OLMICOMBI 20 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olmicombi 20 mg/12,5 mg comprimate filmate
Olmicombi 20 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olmicombi 20 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Olmicombi 20 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olmicombi 20 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe,
marcate cu C1 pe una dintre feţe și diametrul de 9 mm
Olmicombi 20 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe,
marcate cu C2 pe una dintre feţe și cu dimensiunea 12 mm x 6 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Olmicombi 20 mg/12,5 mg combinaţie în doză fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
Olmicombi 20 mg/25 mg combinaţie în doză fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune arterială
nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
2
Olmicombi nu trebuie utilizat în terapia iniţială, ci numai la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg în monoterapie. Olmicombi trebuie administrat o dată
pe zi, cu sau fără alimente.
Dacă este posibil din punct de vedere clinic, se poate trece direct de la monoterapia cu olmesartan
medoxomil 20 mg la combinaţia fixă, luând în considerare faptul că efectul maxim antihipertensiv al
olmesartanului medoxomil apare la aproximativ 8 săptămâni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor individuale ale combinaţiei:
- olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg /12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg în monoterapie.
- olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg /25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii vârstnici sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.
Pacienţii insuficienţă renală
Atunci când Olmicombi este utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance
al creatininei 30 60 ml/min) se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Olmicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţii insuficienţă hepatică
Olmicombi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg
olmesartan medoxomil administrată o dată pe zi iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată
pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care urmează tratament cu diuretice şi/sau alte antihipertensive,
se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există date clinice privind
utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Olmicombi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2), colestază şi
obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olmicombi pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat în aceeaşi perioadă a zilei, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte
substanţe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de
sulfonamidă).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).
3
Administrarea concomitentă a Olmicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipovolemie
La pacienţii cu hipovolemie sau depleţie de sodiu determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de administrarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă se recomandă corectarea hipovolemiei.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale
subiacente, inclusiv stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra
acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală
acută..
Hipertensiune arterială de cauză renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min). Cu
toate acestea, la aceşti pacienţi combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă trebuie administrată
cu precauţie şi se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei şi uricemiei. La pacienţi
cu insuficienţă renală poate apare azotemia, asociată utilizării diureticelor tiazidice. În cazul în care
insuficienţa renală progresivă este evidentă, este necesară reevaluarea tratamentului, cu luarea în
considerare a întreruperii tratamentului diuretic. Nu există date clinice privind administrarea combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
Nu există experienţă în ce priveşte administrarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Suplimentar, afectarea minoră a echilibrului hidroelectrolitic în timpul terapiei cu
diuretice tiazidice poate precipita comă hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
evolutivă. Prin urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.2). Este contraindicată utilizarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Stenoza de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine
4
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat pot fi necesare
ajustări ale dozei de insulină sau hipoglicemiante orale (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide
un diabet zaharat latent poate deveni manifest.
În timpul tratamentului cu tiazide pot apărea, ca reacţii adverse asociate cunoscute, creşteri ale
colesterolemiei şi trigliceridemiei.
La unii pacienţi ce urmează tratament cu tiazide, poate apărea hiperuricemie sau poate fi precipitată
apariţia gutei.
Echilibrul hidroelectrolitic
Similar oricărui pacient ce urmează tratament cu diuretice, trebuie efectuate determinări periodice ale
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (incluzând hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele şi simptomele dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau dureri musculare, fatigabilitate
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţa şi
vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu ciroză hepatică, cei cu diureză rapidă, pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi
pacienţii ce urmează tratament concomitent cu corticosteroizi sau ACTH prezintă cel mai mare risc de
hipokaliemie (vezi pct. 4.5).
Din cauza antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT
1) prin componenta olmesartan
medoxomil a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă, poate apărea hiperkaliemie, în special
în prezenţa insuficienţei renale şi/sau cardiace şi diabetului zaharat. La pacienţii cu risc crescut se
recomandă monitorizarea adecvată a potasemiei. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de
potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu, heparină) trebuie administrate cu precauţie în asociere cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).
Nu există date că olmesartanul medoxomil reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretic.
Hipocloremia este în general uşoară şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea calciuria şi determină creşterea uşoară, intermitentă a calcemiei în absenţa unor
modificări cunoscute ale metabolizării calciului. Hipercalcemia poate evidenţia o hiperparatiroidie latentă.
Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Este cunoscut faptul că tiazidele cresc magneziuria, care poate determina hipomagneziemie.
La pacienţii cu edeme şi în condiţii de caniculă, poate apare hiponatremie de diluţie.
Litiu
Similar altor medicamente care conţin combinaţii dintre antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi
tiazide, administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere al tensiunii arteriale al
olmesartan medoxomil poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii
aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul
populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
5
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina un rezultat fals-pozitiv în testul anti-doping.
Sarcina
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată esenţială
continuarea tratamentului cu ARAII, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când
este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie
iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
La pacienţii cu arterioscleroză generalizată, boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică
cerebrovasculară, există riscul ca scăderea marcată a tensiunii arteriale să determine infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie
sau astm bronşic (dar în special la cei cu astfel de antecedente).
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate exacerbarea sau activarea unui lupus
eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Potenţiale interacţiuni în relaţie cu ambele substanţe active olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rareori, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Adiţional, tiazidele reduc clearance-ul renal al litiului şi prin
urmare riscul de toxicitate al acestuia poate fi crescut. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă asocierea
este necesară, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
6
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS)
AINS (inclusiv acid acetilsalicilic >3 g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul
angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu
insuficienţă renală) administrarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II şi medicamente care
inhibă ciclooxigenaza poate agrava funcţia renală, inclusiv posibile cazuri de insuficienţă renală acută,
care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la
ată atenţie monitorizării funcţiei renale după
iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Amifostină
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al conbinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate fi
crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu olmesartan medoxomil
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Ţinând cont de experienţa utilizării altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de
potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea potasemiei în cazul în
care trebuie prescris un medicament care influenţează potasemia şi trebuie administrat în asociere cu
combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă ,.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte medicamente
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu), s-a observat o scădere
uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartan medoxomil nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei
warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil şi pravastatină nu a determinat efecte semnificative
clinic asupra farmacocinetics nici uneia dintre componente la pacienţii sănătoşi.
7
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime
asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între
olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu hidroclorotiazida
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Efectul de scădere al potasemiei asociat hidroclorotiazidei (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea
concomitentă a altor medicamente care determină eliminarea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte
diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică
sau derivaţi ai acidului salicilic). Ca urmare, administrarea concomitentă cu aceste medicamente nu este
recomandată.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia din cauza scăderii excreţiei. Dacă este necesară utilizarea
suplimentelor de calciu, trebuie monitorizată calcemia şi ajustată adecvat doza de calciu.
Colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este afectată.
Digitală
Hipokaliemia sau hipomagnezemia indusă de tiazide pot determina debutul aritmiilor cardiace induse de
digitală.
Medicamente al căror efect este influenţat de tulburările potasemiei
Se recomandă monitorizare periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă şi medicamente a căror acţiune este influenţată de tulburările potasemiei (de
exemplu, digitala şi antiaritmicele), precum şi cu următoarele medicamente care determină torsada
vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor favorizant
în producerea torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopyramide).
- antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, diphemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de
evacuare a stomacului.
Medicamente antidiabetice (cu administrare orală şi insulină)
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
antidiabeticului (vezi pct. 4.4).
8
Metformină
Metformina trebuie utilizată cu atenţie din cauza riscului acidozei lactice induse de posibila insuficienţă
renală asociată hidroclorotiazidei.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminei presoare poate scădea.
Medicamente utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
uricemia. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă
de tiazidă poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină
Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectele mielodepresive ale
acestora.
Salicilaţi
În cazul unor doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra
sistemului nervos central.
Metildopa
Au existat rare raportări cu privire la apariţia anemiei hemolitice în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi a complicaţiilor de tipul
gutei.
Tetracicline
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide potenţează riscul de creştere al uremiei asociat
tetraciclinelor. Este probabil că această interacţiune nu se aplică în cazul doxiciclinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Din cauza efectelor individuale ale componentelor combinaţiei, utilizarea olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată în decursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă este contraindicată în decursul
trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
9
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării
ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în perioada
primului trimestru. Datele din stidiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Luând în considerare mecanismul de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în decursul trimestrelor al doilea şi al treilea ale sarcinii poate afecta
circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, tulburări
hidroelectrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din cursul sarcinii, hipertensiunii arteriale în
timpul sarcinii sau preeclampsiei, din cauza riscului de scădere al volumului plasmatic şi hipoperfuzie
placentară, fără obţinerea unui efect benefic în evoluţia afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
ament.
Alăptare
Olmesartan medoxomil
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Olmicombi în timpul alăptării, nu este
recomandată utilizarea Olmicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazidă este excretată în laptele uman în cantitate mică. Tiazidele utilizate în doze mari
determină diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte.
Utilizarea Olmicombi în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Olmicombi este utilizat în timpul
alăptării, trebuie utilizate cele mai mici doze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate avea efecte minore sau moderate asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că,
ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, pot să apară ameţeli sau oboseală, care
pot afecta capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cele mai frecvente în timpul tratamentului cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă sunt cefalee (2,9%), ameţeli (1,9%) şi fatigabilitate (1,0%).
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba scăderea volumului circulant, ceea ce duce la dezechilibru
hidroelectrolitic (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice la 1155 pacienţi care au fost trataţi cu asocierea olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă
în doze de 20/12,5 mg sau 20/25 mg şi la 466 pacienţi la care s-a administrat placebo timp de până la 21
luni, frecvenţa totală a reacţiilor adverse în grupul la care s-a administrat combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a fost similară cu cea din grupul la care s-a administrat placebo. Întreruperea
tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de asemenea similară pentru olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă 20/12,5 mg 20/25 mg (2%) şi placebo (3%). Frecvenţa reacţiilor adverse la
administrarea de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă comparativ cu adminstrarea de placebo a părut
a nu depinde de vârstă (< 65 ani comparativ cu ≥65 ani), sex sau rasă, cu toate că frecvenţa ameţelilor a
fost oarecum mai crescută la pacienţii cu vârsta ≥75 ani.
Adiţional, siguranţa administrării asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în doze mari a fost
investigată în studii clinice la 3709 pacienţi la care s-a administrat olmesartan medoxomil în combinaţie
cu hidroclorotiazidă în doze de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg.
Reacţiile adverse ale utilizării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în studiile clinice, în
studiile cu privire la siguranţă din perioada de după punere pe piaţă şi din rapoartele spontane sunt
descrise în tabelul următor, împreună cu reacţiile adverse ale fiecărui component al asocierii, în funcţie de
profilul de siguranţă cunoscut al acestor substanţe.
Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to
<1/1,000); foarte rare (<1/10,000).
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Asocierea
olmesartan
medoxomil /
hidroclorotiazidă
Olmesartan Hidrocloritiazidă
Infecţii şi infestări Sialadenită rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie aplastică
rare
Mielodepresie rare
Anemie hemolitică rare
Leucopenia rare
Neutropenic/Agranulocitoză rare
Trombocitopenie mai puţin
frecvente rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii anafilactice mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
11
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie mai puţin
frecvente
Glicozurie frecvente
Hipercalcemie frecvente
Hipercolesterolemie mai puţin
frecvente foarte frecvente
Hiperglicemie frecvente
Hiperkaliemie rare
Hipertrigliceridemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hiperuricemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hipocloremie frecvente
Alcaloză hipocloremică foarte rare
Hipokaliemie frecvente
Hipomagnezemie frecvente
Hiponatremie frecvente
Hiperamilazemie frecvente
Tulburări psihice Apatie
rare
Depresie rare
Agitaţie rare
Tulburări ale somnului rare
Tulburări ale
sistemului nervos Stare de confuzie frecvente
Convulsii rare
Tulburări ale conştienţei
(cum este pierderea
conştienţei) rare
Ameţeli/ Confuzie frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente frecvente rare
Pierderea apetitului
alimentar mai puţin
frecvente
Parestezie rare
Ameţeli posturale mai puţin
frecvente
Somnolenţă mai puţin
frecvente
Sincopă mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Hipolacrimaţie
rare
Vedere înceţoşată tranzitorie rare
Agravarea miopiei
preexistente mai puţin
frecvente
Xantopsie rare
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente rare
Tulburări cardiace Angină pectorală mai puţin
frecvente Aritmii cardiace rare
Palpitaţii mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Embolism rare
12
Hipotensiune arterială mai puţin
frecvente rare
Angeită necrozantă
(vasculită, vasculită
cutanată) rare
Hipotensiune arterială
ortostatică mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tromboză rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Bronşită frecvente
Tuse mai puţin
frecvente frecvente
Dispnee rare
Pneumonie interstiţială rare
Faringită frecvente
Edem pulmonar rare
Insuficienţă respiratorie
acută mai puţin
frecvente
Rinită frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Constipaţie frecvente
Diaree mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Dispepsie mai puţin
frecvente frecvente
Iritaţie gastrică frecvente
Gastroenterită frecvente
Meteorism frecvente
Greaţă mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Pancreatită rare
Ileus paralitic foarte rare
Vărsături mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări
hepatobiliare Colecistită acută
rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) rare
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Dermatită alergică mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică cutanată rare
Angioedem rare rare
Reacţii similare lupusului
eritematos cutanat rare
Eczemă mai puţin
frecvente
Eritem mai puţin
frecvente
Exantem mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate mai puţin
frecvente
13
Prurit mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Purpură mai puţin
frecvente
Erupţie cutanaţă tranzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Reactivarea lupusului
eritematos cutanat rare
Necroliză toxică epidermică rare
Urticarie rare mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie mai puţin
frecvente
Artrită frecvente
Durere dorsală mai puţin
frecvente frecvente
Spasm muscular mai puţin
frecvente rare
Slăbiciune musculară rare
Mialgie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Durere a extremităţilor mai puţin
frecvente
Pareză rare
Durere osteomusculară frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficienţă renală acută rare rare
Hematurie mai puţin
frecvente frecvente
Nefrită interstiţială rare
Insuficienţă renală rare
Disfuncţie renală rare
Infecţie a tractului urinar frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie frecvente mai puţin
frecvente
Durere de piept frecvente frecvente
Edem facial mai puţin
frecvente
Fatigabilitate frecvente frecvente
Febră rare
Simptome gripale frecvente
Letargie rare
Stare generală de rău rare mai puţin
frecvente
Durere frecvente
Edem periferic frecvente frecvente
Slăbiciune mai puţin
frecvente
Investigaţii Creşterea concentraţiilor mai puţin
14
diagnostice alanin-aminotransferazei frecvente
Creşterea concentraţiilor
aspartat-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea calcemiei mai puţin
frecvente
Creşterea creatininemiei mai puţin
frecvente rare frecvente
Creşterea concentraţiilor
creatin-fosfokinazei frecvente
Creşterea glicemiei mai puţin
frecvente
Scăderea hematocritului rare
Scăderea hemoglobinemiei rare
Creşterea lipidemiei mai puţin
frecvente
Scăderea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea uremiei mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Creşterea azotului ureic din
sânge rare
Creşterea uricemiei rare
Creşterea concentraţiilor
gama-glutamil transferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice frecvente
Au fost raportate cazuri singulare de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea blocantelor
receptorilor angiotensinei II.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date cu privire la supradozajul asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie, iar tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale.
Tratamentul depinde de perioada de timp de la ingestie şi severitatea siptomelor. Măsurile sugerate
cărbunelui activat poate fi utilă în tratament.
Se recomandă monitorizarea frecventă a electrolitemiei şi creatininemiei. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal şi trebuie administrate rapid fluide în perfuzie.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi
tahicardia; de asemenea, mai poate apărea şi bradicardia. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu
depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratarea prin diureză excesivă. Cele mai
15
frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmii cardiace importante, asociate cu administrarea concomitentă a
glicozodelor digitalice sau a anumitor medicamente antiartimice.
Nu se cunoaşte dacă olmesartanul şi hidroclorotiazida se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA08.
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Olmicombi este o combinaţie între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil, şi
un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia prezintă efecte antihipertensive aditive, determinând
reduceri ale valorilor tensiunii arteriale mai mari decât prin acţiunea componentelor individuale.
Administrarea o dată pe zi a Olmicombi determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe
durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv, activ pe cale orală, al receptorului de angiotensină II (
tipul AT1).
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un
rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie,
stimulare a sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu.
Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare şi ale secreţiei de aldosteron ale angiotensinei II, prin
blocarea legării acesteia la receptorul AT
1 tisular, incluzând muşchiul neted vascular şi glanda
suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonismul selective al olmesartanului faţă de receptorii angiotensinei II (AT
1) determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale reninei şi angiotensinei I şi II şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale
aldosteronului.
In hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere dependentă de doză, pe o
perioadă îndelungată de timp a tensiunii arteriale. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale similare cu administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale se obţin după 8 săptămâni de la
iniţierea tratamentului, deşi un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost
observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Nu se cunoaşte efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie a electroliţilor,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor în cantităţi echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei
16
scade volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, ceea ce
determină creşterea eliminării renale a potasiului şi bicarbonaţilor şi scăderea potasiului plasmatic.
Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, de aceea administrarea concomitentă a unui
antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să compenseze pierderile de potasiu determinate de
diureticele tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare şa aproximativ 2 ore după
administrare şi concentraţia maximă apare la 4 ore după administrare, iar acţiunea persistă aproximativ 6-
12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că monoterapia de lungă durată cu hidroclorotiazidă scade riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă determină reduceri aditive ale tensiunii arteriale
dependente de doza componentelor individuale.
În studiile placebo-controlate, administrarea dozelor de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg de olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a determinat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice,
comparativ cu administrarea de placebo, de până la valoarea de 12/7 mmHg, respectiv 16/9 mmHg.
Vârsta şi sexul nu au avut un efect clinic important asupra răspunsului la tratamentul cu olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă.
Administrarea de hidroclorotiazidă 12,5 mg şi 25 mg la pacienţii cu un control insuficient al tensiunii
arteriale în monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg a determinat scăderi adiţionale ale tensiunii
arteriale sistolice/diastolice într-un interval de 24 ore măsurate prin monitorizare în ambulator, de 7/5
mmHg şi, respectiv, 12/7 mmHg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil. Reducerea
adiţională medie sistolică/diastolică, în comparaţie cu valorile de bază, a fost de 11/10 mmHg, respectiv,
16/11 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei medoxomil/hidroclorotiazidă s-a menţinut şi în cazul tratamentului de lungă
durată ( 1 an). Întreruperea tratamentului cu olmesartan medoxomil, cu sau fără tratament concomitent cu
hidroclorotiazidă, nu a determinat hipertensiune arterială de rebound.
Nu se cunoaşte efectul combinaţiei în doze fixe medoxomil/hidroclorotiazidă asupra mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
17
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartan medoxomil
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil netransformat în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea
absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartanului.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune
clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare ale proteinele plasmatice, între olmesartan şi
alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent,
este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi
glijabilă. Volumul mediu de distribuţie,
după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Hidroclorotiazidă
După administrarea orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, timpul mediu de
atingere a concentraţiilor maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 până la 2 ore după administrare.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmtice, iar volumul aparent de distribuţie
este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Olmesartan medoxomil
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe
cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii
18
recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate
calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin
excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca
olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatică a
olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea
la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după
administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor câteva doze
şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de
aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi întreaga cantitate este eliminată pe cale renală sub formă
de substanţă activă. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată sub formă de substanţă activă într-un
interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10 – 15 ore.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei se reduce cu aproximativ 20% la administrare concomitentă
cu olmesartanul medoxomil, dar această scădere modestă nu are exprimare clinică. Cinetica
olmesartanului nu este afectată de administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă.
Farmacocinetica pe grupe speciale de populaţie
Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 anii)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ
35% la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la pacienţii foarte
vârstnici (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Datele limitate disponibile sugerează că eliminarea sistemică a hidroclorotiazidei este scăzută atât la
vârstnici sănătoşi, cât şi la vârstnici hipertensivi, în comparaţie cu voluntari tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi
cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii
sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei creşte la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul
de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de
olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ
65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile
medii ale C
max a olmesartanului au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii
sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.2, 4.4)..
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
19
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul toxic al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă a fost evaluat în studii de
toxicitate cu doze repetate, la şobolani şi câini, timp de până la 6 luni.
Similar administrării individuale a componentelor sau altor medicamente din aceeaşi clasă, organul ţintă
principal al combinaţiei, din punct de vedere toxicologic, a fost rinichiul. Combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă determină modificări funcţionale renale (creşterea BUN şi creatininemiei).
Dozele mari au determinat degenerare tubulară şi regenerare renală la şobolani şi câini, probabil prin
modificarea hemodinamicii renale (reducerea circulaţiei renale din cauza hipotensiunii arteriale, cu
hipoxie şi degenerare tubulară). Adiţional, combinaţia olmesartan medoxomil/ hidroclorotiazidă a
determinat scăderea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină şi hematocrit) şi scăderea
greutăţii inimii la şobolani.
Aceste efecte au fost observate şi la alţi antagonişti ai receptorilor AT
1 şi pentru inhibitori ai ECA şi par a
fi induse de acţiunea farmacologică a dozelor mari de olmesartan medoxomil, fără semnificaţie clinică la
om, în dozele recomandate.
Studiile de genotoxicitate cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, precum şi cu
componentele individuale, nu au arătat semne clinice relevante de activitate genotoxică.
Potenţialul carcinogen al combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă nu a fost investigat,
deoarece nu există dovezi ale efectelor carcinogene ale componentelor individuale în practica clinică.
Nu există dovezi de teratogenitate la şoareci şi şobolani trataţi cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă. Aşa cum era de aşteptat în cazul acestei clase de medicamente, s-a observat
toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată prin scăderea semnificativă a greutăţii corporale, la administrarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în timpul gestaţiei (vezi pct. 4.3, 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
Dioxid de titan (E171)
Talc
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Macrogol 3000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie a 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
naţionale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4889/2012/01-09
4890/2012/01-09
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olmicombi 20 mg/12,5 mg comprimate filmate
Olmicombi 20 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olmicombi 20 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Olmicombi 20 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olmicombi 20 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe,
marcate cu C1 pe una dintre feţe și diametrul de 9 mm
Olmicombi 20 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe,
marcate cu C2 pe una dintre feţe și cu dimensiunea 12 mm x 6 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Olmicombi 20 mg/12,5 mg combinaţie în doză fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
Olmicombi 20 mg/25 mg combinaţie în doză fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune arterială
nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
2
Olmicombi nu trebuie utilizat în terapia iniţială, ci numai la pacienţii a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg în monoterapie. Olmicombi trebuie administrat o dată
pe zi, cu sau fără alimente.
Dacă este posibil din punct de vedere clinic, se poate trece direct de la monoterapia cu olmesartan
medoxomil 20 mg la combinaţia fixă, luând în considerare faptul că efectul maxim antihipertensiv al
olmesartanului medoxomil apare la aproximativ 8 săptămâni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).
Se recomandă creşterea treptată a dozei componentelor individuale ale combinaţiei:
- olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg /12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg în monoterapie.
- olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg /25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg.
Pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii vârstnici sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.
Pacienţii insuficienţă renală
Atunci când Olmicombi este utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance
al creatininei 30 60 ml/min) se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Olmicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30
ml/min) (vezi pct. 4.3).
Pacienţii insuficienţă hepatică
Olmicombi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg
olmesartan medoxomil administrată o dată pe zi iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată
pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care urmează tratament cu diuretice şi/sau alte antihipertensive,
se recomandă monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există date clinice privind
utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Olmicombi nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2), colestază şi
obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olmicombi pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat în aceeaşi perioadă a zilei, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte
substanţe derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de
sulfonamidă).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).
3
Administrarea concomitentă a Olmicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipovolemie
La pacienţii cu hipovolemie sau depleţie de sodiu determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de administrarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă se recomandă corectarea hipovolemiei.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale
subiacente, inclusiv stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra
acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală
acută..
Hipertensiune arterială de cauză renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min). Cu
toate acestea, la aceşti pacienţi combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă trebuie administrată
cu precauţie şi se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei şi uricemiei. La pacienţi
cu insuficienţă renală poate apare azotemia, asociată utilizării diureticelor tiazidice. În cazul în care
insuficienţa renală progresivă este evidentă, este necesară reevaluarea tratamentului, cu luarea în
considerare a întreruperii tratamentului diuretic. Nu există date clinice privind administrarea combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
Nu există experienţă în ce priveşte administrarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Suplimentar, afectarea minoră a echilibrului hidroelectrolitic în timpul terapiei cu
diuretice tiazidice poate precipita comă hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
evolutivă. Prin urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.2). Este contraindicată utilizarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară
(vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Stenoza de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine
4
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat pot fi necesare
ajustări ale dozei de insulină sau hipoglicemiante orale (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide
un diabet zaharat latent poate deveni manifest.
În timpul tratamentului cu tiazide pot apărea, ca reacţii adverse asociate cunoscute, creşteri ale
colesterolemiei şi trigliceridemiei.
La unii pacienţi ce urmează tratament cu tiazide, poate apărea hiperuricemie sau poate fi precipitată
apariţia gutei.
Echilibrul hidroelectrolitic
Similar oricărui pacient ce urmează tratament cu diuretice, trebuie efectuate determinări periodice ale
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (incluzând hipokaliemie,
hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele şi simptomele dezechilibrului hidroelectrolitic sunt
xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau dureri musculare, fatigabilitate
musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, cum sunt greaţa şi
vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu ciroză hepatică, cei cu diureză rapidă, pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi
pacienţii ce urmează tratament concomitent cu corticosteroizi sau ACTH prezintă cel mai mare risc de
hipokaliemie (vezi pct. 4.5).
Din cauza antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT
1) prin componenta olmesartan
medoxomil a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă, poate apărea hiperkaliemie, în special
în prezenţa insuficienţei renale şi/sau cardiace şi diabetului zaharat. La pacienţii cu risc crescut se
recomandă monitorizarea adecvată a potasemiei. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de
potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu, heparină) trebuie administrate cu precauţie în asociere cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).
Nu există date că olmesartanul medoxomil reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretic.
Hipocloremia este în general uşoară şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea calciuria şi determină creşterea uşoară, intermitentă a calcemiei în absenţa unor
modificări cunoscute ale metabolizării calciului. Hipercalcemia poate evidenţia o hiperparatiroidie latentă.
Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Este cunoscut faptul că tiazidele cresc magneziuria, care poate determina hipomagneziemie.
La pacienţii cu edeme şi în condiţii de caniculă, poate apare hiponatremie de diluţie.
Litiu
Similar altor medicamente care conţin combinaţii dintre antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi
tiazide, administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere al tensiunii arteriale al
olmesartan medoxomil poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii
aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul
populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
5
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina un rezultat fals-pozitiv în testul anti-doping.
Sarcina
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată esenţială
continuarea tratamentului cu ARAII, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament
antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când
este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie
iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
La pacienţii cu arterioscleroză generalizată, boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică
cerebrovasculară, există riscul ca scăderea marcată a tensiunii arteriale să determine infarct miocardic sau
accident vascular cerebral.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie
sau astm bronşic (dar în special la cei cu astfel de antecedente).
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate exacerbarea sau activarea unui lupus
eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Potenţiale interacţiuni în relaţie cu ambele substanţe active olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rareori, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Adiţional, tiazidele reduc clearance-ul renal al litiului şi prin
urmare riscul de toxicitate al acestuia poate fi crescut. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă asocierea
este necesară, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
6
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS)
AINS (inclusiv acid acetilsalicilic >3 g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul
angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu
insuficienţă renală) administrarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II şi medicamente care
inhibă ciclooxigenaza poate agrava funcţia renală, inclusiv posibile cazuri de insuficienţă renală acută,
care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la
ată atenţie monitorizării funcţiei renale după
iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Amifostină
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al conbinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate fi
crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu olmesartan medoxomil
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Ţinând cont de experienţa utilizării altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de
potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea potasemiei în cazul în
care trebuie prescris un medicament care influenţează potasemia şi trebuie administrat în asociere cu
combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă ,.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Alte medicamente
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu), s-a observat o scădere
uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartan medoxomil nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei
warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil şi pravastatină nu a determinat efecte semnificative
clinic asupra farmacocinetics nici uneia dintre componente la pacienţii sănătoşi.
7
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime
asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între
olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu hidroclorotiazida
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Efectul de scădere al potasemiei asociat hidroclorotiazidei (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea
concomitentă a altor medicamente care determină eliminarea de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte
diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică
sau derivaţi ai acidului salicilic). Ca urmare, administrarea concomitentă cu aceste medicamente nu este
recomandată.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia din cauza scăderii excreţiei. Dacă este necesară utilizarea
suplimentelor de calciu, trebuie monitorizată calcemia şi ajustată adecvat doza de calciu.
Colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este afectată.
Digitală
Hipokaliemia sau hipomagnezemia indusă de tiazide pot determina debutul aritmiilor cardiace induse de
digitală.
Medicamente al căror efect este influenţat de tulburările potasemiei
Se recomandă monitorizare periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă şi medicamente a căror acţiune este influenţată de tulburările potasemiei (de
exemplu, digitala şi antiaritmicele), precum şi cu următoarele medicamente care determină torsada
vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor favorizant
în producerea torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopyramide).
- antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, diphemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de
evacuare a stomacului.
Medicamente antidiabetice (cu administrare orală şi insulină)
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
antidiabeticului (vezi pct. 4.4).
8
Metformină
Metformina trebuie utilizată cu atenţie din cauza riscului acidozei lactice induse de posibila insuficienţă
renală asociată hidroclorotiazidei.
Beta-blocante şi diazoxid
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminei presoare poate scădea.
Medicamente utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
uricemia. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă
de tiazidă poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Amantadină
Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectele mielodepresive ale
acestora.
Salicilaţi
În cazul unor doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra
sistemului nervos central.
Metildopa
Au existat rare raportări cu privire la apariţia anemiei hemolitice în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi a complicaţiilor de tipul
gutei.
Tetracicline
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide potenţează riscul de creştere al uremiei asociat
tetraciclinelor. Este probabil că această interacţiune nu se aplică în cazul doxiciclinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Din cauza efectelor individuale ale componentelor combinaţiei, utilizarea olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată în decursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă este contraindicată în decursul
trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
9
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării
ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.
În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în perioada
primului trimestru. Datele din stidiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Luând în considerare mecanismul de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în decursul trimestrelor al doilea şi al treilea ale sarcinii poate afecta
circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, tulburări
hidroelectrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din cursul sarcinii, hipertensiunii arteriale în
timpul sarcinii sau preeclampsiei, din cauza riscului de scădere al volumului plasmatic şi hipoperfuzie
placentară, fără obţinerea unui efect benefic în evoluţia afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
ament.
Alăptare
Olmesartan medoxomil
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Olmicombi în timpul alăptării, nu este
recomandată utilizarea Olmicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazidă este excretată în laptele uman în cantitate mică. Tiazidele utilizate în doze mari
determină diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte.
Utilizarea Olmicombi în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Olmicombi este utilizat în timpul
alăptării, trebuie utilizate cele mai mici doze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate avea efecte minore sau moderate asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că,
ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, pot să apară ameţeli sau oboseală, care
pot afecta capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cele mai frecvente în timpul tratamentului cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă sunt cefalee (2,9%), ameţeli (1,9%) şi fatigabilitate (1,0%).
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba scăderea volumului circulant, ceea ce duce la dezechilibru
hidroelectrolitic (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice la 1155 pacienţi care au fost trataţi cu asocierea olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă
în doze de 20/12,5 mg sau 20/25 mg şi la 466 pacienţi la care s-a administrat placebo timp de până la 21
luni, frecvenţa totală a reacţiilor adverse în grupul la care s-a administrat combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a fost similară cu cea din grupul la care s-a administrat placebo. Întreruperea
tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de asemenea similară pentru olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă 20/12,5 mg 20/25 mg (2%) şi placebo (3%). Frecvenţa reacţiilor adverse la
administrarea de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă comparativ cu adminstrarea de placebo a părut
a nu depinde de vârstă (< 65 ani comparativ cu ≥65 ani), sex sau rasă, cu toate că frecvenţa ameţelilor a
fost oarecum mai crescută la pacienţii cu vârsta ≥75 ani.
Adiţional, siguranţa administrării asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în doze mari a fost
investigată în studii clinice la 3709 pacienţi la care s-a administrat olmesartan medoxomil în combinaţie
cu hidroclorotiazidă în doze de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg.
Reacţiile adverse ale utilizării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în studiile clinice, în
studiile cu privire la siguranţă din perioada de după punere pe piaţă şi din rapoartele spontane sunt
descrise în tabelul următor, împreună cu reacţiile adverse ale fiecărui component al asocierii, în funcţie de
profilul de siguranţă cunoscut al acestor substanţe.
Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to
<1/1,000); foarte rare (<1/10,000).
MedDRA
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Asocierea
olmesartan
medoxomil /
hidroclorotiazidă
Olmesartan Hidrocloritiazidă
Infecţii şi infestări Sialadenită rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie aplastică
rare
Mielodepresie rare
Anemie hemolitică rare
Leucopenia rare
Neutropenic/Agranulocitoză rare
Trombocitopenie mai puţin
frecvente rare
Tulburări ale
sistemului imunitar Reacţii anafilactice mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
11
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie mai puţin
frecvente
Glicozurie frecvente
Hipercalcemie frecvente
Hipercolesterolemie mai puţin
frecvente foarte frecvente
Hiperglicemie frecvente
Hiperkaliemie rare
Hipertrigliceridemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hiperuricemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hipocloremie frecvente
Alcaloză hipocloremică foarte rare
Hipokaliemie frecvente
Hipomagnezemie frecvente
Hiponatremie frecvente
Hiperamilazemie frecvente
Tulburări psihice Apatie
rare
Depresie rare
Agitaţie rare
Tulburări ale somnului rare
Tulburări ale
sistemului nervos Stare de confuzie frecvente
Convulsii rare
Tulburări ale conştienţei
(cum este pierderea
conştienţei) rare
Ameţeli/ Confuzie frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente frecvente rare
Pierderea apetitului
alimentar mai puţin
frecvente
Parestezie rare
Ameţeli posturale mai puţin
frecvente
Somnolenţă mai puţin
frecvente
Sincopă mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Hipolacrimaţie
rare
Vedere înceţoşată tranzitorie rare
Agravarea miopiei
preexistente mai puţin
frecvente
Xantopsie rare
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente rare
Tulburări cardiace Angină pectorală mai puţin
frecvente Aritmii cardiace rare
Palpitaţii mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Embolism rare
12
Hipotensiune arterială mai puţin
frecvente rare
Angeită necrozantă
(vasculită, vasculită
cutanată) rare
Hipotensiune arterială
ortostatică mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tromboză rare
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Bronşită frecvente
Tuse mai puţin
frecvente frecvente
Dispnee rare
Pneumonie interstiţială rare
Faringită frecvente
Edem pulmonar rare
Insuficienţă respiratorie
acută mai puţin
frecvente
Rinită frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Constipaţie frecvente
Diaree mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Dispepsie mai puţin
frecvente frecvente
Iritaţie gastrică frecvente
Gastroenterită frecvente
Meteorism frecvente
Greaţă mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Pancreatită rare
Ileus paralitic foarte rare
Vărsături mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări
hepatobiliare Colecistită acută
rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) rare
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Dermatită alergică mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică cutanată rare
Angioedem rare rare
Reacţii similare lupusului
eritematos cutanat rare
Eczemă mai puţin
frecvente
Eritem mai puţin
frecvente
Exantem mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate mai puţin
frecvente
13
Prurit mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Purpură mai puţin
frecvente
Erupţie cutanaţă tranzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Reactivarea lupusului
eritematos cutanat rare
Necroliză toxică epidermică rare
Urticarie rare mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Artralgie mai puţin
frecvente
Artrită frecvente
Durere dorsală mai puţin
frecvente frecvente
Spasm muscular mai puţin
frecvente rare
Slăbiciune musculară rare
Mialgie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Durere a extremităţilor mai puţin
frecvente
Pareză rare
Durere osteomusculară frecvente
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Insuficienţă renală acută rare rare
Hematurie mai puţin
frecvente frecvente
Nefrită interstiţială rare
Insuficienţă renală rare
Disfuncţie renală rare
Infecţie a tractului urinar frecvente
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Astenie frecvente mai puţin
frecvente
Durere de piept frecvente frecvente
Edem facial mai puţin
frecvente
Fatigabilitate frecvente frecvente
Febră rare
Simptome gripale frecvente
Letargie rare
Stare generală de rău rare mai puţin
frecvente
Durere frecvente
Edem periferic frecvente frecvente
Slăbiciune mai puţin
frecvente
Investigaţii Creşterea concentraţiilor mai puţin
14
diagnostice alanin-aminotransferazei frecvente
Creşterea concentraţiilor
aspartat-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea calcemiei mai puţin
frecvente
Creşterea creatininemiei mai puţin
frecvente rare frecvente
Creşterea concentraţiilor
creatin-fosfokinazei frecvente
Creşterea glicemiei mai puţin
frecvente
Scăderea hematocritului rare
Scăderea hemoglobinemiei rare
Creşterea lipidemiei mai puţin
frecvente
Scăderea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea uremiei mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Creşterea azotului ureic din
sânge rare
Creşterea uricemiei rare
Creşterea concentraţiilor
gama-glutamil transferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice frecvente
Au fost raportate cazuri singulare de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea blocantelor
receptorilor angiotensinei II.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există date cu privire la supradozajul asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie, iar tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale.
Tratamentul depinde de perioada de timp de la ingestie şi severitatea siptomelor. Măsurile sugerate
cărbunelui activat poate fi utilă în tratament.
Se recomandă monitorizarea frecventă a electrolitemiei şi creatininemiei. Dacă apare hipotensiune
arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal şi trebuie administrate rapid fluide în perfuzie.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi
tahicardia; de asemenea, mai poate apărea şi bradicardia. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu
depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratarea prin diureză excesivă. Cele mai
15
frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina
spasme musculare şi/sau aritmii cardiace importante, asociate cu administrarea concomitentă a
glicozodelor digitalice sau a anumitor medicamente antiartimice.
Nu se cunoaşte dacă olmesartanul şi hidroclorotiazida se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA08.
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Olmicombi este o combinaţie între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil, şi
un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia prezintă efecte antihipertensive aditive, determinând
reduceri ale valorilor tensiunii arteriale mai mari decât prin acţiunea componentelor individuale.
Administrarea o dată pe zi a Olmicombi determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe
durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv, activ pe cale orală, al receptorului de angiotensină II (
tipul AT1).
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un
rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie,
stimulare a sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu.
Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare şi ale secreţiei de aldosteron ale angiotensinei II, prin
blocarea legării acesteia la receptorul AT
1 tisular, incluzând muşchiul neted vascular şi glanda
suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II.
Antagonismul selective al olmesartanului faţă de receptorii angiotensinei II (AT
1) determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale reninei şi angiotensinei I şi II şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale
aldosteronului.
In hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere dependentă de doză, pe o
perioadă îndelungată de timp a tensiunii arteriale. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale similare cu administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale se obţin după 8 săptămâni de la
iniţierea tratamentului, deşi un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost
observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Nu se cunoaşte efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu
este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie a electroliţilor,
crescând direct excreţia de sodiu şi clor în cantităţi echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei
16
scade volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, ceea ce
determină creşterea eliminării renale a potasiului şi bicarbonaţilor şi scăderea potasiului plasmatic.
Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, de aceea administrarea concomitentă a unui
antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să compenseze pierderile de potasiu determinate de
diureticele tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare şa aproximativ 2 ore după
administrare şi concentraţia maximă apare la 4 ore după administrare, iar acţiunea persistă aproximativ 6-
12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că monoterapia de lungă durată cu hidroclorotiazidă scade riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă determină reduceri aditive ale tensiunii arteriale
dependente de doza componentelor individuale.
În studiile placebo-controlate, administrarea dozelor de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg de olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a determinat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice,
comparativ cu administrarea de placebo, de până la valoarea de 12/7 mmHg, respectiv 16/9 mmHg.
Vârsta şi sexul nu au avut un efect clinic important asupra răspunsului la tratamentul cu olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă.
Administrarea de hidroclorotiazidă 12,5 mg şi 25 mg la pacienţii cu un control insuficient al tensiunii
arteriale în monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg a determinat scăderi adiţionale ale tensiunii
arteriale sistolice/diastolice într-un interval de 24 ore măsurate prin monitorizare în ambulator, de 7/5
mmHg şi, respectiv, 12/7 mmHg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil. Reducerea
adiţională medie sistolică/diastolică, în comparaţie cu valorile de bază, a fost de 11/10 mmHg, respectiv,
16/11 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei medoxomil/hidroclorotiazidă s-a menţinut şi în cazul tratamentului de lungă
durată ( 1 an). Întreruperea tratamentului cu olmesartan medoxomil, cu sau fără tratament concomitent cu
hidroclorotiazidă, nu a determinat hipertensiune arterială de rebound.
Nu se cunoaşte efectul combinaţiei în doze fixe medoxomil/hidroclorotiazidă asupra mortalităţii şi
morbidităţii cardiovasculare.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a
unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
17
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul
grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartan medoxomil
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil netransformat în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea
absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartanului.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune
clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare ale proteinele plasmatice, între olmesartan şi
alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent,
este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi
glijabilă. Volumul mediu de distribuţie,
după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Hidroclorotiazidă
După administrarea orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, timpul mediu de
atingere a concentraţiilor maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 până la 2 ore după administrare.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmtice, iar volumul aparent de distribuţie
este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Olmesartan medoxomil
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe
cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii
18
recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate
calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin
excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca
olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatică a
olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea
la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după
administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor câteva doze
şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de
aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi întreaga cantitate este eliminată pe cale renală sub formă
de substanţă activă. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată sub formă de substanţă activă într-un
interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10 – 15 ore.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei se reduce cu aproximativ 20% la administrare concomitentă
cu olmesartanul medoxomil, dar această scădere modestă nu are exprimare clinică. Cinetica
olmesartanului nu este afectată de administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă.
Farmacocinetica pe grupe speciale de populaţie
Pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 anii)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ
35% la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la pacienţii foarte
vârstnici (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Datele limitate disponibile sugerează că eliminarea sistemică a hidroclorotiazidei este scăzută atât la
vârstnici sănătoşi, cât şi la vârstnici hipertensivi, în comparaţie cu voluntari tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi
cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii
sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei creşte la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul
de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de
olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ
65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile
medii ale C
max a olmesartanului au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii
sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.
4.2, 4.4)..
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
19
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul toxic al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă a fost evaluat în studii de
toxicitate cu doze repetate, la şobolani şi câini, timp de până la 6 luni.
Similar administrării individuale a componentelor sau altor medicamente din aceeaşi clasă, organul ţintă
principal al combinaţiei, din punct de vedere toxicologic, a fost rinichiul. Combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă determină modificări funcţionale renale (creşterea BUN şi creatininemiei).
Dozele mari au determinat degenerare tubulară şi regenerare renală la şobolani şi câini, probabil prin
modificarea hemodinamicii renale (reducerea circulaţiei renale din cauza hipotensiunii arteriale, cu
hipoxie şi degenerare tubulară). Adiţional, combinaţia olmesartan medoxomil/ hidroclorotiazidă a
determinat scăderea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină şi hematocrit) şi scăderea
greutăţii inimii la şobolani.
Aceste efecte au fost observate şi la alţi antagonişti ai receptorilor AT
1 şi pentru inhibitori ai ECA şi par a
fi induse de acţiunea farmacologică a dozelor mari de olmesartan medoxomil, fără semnificaţie clinică la
om, în dozele recomandate.
Studiile de genotoxicitate cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, precum şi cu
componentele individuale, nu au arătat semne clinice relevante de activitate genotoxică.
Potenţialul carcinogen al combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă nu a fost investigat,
deoarece nu există dovezi ale efectelor carcinogene ale componentelor individuale în practica clinică.
Nu există dovezi de teratogenitate la şoareci şi şobolani trataţi cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă. Aşa cum era de aşteptat în cazul acestei clase de medicamente, s-a observat
toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată prin scăderea semnificativă a greutăţii corporale, la administrarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în timpul gestaţiei (vezi pct. 4.3, 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
Dioxid de titan (E171)
Talc
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Macrogol 3000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
20
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie a 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
naţionale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4889/2012/01-09
4890/2012/01-09
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
