fresenius
Kabi şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Apariţia leziunilor renale
asociate cu acidul zoledronic este potenţial legată de concentraţiile plasmatice maxime ridicate care
duc la creşterea concentraţiilor intracelulare de acid zoledronic şi a riscului de deteriorare celulară.
Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 20
minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei
renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea
dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul
administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor
osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Fresenius Kabi, pacienţilor trebuie să le fie
determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care
prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid
zoledronic Fresenius Kabi trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie
reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.
Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată
anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu
insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariție a OM la fiecare
pacient:
- Potența bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanțelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată,
- Neoplasm, chimioterape (vezi pct. 4.5), radioterapie, administrare de corticosteroizi, fumat,
- Antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, igienă orlă necorespuzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive și proteze dentare montate necorespunzător.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie
avută în vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
5
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic conform
indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la
declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului.
Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un
grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu
un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienții tratați cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmii cardiace și reacții adverse neurologice (inclusiv convulsii, amorțeală și
tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate avea potențial letal (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost administrat
concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să
apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
6
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Fresenius Kabi se utilizează concomitent cu
alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în
vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul
de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când Acid
zoledronic Fresenius Kabi
este administrat concomitent cu talidomida.
Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic cu medicamente anti-angiogene, deoarece
s-a observat creșterea incidenței OM la pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Fresenius Kabi
este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Fresenius Kabi,
trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile după administrarea acidului zoledronic, conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2,
a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală,
artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea
reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie,
evenimente adverse oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identificate sunt indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea
pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu doza de acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
7
(1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunita
r
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Foarte rare Convulsii, amorțeală și tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la nivelul
orbitei
Foarte rare: Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care duce
la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Rare
Boală pulmonară interstițială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând
oboseală, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
8
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de
disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de înregistrare a
acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplasme
în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei adverse insuficienţă renală, suspectată a
fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%),
neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%).
Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă
renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a altor bifosfonaţi,
precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă
renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea
dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului
superior) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă
resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie
locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii
dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie,
radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii,
afecţiuni buco-maxilo-faciale pre-existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de
precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi
prelungită (vezi pct. 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1
şi 4.2), iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
9
Reacții adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asciat cu administrarea acidului
zoledronic în indicațiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a cazurilor din studiile clinice, cât și a
cazurilor raportate după punerea pe piață, există suficiente dovezi pentru a susține asocierea dintre
tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat – hipocalcemia - și apariția secundară a aritmiei
cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie și evenimente neurologice
secundare raportate la aceste cazuri, inlusiv convulsii, amorțeală și tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
10
Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat acidul zoledronic 4 mg cu placebo
în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic 4 mg
a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a
evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat
o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic
4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele
au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni
blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate
scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu
30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor cu MO
(%) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul median
până la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
11
N 257 250 257 250 257 250
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median până
la MO (zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic
4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom
multiplu)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor cu
MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median
până la MO
(zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
12
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
Timpul în studiu (săptămâni)
Placebo Δ
Acid zoledronic 4 mg
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
13
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul
principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
14
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse
constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14%
(tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu
pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de
fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi
s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic,
utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2 (vezi pct. 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
15
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
½α 0,24 ore şi t½β 1,87 ore, urmată
de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
½γ de 146 ore. După
administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a
acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale
renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce
cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală.
Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o
scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect
asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. O durată a perfuziei de 20 de
minute asigură concentraţii plasmatice maxime acceptabile, fără un risc crescut de toxicitate renală.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan
a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
16
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locului injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan,
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Citrat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză
5% m/v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluare: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la
2˚C - 8˚C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între
2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din plastic, fabricat din polipropilenă incoloră, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă
din aluminiu cu componentă detaşabilă din plastic.
Cutii conţinând 1, 4 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat
extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu
(soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Studiile efectuate utilizând flacoane din sticlă, precum şi alte tipuri de recipiente fabricate din
policlorură de vinil, polietilenă şi polipropilenă (preumplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v
sau soluţie de glucoză 5% m/v) nu au arătat nicio incompatibilitate cu Acid zoledronic Fresenius Kabi.
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Fresenius Kabi, inclusiv instrucţiuni
privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru o singură
administrare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine cantitatea neutilizată din Acid
zoledronic Fresenius Kabi pe calea apei menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A
500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5022/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2012
18
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg (sub formă de
monohidrat).
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic (sub formă de monohidrat) 0,8
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).
Soluţie limpede şi incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie
la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă.
- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu
experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor.
Doze
Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI.
Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină
cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.
2
Tratamentul HIT
Adulţi şi vârstnici
Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl
sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.
Insuficienţă renală
HIT:
Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie
luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu
creatininemia >400 μmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl
au fost excluşi.
La pacienţii cu metastaze osoase care înainte de începerea tratamentului prezintă insuficienţă renală
uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Cl
cr cuprins între 30 şi
60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi, de asemenea,
pct. 4.4):
Clearanace-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Acid zoledronic Fresenius Kabi
recomandată*
> 60 4,0 mg acid zoledronic
50–60 3,5 mg* acid zoledronic
40–49 3,3 mg* acid zoledronic
30–39 3,0 mg* acid zoledronic
* Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg·oră/l) (Cl
cr=75 ml/min). Se anticipează
faptul ca la pacienţii cu insuficienţă renală administrarea dozelor reduse va realiza aceeaşi ASC ca cea
observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.
După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de
acid zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice,
deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:
- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de
1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.
În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a
revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic
Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1 și 5.2, dar nu se poate
face nicio recomandare privind doza.
3
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat ulterior în
100 ml (vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum
20 minute.
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid
zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct.„Doze” de mai sus şi pct. 4.4).
Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Fresenius Kabi
Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:
- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg
Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9%
m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu
durata de cel puţin 20 minute.
Acid zoledronic Fresenius Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii
perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie
administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.
Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Fresenius
Kabi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generalităţi
Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Fresenius Kabi, în scopul asigurării
că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.
Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia,
trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Fresnius Kabi. Dacă apare
hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu
suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă
renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.
Sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă, pentru indicaţia
de osteoporoză şi tratatamentul bolii osoase Paget. Pacienţilor cărora li se administrează Acid
zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie să li se administreze concomitent alte medicamente care conţin
acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt
cunoscute.
Insuficienţă renală
Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat,
având în vedere dacă beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius
Kabi depăşeşte riscul potenţial.
4
Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă
în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.
Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de
disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ
deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de Acid zoledronic Fresenius
Kabi şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Apariţia leziunilor renale
asociate cu acidul zoledronic este potenţial legată de concentraţiile plasmatice maxime ridicate care
duc la creşterea concentraţiilor intracelulare de acid zoledronic şi a riscului de deteriorare celulară.
Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 20
minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei
renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea
dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul
administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor
osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.
Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Fresenius Kabi, pacienţilor trebuie să le fie
determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă
renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care
prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid
zoledronic Fresenius Kabi trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie
reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.
Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată
anterior întreruperii tratamentului.
Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă
clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice
prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau
≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate
provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul
creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu
insuficienţă renală severă.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru
această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu neoplasm, trataţi cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau
trataţi, de asemenea, prin chimioterapie şi utilizau corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au
fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi pacienţi au prezentat
semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită.
Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariție a OM la fiecare
pacient:
- Potența bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanțelor extrem de potente), calea de
administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată,
- Neoplasm, chimioterape (vezi pct. 4.5), radioterapie, administrare de corticosteroizi, fumat,
- Antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, igienă orlă necorespuzătoare, boală periodontală,
proceduri stomatologice invazive și proteze dentare montate necorespunzător.
La pacienţii cu factori de risc concomitenţi înainte de iniţierea tratamentului cu bifosfonaţi trebuie
avută în vedere o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată.
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice
invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un
5
bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri
stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu
bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar. Decizia clinică a medicului curant trebuie să
direcţioneze schema terapeutică a fiecărui pacient, pe baza evaluării individuale a raportului
beneficiu/risc.
Dureri musculo-scheletice
În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare
severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic conform
indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la
declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului.
Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un
grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu
un alt bifosfonat.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie
luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
Hipocalcemie
S-a raportat hipocalcemie la pacienții tratați cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie
severă au fost raportate aritmii cardiace și reacții adverse neurologice (inclusiv convulsii, amorțeală și
tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,
hipocalcemia poate avea potențial letal (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În studiile clinice, acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost administrat
concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să
apară interacţiuni manifestate clinic.
In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă
enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind
interacţiunea clinică.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide,
deoarece aceste substanţe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai
lungi decât cele necesare.
6
Se recomandă prudenţă în cazul în care Acid zoledronic Fresenius Kabi se utilizează concomitent cu
alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în
vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.
La pacienţii cu mielom multiplu, riscul
de disfuncţie renală poate fi crescut atunci când Acid
zoledronic Fresenius Kabi
este administrat concomitent cu talidomida.
Se recomandă precauție la administrarea acidului zoledronic cu medicamente anti-angiogene, deoarece
s-a observat creșterea incidenței OM la pacienții tratați concomitent cu aceste medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu
privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid
zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut. Acid zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Acid zoledronic Fresenius Kabi
este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor
şi generaţiei F1. Acest lucru a dus la efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de
inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un
efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au
împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrării de Acid zoledronic Fresenius Kabi,
trebuie luate măsuri de precauţie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În decurs de trei zile după administrarea acidului zoledronic, conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2,
a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală,
artralgie, mialgie şi rigiditate; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea
reacţiilor adverse selectate).
Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt
următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie,
evenimente adverse oculare, fibrilaţie atrială, anafilaxie. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri
identificate sunt indicate în tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea
pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu doza de acid zoledronic 4 mg:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare
7
(1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Anemie
Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie
Rare: Pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunita
r
Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate
Rare: Angioedem
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului
Rare: Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie,
hiperestezie, tremor, somnolenţă
Foarte rare Convulsii, amorțeală și tetanie (secundare
hipocalcemiei)
Tulburări oculare
Frecvente: Conjunctivită
Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la nivelul
orbitei
Foarte rare: Uveită, episclerită
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială,
fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care duce
la sincopă sau colaps circulator
Rare: Bradicardie
Foarte rare Aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente:
Dispnee, tuse, bronhoconstricţie
Rare
Boală pulmonară interstițială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie
Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,
dispepsie, stomatită, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate
eritematoase şi maculare), hipersudoraţie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri
generalizate
Mai puţin frecvente: Crampe musculare, osteonecroză de maxilar*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând
oboseală, frisoane, stare generală de rău şi
eritem facial tranzitoriu)
Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de
injectare (incluzând durere, iritaţie, edem,
induraţie), dureri toracice, creştere în greutate,
reacţie anafilactică/şoc, urticarie
Investigaţii diagnostice
8
Foarte frecvente: Hipofosfatemie
Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie
Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie
Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie
Descrierea anumitor reacţii adverse
Insuficienţă renală
Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de
disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de înregistrare a
acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplasme
în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei adverse insuficienţă renală, suspectată a
fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%),
neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%).
Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă
renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a altor bifosfonaţi,
precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de
perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă
renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea
dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză de maxilar
Cazuri de osteonecroză (în principal osteonecroză la nivelul maxilarului inferior şi maxilarului
superior) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă
resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie
locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii
dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza de maxilar implică multipli factori de risc
documentaţi, inclusiv un diagnostic de neoplasm, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie,
radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii,
afecţiuni buco-maxilo-faciale pre-existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de
precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi
prelungită (vezi pct. 4.4).
Fibrilaţie atrială
În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi
siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în
tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5%
(96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la
pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în
fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg
şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul
acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de
acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul
care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.
Reacţie de fază acută
Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră,
mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree şi artralgie. Debutul are loc la
≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1
şi 4.2), iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.
Fracturi femurale atipice
În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu
frecvenţă rară):
Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
9
Reacții adverse asociate hipocalcemiei
Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asciat cu administrarea acidului
zoledronic în indicațiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a cazurilor din studiile clinice, cât și a
cazurilor raportate după punerea pe piață, există suficiente dovezi pentru a susține asocierea dintre
tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat – hipocalcemia - și apariția secundară a aritmiei
cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie și evenimente neurologice
secundare raportate la aceste cazuri, inlusiv convulsii, amorțeală și tetanie (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea
accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au
observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentraţiilor
plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii,
trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de
vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul
ATC: M05BA08
Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul
zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul
mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este
încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă
fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.
În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de
asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în
tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:
- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,
făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenică şi acţiune
analgezică.
- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra
celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiune anti-
adezivă/anti-invazivă.
Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu
avansat, cu implicare osoasă
10
Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat acidul zoledronic 4 mg cu placebo
în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Acidul zoledronic 4 mg
a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a
evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat
o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic
4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele
au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au
prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni
blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.
În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a
întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate
scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu
30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează
terapie hormonală)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208
Procentul
pacienţilor cu MO
(%) 38 49 17 25 26 33
Valoarea p 0,028 0,052 0,119
Timpul median
până la MO (zile) 488 321 NA NA NA 640
Valoarea p 0,009 0,020 0,055
Procentul
morbidităţii
scheletice 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
Valoarea p 0,005 0,023 0,060
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%) 36 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,002 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât neoplasmul mamar sau
neoplasmul de prostată)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo Acid
zoledronic
4 mg Placebo
11
N 257 250 257 250 257 250
Procentul pacienţilor
cu MO (%) 39 48 16 22 29 34
Valoarea p 0,039 0,064 0,173
Timpul median până
la MO (zile) 236 155 NA NA 424 307
Valoarea p 0,009 0,020 0,079
Procentul morbidităţii
scheletice 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89
Valoarea p 0,012 0,066 0,099
Reducerea riscului de
evenimente
multiple** (%) 30,7 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,003 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrările de acid zoledronic 4
mg sau de pamidronat 90 mg la interval de 3 până la 4 săptămâni la pacienţii cu mielom multiplu sau
neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că doza de acid zoledronic
4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu doza de pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza
evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu
acid zoledronic 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind
eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom
multiplu)
Orice MO (+TIH)
Fracturi* Radioterapie osoasă
Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg Acid
zoledronic
4 mg Pamidronat
90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Procentul
pacienţilor cu
MO (%) 48 52 37 39 19 24
Valoarea p 0,198 0,653 0,037
Timpul median
până la MO
(zile) 376 356 NA 714 NA NA
Valoarea p 0,151 0,672 0,026
Procentul
morbidităţii
scheletice 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Valoarea p 0,084 0,614 0,015
Reducerea
riscului de
evenimente
multiple** (%) 16 - NApl NApl NApl NApl
Valoarea p 0,030 NApl NApl
* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale
12
** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare
manifestare osoasă din timpul studiului
NA Neatins
NApl Neaplicabil
De asemenea, acidul zoledronic 4 mg a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo
controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului
mamar, pentru a evalua efectul avut de doza de acid zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor
osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat
pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-au administrat acid
zoledronic 4 mg sau placebo la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi
uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.
Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 pentru acid zoledronic şi de 1,096 pentru
placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul
tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003).
Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu
acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a
evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59,
p=0,019), comparativ cu placebo.
În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor
durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la
fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul
zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă
de scădere a scorului utilizării analgezicelor.
Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele
semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg comparativ cu
placebo) sunt marcate (*p<0,05)
Timpul în studiu (săptămâni)
Placebo Δ
Acid zoledronic 4 mg
Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT
Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic
este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu
13
hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse
aproximativ între 1,2-2,5 mg.
Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două
studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată
anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albuminemie în Ziua 4
pentru doza de acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 pentru dozele de acid zoledronic 4 mg şi 8 mg. Au
fost observate următoarele rate de răspuns:
Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate
Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10
Acid zoledronic 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*
Acid zoledronic 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*Valorile p în comparaţie cu pamidronat
Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere
(creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la
40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu
pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat
diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.
În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial
(acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.
Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost
trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de
acid zoledronic 4 mg.
În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de
siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a
fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.
Copii şi adolescenţi
Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani
Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost
comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric,
randomizat, deschis, care a inclus 74 şi, respectiv, 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada
de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-
9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel
puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a
administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3
luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg
(până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuată o prelungire a
studiului pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat
o dată sau de două ori pe an, pe perioada de 12 luni de prelungire a tratamentului, la copiii şi
adolescenţii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul
principal.
Principalul criteriu final de evaluare a studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială
a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele
estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de
robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacităţii acidului zoledronic. În special, nu există dovezi
clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienţii cu osteogenesis
14
imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse
constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14%
(tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu
pamidronat; totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid
zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de
fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis
imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.
Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienţi au fost similare celor observate
anterior la pacienţii adulţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.8).
Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte
următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin
frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 6: reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă
1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Rinofaringită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă
Frecvente: Durere abdominală
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere
musculo-scheletală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Febră, oboseală
Frecvente: Reacţie de fază acută, durere
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Hipocalcemie
Frecvente: Hipofosfatemie
1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi
s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic,
utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2 (vezi pct. 4.8)
La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie
asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în
comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi în prevenirea manifestărilor osoase la
pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2, pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea în perfuzie cu durata de 5 şi 15 minute a dozelor de acid zoledronic de 2, 4, 8 şi 16 mg,
ca doză unică sau doze repetate, la 64 pacienţi, a furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au
dovedit a fi independente de doză.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic creşte rapid,
atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere
rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea
15
concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară de lungă durată, de concentraţii
plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de
administrarea celei de a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă
bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t
½α 0,24 ore şi t½β 1,87 ore, urmată
de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t
½γ de 146 ore. După
administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a
acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale
renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce
cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această
cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală.
Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de
sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o
scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect
asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. O durată a perfuziei de 20 de
minute asigură concentraţii plasmatice maxime acceptabile, fără un risc crescut de toxicitate renală.
Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum
s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.
Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau
cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu
este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în
fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal
reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi
143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluşi în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că
pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de
50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic
ar fi de 37% sau, respectiv, de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84
ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt
disponibile numai date farmacocinetice limitate.
Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine, iar legarea de proteinele plasmatice se
face în proporţie mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia plasmatică a acidului
zoledronic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează
faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani
este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta,
greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la
acid zoledronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută
Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos la şoarece a fost de 10 mg/kg, iar la şobolan
a fost de 0,6 mg/kg.
Toxicitate subcronică şi cronică
16
Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos
la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg şi zi, timp de 4 săptămâni. De asemenea, administrarea
subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de
0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost bine tolerate.
Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea ţesutului
spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate
dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanţei studiate.
În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de
siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse
(NOAEL) cumulative, în studiile cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studiile cu doze repetate cu durata de
până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc
cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care
se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte
toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul
locului injectării intravenoase.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi
la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan,
s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).
Potenţial mutagen şi carcinogen
Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de
carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol
Citrat de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat
pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză
5% m/v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care
conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o
linie de perfuzare separată.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După diluare: stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la
2˚C - 8˚C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă diluată trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi cuprinse între
2°C - 8°C. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă apoi la temperatura camerei, anterior administrării.
17
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din plastic, fabricat din polipropilenă incoloră, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă
din aluminiu cu componentă detaşabilă din plastic.
Cutii conţinând 1, 4 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat
extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă care nu conţine calciu
(soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).
Studiile efectuate utilizând flacoane din sticlă, precum şi alte tipuri de recipiente fabricate din
policlorură de vinil, polietilenă şi polipropilenă (preumplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v
sau soluţie de glucoză 5% m/v) nu au arătat nicio incompatibilitate cu Acid zoledronic Fresenius Kabi.
Informaţii suplimentare privind manipularea Acid zoledronic Fresenius Kabi, inclusiv instrucţiuni
privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.
Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru o singură
administrare.
Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.
Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine cantitatea neutilizată din Acid
zoledronic Fresenius Kabi pe calea apei menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A
500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5022/2012/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Septembrie 2012
18
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
