ADJUVIN 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine sertralină 50 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină 56,00 mg.
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine sertralină 100 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină 112,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de 50 mg sunt biconvexe, având formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, prevăzută cu o linie mediană una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de 100 mg sunt biconvexe, având formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, prevăzută cu o linie mediană una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sertralina este indicată în tratamentul:
Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră.
Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie.
Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani.
Tulburării de anxietate socială.
Stresului post-traumatic (SPT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Iniţierea tratamentului
Depresie şi TOC
Tratamentul cu sertralină trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg sertralină pe zi.
Tulburarea de panică, SPT şi tulburarea de anxietate socială
Tratamentul trebuie iniţiat cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la 50 mg
sertralină o dată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce incidenţa reacţiilor
adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică.
Stabilirea dozei
Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi SPT
Pacienţii care nu răspund la tratamentul cu 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice la
creşterea dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg sertralină la intervale de cel
puţin o săptămână, până la doza maximă zinică de 200 mg sertralină. Modificările de dozaj nu trebuie
efectuate mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare
de 24 de ore al sertralinei.
Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare
perioade mai lungi, mai ales în cazul TOC.
Tratamentul de întreţinere
În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări
ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Depresie
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi recomandat tratamentul
de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi
cu cea folosită în timpul episoadele curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă
suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome.
Tulburări de panică şi TOC
Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate,
întrucât prevenirea recăderii nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă
Pentru vârste cuprinse între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg sertralină pe zi.
Pentru vârste cuprinse între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină pe zi. Doza poate fi
crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână.
În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape de câte 50 mg sertralină pe
parcursul câtorva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci
când se creşte doza de la 50 mg sertralină pe zi trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea
copiilor este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici
de o săptămână.
Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct 4.4).
Utilizarea la vârstnici
3
La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, întrucât poate exista un risc mai mare de apariţie a
hiponatremiei (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Utilizarea setralinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct.
4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date clinice privind utilizarea (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza
trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se
reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome
intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în
considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Prin urmare, medicul poate continua reducerea
dozei dar în etape mai mici.
Mod de administrare
Sertralina trebuie administrată o dată pe zi, dimineaţa sau seara.
Sertralina poate fi administrată cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat
din cauza riscului de sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Administrarea sertralinei nu trebuie să fie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7
zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care
pot pune viaţa în pericol cum sunt sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign
(SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului
concomitent cu medicamente serotoninergice (incluzând triptani), cu medicamente care reduc
metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO), antipsihotice şi alţi antagonişti
dopaminergici. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care
caracterizează sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresive sau
antiobsesive
Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt necesare
atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la tratamentul
cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina.
Alte medicamente serotoninergice, de exemplu triptofan, fenfluramină şi agonişti ai 5-HT
Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei
serotoninergice, cum sunt triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală,
4
sunătoare (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită
potenţialului de interacţiuni farmacodinamice.
Activarea maniei sau hipomaniei
Simptome ale maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mic de pacienţi trataţi cu alte
antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă
supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în
faza de manie.
Schizofrenia
Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici.
Crize epileptice
Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii
cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne evidente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot coexista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterioare iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a unor studii clinice placebo-controlate, efectuate cu
medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc accentuat
de comportament suicidar la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani, în cazul utilizării medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo.
Terapia medicamentoasă trebuie să fie însoţită de supravegherea atentă a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc suicidar accentuat, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de
suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de
simptome.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani suferind de tulburări obsesiv compulsive. În studiile
clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară), ostilitate
(predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă
decizia de a trata este luată din considerente clinice, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date de siguranţă pe perioadă îndelungată
la copii şi adolescenţi privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea comportamentală şi cognitivă.
Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi aflaţi în tratament pe termen
lung pentru identificarea acestor anomalii în dezvoltare.
5
Sângerare anormală/hemoragie
În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale la nivel cutanat cum sunt
echimozele, purpura şi alte evenimente hemoragice, cum sunt sângerările gastrointestinale şi genitale.
Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu
medicamente cunoscute ca afectând funcţia plachetară (de exemplu anticoagulantele, antipsihoticele
atipice şi fenotiazinele, cele mai multe dintre antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi
antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice
(vezi pct. 4.5).
Hiponatremia
Hiponatremia poate apărea în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe
cazuri, hiponatremia poate apărea ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic (SIADH). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică
de 110 mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma
tratamentului cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie
volemică de altă cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi pct 4.2). La pacienţii cu hiponatremie
simptomatică, ar trebui luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri
medicale adecvate. Semnele şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare,
deteriorarea memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere.
Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/sau mai severe includ halucinaţii, sincopă,
convulsii, comă, stop respirator şi moarte.
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de
întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu
12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata şi
doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeli,
tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate),
agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate, foarte rar, şi la pacienţi care au omis
din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi dispar de obicei în decurs de 2
săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este
recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisie/agitaţie psihomotorie
Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă
neplăcută sau dureroasă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau
de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Insuficienţă hepatică
Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de
doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire prin
eliminare şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi C
max în comparaţie cu subiecţii normali. Nu
există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina
trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a medicamentului nemetabolizat
reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
6
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-
ul creatininei 10-29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici
(ASC
0-24 sau Cmax) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este
necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale.
Utilizarea la vârstnici
În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa
reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri.
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă
clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers
(vezi Hiponatremia la pct. 4.4).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic, posibil ca
urmare a ameliorării simptomelor depresive. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a controlului
glicemic la pacienţii care utilizează sertralină şi poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de
antidiabetice orale administrate concomitent.
Terapia electroconvulsivantă
Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei
electroconvulsivante cu sertralină.
Sucul de grapefruit
Nu este recomandată administrarea sertralinei cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).
Interferenţa cu testele de screening pentru urină
La pacienţii aflaţi în tratament cu sertralină au fost raportate rezultate fals-pozitive pentru
benzodiazepine la testele de screening din urină prin metode imunologice. Acest lucru se datorează
lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive la aceste teste pot să apară în
următoarele zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Teste de confirmare, cum ar fi
cromatografia/spectrometria de masă, diferenţiază sertralina de benzodiazepine.
Glaucom cu unghi închis
ISRS, inclusiv sertralina, pot afecta dimensiunea pupilară determinând midriază. Acest efect midriatic
are potenţial de micşorare a unghiului ocular determinând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom
cu unghi închis, în special la pacienţii predispuşi. Prin urmare, sertralina trebuie folosită cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii
Inhibitori de monoaminooxidază
IMAO ireversibili non-selectivi (de exemplu selegilina)
Sertralina nu trebuie să fie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili non-selectivi, cum ar fi selegilina.
Tratamentul cu sertralină nu trebuie să fie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO ireversibil (non-selectiv). Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă timp de cel puţin
7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil non-selectiv (vezi pct. 4.3)
Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, sertralina nu trebuie asociată cu un IMAO reversibil şi
selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil, poate fi
utilizată o perioadă de întrerupere mai scurtă de 14 zile înainte de iniţierea tratamentului cu sertralină.
Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de începerea
tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3).
7
IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la pacienţii
trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO şi
început cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină înainte de iniţierea celui cu
IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem facial, ameţeli,
hipertermie şi caracteristici asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii, şi deces.
Pimozidă
Într-un studiu folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina,
au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste
concentraţii crescute nu au fost asociate cu nici o modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte
mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei,
administrarea concomitentă de setralină şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată pentru:
Deprimante ale SNC şi alcool etilic
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele alcoolului etilic,
carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la
subiecţii normali; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi alcool
etilic.
Alte medicamente serotoninergice
Vezi pct. 4.4.
Se recomandă prudenţă la utilizarea fentanil în anestezia generală sau când este administrat pentru
tratamentul durerii cronice.
Precauţii speciale
Litiu
Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu.
Fenitoină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, s-a arătat că administrarea
cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării
fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere
mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În
plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de
sertralină. Nu poate fi exclus faptul că alţi inductori ai citocromului CYP3A4, de exemplu
fenobarbital, carbamazepină, sunătoare, rifampicină pot determina o scădere a nivelului concentraţiei
plasmatice a sertralinei.
Triptani
După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune,
hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în
asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor
medicamente din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară,
se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4).
Warfarină
8
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică,
dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat valoarea
INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină când
se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină.
Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină
Administrarea concomitentă cu cimetidină a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de
sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are nici un
efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenololului. Nu s-a observat nici un fel de
interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină.
Medicamente care afectează funcţia plachetară
Riscul de sângerare poate creşte în cazul administrării concomitente de ISRS, inclusiv sertralină şi
medicamente care acţionează asupra funcţiei plachetare (cum sunt AINS, acidul acetilsalicilic şi
ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte riscul sângerărilor (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică de sertralină
50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea de
echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice relevante
pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa 1C de
antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele tipice, în
special la doze mai mari de sertralină.
Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel
semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in-vivo, cu substraturi ale
CYP3A4 (cortizolul endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolamul), cu substratul CYP2C19
diazepam şi substraturile CYP2C9 tolbutamida, fenitoina şi glibenclamida. Studiile in vitro indică
faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2.
Într-un studiu clinic încrucişat desfăşurat la opt voluntari japonezi sănătoşi, care au primit zilnic trei
pahare cu suc de grapefruit, concentraţia plasmatică a sertralinei a crescut până la aproximativ 100%.
De aceea, consumul de suc de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct.
4.4).
Pe baza studiilor de interacţiune cu sucul de grapefruit, nu se poate exclude faptul că administrarea
concomitentă de sertralină şi inhibitori potenţi ai CYP3A4, de exemplu, inhibitori de protează,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, va
determina creşteri chiar mai mari ale expunerii sertralinei. Această situaţie este aplicabilă şi în cazul
inhibitorilor moderaţi ai CYP3A4, de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil şi
diltiazem. Administrarea de inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
sertralină.
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei cresc cu aproximativ 50% în cazul metabolizatorilor
enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi pct. 5.2). Nu
poate fi exclusă interacţiunea cu inhibitorii puternici de CYP2C19, de exemplu omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoxetină, fluvoxamină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat
inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor
efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică a
substanţei şi/sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3).
9
S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome asemănătoare
simptomelor de întrerupere la unii nou-născuţi ai căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest
fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este
recomandată în sarcină, decât dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate
depăşesc riscul potenţial.
Dacă utilizarea sertralinei de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea
trimestru, nou-născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-
născutul a cărui mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie,
cianoză, apnee, convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie,
hipotonie, hiperreflexie, tremor, apăsare nervoasă, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi
tulburări de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor
de întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea
cazurilor.
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru
de sarcină, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HTPN). Riscul a
fost constatat în aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. La nivelul populaţiei generale, HTPN apare
la 1 - 2 cazuri din 1000 de sarcini.
Alăptarea
Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în laptele matern au arătat că mici cantităţi de
sertralină şi de N-demetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general,
concentraţiile plasmatice ale acestora la sugar au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură
excepţie a unui sugar la care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia
plasmatică maternă (dar fără a avea un efect cardiac notabil asupra sugarului). Până la această dată, nu
au fost raportate reacţii adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu
sertralină, dar riscul nu poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este
recomandată, decât dacă, în urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Fertilitatea
Datele din studiile la animale nu au arătat un efect al sertralinei asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
Rapoartele privind utilizarea unor ISRS la om au arătat un efect asupra calităţii spermei, care este
reversibil. Nu a fost observat până în prezent un impact asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are nici o influenţă asupra performanţelor
psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mentală
necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială,
disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnită la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină
comparativ cu 0% la cei trataţi cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt
tranzitorii adeseori pe parcursul continuării tratamentului.
Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la
pacienţii cu TOC, tulburare de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel
observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie.
În Tabelul 1
, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţa necunoscută) şi
din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu sertralină
şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate
socială.
10
Unele dintre reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu
continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului.
Tabelul 1: reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC,
tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea
pe piaţă (frecvenţă necunoscută).
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări
Faringită Infecţii ale
tractului
respirator
superior, RinităDiverticulită,
Gastroenterită, Otită
medie
Tumori benigne, maligne (incluzând chisturi şi polipi)
Neoplasm+
Tulburări hematologice şi limfatice
Limfadenopatie
Leucopenie,
Trombocitope
nie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii
anafilactoide,
Reacţii
alergice,
Alergie
Tulburări endocrine
Hiperprolacti
nemie,
Hipotiroidism
şi sindrom de
secreţie
inadecvată de
ADH
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, Apetit Hipercolesterolemie, Hiponatremie
11
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
alimentar
crescut* Hipoglicemie Diabet
zaharat
Hiperglicemie
Tulburări psihice
Insomnie
(19%) Depresie*,
Depersonalizare
Coşmaruri,
Anxietate*,
Agitaţie*,
Nervozitate,
Libidou scăzut*,
Bruxism Halucinaţii*,
Stare euforică*,
Apatie, Gândire
anormală
Tulburări de
conversie,
Dependenţă de
medicamente,
Psihoze*,
Agresivitate*,
Paranoia, Ideaţie
suicidară/Comporta
ment suicidar***,
Somnambulism,
Ejaculare prematură
Paronirie
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli
(11%),
Somnolenţă
(13%),
Cefalee
(21%)* Parestezie*,
Tremor,
Hipertonie,
Disgeuzie,
Tulburări de
atenţie
Convulsii*,
Contracţii
musculare
involuntare*,
Coordonare
anormală,
Hiperchinezie,
Amnezie,
Hipoestezie*,
Tulburări de
vorbire,
Ameţeli
posturale,
Migrenă* Comă*,
Coreoatetoză,
Dischinezie,
Hiperestezie,
Tulburări senzoriale
Sincopă.
Tulburări de
motilitate
(incluzând
simptome
extrapiramida
le cum sunt
hiperchinezie,
hipertonie,
distonie,
bruxism sau
tulburări de
mers),
De asemenea,
au fost
raportate
semne şi
simptome
asociate
sindromului
serotoninergic
sau
sindromului
neuroleptic
malign, în
unele situaţii
asociate
administrării
concomitente
de
12
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
medicamente
serotoninergi
ce, şi anume:
agitaţie,
confuzie,
diaforeză,
diaree, febră,
hipertensiune
arterială,
rigiditate şi
tahicardie.
Acatisie şi
agitaţie
psihomotorie
(vezi pct.
4.4).
Spasm
vascular
cerebral
(inclusiv
sindrom de
vasoconstricţi
e cerebrală
reversibilă şi
sindrom Call-
Fleming).
Tulburări oculare
Tulburări vizuale Glaucom, Tulburări
lacrimale, Scotom,
Diplopie, Fotofobie,
Hifemă, Midriază*
Tulburări de
vedere
Pupile inegale
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus* Dureri în
ureche
Tulburări cardiace
Palpitaţii* Tahicardie Infarct miocardic,
Bradicardie,
Tulburări cardiace
Tulburări vasculare
Bufeu * Hipertensiune
arterială*,
Eritem facial Ischemie periferică Sângerări
anormale
(cum sunt
13
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
epistaxis,
hemoragii
gastrointestin
ale sau
hematurie)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat* Bronhospasm*,
Dispnee,
Epistaxis Laringospasm,
Hiperventilaţie,
Hipoventilaţie,
Stridor, Disfonie,
Singultus Boală
pulmonară
interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Diaree
(18%),
Greaţă
(24%),
Xerostomie
(14%) Dureri
abdominale*
Vărsături*,
Constipaţie*
Dispepsie,
Flatulenţă Esofagită,
Disfagie,
Hemoroizi,
Hipersecreţie
salivară,
Tulburări
linguale,
Eructaţie Melenă,
Hematochezie,
Stomatită, Ulceraţia
limbii, Tulburări
dentare, Glosită,
Ulceraţii ale gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Evenimente
hepatice
grave
(incluzând
hepatită, icter
şi
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii*,
Hiperhidroză Edem
periorbitar*,
Purpură*,
Alopecie*,
Transpiraţie
rece, Piele
uscată,
Urticarie* Dermatită, Dermatită
buloasă, Erupţie
cutanată foliculară,
Textură anormală a
părului, Miros
anormal al pielii
Rare rapoarte
de reacţii
adverse
cutanate
severe
(RACS) de
exemplu,
sindrom
Stevens-
Johnson şi
necroliză
epidermică,
Edem
angioneurotic,
Edem facial,
14
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Fotosensibi
litate, Reacţii
cutanate,
Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Osteoartrită,
Slăbiciune
musculară,
Dureri de spate,
Spasme
musculare Tulburări osoase
Artralgie,
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nicturie,
Retenţie
urinară*,
Poliurie,
Polakiurie,
Tulburări de
micţiune Oligurie, Incontinenţă
urinară*, Ezitare
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului **
Insuficienţa
ejaculării
(14%) Disfuncţie
sexuală,
Disfuncţie
erectilă Hemoragie
vaginală,
Disfuncţie
sexuală
feminină Menoragie,
Vulvovaginită
atrofică,
Balanopostită,
Secreţii genitale,
Priapism*,
Galactoree* Ginecomastie,
Menstruaţii
neregulate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală
(10%)* Dureri toracice* Stare generală
de rău*,
Frisoane,
Pirexie*,
Astenie*, Sete Hernie, Fibroză la
locul injectării,
Toleranţă scăzută la
medicamente,
Tulburări de mers,
Evenimente ne-
evaluate
Edem
periferic
Investigaţii diagnostice
Scăderi în
greutate*,
Creşteri în
greutate* Creşteri ale
concentraţiei alanin
aminotransferazei * şi
aspartat
aminotransferazei*. Rezultate
anormale ale
testelor de
laborator,
Alterări ale
15
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Spermă anormală
funcţiei
plachetare,
Creşterea
colesterolemi
ei
Leziuni şi intoxicaţii
Leziuni
Proceduri medicale şi chirurgicale
Vasodilataţie
procedurală
Dacă evenimentul advers a apărut în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de
anxietate socială, termenul folosit a fost reclasificat prin termenul folosit în studiile de depresie
+ Un caz de neoplasm a fost raportat la un pacient care a fost tratat cu sertralină comparativ cu
niciun caz la grupul placebo.
* aceste reacţii adverse au apărut, de asemenea, şi în studiile după punerea pe piaţă
** numitorul foloseşte numărul de pacienţi din grupuri mixte: sertralină (1118 bărbaţi, 1424 femei)
placebo (926 bărbaţi, 1219 femei)
Pentru TOC, numai studii pe perioadă scurtă, de 1-12 săptămâni
*** În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu sertralină, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4. 4)
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la
simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale
(incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau
anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare
până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De
aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie
redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Vârstnici
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic
la pacienţi vârstnici, care pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi
pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină,
profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele
reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină):
Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă,
agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeală, hiperchinezie, migrenă, somnolenţă,
tremor, tulburări vizuale, senzaţie de gură uscată, dispepsie, coşmar, oboseală, incontinenţă urinară,
erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă.
16
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit, tentativă de suicid, convulsii,
tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale
funcţiei hepatice, alanin aminotransferază crescută, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri
oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate
scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului,
tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie,
bruxism, eritem facial.
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): enurezis
Reacţii adverse de clasă
Studiile epidemiologice care au fost efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste au
arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii care au primit ISRS şi ATC. Nu se cunoaşte
mecanismul care conduce la apariţia acestui risc.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate
Pe baza datelor existente, sertralina a demonstrat o marjă largă de siguranţă în caz de supradozaj. S-a
raportat administrarea de supradoze de până la 13,5 g sertralină în monoterapie. S-au raportat decese
în cazul supradozajului sertralinei, îndeosebi în cazul asocierii cu alte medicamente şi/sau alcool. În
consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv.
Simptomatologie
Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări
gastrointestinale (greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. Mai puţin frecvent a fost
raportată comă.
Tratament
Nu există nici un antidot specific pentru sertralină. Dacă este necesar, se asigură permeabilitatea şi
funcţionarea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi
folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat
în considerare în tratamenul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă
monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de
susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată,
dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06.
Efecte farmacodinamice
In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea
ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra
recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de
serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau
17
anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs
sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării
de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici
(acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a
asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte
medicamente eficace clinic în tratamentul depresiei sau obsesiei.
Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la
sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective
pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi
cu alprazolam şi amfetamină s-a observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de
dependenţă semnificativ mai mare decât la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia
fenomenelor de stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrarii de d-amfetamină, nici a
fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam.
Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze
cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la
maimuţele Rhesus.
Siguranţa şi eficacitatea clinică
Tulburări depresive majore
Într-un studiu deschis, de 8 săptămâni au fost înrolaţi pacienţi cu depresie trataţi în ambulator şi care
au prezentat un răspuns terapeutic la sârşitul unei faze iniţiale de tratament cu sertralină 50 - 200 mg
pe zi. Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44
săptămâni în cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau cu placebo. Rata de
recăderi a fost statistic semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină decât în cazul grupului
tratat cu placebo. Doza medie pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul
de pacienţi care au răspuns la tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi)
pentru grupul tratat cu sertralină şi cel tratat cu placebo a fost de 83,4% şi respectiv 60,8%.
Stres post-traumatic (SPT)
Date combinate din 3 studii privind SPT în populaţia generală au arătat că bărbaţii au o rată de răspuns
mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină versus
placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9%
comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală cumulat din studii a fost
de 184, respectiv 430 şi prin urmare rezultatele la femei sunt mai robuste, cele de la bărbaţi fiind
asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă,
etc.) care sunt corelate cu efectul redus.
Copii şi adolescenţi
TOC la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor din
ambulatoriu (cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) fără depresie, cu
tulburare obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămâna de introducere într-un studiu orb cu placebo,
pacienţii au fost randomizaţi pentru douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu
sertralină, fie cu placebo. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o îmbunătăţire
semnificativ mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale
Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive
Scale (p = 0,019), CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de
îmbunătăţire în grupul cu sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089).
Pentru CY-BOCS, scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu
placebo au fost de 22,25 ± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au
fost de 23,36 ± 4,56, respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la
tratament, definiţi ca pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii
18
principale) de la valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu
sertralină comparativ cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03).
Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârsta sub 6 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi
200 mg. La bărbaţi, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de
14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C
max) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după
administrare. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele
filmate.
Distribuţia
Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice.
Metabolizarea
Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic.
Eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore).
În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare, se produce o acumulare aproximativ dublă
până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze
unice zilnice.
Timpul de înjumătăţire al N-demetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N-
demetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în
fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată
prin urină.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu TOC
Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la
32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza
până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a
administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajele de 25 mg şi de 50 mg au fost tolerate în
egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a
sertralinei în grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17
ani şi cu 21% mai mare decât în grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind
clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de
creştere a dozei de câte 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi
poate fi aceeaşi ca la adulţi.
Adolescenţi şi vârstnici
Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al
adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de
aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
19
La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de
sertralină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au arătat nici o dovadă de
teratogenitate sau reacţii adverse asupra fertilităţii masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează
probabil toxicităţii materne. Supravieţuirea post-natală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în
primele zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea post-natală precoce se datorează expunerii
in-utero începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea post-natală a puilor
din femelele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 6cP
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H.
20
Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ADJUVIN 50 mg
4160/2011/01
ADJUVIN 100 mg
4161/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine sertralină 50 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină 56,00 mg.
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine sertralină 100 mg, sub formă de clorhidrat de sertralină 112,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Adjuvin 50 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de 50 mg sunt biconvexe, având formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, prevăzută cu o linie mediană una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Adjuvin 100 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de 100 mg sunt biconvexe, având formă de capsulă, de culoare albă până la
aproape albă, prevăzută cu o linie mediană una din feţe.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sertralina este indicată în tratamentul:
Episoadelor depresive majore. Prevenţia recidivei episoadelor de depresie majoră.
Tulburării de panică, cu sau fără agorafobie.
Tulburării obsesiv-compulsive (TOC) la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani.
Tulburării de anxietate socială.
Stresului post-traumatic (SPT).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
2
Iniţierea tratamentului
Depresie şi TOC
Tratamentul cu sertralină trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg sertralină pe zi.
Tulburarea de panică, SPT şi tulburarea de anxietate socială
Tratamentul trebuie iniţiat cu 25 mg sertralină pe zi. După o săptămână, doza trebuie crescută la 50 mg
sertralină o dată pe zi. S-a demonstrat că această schemă de tratament reduce incidenţa reacţiilor
adverse caracteristice iniţierii tratamentului tulburării de panică.
Stabilirea dozei
Depresie, TOC, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate socială şi SPT
Pacienţii care nu răspund la tratamentul cu 50 mg sertralină pe zi pot prezenta efecte benefice la
creşterea dozei. Modificările de dozaj trebuie efectuate în etape de 50 mg sertralină la intervale de cel
puţin o săptămână, până la doza maximă zinică de 200 mg sertralină. Modificările de dozaj nu trebuie
efectuate mai frecvent de o dată pe săptămână, având în vedere timpul de înjumătăţire prin eliminare
de 24 de ore al sertralinei.
Instalarea efectului terapeutic se poate observa în decurs de 7 zile. Totuşi, de regulă, sunt necesare
perioade mai lungi, mai ales în cazul TOC.
Tratamentul de întreţinere
În timpul tratamentului de lungă durată, trebuie administrată doza eficace minimă, cu ajustări
ulterioare, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Depresie
Pentru prevenirea recurenţei episoadelor de depresie majoră (EDM) poate fi recomandat tratamentul
de lungă durată. În majoritatea cazurilor, doza recomandată în prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi
cu cea folosită în timpul episoadele curente. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă
suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, pentru a se asigura că nu mai prezintă simptome.
Tulburări de panică şi TOC
Continuarea tratamentului tulburărilor de panică şi al TOC trebuie să fie evaluată cu regularitate,
întrucât prevenirea recăderii nu a fost demonstrată pentru aceste tulburări.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu diagnostic de tulburare obsesiv compulsivă
Pentru vârste cuprinse între 13 şi 17 ani: tratamentul se iniţiază cu 50 mg sertralină pe zi.
Pentru vârste cuprinse între 6 şi 12 ani: tratamentul se iniţiază cu 25 mg sertralină pe zi. Doza poate fi
crescută la 50 mg sertralină pe zi după o săptămână.
În lipsa unui răspuns satisfăcător, dozele ulterioare pot fi crescute în etape de câte 50 mg sertralină pe
parcursul câtorva săptămâni, după caz. Doza maximă este de 200 mg sertralină pe zi. Totuşi, atunci
când se creşte doza de la 50 mg sertralină pe zi trebuie avut în vedere faptul că, în general, greutatea
copiilor este mai mică decât cea a adulţilor. Modificările dozei nu trebuie făcute la intervale mai mici
de o săptămână.
Nu a fost demonstrată eficacitatea în tratamentul episoadelor de depresie majoră la copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct 4.4).
Utilizarea la vârstnici
3
La vârstnici stabilirea dozei se va face cu atenţie, întrucât poate exista un risc mai mare de apariţie a
hiponatremiei (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Utilizarea setralinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică trebuie administrate doze mai mici sau la intervale de timp mai mari (vezi pct.
4.4). Sertralina nu trebuie utilizată în caz de insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile
date clinice privind utilizarea (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de sertralină la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Simptome de întrerupere apărute la oprirea utilizării sertralinei
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. Când se opreşte tratamentul cu sertralină, doza
trebuie redusă treptat într-o perioadă de cel puţin o săptămână până la două săptămâni, pentru a se
reduce riscul apariţiei simptomelor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome
intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, atunci poate fi luată în
considerare reluarea utilizării dozei prescrise anterior. Prin urmare, medicul poate continua reducerea
dozei dar în etape mai mici.
Mod de administrare
Sertralina trebuie administrată o dată pe zi, dimineaţa sau seara.
Sertralina poate fi administrată cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ireversibili de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicat
din cauza riscului de sindrom serotoninergic cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.
Administrarea sertralinei nu trebuie să fie iniţiată timp de cel puţin 14 zile după întreruperea
tratamentului cu un IMAO ireversibil. Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă cu cel puţin 7
zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitent cu pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Sindrom serotoninergic (SS) sau Sindrom neuroleptic malign (SNM)
În timpul tratamentului cu ISRS, inclusiv cu sertralină, a fost raportată apariţia unor sindroame care
pot pune viaţa în pericol cum sunt sindromul serotoninergic (SS) sau sindromul neuroleptic malign
(SNM). Riscul apariţiei SS sau SNM în timpul administrării ISRS este mai mare în cazul tratamentului
concomitent cu medicamente serotoninergice (incluzând triptani), cu medicamente care reduc
metabolizarea serotoninei (incluzând medicamente IMAO), antipsihotice şi alţi antagonişti
dopaminergici. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor care
caracterizează sindroamele SS sau SNM (vezi pct. 4.3).
Trecerea de la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), antidepresive sau
antiobsesive
Există o experienţă controlată limitată privind momentul optim de trecere de la terapia cu inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive sau antiobsesive, la terapia cu sertralină. Sunt necesare
atenţie şi precauţie când se ia decizia trecerii la tratamentul cu sertralină, în special de la tratamentul
cu medicamente cu acţiune prelungită, cum este fluoxetina.
Alte medicamente serotoninergice, de exemplu triptofan, fenfluramină şi agonişti ai 5-HT
Administrarea concomitentă de sertralină cu alte medicamente care cresc efectul neurotransmisiei
serotoninergice, cum sunt triptofan sau fenfluramină sau agonişti ai 5-HT, sau planta medicinală,
4
sunătoare (Hypericum perforatum), trebuie făcută cu precauţie sau evitată pe cât posibil, datorită
potenţialului de interacţiuni farmacodinamice.
Activarea maniei sau hipomaniei
Simptome ale maniei/hipomaniei au fost raportate la un procent mic de pacienţi trataţi cu alte
antidepresive şi antiobsesive existente deja pe piaţă, inclusiv sertralină. De aceea, sertralina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii care prezintă istoric de manie/hipomanie. Se recomandă
supravegherea atentă de către medic. Utilizarea sertralinei trebuie oprită la orice pacient care intră în
faza de manie.
Schizofrenia
Pot fi agravate episoadele psihotice la pacienţii schizofrenici.
Crize epileptice
Crizele epileptice pot apărea în cazul tratamentului cu sertralină: sertralina trebuie evitată la pacienţii
cu epilepsie instabilă, iar pacienţii cu epilepsie aflată sub control trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Tratamentul cu sertralină trebuie întrerupt la toţi pacienţii la care apar crize epileptice.
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente
legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne evidente de remisiune. Dată fiind
posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că
riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării.
Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie sertralină şi care se pot şi ele asocia cu risc
crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot coexista cu
tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie
să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări
semnificative de ideaţie suicidară anterioare iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de
ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul
tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a unor studii clinice placebo-controlate, efectuate cu
medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice au arătat existenţa unui risc accentuat
de comportament suicidar la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani, în cazul utilizării medicamentelor
antidepresive comparativ cu placebo.
Terapia medicamentoasă trebuie să fie însoţită de supravegherea atentă a pacienţilor, mai ales a celor
cu risc suicidar accentuat, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea
dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea
monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de
suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de
simptome.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Sertralina nu trebuie utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, exceptând
pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani suferind de tulburări obsesiv compulsive. În studiile
clinice, comportamente legate de suicid (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară), ostilitate
(predominant agresivă, comportament opozant şi furie) au fost mai frecvent observate la copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, dacă
decizia de a trata este luată din considerente clinice, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru
apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date de siguranţă pe perioadă îndelungată
la copii şi adolescenţi privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea comportamentală şi cognitivă.
Medicii trebuie să supravegheze cu atenţie pacienţii copii şi adolescenţi aflaţi în tratament pe termen
lung pentru identificarea acestor anomalii în dezvoltare.
5
Sângerare anormală/hemoragie
În cazul utilizării ISRS, au fost raportate cazuri de sângerări anormale la nivel cutanat cum sunt
echimozele, purpura şi alte evenimente hemoragice, cum sunt sângerările gastrointestinale şi genitale.
Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu ISRS, în special în cazul utilizării concomitente cu
medicamente cunoscute ca afectând funcţia plachetară (de exemplu anticoagulantele, antipsihoticele
atipice şi fenotiazinele, cele mai multe dintre antidepresivele triciclice, acidul acetilsalicilic şi
antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări hemoragice
(vezi pct. 4.5).
Hiponatremia
Hiponatremia poate apărea în urma tratamentului cu ISRS sau INRS, incluzând sertralina. În multe
cazuri, hiponatremia poate apărea ca urmare a unui sindrom de secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic (SIADH). Au fost raportate cazuri în care concentraţia plasmatică de sodiu a fost mai mică
de 110 mmol/l. Pacienţii vârstnici prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiponatremie în urma
tratamentului cu ISRS şi INRS. De asemenea, pacienţii care utilizează diuretice sau cei cu depleţie
volemică de altă cauză pot prezenta un risc mai mare (vezi pct 4.2). La pacienţii cu hiponatremie
simptomatică, ar trebui luată în considerare oprirea tratamentului cu sertralină şi instituirea de măsuri
medicale adecvate. Semnele şi simptomele hiponatremiei includ cefalee, dificultăţi de concentrare,
deteriorarea memoriei, confuzie, stare de slăbiciune, instabilitate posturală care poate duce la cădere.
Semnele şi simptomele asociate cu cazuri acute şi/sau mai severe includ halucinaţii, sincopă,
convulsii, comă, stop respirator şi moarte.
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
La oprirea tratamentului apar simptomele de întrerupere obişnuite, mai ales dacă oprirea se face brusc
(vezi pct. 4.8). În studiile clinice, printre pacienţii trataţi cu sertralină, incidenţa reacţiilor de
întrerupere raportate a fost de 23% la cei care au întrerupt tratamentul cu sertralină, comparativ cu
12% la cei care au continuat să utilizeze tratamentul cu sertralină.
Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere poate fi dependent de mai mulţi factori, incluzând durata şi
doza tratamentului, precum şi rata reducerii dozei. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeli,
tulburări senzoriale (incluzând parestezii), tulburări ale somnului (incluzând insomnie şi vise agitate),
agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor şi cefalee. În general, aceste simptome sunt uşoare
până la moderate; totuşi, la unii pacienţi pot fi severe ca intensitate. Simptomele apar de obicei în
primele zile de la întreruperea tratamentului, dar au fost raportate, foarte rar, şi la pacienţi care au omis
din greşeală o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi dispar de obicei în decurs de 2
săptămâni, totuşi la unii pacienţi pot fi prelungite (2 – 3 luni sau mai mult). De aceea, este
recomandabil ca doza de sertralină, la întreruperea tratamentului, să fie redusă treptat pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisie/agitaţie psihomotorie
Utilizarea sertralinei a fost asociată cu apariţia acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie subiectivă
neplăcută sau dureroasă şi prin necesitatea de mişcare deseori însoţită de incapacitatea de a sta jos sau
de a sta nemişcat. Această stare apare de cele mai multe ori chiar în primele săptămâni de tratament.
La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare.
Insuficienţă hepatică
Sertralina este metabolizată în proporţie mare în ficat. Un studiu farmacocinetic cu administrare de
doze repetate la subiecţi cu ciroză uşoară compensată a arătat prelungirea timpului de înjumătăţire prin
eliminare şi creşterea de aproximativ trei ori a ASC şi C
max în comparaţie cu subiecţii normali. Nu
există diferenţe semnificative de legare a proteinelor plasmatice între cele două grupuri. Sertralina
trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
trebuie administrate doze mai mici sau la intervale mai mari de timp. Sertralina nu trebuie utilizată la
pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Sertralina este metabolizată în proporţie mare, iar excreţia prin urină a medicamentului nemetabolizat
reprezintă o cale minoră de eliminare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
6
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-
ul creatininei 10-29 ml/min), în urma administrării de doze repetate, parametrii farmacocinetici
(ASC
0-24 sau Cmax) nu au prezentat modificări semnificative în comparaţie cu lotul martor. Nu este
necesară ajustarea dozei de sertralină în funcţie de gradul insuficienţei renale.
Utilizarea la vârstnici
În studiile clinice au fost incluşi peste 700 de pacienţi vârstnici (> 65 de ani). Profilul şi incidenţa
reacţiilor adverse apărute la vârstnici au fost similare cu cele de la pacienţii mai tineri.
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost totuşi asociaţi, cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă
clinic la pacienţi vârstnici, ce pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers
(vezi Hiponatremia la pct. 4.4).
Pacienţii cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat, tratamentul cu un ISRS poate modifica controlul glicemic, posibil ca
urmare a ameliorării simptomelor depresive. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a controlului
glicemic la pacienţii care utilizează sertralină şi poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de
antidiabetice orale administrate concomitent.
Terapia electroconvulsivantă
Nu există studii clinice care să stabilească riscurile sau beneficiile asocierii terapiei
electroconvulsivante cu sertralină.
Sucul de grapefruit
Nu este recomandată administrarea sertralinei cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).
Interferenţa cu testele de screening pentru urină
La pacienţii aflaţi în tratament cu sertralină au fost raportate rezultate fals-pozitive pentru
benzodiazepine la testele de screening din urină prin metode imunologice. Acest lucru se datorează
lipsei de specificitate a testelor de screening. Rezultate fals-pozitive la aceste teste pot să apară în
următoarele zile după întreruperea tratamentului cu sertralină. Teste de confirmare, cum ar fi
cromatografia/spectrometria de masă, diferenţiază sertralina de benzodiazepine.
Glaucom cu unghi închis
ISRS, inclusiv sertralina, pot afecta dimensiunea pupilară determinând midriază. Acest efect midriatic
are potenţial de micşorare a unghiului ocular determinând creşterea presiunii intraoculare şi glaucom
cu unghi închis, în special la pacienţii predispuşi. Prin urmare, sertralina trebuie folosită cu precauţie
la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau cu antecedente de glaucom.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Contraindicaţii
Inhibitori de monoaminooxidază
IMAO ireversibili non-selectivi (de exemplu selegilina)
Sertralina nu trebuie să fie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili non-selectivi, cum ar fi selegilina.
Tratamentul cu sertralină nu trebuie să fie iniţiat cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu
un IMAO ireversibil (non-selectiv). Administrarea sertralinei trebuie să fie întreruptă timp de cel puţin
7 zile înainte de începerea tratamentului cu un IMAO ireversibil non-selectiv (vezi pct. 4.3)
Inhibitori MAO – A reversibili, selectivi (moclobemida)
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, sertralina nu trebuie asociată cu un IMAO reversibil şi
selectiv, cum este moclobemida. După un tratament cu un inhibitor de MAO reversibil, poate fi
utilizată o perioadă de întrerupere mai scurtă de 14 zile înainte de iniţierea tratamentului cu sertralină.
Se recomandă ca administrarea sertralinei să fie întreruptă cu cel puţin 7 zile înainte de începerea
tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.3).
7
IMAO reversibili, non-selectivi (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab IMAO reversibil şi non-selectiv şi nu trebuie administrat la pacienţii
trataţi cu sertralină (vezi pct. 4.3).
S-au raportat reacţii adverse severe la pacienţii la care a fost recent întrerupt tratamentul cu IMAO şi
început cel cu sertralină, sau care au avut întrerupt tratamentul cu sertralină înainte de iniţierea celui cu
IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, eritem facial, ameţeli,
hipertermie şi caracteristici asemănătoare cu sindromul neuroleptic malign, convulsii, şi deces.
Pimozidă
Într-un studiu folosind o doză unică mică de pimozidă (2 mg), administrată concomitent cu sertralina,
au fost observate concentraţii plasmatice crescute de pimozidă cu aproximativ 35%. Aceste
concentraţii crescute nu au fost asociate cu nici o modificare a ECG. Deoarece nu se cunoaşte
mecanismul de producere al acestei interacţiuni, datorită indicelui terapeutic îngust al pimozidei,
administrarea concomitentă de setralină şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu sertralina nu este recomandată pentru:
Deprimante ale SNC şi alcool etilic
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi nu a potenţat efectele alcoolului etilic,
carbamazepinei, haloperidolului sau fenitoinei asupra performanţei cognitive şi psihomotorii la
subiecţii normali; cu toate acestea, nu se recomandă administrarea concomitentă de sertralină şi alcool
etilic.
Alte medicamente serotoninergice
Vezi pct. 4.4.
Se recomandă prudenţă la utilizarea fentanil în anestezia generală sau când este administrat pentru
tratamentul durerii cronice.
Precauţii speciale
Litiu
Într-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de
sertralină şi litiu nu a modificat semnificativ farmacocinetica litiului, dar a avut ca rezultat o creştere a
incidenţei tremorului în comparaţie cu placebo, indicând o posibilă interacţiune farmacodinamică. Se
recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor la care se administrează concomitent sertralină şi litiu.
Fenitoină
Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, controlat cu placebo, s-a arătat că administrarea
cronică de sertralină 200 mg pe zi nu determină inhibarea semnificativă clinic a metabolizării
fenitoinei. Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de pacienţi în tratament cu sertralină cu expunere
mare la fenitoină; ca urmare, după iniţierea tratamentului cu sertralină se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice de fenitoină în vederea ajustării corespunzătoare a dozelor de fenitoină. În
plus, administrarea concomitentă de fenitoină poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de
sertralină. Nu poate fi exclus faptul că alţi inductori ai citocromului CYP3A4, de exemplu
fenobarbital, carbamazepină, sunătoare, rifampicină pot determina o scădere a nivelului concentraţiei
plasmatice a sertralinei.
Triptani
După punerea pe piaţă, rareori au fost raportate cazuri de pacienţi care au prezentat slăbiciune,
hiperreflexibilitate, incoordonare, confuzie, anxietate şi agitaţie după administrarea de sertralină în
asociere cu sumatriptan. Simptome ale sindromului serotoninergic pot apărea şi la administrarea altor
medicamente din aceeaşi clasă (triptani). Dacă asocierea de sertralină şi triptani este absolut necesară,
se recomandă supravegherea atentă a pacientului (vezi pct 4.4).
Warfarină
8
Administrarea concomitentă de sertralină 200 mg pe zi şi warfarină a avut ca rezultat o creştere mică,
dar semnificativă statistic a timpului de protrombină, care în câteva cazuri rare a dezechilibrat valoarea
INR. Având în vedere acest lucru, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină când
se iniţiază sau se întrerupe tratamentul cu sertralină.
Alte interacţiuni medicamentoase, digoxină, atenolol, cimetidină
Administrarea concomitentă cu cimetidină a determinat o scădere substanţială a clearance-ului de
sertralină. Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este încă cunoscută. Sertralina nu are nici un
efect asupra capacităţii de beta-blocare adrenergică a atenololului. Nu s-a observat nici un fel de
interacţiune la administrarea concomitentă a 200 mg sertralină zilnic cu digoxină.
Medicamente care afectează funcţia plachetară
Riscul de sângerare poate creşte în cazul administrării concomitente de ISRS, inclusiv sertralină şi
medicamente care acţionează asupra funcţiei plachetare (cum sunt AINS, acidul acetilsalicilic şi
ticlopidina) sau alte medicamente care pot creşte riscul sângerărilor (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Sertralina poate acţiona ca un inhibitor uşor-moderat al CYP 2D6. Administrarea cronică de sertralină
50 mg pe zi a arătat o creştere moderată (în medie 23% - 37%) a concentraţiilor plasmatice la starea de
echilibru ale desipraminei (un marker al activităţii izoenzimei CYP 2D6). Interacţiuni clinice relevante
pot să apară cu alte substraturi ale CYP 2D6 cu un indice terapeutic îngust, care includ clasa 1C de
antiaritmice cum sunt propafenona şi flecainida, antidepresivele triciclice şi antipsihoticele tipice, în
special la doze mai mari de sertralină.
Sertralina nu acţionează ca un inhibitor al CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 şi CYP 1A2 la un nivel
semnificativ clinic. Acest lucru a fost confirmat de studii de interacţiune in-vivo, cu substraturi ale
CYP3A4 (cortizolul endogen, carbamazepina, terfenadina, alprazolamul), cu substratul CYP2C19
diazepam şi substraturile CYP2C9 tolbutamida, fenitoina şi glibenclamida. Studiile in vitro indică
faptul că sertralina are un potenţial mic sau nu are potenţial de a inhiba CYP 1A2.
Într-un studiu clinic încrucişat desfăşurat la opt voluntari japonezi sănătoşi, care au primit zilnic trei
pahare cu suc de grapefruit, concentraţia plasmatică a sertralinei a crescut până la aproximativ 100%.
De aceea, consumul de suc de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu sertralină (vezi pct.
4.4).
Pe baza studiilor de interacţiune cu sucul de grapefruit, nu se poate exclude faptul că administrarea
concomitentă de sertralină şi inhibitori potenţi ai CYP3A4, de exemplu, inhibitori de protează,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă, va
determina creşteri chiar mai mari ale expunerii sertralinei. Această situaţie este aplicabilă şi în cazul
inhibitorilor moderaţi ai CYP3A4, de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil şi
diltiazem. Administrarea de inhibitori potenţi ai CYP3A4 trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
sertralină.
Concentraţiile plasmatice ale sertralinei cresc cu aproximativ 50% în cazul metabolizatorilor
enzimatici lenţi pentru CYP2C19, comparativ cu metabolizatorii enzimatici rapizi (vezi pct. 5.2). Nu
poate fi exclusă interacţiunea cu inhibitorii puternici de CYP2C19, de exemplu omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoxetină, fluvoxamină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate, controlate la femei gravide. Totuşi, cantitatea mare de date nu a evidenţiat
inducerea de către sertralină a malformaţiilor congenitale. Studiile la animale au arătat prezenţa unor
efecte asupra reproducerii, datorate probabil toxicităţii materne cauzate de acţiunea farmacodinamică a
substanţei şi/sau acţiunea farmacodinamică directă a substanţei asupra fetusului (vezi pct. 5.3).
9
S-a raportat faptul că utilizarea sertralinei în timpul sarcinii determină simptome asemănătoare
simptomelor de întrerupere la unii nou-născuţi ai căror mame au fost tratate cu sertralină. Acest
fenomen a fost observat şi la celelalte antidepresive ISRS. Administrarea sertralinei nu este
recomandată în sarcină, decât dacă starea clinică a mamei este de aşa natură încât beneficiile estimate
depăşesc riscul potenţial.
Dacă utilizarea sertralinei de către mamă continuă în ultimele stadii de sarcină, în special în al treilea
trimestru, nou-născuţii trebuie ţinuţi sub supraveghere. Următoarele simptome pot apărea la nou-
născutul a cărui mamă a utilizat sertralină în ultimele stadii de sarcină: sindrom de detresă respiratorie,
cianoză, apnee, convulsii, temperatură instabilă, alăptare dificilă, vărsături, hipoglicemie, hipertonie,
hipotonie, hiperreflexie, tremor, apăsare nervoasă, iritabilitate, letargie, plâns constant, somnolenţă şi
tulburări de somn. Aceste simptome pot apărea datorită altor efecte serotoninergice sau simptomelor
de întrerupere. Complicaţiile apar imediat sau foarte curând (<24 ore) după naştere, în majoritatea
cazurilor.
Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultimul trimestru
de sarcină, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HTPN). Riscul a
fost constatat în aproximativ 5 cazuri din 1000 de sarcini. La nivelul populaţiei generale, HTPN apare
la 1 - 2 cazuri din 1000 de sarcini.
Alăptarea
Datele publicate referitoare la concentraţia sertralinei în laptele matern au arătat că mici cantităţi de
sertralină şi de N-demetilsertralină, metabolitul sertralinei, au fost excretate în lapte. În general,
concentraţiile plasmatice ale acestora la sugar au fost neglijabile sau nedetectabile, cu o singură
excepţie a unui sugar la care concentraţia plasmatică a atins aproximativ 50% din concentraţia
plasmatică maternă (dar fără a avea un efect cardiac notabil asupra sugarului). Până la această dată, nu
au fost raportate reacţii adverse asupra sănătăţii sugarilor alăptaţi de mame aflate în tratament cu
sertralină, dar riscul nu poate fi exclus. Administrarea sertralinei mamelor care alăptează nu este
recomandată, decât dacă, în urma deciziei medicului, beneficiile depăşesc riscul potenţial.
Fertilitatea
Datele din studiile la animale nu au arătat un efect al sertralinei asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
Rapoartele privind utilizarea unor ISRS la om au arătat un efect asupra calităţii spermei, care este
reversibil. Nu a fost observat până în prezent un impact asupra fertilităţii la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice farmacologice au arătat că sertralina nu are nici o influenţă asupra performanţelor
psihomotorii. Totuşi, deoarece medicamentele psihotrope pot diminua capacitatea fizică sau mentală
necesară îndeplinirii unor activităţi potenţial riscante, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea
utilajelor, pacientul trebuie avertizat în consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent întâlnită. În tratamentul tulburărilor de anxietate socială,
disfuncţia sexuală (eşecul ejaculării) la bărbaţi a fost întâlnită la 14% din pacienţii trataţi cu sertralină
comparativ cu 0% la cei trataţi cu placebo. Aceste reacţii adverse sunt dependente de doză şi sunt
tranzitorii adeseori pe parcursul continuării tratamentului.
Profilul reacţiilor adverse cel mai frecvent observate în studii dublu-orb controlate cu placebo, la
pacienţii cu TOC, tulburare de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială a fost similar cu cel
observat în studiile clinice la pacienţii cu depresie.
În Tabelul 1
, sunt prezentate reacţiile adverse apărute după punerea pe piaţă (frecvenţa necunoscută) şi
din studiile clinice controlate cu placebo (la un număr total de 2542 pacienţi în tratament cu sertralină
şi 2145 pacienţi cu placebo) pentru depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate
socială.
10
Unele dintre reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 pot scădea în intensitate şi frecvenţă odată cu
continuarea tratamentului şi, în general, nu duc la oprirea tratamentului.
Tabelul 1: reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo în depresie, TOC,
tulburări de panică, SPT şi tulburare de anxietate socială. Analiză globală şi experienţă după punerea
pe piaţă (frecvenţă necunoscută).
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Infecţii şi infestări
Faringită Infecţii ale
tractului
respirator
superior, RinităDiverticulită,
Gastroenterită, Otită
medie
Tumori benigne, maligne (incluzând chisturi şi polipi)
Neoplasm+
Tulburări hematologice şi limfatice
Limfadenopatie
Leucopenie,
Trombocitope
nie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii
anafilactoide,
Reacţii
alergice,
Alergie
Tulburări endocrine
Hiperprolacti
nemie,
Hipotiroidism
şi sindrom de
secreţie
inadecvată de
ADH
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, Apetit Hipercolesterolemie, Hiponatremie
11
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
alimentar
crescut* Hipoglicemie Diabet
zaharat
Hiperglicemie
Tulburări psihice
Insomnie
(19%) Depresie*,
Depersonalizare
Coşmaruri,
Anxietate*,
Agitaţie*,
Nervozitate,
Libidou scăzut*,
Bruxism Halucinaţii*,
Stare euforică*,
Apatie, Gândire
anormală
Tulburări de
conversie,
Dependenţă de
medicamente,
Psihoze*,
Agresivitate*,
Paranoia, Ideaţie
suicidară/Comporta
ment suicidar***,
Somnambulism,
Ejaculare prematură
Paronirie
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli
(11%),
Somnolenţă
(13%),
Cefalee
(21%)* Parestezie*,
Tremor,
Hipertonie,
Disgeuzie,
Tulburări de
atenţie
Convulsii*,
Contracţii
musculare
involuntare*,
Coordonare
anormală,
Hiperchinezie,
Amnezie,
Hipoestezie*,
Tulburări de
vorbire,
Ameţeli
posturale,
Migrenă* Comă*,
Coreoatetoză,
Dischinezie,
Hiperestezie,
Tulburări senzoriale
Sincopă.
Tulburări de
motilitate
(incluzând
simptome
extrapiramida
le cum sunt
hiperchinezie,
hipertonie,
distonie,
bruxism sau
tulburări de
mers),
De asemenea,
au fost
raportate
semne şi
simptome
asociate
sindromului
serotoninergic
sau
sindromului
neuroleptic
malign, în
unele situaţii
asociate
administrării
concomitente
de
12
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
medicamente
serotoninergi
ce, şi anume:
agitaţie,
confuzie,
diaforeză,
diaree, febră,
hipertensiune
arterială,
rigiditate şi
tahicardie.
Acatisie şi
agitaţie
psihomotorie
(vezi pct.
4.4).
Spasm
vascular
cerebral
(inclusiv
sindrom de
vasoconstricţi
e cerebrală
reversibilă şi
sindrom Call-
Fleming).
Tulburări oculare
Tulburări vizuale Glaucom, Tulburări
lacrimale, Scotom,
Diplopie, Fotofobie,
Hifemă, Midriază*
Tulburări de
vedere
Pupile inegale
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus* Dureri în
ureche
Tulburări cardiace
Palpitaţii* Tahicardie Infarct miocardic,
Bradicardie,
Tulburări cardiace
Tulburări vasculare
Bufeu * Hipertensiune
arterială*,
Eritem facial Ischemie periferică Sângerări
anormale
(cum sunt
13
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
epistaxis,
hemoragii
gastrointestin
ale sau
hematurie)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat* Bronhospasm*,
Dispnee,
Epistaxis Laringospasm,
Hiperventilaţie,
Hipoventilaţie,
Stridor, Disfonie,
Singultus Boală
pulmonară
interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Diaree
(18%),
Greaţă
(24%),
Xerostomie
(14%) Dureri
abdominale*
Vărsături*,
Constipaţie*
Dispepsie,
Flatulenţă Esofagită,
Disfagie,
Hemoroizi,
Hipersecreţie
salivară,
Tulburări
linguale,
Eructaţie Melenă,
Hematochezie,
Stomatită, Ulceraţia
limbii, Tulburări
dentare, Glosită,
Ulceraţii ale gurii Pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Disfuncţie hepatică Evenimente
hepatice
grave
(incluzând
hepatită, icter
şi
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate
tranzitorii*,
Hiperhidroză Edem
periorbitar*,
Purpură*,
Alopecie*,
Transpiraţie
rece, Piele
uscată,
Urticarie* Dermatită, Dermatită
buloasă, Erupţie
cutanată foliculară,
Textură anormală a
părului, Miros
anormal al pielii
Rare rapoarte
de reacţii
adverse
cutanate
severe
(RACS) de
exemplu,
sindrom
Stevens-
Johnson şi
necroliză
epidermică,
Edem
angioneurotic,
Edem facial,
14
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Fotosensibi
litate, Reacţii
cutanate,
Prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgie Osteoartrită,
Slăbiciune
musculară,
Dureri de spate,
Spasme
musculare Tulburări osoase
Artralgie,
Crampe
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nicturie,
Retenţie
urinară*,
Poliurie,
Polakiurie,
Tulburări de
micţiune Oligurie, Incontinenţă
urinară*, Ezitare
urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului **
Insuficienţa
ejaculării
(14%) Disfuncţie
sexuală,
Disfuncţie
erectilă Hemoragie
vaginală,
Disfuncţie
sexuală
feminină Menoragie,
Vulvovaginită
atrofică,
Balanopostită,
Secreţii genitale,
Priapism*,
Galactoree* Ginecomastie,
Menstruaţii
neregulate
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală
(10%)* Dureri toracice* Stare generală
de rău*,
Frisoane,
Pirexie*,
Astenie*, Sete Hernie, Fibroză la
locul injectării,
Toleranţă scăzută la
medicamente,
Tulburări de mers,
Evenimente ne-
evaluate
Edem
periferic
Investigaţii diagnostice
Scăderi în
greutate*,
Creşteri în
greutate* Creşteri ale
concentraţiei alanin
aminotransferazei * şi
aspartat
aminotransferazei*. Rezultate
anormale ale
testelor de
laborator,
Alterări ale
15
Foarte
Frecven
te
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi <1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi
<1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte
rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
Spermă anormală
funcţiei
plachetare,
Creşterea
colesterolemi
ei
Leziuni şi intoxicaţii
Leziuni
Proceduri medicale şi chirurgicale
Vasodilataţie
procedurală
Dacă evenimentul advers a apărut în depresie, TOC, tulburări de panică, SPT şi tulburare de
anxietate socială, termenul folosit a fost reclasificat prin termenul folosit în studiile de depresie
+ Un caz de neoplasm a fost raportat la un pacient care a fost tratat cu sertralină comparativ cu
niciun caz la grupul placebo.
* aceste reacţii adverse au apărut, de asemenea, şi în studiile după punerea pe piaţă
** numitorul foloseşte numărul de pacienţi din grupuri mixte: sertralină (1118 bărbaţi, 1424 femei)
placebo (926 bărbaţi, 1219 femei)
Pentru TOC, numai studii pe perioadă scurtă, de 1-12 săptămâni
*** În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu sertralină, s-au raportat cazuri de
ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4. 4)
Simptome de întrerupere apărute la oprirea tratamentului cu sertralină
Întreruperea tratamentului cu sertralină (mai ales dacă se face brusc) conduce în mod obişnuit la
simptome de întrerupere. Cele mai frecvent raportate reacţii sunt ameţeala, tulburările senzoriale
(incluzând parestezia), tulburări ale somnului (incluzând insomnia şi visele agitate), agitaţia sau
anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste evenimente sunt uşoare
până la moderate şi autolimitate; cu toate acestea, la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. De
aceea, este recomandabil ca atunci când tratamentul nu mai este necesar, doza de sertralină să fie
redusă treptat (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Vârstnici
ISRS şi INRS, inclusiv sertralina, au fost asociaţi cu unele cazuri de hiponatremie semnificativă clinic
la pacienţi vârstnici, care pot fi expuşi unui risc mai mare de apariţie a acestui eveniment advers (vezi
pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În studiile clinice în care au fost incluşi peste 600 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu sertralină,
profilul general al reacţiilor adverse a fost similar cu cel din studiile la pacienţi adulţi. Următoarele
reacţii adverse au fost raportate din studiile controlate (n = 281 pacienţi trataţi cu sertralină):
Foarte frecvente (≥1/10): cefalee (22%), insomnie (21%), diaree (11%) şi greaţă (15%)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10): dureri toracice, manie, pirexie, vărsături, anorexie, labilitate afectivă,
agresivitate, agitaţie, nervozitate, tulburări de atenţie, ameţeală, hiperchinezie, migrenă, somnolenţă,
tremor, tulburări vizuale, senzaţie de gură uscată, dispepsie, coşmar, oboseală, incontinenţă urinară,
erupţii cutanate tranzitorii, acnee, epistaxis, flatulenţă.
16
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100): ECG cu interval QT prelungit, tentativă de suicid, convulsii,
tulburări extrapiramidale, parestezii, depresie, halucinaţii, purpură, hiperventilaţie, anemie, alterări ale
funcţiei hepatice, alanin aminotransferază crescută, cistită, herpes simplex, otită externă, otalgii, dureri
oculare, midriază, stare generală de rău, hematurie, erupţii cutanate pustuloase, rinită, leziuni, greutate
scăzută, spasme musculare, vise anormale, apatie, albuminurie, polakiurie, poliurie, dureri ale sânului,
tulburări menstruale, alopecie, dermatită, modificări cutanate, miros anormal al pielii, urticarie,
bruxism, eritem facial.
Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile): enurezis
Reacţii adverse de clasă
Studiile epidemiologice care au fost efectuate în principal la pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste au
arătat un risc crescut de fracturi osoase la pacienţii care au primit ISRS şi ATC. Nu se cunoaşte
mecanismul care conduce la apariţia acestui risc.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate
Pe baza datelor existente, sertralina a demonstrat o marjă largă de siguranţă în caz de supradozaj. S-a
raportat administrarea de supradoze de până la 13,5 g sertralină în monoterapie. S-au raportat decese
în cazul supradozajului sertralinei, îndeosebi în cazul asocierii cu alte medicamente şi/sau alcool. În
consecinţă, orice supradozaj trebuie tratat intensiv.
Simptomatologie
Simptomele supradozajului constau în efectele mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări
gastrointestinale (greaţă şi vărsături), tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. Mai puţin frecvent a fost
raportată comă.
Tratament
Nu există nici un antidot specific pentru sertralină. Dacă este necesar, se asigură permeabilitatea şi
funcţionarea căilor respiratorii, oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Cărbunele activat, care poate fi
folosit împreună cu un purgativ, poate fi la fel sau chiar mai eficace decât lavajul gastric şi trebuie luat
în considerare în tratamenul supradozajului. Inducerea emezei nu este recomandată. Se recomandă
monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, în paralel cu tratamentul simptomatic general şi de
susţinere. Datorită volumului mare de distribuţie al sertralinei este improbabil ca diureza forţată,
dializa, hemoperfuzia sau exsanguinotransfuzia să ofere vreun beneficiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), codul ATC: N06AB06.
Efecte farmacodinamice
In vitro, sertralina este un inhibitor puternic şi selectiv al captării neuronale de serotonină (5-HT), ceea
ce are ca rezultat potenţarea efectelor 5-HT la animale. Sertralina are efecte foarte slabe asupra
recaptării neuronale de noradrenalină şi dopamină. La doze clinice, sertralina blochează captarea de
serotonină în trombocitele umane. La animale este lipsită de activitate stimulantă, sedativă sau
17
anticolinergică şi nu este cardiotoxică. În studii controlate la voluntari sănătoşi, sertralina nu a produs
sedare şi nu a interferat cu performanţa psihomotorie. În concordanţă cu inhibarea selectivă a captării
de 5-HT, sertralina nu creşte activitatea catecolaminergică. Sertralina nu are afinitate pentru receptorii
muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, histaminergici, GABA-ergici
(acid gama amino butiric) sau benzodiazepinici. Administrarea cronică de sertralină la animale s-a
asociat cu scăderea funcţiei receptorilor cerebrali noradrenergici, aşa cum s-a observat şi la alte
medicamente eficace clinic în tratamentul depresiei sau obsesiei.
Nu s-a demonstrat că sertralina prezintă potenţial de dependenţă. Într-un studiu la subiecţi umani,
randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ce compara potenţialul de apariţie al abuzului la
sertralină, alprazolam sau d-amfetamină, s-a observat că sertralina nu produce efecte subiective
pozitive indicatoare ale unui potenţial de dependenţă. Pe de altă parte, la subiecţii care au fost trataţi
cu alprazolam şi amfetamină s-a observat o rată a fenomenelor de dependenţă, euforie sau potenţial de
dependenţă semnificativ mai mare decât la grupul placebo. Sertralina nu determină nici apariţia
fenomenelor de stimulare şi anxietate, ce sunt asociate administrarii de d-amfetamină, nici a
fenomenelor de sedare şi alterarea funcţiei psihomotorii, ce sunt asociate administrării de alprazolam.
Sertralina nu are acţiune stimulantă asupra maimuţelor Rhesus care sunt dresate să-şi administreze
cocaină şi nici nu poate substitui d-amfetamina sau pentobarbitalul ca stimul discriminativ la
maimuţele Rhesus.
Siguranţa şi eficacitatea clinică
Tulburări depresive majore
Într-un studiu deschis, de 8 săptămâni au fost înrolaţi pacienţi cu depresie trataţi în ambulator şi care
au prezentat un răspuns terapeutic la sârşitul unei faze iniţiale de tratament cu sertralină 50 - 200 mg
pe zi. Aceşti pacienţi (N=295) au fost randomizaţi pentru continuarea tratamentului timp de 44
săptămâni în cadrul unui studiu dublu-orb cu sertralină 50-200 mg pe zi sau cu placebo. Rata de
recăderi a fost statistic semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu sertralină decât în cazul grupului
tratat cu placebo. Doza medie pentru cei care au terminat tratamentul a fost de 70 mg pe zi. Procentul
de pacienţi care au răspuns la tratament (definit ca fiind acei pacienţi care nu au prezentat recăderi)
pentru grupul tratat cu sertralină şi cel tratat cu placebo a fost de 83,4% şi respectiv 60,8%.
Stres post-traumatic (SPT)
Date combinate din 3 studii privind SPT în populaţia generală au arătat că bărbaţii au o rată de răspuns
mai mică decât femeile. În două dintre aceste studii generale, ratele de răspuns la sertralină versus
placebo la bărbaţi şi femei au fost similare (femei: 57,2% comparativ cu 34,5%; bărbaţi: 53,9%
comparativ cu 38,2%). Numărul de bărbaţi şi de femei din populaţia generală cumulat din studii a fost
de 184, respectiv 430 şi prin urmare rezultatele la femei sunt mai robuste, cele de la bărbaţi fiind
asociate cu alte variabile iniţiale (abuzul mai mare de medicaţie, durata mai lungă, surse de traumă,
etc.) care sunt corelate cu efectul redus.
Copii şi adolescenţi
TOC la copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea sertralinei (50 – 200 mg pe zi) au fost evaluate în tratamentele copiilor din
ambulatoriu (cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani) şi adolescenţilor (13 – 17 ani) fără depresie, cu
tulburare obsesiv compulsivă (TOC). După o săptămâna de introducere într-un studiu orb cu placebo,
pacienţii au fost randomizaţi pentru douăsprezece săptămâni de tratament cu doză flexibilă fie cu
sertralină, fie cu placebo. Pacienţii selectaţi pentru grupul tratat cu sertralină au arătat o îmbunătăţire
semnificativ mai mare decât cei din grupul placebo în ceea ce priveşte scorurile Children`s Yale
Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive
Scale (p = 0,019), CGI Improvement (p = 0.002). În plus, s-a observat o tendinţă mai mare de
îmbunătăţire în grupul cu sertralină comparativ cu grupul placebo pe scala CGI Severity (p = 0,089).
Pentru CY-BOCS, scorurile medii iniţiale şi modificarea faţă de scorurile iniţiale pentru grupul cu
placebo au fost de 22,25 ± 6,15, respectiv -3,4 ± 0,82, în timp ce pentru grupul cu sertralină, acestea au
fost de 23,36 ± 4,56, respectiv -6,8 ± 0,87. Într-o analiză ulterioară studiului, cei care au răspuns la
tratament, definiţi ca pacienţi cu o scădere mai mare de 25% pe scala CY-BOCS (măsură a eficacităţii
18
principale) de la valoarea iniţială la valoarea finală, au fost 53% din grupul de pacienţi trataţi cu
sertralină comparativ cu 37% din grupul de pacienţi cu placebo (p = 0,03).
Datele privind siguranţa pe termen lung şi eficacitatea nu sunt disponibile pentru populaţia de copii şi
adolescenţi.
Nu există date disponibile pentru copii cu vârsta sub 6 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Sertralina prezintă o farmacocinetică proporţională cu doza, în intervalul de dozaj cuprins între 50 şi
200 mg. La bărbaţi, în urma administrării unei doze orale unice zilnice de 50 până la 200 mg timp de
14 zile, concentraţiile plasmatice maxime ale sertralinei (C
max) sunt atinse la 4,5 până la 8,4 ore după
administrare. Alimentaţia nu modifică semnificativ biodisponibilitatea sertralinei din comprimatele
filmate.
Distribuţia
Aproximativ 98% din medicamentul aflat în circulaţie este legat de proteinele plasmatice.
Metabolizarea
Sertralina suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic.
Eliminarea
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al sertralinei este de aproximativ 26 ore (interval 22-36 ore).
În concordanţă cu timpul de înjumătăţire prin eliminare, se produce o acumulare aproximativ dublă
până la atingerea concentraţiei constante, care apare după o săptămână de administrare a unei doze
unice zilnice.
Timpul de înjumătăţire al N-demetilsertralinei este de 62 până la 104 ore. Atât sertralina, cât şi N-
demetilsertralina sunt metabolizate în proporţie mare la om, iar metaboliţii rezultaţi sunt excretaţi în
fecale şi urină în cantităţi egale. Doar o mică parte ( 0,2%) de sertralină nemetabolizată este excretată
prin urină.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi copii şi adolescenţi cu TOC
Farmacocinetica sertralinei a fost studiată la 29 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la
32 pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani. Pacienţilor le-a fost crescută treptat doza
până la 200 mg pe zi în 32 zile, fie li s-a administrat o doză iniţială de 25 mg crescută treptat, fie li s-a
administrat o doză iniţială de 50 mg crescută treptat. Dozajele de 25 mg şi de 50 mg au fost tolerate în
egală măsură. La atingerea concentraţiei constante pentru doza de 200 mg, concentraţia plasmatică a
sertralinei în grupul de vârstă 6 – 12 ani a fost mai mare cu 35% comparativ cu cel de vârstă 13 – 17
ani şi cu 21% mai mare decât în grupul adult de referinţă. Nu au existat diferenţe semnificative privind
clearance-ul între băieţi şi fete. Ca urmare, la copii sunt recomandate o doză de iniţiere mică şi paşi de
creştere a dozei de câte 25 mg, mai ales la cei cu greutate corporală mică. Doza pentru adolescenţi
poate fi aceeaşi ca la adulţi.
Adolescenţi şi vârstnici
Profilul farmacocinetic la adolescenţi sau persoane vârstnice nu este diferit semnificativ de cel al
adulţilor cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
Insuficienţă hepatică
La pacienţi cu afectare hepatică, timpul de înjumătăţire al sertralinei este prelungit şi ASC creşte de
aproximativ trei ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală
19
La pacienţii cu insuficienţă renală moderat-severă, nu a fost demonstrată o acumulare semnificativă de
sertralină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale nu au arătat nici o dovadă de
teratogenitate sau reacţii adverse asupra fertilităţii masculine. Fetotoxicitatea observată se datorează
probabil toxicităţii materne. Supravieţuirea post-natală a puilor şi greutatea corporală au scăzut doar în
primele zile după naştere. S-a demonstrat că mortalitatea post-natală precoce se datorează expunerii
in-utero începând din ziua a 15-a a sarcinii. Întârzierile identificate în dezvoltarea post-natală a puilor
din femelele tratate se datorează probabil efectelor asupra femelelor şi, prin urmare, nu sunt relevante
pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Polisorbat 80
Film
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 6cP
Propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H.
20
Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ADJUVIN 50 mg
4160/2011/01
ADJUVIN 100 mg
4161/2011/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
