RISEDRONAT ARENA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Arena 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 5 mg sub formă de risedronat de sodiu
hemipentahidrat.
Excipienţi: lactoză monohidrat 0,60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză instituite, pentru a reduce riscul de fracturi de şold.
Prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză care prezintă risc crescut de osteoporoză. (vezi
pct. 5.1)
Menţinerea sau creşterea masei osoase la femeile în postmenopauză aflate sub tratament de lungă
durată (peste 3 luni) cu glucocorticoizi pe cale sistemică, în doze mai mari sau egale cu 7,5 mg
prednison pe zi sau echivalente.
4.2 Doze şi mod de administrare
La adulţi, doza zilnică recomandată este de un comprimat filmat Risedronat Arena 5 mg, pe cale
orală. Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a
asigura o absorbţie adecvată, pacienta trebuie să ia Risedronat Arena 5 mg:
înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de orice aliment, alt medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul particular în care administrarea înainte de micul dejun nu este posibilă, Risedronat Arena 5
mg poate fi luat între mese sau seara, în acelaşi moment al zilei în fiecare zi, respectând cu stricteţe
următoarele instrucţiuni, pentru a fi sigur că Risedronat Arena 5 mg este administrat în condiţii de
repaus alimentar:
între mese: Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte de, şi la cel
puţin 2 ore după ingestia oricărui aliment, medicament sau băutură (exceptând apa plată).
2
seara: Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat la cel puţin 2 ore după ingestia ultimului
aliment, medicament sau băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă. Risedronat Arena
5 mg trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de a merge la culcare.
Dacă, ocazional, se omite o doză, Risedronat Arena 5 mg poate fi administrat înainte de micul dejun,
între mese sau seara, conform instrucţiunilor de mai sus.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie supte sau mestecate. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar
cu apă plată (≥ 120 ml). Pacienta nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 de minute
după administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au
fost similare la vârstnici (peste 60 de ani) comparativ cu subiecţii mai tineri.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară
ajustarea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30
ml/min) este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de
exemplu calciu, magneziu, fer şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Risedronat Arena 5 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea
scontată, este necesară respectarea cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei postmenopauză este corelată cu prezenţa unei
densităţi minerale osoase (DMO) scăzute (scorul-T al DMO la nivelul şoldului sau al coloanei
vertebrale lombare < -2,5 DS) şi/sau cu prezenţa în antecedente a fracturilor.
Vârsta înaintată sau factorii de risc pentru fracturi, prezenţi izolat, nu constituie un motiv de iniţiere a
tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi.
Dovezile în sprijinul eficienţei bifosfonaţilor, inclusiv a Risedronat Arena 5 mg, la femeile foarte
vârstnice (> 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulcere gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea
esofagiană, cum sunt stenoza sau achalazia.
3
la pacientele care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la paciente cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente.
Medicii trebuie să insiste în mod deosebit asupra importanţei respectării instrucţiunilor de
administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacientele trebuie sfătuite să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Risedronat Arena 5 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză
D) trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Arena 5 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită), a fost raportată la pacientele cu cancer care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. Multe dintre aceste paciente urmau, de
asemenea, chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la paciente cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului cu Risedronat Arena 5 mg, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil,
procedurile stomatologice invazive. Pentru pacientele care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacientele care
necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să indice dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonaţi scade riscul dezvoltării osteonecrozei de maxilar.
Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacientă trebuie ghidat de judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient
care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
În studiile de fază III cu risedronat de sodiu în osteoporoză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a
altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost raportată la 33%, respectiv 45% dintre paciente.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fer şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu este metabolizat sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă puţin de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea risedronatului de sodiu la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Alăptare
Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în laptele matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-a observat niciun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost evaluat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea evenimentelor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III la femei în postmenopauză cu
osteoporoză, tratate timp de 36 luni cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=5020) sau placebo
(n=5084) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sunt enumerate mai jos, utilizând
următoarea convenţie (incidenţele versus placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% vs. 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% vs. 4,8%), dispepsie (4,5% vs. 4,1%), greaţă (4,3% vs.
4,0%), dureri abdominale (3,5% vs. 3,3%), diaree (3,0% vs. 2,7%)
5
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% vs. 0,7%), esofagită (0,9% vs. 0,9%), disfagie (0,4% vs. 0,2%),
duodenită (0,2% vs. 0,1%), ulcer esofagian (0,2% vs. 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% vs. 0,1%), stenoză esofagiană (<0,1% vs. 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% vs. 1,9%)
Investigaţii:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
reevaluarea evenimentelor adverse/rezultatelor de laborator din studiile clinice anterioare.
Investigaţii de laborator: la unele paciente a fost raportată scăderea precoce, tranzitorie,
asimptomatică şi uşoară a valorilor serice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
buloase, unele severe, inclusiv cazuri izolate de sindrom Steven-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacientele au fost tratate şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară):
- fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de
sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. Semne şi simptome de
hipocalcemie pot să apară la unele dintre aceste paciente..
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a
lega risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute. În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a
demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa
biomecanică musculo-scheletică în mod dependent de doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost
confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos în cursul studiilor
farmacodinamice şi clinice. Scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o
lună şi a atins un maxim în 3-6 luni.
Tratamentul şi prevenţia osteoporozei postmenopauză:
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scazută, densitatea
minerală osoasă scazută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu asupra riscului de fracturi de
şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau demult în menopauză, cu şi fără
fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate grupurile, inclusiv grupurile
control, s-au administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile serice iniţiale erau scăzute). Riscurile
absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi de şold au fost evaluate utilizând analiza intervalului de
timp până la producerea primului eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3,661) au inclus femei cu vârsta sub 85 de ani aflate în
postmenopauză, care prezentau fracturi verebrale la includerea în studiu. Risedronatul de
sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale,
comparativ cu grupul de control. La femeile care au avut cel puţin una sau cel puţin două
fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv 49% (incidenţa apariţiei
de noi fracturi vertebrale sub tratament cu risedronat de sodiu a fost 11,3% şi 18,1%, iar în
cazul placebo 16,3% şi 29,0%). Efectele tratamentului au fost observate încă de la sfârşitul
primului an de administrare. Beneficii ale tratamentului au fost demonstrate şi la femei cu
multiple fracturi vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, în doza de 5 mg/zi,
a diminuat, de asemenea, reducerea înălţimii pe parcursul unui an, comparativ cu grupul de
control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei cu vârsta peste 70 de ani aflate în
postmenopauză , cu sau fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi
femei cu vârsta între 70 şi 79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS
(intervalul producătorului, anume -2,5 DS utilizând NHANES III) şi cu cel puţin un factor de
risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza existenţei a cel
puţin un factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei DMO scazute
la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de sodiu
comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat 2,5
mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS
(NHANES III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul de fracturi de şold cu 46% faţă de grupul de control
(incidenţa apariţiei fracturilor de şold la grupurile risedronat 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul placebo). Â
7
Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (≥80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu
înaintarea în vârstă, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura
de şold.
În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului de
apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural fără fracturi
vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
Risedronatul de sodiu în doză de 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a crescut DMO, comparativ cu
grupul de control, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi a pumnului
şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul extremităţii distale a radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi, la
pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
La femeile în postmenopauză în tratament cu estrogeni, risedronatul de sodiu administrat în
doză de 5 mg pe zi a crescut DMO la nivelul colului femural şi la nivelul extremităţii distale a
radiusului, comparativ cu administrarea de estrogeni în monoterapie.
Biopsiile osoase de la femei în postmenopauză tratate cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi, timp
de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a turn-over-ului
osos. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura lamelară cât
şi mineralizarea normale. Aceste date, împreună cu scăderea apariţiei incidenţei fracturilor de
cauză osteoporotică la nivel vertebral, la femeile cu osteoporoză, par să indice că nu există
niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice de la pacientele care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de
intensitate moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din
grupul de control, nu au pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate
de tratament, în niciunul dintre grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat de sodiu s-au
observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Într-un studiu la femei cu osteoporoză postmenopauză, care a comparat administrarea
risedronatului de sodiu înainte de micul dejun cu administrarea în alte momente ale zilei,
creşterile DMO a coloanei vertebrale lombare au fost statistic mai mari în cazul administrării
înainte de micul dejun.
La femeile cu osteopenie postmenopauză, risedronatul de sodiu s-a dovedit superior faţă de placebo în
creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 12 şi la 24 de luni.
Osteoporoza indusă de corticosteroizi:
Programul de cercetare clinică a inclus paciente care au început corticoterapia (prednison ≥ 7,5 mg pe
zi sau echivalent) în ultimele 3 luni sau paciente care au fost tratate cu corticosteroizi mai mult de 6
luni. Rezultatele acestor studii au demonstrat că:
Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de un an, menţine sau creşte DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural şi trohanterului, comparativ cu
administrarea de placebo.
Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi a redus incidenţa fracturilor vertebrale comparativ cu
administrarea de placebo (studii în care a existat criteriul siguranţă), la un an, în studii
analizate împreună.
Examinarea histologică a biopsiilor osoase de la paciente la care s-au administrat
corticosteroizi şi risedronat de sodiu 5 mg pe zi nu a relevat semne de perturbare a procesului
de mineralizare osoasă.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu sunt investigate într-un studiu
aflat în desfăşurare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu osteogenesis
imperfecta. După finalizarea fazei randomizate, cu durata de un an, dublu orb, placebo controlată, a
fost demonstrată o creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare în
grupul care a primit risedronat comparativ cu grupul care a primit placebo; cu toate acestea, un număr
8
crescut cu cel puţin o fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic) a fost observat în
grupul cu risedronat de sodiu comparativ cu placebo. Global, rezultatele nu susţin utilizarea
risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După o doză orală, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime - t max este de aproximativ o oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat
(2,5-30 mg). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade atunci când
risedronatul de sodiu se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similară la
bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: La om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
Eliminare: Aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85%
din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de
105 ml/min iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind probabil atribuită
clearance-ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o
relaţie lineară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se
elimină nemodificat prin fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică 3 faze de
eliminare, cu un timp de înjumatăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS: La pacientele care utilizează regulat acid
acetilsalicilc sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la
nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la pacientele tratate cu risedronat de sodiu şi
la cele din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii toxicologice efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior au fost observate, de asemenea,
şi în studiile pe termen lung la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
clară. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică,
au pus în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor
trataţi şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au
evidenţiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg şi zi la iepure, cu
toate că datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat
testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
particular pentru om.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat,
Celuloza microcristalina
Crospovidonă tip A
Sterat de magneziu.
Film
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group SA
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4930/2012/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Risedronat Arena 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine risedronat de sodiu 5 mg sub formă de risedronat de sodiu
hemipentahidrat.
Excipienţi: lactoză monohidrat 0,60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei postmenopauză, pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale.
Tratamentul osteoporozei postmenopauză instituite, pentru a reduce riscul de fracturi de şold.
Prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză care prezintă risc crescut de osteoporoză. (vezi
pct. 5.1)
Menţinerea sau creşterea masei osoase la femeile în postmenopauză aflate sub tratament de lungă
durată (peste 3 luni) cu glucocorticoizi pe cale sistemică, în doze mai mari sau egale cu 7,5 mg
prednison pe zi sau echivalente.
4.2 Doze şi mod de administrare
La adulţi, doza zilnică recomandată este de un comprimat filmat Risedronat Arena 5 mg, pe cale
orală. Absorbţia risedronatului de sodiu este influenţată de prezenţa alimentelor, de aceea, pentru a
asigura o absorbţie adecvată, pacienta trebuie să ia Risedronat Arena 5 mg:
înainte de micul dejun: cu cel puţin 30 de minute înainte de orice aliment, alt medicament sau
băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă.
În cazul particular în care administrarea înainte de micul dejun nu este posibilă, Risedronat Arena 5
mg poate fi luat între mese sau seara, în acelaşi moment al zilei în fiecare zi, respectând cu stricteţe
următoarele instrucţiuni, pentru a fi sigur că Risedronat Arena 5 mg este administrat în condiţii de
repaus alimentar:
între mese: Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte de, şi la cel
puţin 2 ore după ingestia oricărui aliment, medicament sau băutură (exceptând apa plată).
2
seara: Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat la cel puţin 2 ore după ingestia ultimului
aliment, medicament sau băutură (exceptând apa plată) din ziua respectivă. Risedronat Arena
5 mg trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte de a merge la culcare.
Dacă, ocazional, se omite o doză, Risedronat Arena 5 mg poate fi administrat înainte de micul dejun,
între mese sau seara, conform instrucţiunilor de mai sus.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie supte sau mestecate. Pentru a favoriza tranzitul
comprimatului până în stomac, Risedronat Arena 5 mg trebuie administrat în ortostatism, cu un pahar
cu apă plată (≥ 120 ml). Pacienta nu trebuie să se aşeze în poziţie orizontală timp de 30 de minute
după administrarea comprimatului (vezi pct. 4.4).
Administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D trebuie luată în considerare dacă aportul alimentar
este inadecvat.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea
continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale
administrării risedronatului, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de
utilizare.
Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea au
fost similare la vârstnici (peste 60 de ani) comparativ cu subiecţii mai tineri.
Insuficienţă renală: la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară
ajustarea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30
ml/min) este contraindicată administrarea de risedronat de sodiu (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi: Risedronatul de sodiu nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la risedronat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
Sarcină şi alăptare.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alimentele, băuturile (altele decât apa plată) şi medicamentele care conţin cationi polivalenţi (de
exemplu calciu, magneziu, fer şi aluminiu) interferează cu absorbţia bifosfonaţilor şi nu trebuie
administrate concomitent cu Risedronat Arena 5 mg (vezi pct. 4.5). Pentru a atinge eficacitatea
scontată, este necesară respectarea cu stricteţe a recomandărilor privind administrarea (vezi pct. 4.2).
Eficacitatea bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei postmenopauză este corelată cu prezenţa unei
densităţi minerale osoase (DMO) scăzute (scorul-T al DMO la nivelul şoldului sau al coloanei
vertebrale lombare < -2,5 DS) şi/sau cu prezenţa în antecedente a fracturilor.
Vârsta înaintată sau factorii de risc pentru fracturi, prezenţi izolat, nu constituie un motiv de iniţiere a
tratamentului osteoporozei cu bifosfonaţi.
Dovezile în sprijinul eficienţei bifosfonaţilor, inclusiv a Risedronat Arena 5 mg, la femeile foarte
vârstnice (> 80 de ani) sunt limitate (vezi pct. 5.1).
Bifosfonaţii au fost asociaţi cu esofagită, gastrită, ulceraţii esofagiene şi ulcere gastro-duodenale. De
aceea, este necesară prudenţă:
la pacientele cu antecedente de afecţiuni esofagiene care întârzie tranzitul sau golirea
esofagiană, cum sunt stenoza sau achalazia.
3
la pacientele care nu pot sta în ortostatism cel puţin 30 de minute după ce s-a administrat
comprimatul.
dacă se administrează risedronat la paciente cu afecţiuni esofagiene sau ale tractului gastro-
intestinal superior, active sau recente.
Medicii trebuie să insiste în mod deosebit asupra importanţei respectării instrucţiunilor de
administrare şi alertării în cazul apariţiei semnelor sau simptomelor unei posibile reacţii esofagiene.
Pacientele trebuie sfătuite să ceară imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă simptome de
iritaţie esofagiană cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau
agravat.
Hipocalcemia trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu Risedronat Arena 5 mg. Alte
tulburări ale metabolismului osos sau mineral (de exemplu disfuncţie paratiroidiană, hipovitaminoză
D) trebuie tratate în momentul începerii terapiei cu Risedronat Arena 5 mg.
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv
osteomielită), a fost raportată la pacientele cu cancer care urmau scheme de tratament ce conţineau
bifosfonaţi cu administrare, în principal, intravenoasă. Multe dintre aceste paciente urmau, de
asemenea, chimioterapie şi tratament cu corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de
asemenea, la paciente cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi administraţi pe cale orală.
La pacientele cu factori de risc asociaţi (de exemplu cancer, chimioterapie, radioterapie, tratament cu
corticosteroizi, igienă orală deficitară), înaintea începerii tratamentului cu bifosfonaţi, trebuie luată în
considerare o examinare dentară, cu măsuri preventive stomatologice adecvate.
În timpul tratamentului cu Risedronat Arena 5 mg, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil,
procedurile stomatologice invazive. Pentru pacientele care dezvoltă osteonecroză de maxilar în timpul
tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Pentru pacientele care
necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să indice dacă întreruperea
tratamentului cu bifosfonaţi scade riscul dezvoltării osteonecrozei de maxilar.
Planul de măsuri terapeutice pentru fiecare pacientă trebuie ghidat de judecata clinică a medicului
curant, în funcţie de evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la
finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza
aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie
sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient
care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, însă în cursul studiilor clinice
efectuate nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic cu alte medicamente.
În studiile de fază III cu risedronat de sodiu în osteoporoză, utilizarea acidului acetilsalicilic sau a
altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost raportată la 33%, respectiv 45% dintre paciente.
Dacă se consideră necesar, risedronatul de sodiu se poate administra concomitent cu un tratament de
substituţie estrogenică.
Administrarea concomitentă de medicamente care conţin cationi polivalenţi (de exemplu calciu,
magneziu, fer şi aluminiu) va interfera cu absorbţia risedronatului de sodiu (vezi pct. 4.4).
Risedronatul de sodiu nu este metabolizat sistemic, nu este inductor enzimatic al citocromului P450 şi
se leagă puţin de proteinele plasmatice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea risedronatului de sodiu la femeile gravide. Studiile
efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial la om nu este cunoscut.
Alăptare
Studiile efectuate la animale arată că o cantitate mică de risedronat de sodiu trece în laptele matern.
Risedronatul de sodiu nu trebuie administrat la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-a observat niciun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Risedronatul de sodiu a fost evaluat în studii clinice de fază III care au inclus peste 15000 de pacienţi.
Majoritatea evenimentelor adverse observate în studiile clinice au fost de intensitate uşoară până la
moderată şi nu au necesitat, de obicei, întreruperea tratamentului.
Evenimentele adverse raportate în studiile clinice de fază III la femei în postmenopauză cu
osteoporoză, tratate timp de 36 luni cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg/zi (n=5020) sau placebo
(n=5084) şi considerate posibil sau probabil corelate cu risedronatul sunt enumerate mai jos, utilizând
următoarea convenţie (incidenţele versus placebo sunt prezentate în paranteze): foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <
1/1000); foarte rare (<1/10000).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee (1,8% vs. 1,4%)
Tulburări oculare:
Mai puţin frecvente: irită*
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie (5,0% vs. 4,8%), dispepsie (4,5% vs. 4,1%), greaţă (4,3% vs.
4,0%), dureri abdominale (3,5% vs. 3,3%), diaree (3,0% vs. 2,7%)
5
Mai puţin frecvente: gastrită (0,9% vs. 0,7%), esofagită (0,9% vs. 0,9%), disfagie (0,4% vs. 0,2%),
duodenită (0,2% vs. 0,1%), ulcer esofagian (0,2% vs. 0,2%)
Rare: glosită (<0,1% vs. 0,1%), stenoză esofagiană (<0,1% vs. 0,0%)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: durere musculo-scheletică (2,1% vs. 1,9%)
Investigaţii:
Rare: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice*
*Fără incidenţe relevante în studiile de fază III pentru osteoporoză; frecvenţa se bazează pe
reevaluarea evenimentelor adverse/rezultatelor de laborator din studiile clinice anterioare.
Investigaţii de laborator: la unele paciente a fost raportată scăderea precoce, tranzitorie,
asimptomatică şi uşoară a valorilor serice ale calciului şi fosfatului.
După punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare (cu frecvenţă
necunoscută):
Tulburări oculare:
irită, uveită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
osteonecroză de maxilar
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
hipersensibilitate şi reacţii cutanate, inclusiv angioedem, erupţie generalizată, urticarie şi reacţii
buloase, unele severe, inclusiv cazuri izolate de sindrom Steven-Johnson şi necroliză epidermică
toxică.
alopecie
Tulburări ale sistemului imunitar:
reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare:
tulburări hepatice grave. În cele mai multe dintre cazurile raportate, pacientele au fost tratate şi cu alte
medicamente cunoscute că determină tulburări hepatice.
După punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară):
- fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei
bifosfonaţilor).
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu risedronat de
sodiu.
Consecutiv supradozajului marcat sunt de aşteptat scăderi ale calcemiei. Semne şi simptome de
hipocalcemie pot să apară la unele dintre aceste paciente..
Trebuie să se administreze lapte sau antiacide care conţin magneziu, calciu sau aluminiu, pentru a
lega risedronatul de sodiu şi a-i reduce absorbţia. În cazul supradozajului marcat poate fi luat în
considerare lavajul gastric, pentru îndepărtarea risedronatului de sodiu neabsorbit.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente ce
influenţează structura osoasă şi mineralizarea, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA07.
Risedronatul de sodiu este un piridinil-bifosfonat care se leagă de hidroxiapatita osoasă şi inhibă
resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Turn-over-ul osos este redus, în timp ce activitatea
osteoblastelor şi mineralizarea osoasă sunt menţinute. În studiile nonclinice, risedronatul de sodiu a
demonstrat o puternică activitate anti-osteoclastică şi anti-resorbtivă şi a crescut masa osoasă şi forţa
biomecanică musculo-scheletică în mod dependent de doză. Activitatea risedronatului de sodiu a fost
confirmată prin măsurarea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos în cursul studiilor
farmacodinamice şi clinice. Scăderea markerilor biochimici ai turn-over-ului osos s-a observat la o
lună şi a atins un maxim în 3-6 luni.
Tratamentul şi prevenţia osteoporozei postmenopauză:
Factorii de risc asociaţi cu osteoporoza postmenopauză includ masa osoasă scazută, densitatea
minerală osoasă scazută, menopauza precoce, antecedentele tabagice şi antecedentele familiale de
osteoporoză. Consecinţa clinică a osteoporozei este apariţia fracturilor. Riscul de apariţie a fracturilor
creşte odată cu numărul factorilor de risc.
Programul de cercetare clinică a studiat efectul risedronatului de sodiu asupra riscului de fracturi de
şold şi de fracturi vertebrale şi a inclus femei intrate recent sau demult în menopauză, cu şi fără
fracturi. Au fost studiate dozele zilnice de 2,5 mg şi 5 mg şi la toate grupurile, inclusiv grupurile
control, s-au administrat calciu şi vitamina D (dacă valorile serice iniţiale erau scăzute). Riscurile
absolut şi relativ de noi fracturi vertebrale şi de şold au fost evaluate utilizând analiza intervalului de
timp până la producerea primului eveniment.
Două studii placebo-controlate (n=3,661) au inclus femei cu vârsta sub 85 de ani aflate în
postmenopauză, care prezentau fracturi verebrale la includerea în studiu. Risedronatul de
sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a redus riscul de noi fracturi vertebrale,
comparativ cu grupul de control. La femeile care au avut cel puţin una sau cel puţin două
fracturi vertebrale, reducerea riscului relativ a fost de 41%, respectiv 49% (incidenţa apariţiei
de noi fracturi vertebrale sub tratament cu risedronat de sodiu a fost 11,3% şi 18,1%, iar în
cazul placebo 16,3% şi 29,0%). Efectele tratamentului au fost observate încă de la sfârşitul
primului an de administrare. Beneficii ale tratamentului au fost demonstrate şi la femei cu
multiple fracturi vertebrale la includerea în studiu. Risedronatul de sodiu, în doza de 5 mg/zi,
a diminuat, de asemenea, reducerea înălţimii pe parcursul unui an, comparativ cu grupul de
control.
Alte două studii placebo-controlate au inclus femei cu vârsta peste 70 de ani aflate în
postmenopauză , cu sau fără fracturi vertebrale la includerea în studiu. Au fost incluse şi
femei cu vârsta între 70 şi 79 de ani, cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-3 DS
(intervalul producătorului, anume -2,5 DS utilizând NHANES III) şi cu cel puţin un factor de
risc adiţional. Femeile cu vârsta peste 80 de ani au putut fi incluse pe baza existenţei a cel
puţin un factor de risc de origine non-osoasă pentru fractura de şold sau a unei DMO scazute
la nivelul colului femural. Semnificaţia statistică a eficacităţii risedronatului de sodiu
comparativ cu placebo se atinge numai dacă cele două grupuri de tratament (cu risedronat 2,5
mg şi 5 mg) sunt analizate împreună. Următoarele rezultate se bazează numai pe analiza a
posteriori a subgrupurilor definite de practica clinică şi de definiţia actuală a osteoporozei:
La subgrupul de paciente cu scorul-T al DMO la nivelul colului femural <-2,5 DS
(NHANES III) şi cu cel puţin o fractură vertebrală la includerea în studiu, risedronatul de sodiu,
administrat timp de 3 ani, a redus riscul de fracturi de şold cu 46% faţă de grupul de control
(incidenţa apariţiei fracturilor de şold la grupurile risedronat 2,5 mg şi 5 mg analizate
împreună a fost de 3,8%, comparativ cu 7,4% la grupul placebo). Â
7
Datele sugerează că la femeile foarte vârstnice (≥80 de ani) se poate observa o protecţie mult
mai limitată decât cea menţionată mai sus. Aceasta se poate datora faptului că, odată cu
înaintarea în vârstă, creşte importanţa factorilor de risc de origine non-osoasă pentru fractura
de şold.
În aceste studii, datele analizate în funcţie de criteriul secundar au indicat o scădere a riscului de
apariţie de noi fracturi vertebrale la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural fără fracturi
vertebrale şi la pacientele cu DMO scăzută la nivelul colului femural cu sau fără fracturi vertebrale.
Risedronatul de sodiu în doză de 5 mg pe zi, administrat timp de 3 ani, a crescut DMO, comparativ cu
grupul de control, la nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural, trohanterului şi a pumnului
şi a prevenit pierderea osoasă la nivelul extremităţii distale a radiusului.
După întreruperea unui tratament de 3 ani cu risedronat de sodiu în doză de 5 mg pe zi, la
pacientele urmărite timp de un an, s-a constatat o rapidă reversibilitate a efectului supresor al
risedronatului de sodiu asupra turn-over-ului osos.
La femeile în postmenopauză în tratament cu estrogeni, risedronatul de sodiu administrat în
doză de 5 mg pe zi a crescut DMO la nivelul colului femural şi la nivelul extremităţii distale a
radiusului, comparativ cu administrarea de estrogeni în monoterapie.
Biopsiile osoase de la femei în postmenopauză tratate cu risedronat de sodiu 5 mg pe zi, timp
de 2 până la 3 ani, au demonstrat o reducere moderată, aşa cum se anticipa, a turn-over-ului
osos. Osul format în cursul tratamentului cu risedronat sodic a avut atât structura lamelară cât
şi mineralizarea normale. Aceste date, împreună cu scăderea apariţiei incidenţei fracturilor de
cauză osteoporotică la nivel vertebral, la femeile cu osteoporoză, par să indice că nu există
niciun efect negativ asupra calităţii osului.
Rezultatele endoscopice de la pacientele care au prezentat diverse acuze gastro-intestinale de
intensitate moderată până la severă, atât din grupul tratat cu risedronat de sodiu cât şi din
grupul de control, nu au pus în evidenţă ulcere gastrice, duodenale sau esofagiene provocate
de tratament, în niciunul dintre grupuri, cu toate că în grupul tratat cu risedronat de sodiu s-au
observat, mai puţin frecvent, duodenite.
Într-un studiu la femei cu osteoporoză postmenopauză, care a comparat administrarea
risedronatului de sodiu înainte de micul dejun cu administrarea în alte momente ale zilei,
creşterile DMO a coloanei vertebrale lombare au fost statistic mai mari în cazul administrării
înainte de micul dejun.
La femeile cu osteopenie postmenopauză, risedronatul de sodiu s-a dovedit superior faţă de placebo în
creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, la 12 şi la 24 de luni.
Osteoporoza indusă de corticosteroizi:
Programul de cercetare clinică a inclus paciente care au început corticoterapia (prednison ≥ 7,5 mg pe
zi sau echivalent) în ultimele 3 luni sau paciente care au fost tratate cu corticosteroizi mai mult de 6
luni. Rezultatele acestor studii au demonstrat că:
Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi, administrat timp de un an, menţine sau creşte DMO la
nivelul coloanei vertebrale lombare, colului femural şi trohanterului, comparativ cu
administrarea de placebo.
Risedronatul de sodiu 5 mg pe zi a redus incidenţa fracturilor vertebrale comparativ cu
administrarea de placebo (studii în care a existat criteriul siguranţă), la un an, în studii
analizate împreună.
Examinarea histologică a biopsiilor osoase de la paciente la care s-au administrat
corticosteroizi şi risedronat de sodiu 5 mg pe zi nu a relevat semne de perturbare a procesului
de mineralizare osoasă.
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea risedronatului de sodiu sunt investigate într-un studiu
aflat în desfăşurare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu osteogenesis
imperfecta. După finalizarea fazei randomizate, cu durata de un an, dublu orb, placebo controlată, a
fost demonstrată o creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare în
grupul care a primit risedronat comparativ cu grupul care a primit placebo; cu toate acestea, un număr
8
crescut cu cel puţin o fractură vertebrală morfometrică nouă (identificată radiologic) a fost observat în
grupul cu risedronat de sodiu comparativ cu placebo. Global, rezultatele nu susţin utilizarea
risedronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: După o doză orală, absorbţia este relativ rapidă (timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime - t max este de aproximativ o oră) şi este independentă de doză în intervalul studiat
(2,5-30 mg). Biodisponibilitatea orală medie a comprimatului filmat este 0,63% şi scade atunci când
risedronatul de sodiu se administrează concomitent cu alimente. Biodisponibilitatea a fost similară la
bărbaţi şi la femei.
Distribuţie: La om, volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 6,3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 24%.
Metabolizare: Nu există dovezi care să indice că risedronatul de sodiu este metabolizat sistemic.
Eliminare: Aproximativ jumătate din doza absorbită se elimină prin urină în decurs de 24 de ore; 85%
din doza administrată intravenos se regăseşte în urină după 28 zile. Clearance-ul renal mediu este de
105 ml/min iar clearance-ul total mediu este de 122 ml/min, diferenţa fiind probabil atribuită
clearance-ului prin adsorbţie osoasă. Clearance-ul renal nu este dependent de concentraţie şi există o
relaţie lineară între clearance-ul renal şi clearance-ul creatininei. Risedronatul de sodiu neabsorbit se
elimină nemodificat prin fecale. După administrare orală, curba concentraţie-timp indică 3 faze de
eliminare, cu un timp de înjumatăţire plasmatică prin eliminare de 480 ore.
Grupe speciale de pacienţi:
Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi care utilizează acid acetilsalicilic/AINS: La pacientele care utilizează regulat acid
acetilsalicilc sau AINS (3 sau mai multe zile pe săptămână), incidenţa evenimentelor adverse la
nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost similară la pacientele tratate cu risedronat de sodiu şi
la cele din grupul de control.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii toxicologice efectuate la şobolan şi câine s-au observat efecte toxice hepatice ale
risedronatului de sodiu, dependente de doză, în special creşteri ale valorilor plasmatice ale enzimelor
hepatice, asociate cu modificări histologice la şobolan. Relevanţa clinică a acestor observaţii este
necunoscută. La şobolan şi câine s-a observat toxicitate testiculară la nivele de expunere considerate
superioare expunerii care rezultă prin utilizarea dozelor terapeutice la om. Iritaţii ale căilor respiratorii
superioare, dependente de doză, au fost frecvent semnalate la rozătoare. Efecte similare s-au observat
şi în cazul altor bifosfonaţi. Efecte asupra tractului respirator inferior au fost observate, de asemenea,
şi în studiile pe termen lung la rozătoare, cu toate că semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este
clară. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, la expuneri apropiate de expunerea clinică,
au pus în evidenţă modificări de osificare la nivelul sternului şi/sau craniului fetuşilor şobolanilor
trataţi şi hipocalcemie şi mortalitate la femelele gestante care au fost lăsate să nască. Nu s-au
evidenţiat efecte teratogene la doze de 3,2 mg/kg şi zi la şobolan, respectiv 10 mg/kg şi zi la iepure, cu
toate că datele disponibile provin doar de la un număr mic de iepuri. Toxicitatea maternă a împiedicat
testarea unor doze mai mari. Studiile de genotoxicitate şi carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
particular pentru om.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Amidon de porumb pregelatinizat,
Celuloza microcristalina
Crospovidonă tip A
Sterat de magneziu.
Film
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Lactoză monohidrat
Macrogol 4000.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVDC/Al a câte 15 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Arena Group SA
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31,
sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4930/2012/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2012
