CITARABINA KABI 100 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Citarabina Kabi 100 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine citarabină 100 mg.
Fiecare flacon a 1 ml conţine citarabină 100 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine citarabină 500 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine citarabină 1 g.
Fiecare flacon a 20 ml conţine citarabină 2 g.
Excipienţi:
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH: 7,0 - 9,5
Osmolaritate: 250-400 mOsm/l
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru inducerea remisiei în leucemia mieloidă acută la adulţi şi pentru alte tipuri de leucemii acute, la
adulţi, adolescenţi şi copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prin perfuzie sau injecţie intravenoasă sau injecţie subcutanată.
În general, injectarea subcutanată este bine tolerată şi poate fi recomandată atunci când se utilizează în
cadrul tratamentului de întreţinere.
Citarabina Kabi 100 mg/ml nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Tratamentul cu citarabină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă vastă în tratamentul cu
2
citostatice sau în consultare cu acesta. Se pot oferi numai recomandări generale, deoarece leucemia
acută este tratată, aproape exclusiv, cu asocieri de medicamente citostatice. Recomandările cu privire
la doze pot fi efectuate în funcţie de greutatea corporală (mg/kg) sau în funcţie de suprafaţa corporală
(SC, mg/m2). Exprimarea dozelor recomandate în funcţie de masa corporală poate fi transformată în
exprimarea în funcţie de suprafaţa corporală prin intermediul nomogramelor.
1) Inducerea remisiei:
Dozele şi schema de tratament pentru tratamentul de inducere variază în funcţie de schema terapeutică
utilizată.
a) Tratament permanent:
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent în inducerea remisiei.
i) Injecţie rapidă - 2 mg/kg şi zi este o doză iniţială raţională. Se administrează timp de 10 zile. Se
efectuează zilnic hemoleucograma. Dacă nu se observă niciun efect anti-leucemic şi nu există
toxicitate aparentă, se creşte doza la 4 mg/kg şi zi şi se menţine până când răspunsul terapeutic sau
toxicitatea devin evidente. Aproape toţi pacienţii pot prezenta toxicitate la aceste doze.
ii) Doza de 0,5-1,0 mg/kg şi zi poate fi administrată printr-o perfuzie cu durata de până la 24 de ore.
Rezultatele obţinute ca urmare a perfuziilor cu durata de o oră au fost satisfăcătoare la majoritatea
pacienţilor. După 10 zile, această doză zilnică iniţială poate fi crescută la 2 mg/kg şi zi, cu
posibilitatea de apariţie a toxicităţii. Se va continua până la apariţia toxicităţii sau până la apariţia
remisiei.
b) Tratament intermitent:
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul intermitent în inducerea remisiei.
i) Doza de 3-5 mg/kg şi zi se administrează intravenos zilnic, timp de cinci zile consecutive. După o
perioadă de pauză de două până la nouă zile, se administrează un nou ciclu. Se va continua până apare
răspuns sau toxicitate.
Primele dovezi de ameliorare a funcţiei măduvei au fost raportate după 7-64 zile (în medie 28 de zile)
de la începutul tratamentului.
În general, în cazul în care un pacient nu prezintă nici toxicitate, nici remisie după un studiu echitabil,
administrarea prudentă de doze mai mari este justificată. Ca o regulă, s-a observat faptul că pacienţii
tolerează doze mai mari atunci când se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă, comparativ cu
administrarea prin perfuzie lentă. Această diferenţă este determinată de metabolizarea rapidă a
citarabinei şi, ca urmare, a duratei scurte de acţiune a dozei mari.
ii) Doza de citarabină 100-200 mg/m2 per 24 de ore, a fost utilizată sub formă de perfuzie continuă
timp de 5-7 zile în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, incluzând, de exemplu, o
antraciclină. Pot fi administrate cicluri adiţionale la intervale de 2-4 săptămâni, până când se atinge
remisia sau se produce toxicitate inacceptabilă.
2) Tratamentul de întreţinere:
Dozele şi programul de întreţinere variază în funcţie de schema terapeutică utilizată.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent, după inducerea
remisiei.
i) Remisiile care au fost induse de către citarabină sau de către alte medicamente, pot fi menţinute prin
injectarea intravenoasă sau subcutanată a dozei de 1 mg/kg săptămânal sau de două ori pe săptămână.
3
ii) De asemenea, citarabina a fost administrată în doze de 100-200 mg/m2 sub formă de perfuzie
continuă timp de 5 zile, lunar, în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice.
Doze mari:
Sub supraveghere medicală strictă, citarabina se administrează în monoterapie sau în asociere cu alte
citostatice, în doză de 2-3 g/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1-3 ore, la interval de 12 ore,
timp de 2-6 zile (în total 12 doze pe ciclu). Nu trebuie să se depăşească o doză totală de 36 g/m2 per
tratament. Frecvenţa ciclurilor de tratament depinde de răspunsul la tratament şi de toxicitatea
hematologică şi non-hematologică. A se consulta, de asemenea, măsurile de precauţie (4.4) pentru
cerinţele de întrerupere a tratamentului.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii mici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală :
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală : dozele trebuie reduse.
Citarabina poate fi eliminată prin dializă. Prin urmare, citarabina nu trebuie administrată imediat
înainte sau după şedinţa de dializă.
Pacienţi vârstnici:
Tratamentul cu doze mari la pacienţii cu vârsta > 60 de ani trebuie administrat numai după evaluarea
atentă a raportului risc-beneficiu.
Mod de administrare:
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la citarabină sau la oricare dintre excipienţii soluţiei injectabile de citarabină.
- Anemie, leucopenie şi trombocitopenie de etiologie non-malignă (de exemplu, aplazie
medulară); cu excepţia cazului în care medicul este de părere că această abordare oferă cea mai
bună alternativă pentru pacient.
- Encefalopatii degenerative şi toxice, în special după utilizarea metotrexatului sau după
tratament cu radiaţii ionizante.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Tratamentul trebuie început cu prudenţă la
pacienţii cu supresie medulară indusă de tratamentele medicamentoase anterioare. Examinarea
medulară trebuie efectuată frecvent după dispariţia blaştilor din sângele periferic.
Pentru tratamentul complicaţiilor medulare (infecţii induse de granulocitopenie şi diminuarea altor
mijloace de apărare a organismului, hemoragii cauzate de trombocitopenie), care pot fi letale, trebuie
asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate.
Ca urmare a tratamentului cu citarabină au apărut reacţii anafilactice. A fost raporată anafilaxie, care a
avut ca rezultat stop cardiorespirator acut, care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat
după administrarea intravenoasă a citarabinei.
A fost raportată toxicitate SNC, GI şi pulmonară (diferită faţă de cea observată în schemele de
tratament convenţionale cu citarabină), severă şi uneori letală, ca urmare a unor scheme terapeutice cu
doze experimentale de citarabină. Aceste reacţii includ toxicitate corneană reversibilă, disfuncţie
cerebrală şi cerebeloasă, de obicei, reversibilă, somnolenţă, convulsii, ulceraţii gastrointestinale
severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică, care poate duce la peritonită, sepsis şi abces hepatic şi
4
edem pulmonar.
Citarabina s-a dovedit a fi cancerigenă la animale. Posibilitatea unui efect similar trebuie avută în
vedere atunci când se concepe abordarea terapeutică de lungă durată a pacientului.
Precauţii:
În cazul în care numărul de trombocite este sub 50000 sau numărul de leucocite polimorfonucleare sub
1000/mm3 trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului sau modificarea schemei
terapeutice. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după
întreruperea tratamentului medicamentos şi să atingă cele mai scăzute valori după intervale de 5-7 zile
de la întreruperea administrării medicamentului. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat numai
după apariţia semnelor de remisiune medulară (constatată după examene medulare succesive). În cazul
pacienţilor cărora nu li se mai administrează medicamentul până la “normalizarea” valorilor din
sângele periferic, tratamentul poate scăpa de sub control.
Neuropatiile periferice motorii şi senzoriale au apărut la pacienţii adulţi cu leucemie acută
nonlimfocitară, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină şi asparaginază.
Pacienţii trataţi cu doze mari de citarabină trebuie ţinuţi sub observaţie pentru apariţia neuropatiilor,
întrucât pot fi necesare modificări ale schemei terapeutice, pentru a evita tulburări neurologice
ireversibile.
Ca urmare a administrării tratamentului cu citarabină în schemele terapeutice cu doze mari s-au produs
toxicitate pulmonară, severă şi uneori letală, sindrom de destresă respiratorie la adulţi şi edem
pulmonar.
Atunci când dozele intravenoase sunt administrate rapid, pacienţii resimt frecvent greaţă şi pot
prezenta vărsături timp de mai multe ore după aceea. Această problemă tinde să fie mai puţin severă
dacă medicamentul este administrat prin perfuzie.
La pacienţii trataţi cu doze convenţionale de citarabină în asociere cu alte medicamente au fost
raportate sensibilitate abdominală (peritonită) şi colită guaiac-pozitivă, concomitent cu neutropenie şi
trombocitopenie. Pacienţii au răspuns la tratament medical nechirurgical.
Paralizia progresivă ascendentă apărută tardiv, având rezultat letal, a fost raportată la copii cu LMA
(leucemie mielogenă acută) ca urmare a administrării intravenoase de citarabină la doze
convenţionale, în asociere cu alte medicamente.
Atât funcţia hepatică cât şi cea renală trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu citarabină.
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică, citarabina trebuie administrată doar cu
precauţie maximă.
În cazul tratamentului cu citarabină, se recomandă examinarea periodică a funcţiilor medulară,
hepatică şi renală.
Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei
rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia şi să aibă disponibile mijloace
farmacologice şi de susţinere necesare intervenţiei în aceste situaţii.
Efecte imunosupresive/susceptibilitate crescută la infecţii.
Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă
indusă de administrarea de medicamente chimioterapice, inclusiv citarabină, poate duce la infecţii
grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu citarabină.
Pot fi administrate vaccinurile inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi
diminuat.
5
Doze mari: riscul de reacţii adverse la nivelul SNC este mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
anterior tratament la nivelul SNC sub formă de chimioterapie administrată intratecal sau radioterapie.
Trebuie evitată transfuzia concomitentă de granulocite, deoarece a fost raportată insuficienţă
respiratorie severă.
În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea
pentru transplant medular, au fost raporate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5-Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina, întrucât s-a demonstrat faptul că 5-
fluorocitozina nu are eficacitate terapeutică în cadrul unei astfel de scheme de tratament.
După administrarea de beta-acetildigoxină şi chimioterapie cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison,
cu sau fără utilizarea concomitentă de citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a
concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a digoxinei şi a eliminării renale a glicozidului.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digitoxinei nu par a fi influenţate. De aceea, se
recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină la pacienţii trataţi cu asocieri de
chimioterapice cum sunt cele menţionate. Utilizarea de digitoxină la aceşti pacienţi poate fi
considerată o alternativă.
Un studiu de interacţiune in vitro între gentamicină şi citarabină a arătat antagonismul citarabinei faţă
de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. La pacienţii trataţi cu citarabină cărora li se
administrează concomitent gentamicină pentru infecţii cu K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic
prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene.
Din cauza acţiunii imunosupresive a citarabinei, infecţiile virale, bacteriene, fungice, parazitare sau
saprofite, cu diverse localizări în organism, pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente imunosupresive, ca urmare a utilizării unor doze imunosupresive, care
afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecţii pot fi uşoare dar, uneori, pot fi severe şi
chiar letale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Administrarea citarabinei la gravide sau
la femei care plănuiesc să devină gravide se va face numai după evaluarea beneficiilor şi riscurilor
potenţiale.
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la
6 luni după tratament.
Alăptarea:
De regulă, acest medicament nu trebuie administrat pacientelor gravide sau mamelor care alăptează.
Fertilitatea:
Nu au fost efectuate studii de fertilitate pentru a evalua toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a
citarabinei.
Suprimarea funcţiei gonadelor, având ca rezultate amenoree sau azoospermie, poate să apară la
pacienţii care urmează tratament cu citarabină, mai ales în asociere cu agenţi alchilanţi. În general,
aceste efecte par a fi legate de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8).
Având în vedere faptul că citarabina are un potenţial mutagen, care ar putea induce anomalii
6
cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, barbaţii care urmează tratament cu citarabină şi partenerele
lor trebuie sfătuiţi să folosească o metodă contraceptivă de încredere.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Citarabina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pot avea o capacitată scăzută de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi trebuie avertizaţi cu privire la această posibilitate, fiind
sfătuiţi să evite astfel de activităţi, dacă sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu citarabină:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarele convenţii:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Reacţiile adverse la citarabină sunt dependente de doză. Cele mai frecvente sunt reacţiile adverse
gastrointestinale. Citarabina este toxică pentru măduva osoasă şi cauzează reacţii adverse
hematologice.
Clasificarea pe aparate, organe
şi sisteme
Frecvenţa Termenul MedDRA
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Sepsis (imunosupesie), celulită la locul de
injectare
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluznd
chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Lentigo
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie, megaloblastoză, leucopenie,
trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie, hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente La doze mari, influenţe cerebelare
sau cerebrale, cu deteriorarea
nivelului de conştienţă, dizartrie,
nistagmus
Mai puţin frecvente Cefalee, neuropatie periferică
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită hemoragică reversibilă
(fotofobie, arsură, tulburări de vedere,
hiperlacrimaţie), keratită
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente mericardită
Foarte rare Aritmie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Pneumonie, dispnee, durere n gt
7
Tulburări gastrointestinale Frecvente Disfagie, dureri abdominale, greaţă,
vărsături, diaree, inflamaţie sau ulceraţie
orală/anală
Mai puţin frecvente Esofagită, ulceraţie esofagiană, pneumatoză
intestinală chistică, colită necrozantă,
peritonită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Efecte reversibile asupra ficatului, cu
creştere a concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Reacţii adverse reversibile la nivel cutanat,
cum sunt eritem, dermatită buloasă, urticarie,
vasculită, alopecie
Mai puţin frecvente Ulceraţii la nivelul pielii, prurit, durere
însoţită de senzaţie de arsură la nivelul
palmelor şi tălpilor
Foarte rare Hidradenită ecrină neutrofilică
Tulburări musculoscheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie, artralgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Insuficienţă renală, retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Febră, tromboflebită la locul de injectare
Sindromul citarabinei (Ara-C): (Efect imunoalergic):
Febra, mialgia, durerile osoase, uneori durerea toracică, exantemul, conjunctivita şi greaţa pot să apară
la 6-12 ore după începerea tratamentului. Pentru profilaxie şi tratament pot fi administraţi
corticosteroizi. Dacă sunt eficienţi, tratamentul cu citarabină poate fi continuat.
Reacţiile adverse determinate de tratamentul cu doze mari de citarabină, altele decât cele observate
la dozele convenţionale, includ:
Toxicitate hematologică:
Observată ca pancitopenie profundă, care poate dura 15-25 de zile, împreună cu aplazie medulară mai
severă decât cea observată la doze convenţionale.
Tulburări ale sistemului nervos:
După tratamentul cu doze mari de citarabină, simptomele influenţei cerebrale sau cerebelare, cum sunt
tulburări de personalitate, vigilenţă afectată, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie,
somnolenţă, ameţeaţă, comă, convulsii, etc. apar la 8-37% dintre pacienţii trataţi. Incidenţa la vârstnici
(> 55 de ani) poate fi chiar mai mare. Alţi factori predispozanţi sunt insuficienţa hepatică şi
insuficienţa renală, tratament anterior la nivel SNC (de exemplu, radioterapie) şi abuzul de alcool.
Tulburările la nivelul SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile.
Riscul de toxicitate la nivelul SNC creşte dacă tratamentul cu citarabină - administrat în doză mare i.v.
- este asociat cu alt tratament citotoxic la nivel SNC, cum sunt radioterapia sau utilizarea de doze mari.
Toxicitate corneană şi conjunctivală:
Au fost descrise leziuni reversibile la nivelul corneei şi conjunctivită hemoragică. Aceste fenomene
pot fi prevenite sau diminuate în intesitate prin instilarea unor picături oculare cu corticosteroizi.
Tulburări gastrointestinale:
Pot apărea reacţii mai severe, în plus faţă de simptomele frecvente, mai ales în cazul tratamentului cu
doze mari de citarabină. Au fost raportate perforaţie intestinală sau necroză cu ileus şi peritonită.
8
Abcesele hepatice, hepatomegalia, sindromul Budd-Chiari (tromboză venoasă hepatică) şi pancreatita
au fost observate după tratamentul cu doze mari.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Pot să apară semnele clinice ale edemului pulmonar/SDRA, în special la tratamenul în doze mari.
Reacţia este cauzată, probabil, de o lezare a capilarelor alveolare. Este dificil de făcut o evaluare a
frecvenţelor (declarate ca 10-26% în diverse publicaţii), întrucât, de regulă, pacienţii sunt în stadiul de
recidivă, iar în acest caz alţi factori pot contribui la această reacţie.
Altele:
Ca urmare a tratamentului cu citarabină, au fost raportate cardiomiopatia şi rabdomioliza. A fost
raporat un caz de anafilaxie care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut care a necesitat
resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei.
Reacţiile adverse gastrointestinale sunt reduse dacă citarabina se administrează sub formă de perfuzie.
Se recomandă administrarea locală a glucocorticosteroizilor, ca profilaxie a conjunctivitei hemoragice.
Amenoree şi azoospermie (vezi pct. 4.6).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific. Recomandările privind abordarea terapeutică a supradozajului includ:
întreruperea tratamentului, urmată de tratamentul deprimării medulare consecutive, incluzând
transfuzie de sânge integral sau transfuzie de masă trombocitară şi antibiotice, după cum este necesar.
Administrarea a douăsprezece doze de 4,5 g/m2, în perfuzie i.v. cu durata de o oră, la interval de 12
ore, induce toxicitate la nivelul sistemului nervos central, ireversibilă şi letală.
Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC:
L01BC01.
Citarabina, un analog nucleozidic al pirimidinei, este o substanţă antineoplazică care inhibă sinteza
acidului dezoxiribonucleic, în special în faza S a ciclului celular. Are, de asemenea, proprietăţi
antivirale şi imunosupresoare. Studiile detaliate privind mecanismul de citotoxicitate efectuate in vitro
sugerează faptul că acţiunea principală a citarabinei este reprezentată de inhibarea sintezei
deoxicitidinei prin intermediul metabolitului său trifosfat activ, arabinofuranozil citozin trifosfat ARA-
CTP, deşi inhibarea citidilat kinazei şi încorporarea compusului în acizii nucleici poate avea, de
asemenea, un rol în acţiunea sa citostatică şi citocidă.
Schemele de tratament cu doze mari de citarabină pot să depăşească rezistenţa celulelor leucemice
care nu mai răspund la doze convenţionale. Mai multe mecanisme par a fi implicate în această
rezistenţă:
Creşterea cantităţii de substrat
Creşterea cantităţii intracelulare de ARA-CTP, deoarece există o corelaţie pozitivă între retenţia
intracelulară de ARA-CTP şi procentul de celule în fază S.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Citarabina este dezaminată la arabinofuranozil uracil în ficat şi rinichi. După administrarea
intravenoasă la om, doar 5,8% din doza administrată este eliminată nemodificată în urină în decurs de
12-24 de ore, iar 90% din doză este excretată sub formă de substanţă dezaminată inactivă,
9
arabinofuranozil uracil (ARA-U). Se presupune că citarabina este metabolizată rapid, în principal de
către ficat şi, posibil, de către rinichi. După administrarea intravenoasă de doze unice mari,
concentraţiile plasmatice scad până la valori nemăsurabile în decurs de 15 minute, la majoritatea
pacienţilor. Unii pacienţi prezintă concentraţii nemăsurabile de medicament în sângele circulant chiar
şi la 5 minute după injectare. Timpul de înjumătăţire plasmatică a medicamentului este de 10 minute.
După administrarea de citarabină în doze mari se ating concentraţii plasmatice maxime de până la 200
de ori mai mari decât cele observate în schemele de tratament cu doze convenţionale. Concentraţia
plasmatică maximă a metabolitului inactiv, ARA-U, în cazul utilizării schemelor de tratament cu doze
mari, se observă după numai 15 minute. Clearance-ul renal este mai lent în cazul administrării de
citarabină în doze mari comparativ cu utilizarea dozelor convenţionale de citarabină. Concentraţiile
atinse în lichidul cefalorahidian (LCR), după administrarea de doze de citarabină de 1-3 g/m2 în
perfuzie intravenoasă, sunt în jur de 100-300 nanograme/ml.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 20-60 de minute după administrarea
subcutanată. La doze comparabile, acestea sunt semnificativ mai mici decât concentraţiile plasmatice
obţinute după administrarea intravenoasă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice relevante pentru medicul prescriptor, altele decât cele deja incluse în alte
secţiuni ale Rezumatului caracteristicilor produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţiile care conţin citarabină sunt incompatibile cu diverse medicamente, de exemplu, carbenicilină
sodică, cefalotină sodică, fluorouracil, sulfat de gentamicină, heparină sodică, hidrocortizon succinat
sodic, insulină normală, metilprednisolon succinat sodic, nafcilină sodică, oxacilină sodică, penicilina
G sodică (benzilpenicilină), metotrexat, prednisolon succinat.
Cu toate acestea, incompatibilitatea depinde de mai mulţi factori (de exemplu, concentraţia
medicamentului, solvenţii specifici utilizaţi, pH-ul rezultat, temperatura). Pentru informaţii specifice
privind compatibilitatea, trebuie consultate referinţele de specialitate.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După prima deschidere:
După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate după diluare:
După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 8 zile la
temperaturi sub 25˚C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut
10
loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi cuprinse între 15oC şi 25˚C.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere şi după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru flaconul a 1 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 2 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde.
Pentru flaconul a 5 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 5 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră.
Pentru flaconul a 10 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 10 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare roşie.
Pentru flaconul a 20 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 20 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare galbenă.
Ambalajul conţine un flacon a 1 ml, 5 ml, 10 ml şi, respectiv, 20 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Numai pentru o singură administrare.
Citarabina este indicată numai pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.
Soluţia diluată trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru a observa prezenţa particulelor
şi modificările de culoare, înainte de utilizare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit acest lucru.
Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, trebuie eliminată.
Soluţia injectabilă de citarabină poate fi diluată cu apă pentru preparate injectabile, soluţie perfuzabilă
de glucoză (5% m/v) sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m/v).
Studiul de compatibilitate pentru diluţii a fost efectuat utilizând pungi pentru soluţii perfuzabile
confecţionate din poliolefină.
Concentraţia pentru care a fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a citarabinei este de
0,04-4 mg/ml.
În cazul în care se observă cristalizarea ca urmare a expunerii la temperaturi scăzute,
redizolvaţi cristalele prin încălzire la o temperatură de până la 55°C, timp de maximum 30 de
minute şi agitaţi până când cristalele se dizolvă. Lăsaţi să se răcească la temperatura camerei
înainte de utilizare.
11
Odată deschis, conţinutul fiecărui flacon trebuie utilizat imediat şi nu trebuie depozitat.
Soluţiile perfuzabile care conţin citarabină trebuie utilizate imediat.
Ghid pentru manipularea medicamentelor citotoxice
Administrare:
Trebuie administrat de către, sau sub supravegherea directă a unui medic calificat, cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapeutice.
Pregătire (Ghid):
1. Medicamentele chimioterapeutice trebuie pregătite pentru a fi administrate numai de către
sepcialişti instruiţi în utilizarea în siguranţă a preparatului.
2. Operaţiunile cum sunt diluarea şi transferul în seringi trebuie să se desfăşoare numai în zona
desemnată.
3. Personalul care efectuează aceste proceduri trebuie protejat în mod corespunzător cu
îmbrăcăminte, mănuşi şi protecţie pentru ochi.
4. Angajatele gravide sunt sfătuite să nu manevreze medicamente chimioterapeutice.
Contaminare:
(a) În cazul contactului cu pielea sau cu ochii, zona afectată trebuie spălată cu cantităţi mari de apă
sau ser fiziologic. Se poate utiliza o cremă neutră pentru a trata înţepăturile trecătoare de la
nivelul pielii. Trebuie solicitat sfatul medicului în cazul în care sunt afectaţi ochii.
(b) În cazul în care se produc scurgeri, personalul trebuie să poarte mănuşi şi trebuie să cureţe
materialul vărsat, cu un burete depozitat în zonă pentru acest scop. Zona se clăteşte de două ori cu
apă. Toate cantităţile de soluţii şi toţi bureţii se pun într-o pungă din plastic şi se sigilează.
Eliminare:
Seringile, recipientele, materialele absorbante, soluţia şi orice alt material contaminat trebuie
depozitate într-o pungă groasă din plastic sau într-un alt recipient impermeabil şi trebuie incinerate la
1100˚C.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4910/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Citarabina Kabi 100 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluţie conţine citarabină 100 mg.
Fiecare flacon a 1 ml conţine citarabină 100 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine citarabină 500 mg.
Fiecare flacon a 10 ml conţine citarabină 1 g.
Fiecare flacon a 20 ml conţine citarabină 2 g.
Excipienţi:
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH: 7,0 - 9,5
Osmolaritate: 250-400 mOsm/l
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pentru inducerea remisiei în leucemia mieloidă acută la adulţi şi pentru alte tipuri de leucemii acute, la
adulţi, adolescenţi şi copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Prin perfuzie sau injecţie intravenoasă sau injecţie subcutanată.
În general, injectarea subcutanată este bine tolerată şi poate fi recomandată atunci când se utilizează în
cadrul tratamentului de întreţinere.
Citarabina Kabi 100 mg/ml nu trebuie administrat pe cale intratecală.
Tratamentul cu citarabină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă vastă în tratamentul cu
2
citostatice sau în consultare cu acesta. Se pot oferi numai recomandări generale, deoarece leucemia
acută este tratată, aproape exclusiv, cu asocieri de medicamente citostatice. Recomandările cu privire
la doze pot fi efectuate în funcţie de greutatea corporală (mg/kg) sau în funcţie de suprafaţa corporală
(SC, mg/m2). Exprimarea dozelor recomandate în funcţie de masa corporală poate fi transformată în
exprimarea în funcţie de suprafaţa corporală prin intermediul nomogramelor.
1) Inducerea remisiei:
Dozele şi schema de tratament pentru tratamentul de inducere variază în funcţie de schema terapeutică
utilizată.
a) Tratament permanent:
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent în inducerea remisiei.
i) Injecţie rapidă - 2 mg/kg şi zi este o doză iniţială raţională. Se administrează timp de 10 zile. Se
efectuează zilnic hemoleucograma. Dacă nu se observă niciun efect anti-leucemic şi nu există
toxicitate aparentă, se creşte doza la 4 mg/kg şi zi şi se menţine până când răspunsul terapeutic sau
toxicitatea devin evidente. Aproape toţi pacienţii pot prezenta toxicitate la aceste doze.
ii) Doza de 0,5-1,0 mg/kg şi zi poate fi administrată printr-o perfuzie cu durata de până la 24 de ore.
Rezultatele obţinute ca urmare a perfuziilor cu durata de o oră au fost satisfăcătoare la majoritatea
pacienţilor. După 10 zile, această doză zilnică iniţială poate fi crescută la 2 mg/kg şi zi, cu
posibilitatea de apariţie a toxicităţii. Se va continua până la apariţia toxicităţii sau până la apariţia
remisiei.
b) Tratament intermitent:
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul intermitent în inducerea remisiei.
i) Doza de 3-5 mg/kg şi zi se administrează intravenos zilnic, timp de cinci zile consecutive. După o
perioadă de pauză de două până la nouă zile, se administrează un nou ciclu. Se va continua până apare
răspuns sau toxicitate.
Primele dovezi de ameliorare a funcţiei măduvei au fost raportate după 7-64 zile (în medie 28 de zile)
de la începutul tratamentului.
În general, în cazul în care un pacient nu prezintă nici toxicitate, nici remisie după un studiu echitabil,
administrarea prudentă de doze mai mari este justificată. Ca o regulă, s-a observat faptul că pacienţii
tolerează doze mai mari atunci când se administrează prin injecţie intravenoasă rapidă, comparativ cu
administrarea prin perfuzie lentă. Această diferenţă este determinată de metabolizarea rapidă a
citarabinei şi, ca urmare, a duratei scurte de acţiune a dozei mari.
ii) Doza de citarabină 100-200 mg/m2 per 24 de ore, a fost utilizată sub formă de perfuzie continuă
timp de 5-7 zile în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice, incluzând, de exemplu, o
antraciclină. Pot fi administrate cicluri adiţionale la intervale de 2-4 săptămâni, până când se atinge
remisia sau se produce toxicitate inacceptabilă.
2) Tratamentul de întreţinere:
Dozele şi programul de întreţinere variază în funcţie de schema terapeutică utilizată.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate pentru tratamentul permanent, după inducerea
remisiei.
i) Remisiile care au fost induse de către citarabină sau de către alte medicamente, pot fi menţinute prin
injectarea intravenoasă sau subcutanată a dozei de 1 mg/kg săptămânal sau de două ori pe săptămână.
3
ii) De asemenea, citarabina a fost administrată în doze de 100-200 mg/m2 sub formă de perfuzie
continuă timp de 5 zile, lunar, în monoterapie sau în asociere cu alte citostatice.
Doze mari:
Sub supraveghere medicală strictă, citarabina se administrează în monoterapie sau în asociere cu alte
citostatice, în doză de 2-3 g/m2, în perfuzie intravenoasă cu durata de 1-3 ore, la interval de 12 ore,
timp de 2-6 zile (în total 12 doze pe ciclu). Nu trebuie să se depăşească o doză totală de 36 g/m2 per
tratament. Frecvenţa ciclurilor de tratament depinde de răspunsul la tratament şi de toxicitatea
hematologică şi non-hematologică. A se consulta, de asemenea, măsurile de precauţie (4.4) pentru
cerinţele de întrerupere a tratamentului.
Copii şi adolescenţi:
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la copii mici.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală :
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală : dozele trebuie reduse.
Citarabina poate fi eliminată prin dializă. Prin urmare, citarabina nu trebuie administrată imediat
înainte sau după şedinţa de dializă.
Pacienţi vârstnici:
Tratamentul cu doze mari la pacienţii cu vârsta > 60 de ani trebuie administrat numai după evaluarea
atentă a raportului risc-beneficiu.
Mod de administrare:
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la citarabină sau la oricare dintre excipienţii soluţiei injectabile de citarabină.
- Anemie, leucopenie şi trombocitopenie de etiologie non-malignă (de exemplu, aplazie
medulară); cu excepţia cazului în care medicul este de părere că această abordare oferă cea mai
bună alternativă pentru pacient.
- Encefalopatii degenerative şi toxice, în special după utilizarea metotrexatului sau după
tratament cu radiaţii ionizante.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
Citarabina este un supresor puternic al măduvei osoase. Tratamentul trebuie început cu prudenţă la
pacienţii cu supresie medulară indusă de tratamentele medicamentoase anterioare. Examinarea
medulară trebuie efectuată frecvent după dispariţia blaştilor din sângele periferic.
Pentru tratamentul complicaţiilor medulare (infecţii induse de granulocitopenie şi diminuarea altor
mijloace de apărare a organismului, hemoragii cauzate de trombocitopenie), care pot fi letale, trebuie
asigurată disponibilitatea mijloacelor adecvate.
Ca urmare a tratamentului cu citarabină au apărut reacţii anafilactice. A fost raporată anafilaxie, care a
avut ca rezultat stop cardiorespirator acut, care a necesitat resuscitare. Această reacţie a apărut imediat
după administrarea intravenoasă a citarabinei.
A fost raportată toxicitate SNC, GI şi pulmonară (diferită faţă de cea observată în schemele de
tratament convenţionale cu citarabină), severă şi uneori letală, ca urmare a unor scheme terapeutice cu
doze experimentale de citarabină. Aceste reacţii includ toxicitate corneană reversibilă, disfuncţie
cerebrală şi cerebeloasă, de obicei, reversibilă, somnolenţă, convulsii, ulceraţii gastrointestinale
severe, inclusiv pneumatoză intestinală chistică, care poate duce la peritonită, sepsis şi abces hepatic şi
4
edem pulmonar.
Citarabina s-a dovedit a fi cancerigenă la animale. Posibilitatea unui efect similar trebuie avută în
vedere atunci când se concepe abordarea terapeutică de lungă durată a pacientului.
Precauţii:
În cazul în care numărul de trombocite este sub 50000 sau numărul de leucocite polimorfonucleare sub
1000/mm3 trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului sau modificarea schemei
terapeutice. Numărul elementelor mature din sângele periferic poate continua să scadă după
întreruperea tratamentului medicamentos şi să atingă cele mai scăzute valori după intervale de 5-7 zile
de la întreruperea administrării medicamentului. Dacă este indicat, tratamentul poate fi reluat numai
după apariţia semnelor de remisiune medulară (constatată după examene medulare succesive). În cazul
pacienţilor cărora nu li se mai administrează medicamentul până la “normalizarea” valorilor din
sângele periferic, tratamentul poate scăpa de sub control.
Neuropatiile periferice motorii şi senzoriale au apărut la pacienţii adulţi cu leucemie acută
nonlimfocitară, după consolidarea cu doze mari de citarabină, daunorubicină şi asparaginază.
Pacienţii trataţi cu doze mari de citarabină trebuie ţinuţi sub observaţie pentru apariţia neuropatiilor,
întrucât pot fi necesare modificări ale schemei terapeutice, pentru a evita tulburări neurologice
ireversibile.
Ca urmare a administrării tratamentului cu citarabină în schemele terapeutice cu doze mari s-au produs
toxicitate pulmonară, severă şi uneori letală, sindrom de destresă respiratorie la adulţi şi edem
pulmonar.
Atunci când dozele intravenoase sunt administrate rapid, pacienţii resimt frecvent greaţă şi pot
prezenta vărsături timp de mai multe ore după aceea. Această problemă tinde să fie mai puţin severă
dacă medicamentul este administrat prin perfuzie.
La pacienţii trataţi cu doze convenţionale de citarabină în asociere cu alte medicamente au fost
raportate sensibilitate abdominală (peritonită) şi colită guaiac-pozitivă, concomitent cu neutropenie şi
trombocitopenie. Pacienţii au răspuns la tratament medical nechirurgical.
Paralizia progresivă ascendentă apărută tardiv, având rezultat letal, a fost raportată la copii cu LMA
(leucemie mielogenă acută) ca urmare a administrării intravenoase de citarabină la doze
convenţionale, în asociere cu alte medicamente.
Atât funcţia hepatică cât şi cea renală trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu citarabină.
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică, citarabina trebuie administrată doar cu
precauţie maximă.
În cazul tratamentului cu citarabină, se recomandă examinarea periodică a funcţiilor medulară,
hepatică şi renală.
Ca şi în cazul altor medicamente citotoxice, citarabina poate induce hiperuricemie secundară lizei
rapide a celulelor neoplazice. Medicul trebuie să monitorizeze uricemia şi să aibă disponibile mijloace
farmacologice şi de susţinere necesare intervenţiei în aceste situaţii.
Efecte imunosupresive/susceptibilitate crescută la infecţii.
Utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă
indusă de administrarea de medicamente chimioterapice, inclusiv citarabină, poate duce la infecţii
grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu citarabină.
Pot fi administrate vaccinurile inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi
diminuat.
5
Doze mari: riscul de reacţii adverse la nivelul SNC este mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat
anterior tratament la nivelul SNC sub formă de chimioterapie administrată intratecal sau radioterapie.
Trebuie evitată transfuzia concomitentă de granulocite, deoarece a fost raportată insuficienţă
respiratorie severă.
În cazul utilizării experimentale de doze mari de citarabină în asociere cu ciclofosfamidă în pregătirea
pentru transplant medular, au fost raporate cazuri de cardiomiopatie cu deces consecutiv.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic “nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
5-Fluorocitozina nu trebuie administrată concomitent cu citarabina, întrucât s-a demonstrat faptul că 5-
fluorocitozina nu are eficacitate terapeutică în cadrul unei astfel de scheme de tratament.
După administrarea de beta-acetildigoxină şi chimioterapie cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison,
cu sau fără utilizarea concomitentă de citarabină sau procarbazină apare o scădere reversibilă a
concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a digoxinei şi a eliminării renale a glicozidului.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digitoxinei nu par a fi influenţate. De aceea, se
recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de digoxină la pacienţii trataţi cu asocieri de
chimioterapice cum sunt cele menţionate. Utilizarea de digitoxină la aceşti pacienţi poate fi
considerată o alternativă.
Un studiu de interacţiune in vitro între gentamicină şi citarabină a arătat antagonismul citarabinei faţă
de sensibilitatea tulpinilor de K. pneumoniae. La pacienţii trataţi cu citarabină cărora li se
administrează concomitent gentamicină pentru infecţii cu K. pneumoniae, lipsa unui răspuns terapeutic
prompt poate indica necesitatea reevaluării terapiei antibacteriene.
Din cauza acţiunii imunosupresive a citarabinei, infecţiile virale, bacteriene, fungice, parazitare sau
saprofite, cu diverse localizări în organism, pot fi asociate cu utilizarea citarabinei în monoterapie sau
în asociere cu alte medicamente imunosupresive, ca urmare a utilizării unor doze imunosupresive, care
afectează imunitatea celulară sau umorală. Aceste infecţii pot fi uşoare dar, uneori, pot fi severe şi
chiar letale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Citarabina are efecte teratogene la anumite specii de animale. Administrarea citarabinei la gravide sau
la femei care plănuiesc să devină gravide se va face numai după evaluarea beneficiilor şi riscurilor
potenţiale.
Bărbaţii şi femeile trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la
6 luni după tratament.
Alăptarea:
De regulă, acest medicament nu trebuie administrat pacientelor gravide sau mamelor care alăptează.
Fertilitatea:
Nu au fost efectuate studii de fertilitate pentru a evalua toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a
citarabinei.
Suprimarea funcţiei gonadelor, având ca rezultate amenoree sau azoospermie, poate să apară la
pacienţii care urmează tratament cu citarabină, mai ales în asociere cu agenţi alchilanţi. În general,
aceste efecte par a fi legate de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile (vezi pct. 4.8).
Având în vedere faptul că citarabina are un potenţial mutagen, care ar putea induce anomalii
6
cromozomiale la nivelul spermatozoizilor, barbaţii care urmează tratament cu citarabină şi partenerele
lor trebuie sfătuiţi să folosească o metodă contraceptivă de încredere.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Citarabina nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pot avea o capacitată scăzută de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi trebuie avertizaţi cu privire la această posibilitate, fiind
sfătuiţi să evite astfel de activităţi, dacă sunt afectaţi.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu tratamentul cu citarabină:
Frecvenţele sunt definite utilizând următoarele convenţii:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Reacţiile adverse la citarabină sunt dependente de doză. Cele mai frecvente sunt reacţiile adverse
gastrointestinale. Citarabina este toxică pentru măduva osoasă şi cauzează reacţii adverse
hematologice.
Clasificarea pe aparate, organe
şi sisteme
Frecvenţa Termenul MedDRA
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Sepsis (imunosupesie), celulită la locul de
injectare
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluznd
chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Lentigo
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie, megaloblastoză, leucopenie,
trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie, hiperuricemie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente La doze mari, influenţe cerebelare
sau cerebrale, cu deteriorarea
nivelului de conştienţă, dizartrie,
nistagmus
Mai puţin frecvente Cefalee, neuropatie periferică
Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită hemoragică reversibilă
(fotofobie, arsură, tulburări de vedere,
hiperlacrimaţie), keratită
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente mericardită
Foarte rare Aritmie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Mai puţin frecvente Pneumonie, dispnee, durere n gt
7
Tulburări gastrointestinale Frecvente Disfagie, dureri abdominale, greaţă,
vărsături, diaree, inflamaţie sau ulceraţie
orală/anală
Mai puţin frecvente Esofagită, ulceraţie esofagiană, pneumatoză
intestinală chistică, colită necrozantă,
peritonită
Tulburări hepatobiliare Frecvente Efecte reversibile asupra ficatului, cu
creştere a concentraţiei plasmatice a
enzimelor hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Reacţii adverse reversibile la nivel cutanat,
cum sunt eritem, dermatită buloasă, urticarie,
vasculită, alopecie
Mai puţin frecvente Ulceraţii la nivelul pielii, prurit, durere
însoţită de senzaţie de arsură la nivelul
palmelor şi tălpilor
Foarte rare Hidradenită ecrină neutrofilică
Tulburări musculoscheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie, artralgie
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Frecvente Insuficienţă renală, retenţie urinară
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente Febră, tromboflebită la locul de injectare
Sindromul citarabinei (Ara-C): (Efect imunoalergic):
Febra, mialgia, durerile osoase, uneori durerea toracică, exantemul, conjunctivita şi greaţa pot să apară
la 6-12 ore după începerea tratamentului. Pentru profilaxie şi tratament pot fi administraţi
corticosteroizi. Dacă sunt eficienţi, tratamentul cu citarabină poate fi continuat.
Reacţiile adverse determinate de tratamentul cu doze mari de citarabină, altele decât cele observate
la dozele convenţionale, includ:
Toxicitate hematologică:
Observată ca pancitopenie profundă, care poate dura 15-25 de zile, împreună cu aplazie medulară mai
severă decât cea observată la doze convenţionale.
Tulburări ale sistemului nervos:
După tratamentul cu doze mari de citarabină, simptomele influenţei cerebrale sau cerebelare, cum sunt
tulburări de personalitate, vigilenţă afectată, dizartrie, ataxie, tremor, nistagmus, cefalee, confuzie,
somnolenţă, ameţeaţă, comă, convulsii, etc. apar la 8-37% dintre pacienţii trataţi. Incidenţa la vârstnici
(> 55 de ani) poate fi chiar mai mare. Alţi factori predispozanţi sunt insuficienţa hepatică şi
insuficienţa renală, tratament anterior la nivel SNC (de exemplu, radioterapie) şi abuzul de alcool.
Tulburările la nivelul SNC sunt, în cele mai multe cazuri, reversibile.
Riscul de toxicitate la nivelul SNC creşte dacă tratamentul cu citarabină - administrat în doză mare i.v.
- este asociat cu alt tratament citotoxic la nivel SNC, cum sunt radioterapia sau utilizarea de doze mari.
Toxicitate corneană şi conjunctivală:
Au fost descrise leziuni reversibile la nivelul corneei şi conjunctivită hemoragică. Aceste fenomene
pot fi prevenite sau diminuate în intesitate prin instilarea unor picături oculare cu corticosteroizi.
Tulburări gastrointestinale:
Pot apărea reacţii mai severe, în plus faţă de simptomele frecvente, mai ales în cazul tratamentului cu
doze mari de citarabină. Au fost raportate perforaţie intestinală sau necroză cu ileus şi peritonită.
8
Abcesele hepatice, hepatomegalia, sindromul Budd-Chiari (tromboză venoasă hepatică) şi pancreatita
au fost observate după tratamentul cu doze mari.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Pot să apară semnele clinice ale edemului pulmonar/SDRA, în special la tratamenul în doze mari.
Reacţia este cauzată, probabil, de o lezare a capilarelor alveolare. Este dificil de făcut o evaluare a
frecvenţelor (declarate ca 10-26% în diverse publicaţii), întrucât, de regulă, pacienţii sunt în stadiul de
recidivă, iar în acest caz alţi factori pot contribui la această reacţie.
Altele:
Ca urmare a tratamentului cu citarabină, au fost raportate cardiomiopatia şi rabdomioliza. A fost
raporat un caz de anafilaxie care a avut ca rezultat stop cardiorespirator acut care a necesitat
resuscitare. Această reacţie a apărut imediat după administrarea intravenoasă a citarabinei.
Reacţiile adverse gastrointestinale sunt reduse dacă citarabina se administrează sub formă de perfuzie.
Se recomandă administrarea locală a glucocorticosteroizilor, ca profilaxie a conjunctivitei hemoragice.
Amenoree şi azoospermie (vezi pct. 4.6).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific. Recomandările privind abordarea terapeutică a supradozajului includ:
întreruperea tratamentului, urmată de tratamentul deprimării medulare consecutive, incluzând
transfuzie de sânge integral sau transfuzie de masă trombocitară şi antibiotice, după cum este necesar.
Administrarea a douăsprezece doze de 4,5 g/m2, în perfuzie i.v. cu durata de o oră, la interval de 12
ore, induce toxicitate la nivelul sistemului nervos central, ireversibilă şi letală.
Citarabina poate fi eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC:
L01BC01.
Citarabina, un analog nucleozidic al pirimidinei, este o substanţă antineoplazică care inhibă sinteza
acidului dezoxiribonucleic, în special în faza S a ciclului celular. Are, de asemenea, proprietăţi
antivirale şi imunosupresoare. Studiile detaliate privind mecanismul de citotoxicitate efectuate in vitro
sugerează faptul că acţiunea principală a citarabinei este reprezentată de inhibarea sintezei
deoxicitidinei prin intermediul metabolitului său trifosfat activ, arabinofuranozil citozin trifosfat ARA-
CTP, deşi inhibarea citidilat kinazei şi încorporarea compusului în acizii nucleici poate avea, de
asemenea, un rol în acţiunea sa citostatică şi citocidă.
Schemele de tratament cu doze mari de citarabină pot să depăşească rezistenţa celulelor leucemice
care nu mai răspund la doze convenţionale. Mai multe mecanisme par a fi implicate în această
rezistenţă:
Creşterea cantităţii de substrat
Creşterea cantităţii intracelulare de ARA-CTP, deoarece există o corelaţie pozitivă între retenţia
intracelulară de ARA-CTP şi procentul de celule în fază S.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Citarabina este dezaminată la arabinofuranozil uracil în ficat şi rinichi. După administrarea
intravenoasă la om, doar 5,8% din doza administrată este eliminată nemodificată în urină în decurs de
12-24 de ore, iar 90% din doză este excretată sub formă de substanţă dezaminată inactivă,
9
arabinofuranozil uracil (ARA-U). Se presupune că citarabina este metabolizată rapid, în principal de
către ficat şi, posibil, de către rinichi. După administrarea intravenoasă de doze unice mari,
concentraţiile plasmatice scad până la valori nemăsurabile în decurs de 15 minute, la majoritatea
pacienţilor. Unii pacienţi prezintă concentraţii nemăsurabile de medicament în sângele circulant chiar
şi la 5 minute după injectare. Timpul de înjumătăţire plasmatică a medicamentului este de 10 minute.
După administrarea de citarabină în doze mari se ating concentraţii plasmatice maxime de până la 200
de ori mai mari decât cele observate în schemele de tratament cu doze convenţionale. Concentraţia
plasmatică maximă a metabolitului inactiv, ARA-U, în cazul utilizării schemelor de tratament cu doze
mari, se observă după numai 15 minute. Clearance-ul renal este mai lent în cazul administrării de
citarabină în doze mari comparativ cu utilizarea dozelor convenţionale de citarabină. Concentraţiile
atinse în lichidul cefalorahidian (LCR), după administrarea de doze de citarabină de 1-3 g/m2 în
perfuzie intravenoasă, sunt în jur de 100-300 nanograme/ml.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 20-60 de minute după administrarea
subcutanată. La doze comparabile, acestea sunt semnificativ mai mici decât concentraţiile plasmatice
obţinute după administrarea intravenoasă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu există date preclinice relevante pentru medicul prescriptor, altele decât cele deja incluse în alte
secţiuni ale Rezumatului caracteristicilor produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Soluţiile care conţin citarabină sunt incompatibile cu diverse medicamente, de exemplu, carbenicilină
sodică, cefalotină sodică, fluorouracil, sulfat de gentamicină, heparină sodică, hidrocortizon succinat
sodic, insulină normală, metilprednisolon succinat sodic, nafcilină sodică, oxacilină sodică, penicilina
G sodică (benzilpenicilină), metotrexat, prednisolon succinat.
Cu toate acestea, incompatibilitatea depinde de mai mulţi factori (de exemplu, concentraţia
medicamentului, solvenţii specifici utilizaţi, pH-ul rezultat, temperatura). Pentru informaţii specifice
privind compatibilitatea, trebuie consultate referinţele de specialitate.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
După prima deschidere:
După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate după diluare:
După diluare, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 8 zile la
temperaturi sub 25˚C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut
10
loc în condiţii de asepsie controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi cuprinse între 15oC şi 25˚C.
Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere şi după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Pentru flaconul a 1 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 2 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare verde.
Pentru flaconul a 5 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 5 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare albastră.
Pentru flaconul a 10 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 10 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare roşie.
Pentru flaconul a 20 ml
Soluţia injectabilă este conţinută într-un flacon din sticlă incoloră de tip I cu capacitatea de 20 ml,
închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare galbenă.
Ambalajul conţine un flacon a 1 ml, 5 ml, 10 ml şi, respectiv, 20 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Numai pentru o singură administrare.
Citarabina este indicată numai pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.
Soluţia diluată trebuie să fie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru a observa prezenţa particulelor
şi modificările de culoare, înainte de utilizare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit acest lucru.
Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, trebuie eliminată.
Soluţia injectabilă de citarabină poate fi diluată cu apă pentru preparate injectabile, soluţie perfuzabilă
de glucoză (5% m/v) sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (0,9% m/v).
Studiul de compatibilitate pentru diluţii a fost efectuat utilizând pungi pentru soluţii perfuzabile
confecţionate din poliolefină.
Concentraţia pentru care a fost demonstrată stabilitatea fizico-chimică a citarabinei este de
0,04-4 mg/ml.
În cazul în care se observă cristalizarea ca urmare a expunerii la temperaturi scăzute,
redizolvaţi cristalele prin încălzire la o temperatură de până la 55°C, timp de maximum 30 de
minute şi agitaţi până când cristalele se dizolvă. Lăsaţi să se răcească la temperatura camerei
înainte de utilizare.
11
Odată deschis, conţinutul fiecărui flacon trebuie utilizat imediat şi nu trebuie depozitat.
Soluţiile perfuzabile care conţin citarabină trebuie utilizate imediat.
Ghid pentru manipularea medicamentelor citotoxice
Administrare:
Trebuie administrat de către, sau sub supravegherea directă a unui medic calificat, cu experienţă în
utilizarea medicamentelor chimioterapeutice.
Pregătire (Ghid):
1. Medicamentele chimioterapeutice trebuie pregătite pentru a fi administrate numai de către
sepcialişti instruiţi în utilizarea în siguranţă a preparatului.
2. Operaţiunile cum sunt diluarea şi transferul în seringi trebuie să se desfăşoare numai în zona
desemnată.
3. Personalul care efectuează aceste proceduri trebuie protejat în mod corespunzător cu
îmbrăcăminte, mănuşi şi protecţie pentru ochi.
4. Angajatele gravide sunt sfătuite să nu manevreze medicamente chimioterapeutice.
Contaminare:
(a) În cazul contactului cu pielea sau cu ochii, zona afectată trebuie spălată cu cantităţi mari de apă
sau ser fiziologic. Se poate utiliza o cremă neutră pentru a trata înţepăturile trecătoare de la
nivelul pielii. Trebuie solicitat sfatul medicului în cazul în care sunt afectaţi ochii.
(b) În cazul în care se produc scurgeri, personalul trebuie să poarte mănuşi şi trebuie să cureţe
materialul vărsat, cu un burete depozitat în zonă pentru acest scop. Zona se clăteşte de două ori cu
apă. Toate cantităţile de soluţii şi toţi bureţii se pun într-o pungă din plastic şi se sigilează.
Eliminare:
Seringile, recipientele, materialele absorbante, soluţia şi orice alt material contaminat trebuie
depozitate într-o pungă groasă din plastic sau într-un alt recipient impermeabil şi trebuie incinerate la
1100˚C.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4910/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2013
