OLMICOMBI 40 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate
Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olmicombi 40 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu
margini teșite, marcate cu C3 pe una dintre feţe și diametrul de 12 mm
Olmicombi 40 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe,
marcate cu o linie mediană pe ambele feţe și dimensiunea 15 mm x 8 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg combinaţie în doze fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
Olmicombi 40 mg/25 mg, combinaţie în doze fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Olmicombi 40 mg/12,5 mg sau 40 mg/25 mg este de 1 comprimat pe zi.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie.
2
Olmicombi 40 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu Olmicombi 40 mg/12,5 mg, combinaţie în doze fixă.
Pentru uşurinţa administrării, pacienţii care fac tratament cu comprimate de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă administrate individual, pot fi trecuţi la Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg
comprimate în doze echivalente.
Olmicombi trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii vârstnici sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.
Valorile tensiunii arteriale trebuie monitorizate cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Olmicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/min).
Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance al creatininei 30 60 ml/min) este de numai 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi,
datorită experienţei limitate cu doze mai mari de medicament la această grupă de pacienţi, şi se
recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale. De aceea, Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40
mg/25 mg este contraindicat în toate stadiile insuficienţei renale (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică care
urmează tratament cu diuretice şi/sau alte antihipertensive, se recomandă monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. La pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o
doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil administrată o dată pe zi, iar doza maximă nu trebuie să
depăşească 20 mg o dată pe zi. Nu există date clinice privind utilizarea olmesartanului medoxomil la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2), colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat în aceeaşi perioadă a zilei, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte
derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă).
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică moderată şi severă, colestază şi boli biliare obstructive.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Olmicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Hipovolemie
La pacienţii cu hipovolemie sau depleţie de sodiu determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de administrarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă se recomandă corectarea hipovolemiei.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boli renale subiacente, inclusiv stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
acţionează asupra acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau,
rar, insuficienţă renală acută..
Hipertensiune arterială de cauză renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Doza maximă de olmesartan medoxomil
administrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (cu valorile clearance-ului
creatininei de 30 - 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi. Cu toate acestea, la
aceşti pacienţi combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg
trebuie administrată cu precauţie şi se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei
şi uricemiei. În cazul în care insuficienţa renală progresivă este evidentă, este necesară reevaluarea
tratamentului, cu luarea în considerare a întreruperii tratamentului diuretic. De aceea, combinaţia
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg este contraindicată în toate
stadiile insuficienţei renale (vezi pct. 4.3). Nu există date clinice privind administrarea combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
Nu există experienţă în ce priveşte administrarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Doza maximă de olmesartan medoxomil administrată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Suplimentar, afectarea minoră a echilibrului hidroelectrolitic
în timpul terapiei cu diuretice tiazidice
poate precipita comă hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă. Prin
urmare, este contraindicată utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este necesară precauţie (vezi pct. 4.2).
Stenoza de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat pot fi
necesare ajustări ale dozei de insulină sau hipoglicemiante orale (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului
cu tiazide un diabet zaharat latent poate deveni manifest.
4
În timpul tratamentului cu tiazide pot apărea, ca reacţii adverse asociate cunoscute, creşteri ale
colesterolemiei şi trigliceridemiei.
La unii pacienţi ce urmează tratament cu tiazide, poate apărea hiperuricemie sau poate fi precipitată
apariţia gutei.
Echilibrul hidroelectrolitic
Similar oricărui pacient ce urmează tratament cu diuretice, trebuie efectuate determinări periodice ale
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (incluzând
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele şi simptomele dezechilibrului
hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau dureri
musculare, fatigabilitate musculară, hipotensiune arterialăp, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu ciroză hepatică, cei cu diureză rapidă, pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi
pacienţii ce urmează tratament concomitent cu corticosteroizi sau ACTH prezintă cel mai mare risc de
hipokaliemie (vezi pct. 4.5).
Din cauza antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT
1) prin componenta olmesartan
medoxomil a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă, poate apărea hiperkaliemie, în
special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau cardiace şi diabetului zaharat. La pacienţii cu risc crescut
se recomandă monitorizarea adecvată a potasemiei. Diureticele care economisesc potasiu,
suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte
potasemia (de exemplu, heparină) trebuie administrate cu precauţie în asociere cu combinaţia
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).
Nu există date că olmesartanul medoxomil reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretic.
Hipocloremia este în general uşoară şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea calciuria şi determină creşterea uşoară, intermitentă a calcemiei în absenţa unor
modificări cunoscute ale metabolizării calciului. Hipercalcemia poate evidenţia o hiperparatiroidie
latentă. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Este cunoscut faptul că tiazidele cresc magneziuria, care poate determina hipomagneziemie.
La pacienţii cu edeme şi în condiţii de caniculă, poate apare hiponatremie de diluţie.
Litiu
Similar altor medicamente care conţin combinaţii dintre antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi
tiazide, administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu nu
este recomandată (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere al tensiunii arteriale al
olmesartan medoxomil poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu
pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului
hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina un rezultat fals-pozitiv în testul anti-doping.
Sarcina
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată
esenţială continuarea tratamentului cu ARA II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la
5
un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii
este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă
este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
La pacienţii cu arterioscleroză generalizată, boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică
cerebrovasculară, există riscul ca scăderea marcată a tensiunii arteriale să determine infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie
sau astm bronşic (dar în special la cei cu astfel de antecedente).
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate exacerbarea sau activarea unui lupus
eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu ambele substanţe active, olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi
rareori, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă
asocierea este necesară, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS)
AINS (inclusiv acid acetilsalicilic peste >3 g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) pot reduce
efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi al antagoniştilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu
insuficienţă renală) administrarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II şi medicamente care
inhibă ciclooxigenaza poate agrava funcţia renală, inclusiv posibile cauze de insuficienţă renală acută,
care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale
după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
6
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Amifostină
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al conbinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate fi
crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu olmesartan medoxomil
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Ţinând cont de experienţa utilizării altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, inhibitorui ECA) poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea
potasemiei în cazul în care trebuie prescris un medicament care influenţează potasemia şi trebuie
administrat în asociere cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte medicamente
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu), s-a observat o
scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartan medoxomil nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii sau
farmacodinamiei warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil şi pravastatină nu a determinat efecte
semnificative clinic asupra farmacocinetics nici uneia dintre componente la pacienţii sănătoşi.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu hidroclorotiazida
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Efectul de scădere al potasemiei asociat hidroclorotiazidei (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină eliminarea de potasiu şi hipokaliemie
7
(de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă,
penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Ca urmare, administrarea concomitentă cu aceste
medicamente nu este recomandată.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia din cauza scăderii excreţiei. Dacă este necesară utilizarea
suplimentelor de calciu, trebuie monitorizată calcemia şi ajustată adecvat doza de calciu.
Colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este afectată.
Digitală
Hipokaliemia sau hipomagnezemia indusă de tiazide pot determina debutul aritmiilor cardiace induse
de digitală.
Medicamente al căror efect este influenţat de tulburările potasemiei
Se recomandă monitorizare periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi medicamente a căror acţiune este influenţată de tulburările
potasemiei (de exemplu, digitala şi antiaritmicele), precum şi cu următoarele medicamente care
determină torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind
un factor favorizant în producerea torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopyramide).
- antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, diphemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de
evacuare a stomacului.
Medicamente antidiabetice (cu administrare orală şi insulină)
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
antidiabeticului (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie utilizată cu atenţie din cauza riscului acidozei lactice induse de posibila
insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Beta-blocante ş
i diazoxid
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminei presoare poate scădea.
Medicamente utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
uricemia. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea
concomitentă de tiazidă poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
8
Amantadină
Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectele mielodepresive
ale acestora.
Salicilaţi
În cazul unor doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra
sistemului nervos central.
Metildopa
Au existat rare rapoarte cu privire la apariţia anemiei hemolitice în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi a complicaţiilor de tipul
gutei.
Tetracicline
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide potenţează riscul de creştere al uremiei asociat
tetraciclinelor. Este probabil că această interacţiune nu se aplică în cazul doxiciclinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Din cauza efectelor individuale ale componentelor combinaţiei, utilizarea olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată în decursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă este contraindicată în decursul
trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
9
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
perioada primului trimestru. Datele din stidiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Luând în considerare mecanismul de acţiune farmacologică
al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în decursul trimestrelor al doilea şi al treilea ale sarcinii poate
afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, tulburări
hidroelectrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din cursul sarcinii, hipertensiunii
arteriale în timpul sarcinii sau preeclampsiei, din cauza riscului de scădere al volumului plasmatic şi
hipoperfuzie placentară, fără obţinerea unui efect benefic în evoluţia afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia unor situaţii rare, când nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Olmesartan medoxomil
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Olmicombi în timpul alăptării, nu este
recomandată utilizarea Olmicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazidă este excretată în laptele uman în cantitate mică. Tiazidele utilizate în doze mari
determină diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte.
Utilizarea Olmicombi în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Olmicombi este utilizat în timpul
alăptării, trebuie utilizate cele mai mici doze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg poate avea efecte
minore sau moderate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
trebuie reţinut faptul că, ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, pot să apară
ameţeli sau oboseală, care pot afecta capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cele mai frecvente în timpul tratamentului cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg sunt cefalee (2,9%), ameţeli (1,9%) şi
fatigabilitate (1,0%).
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba scăderea volumului circulant, ceea ce duce la
dezechilibru hidroelectrolitic (vezi pct. 4.4).
Siguranţa asocierii în doze mari de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40
mg/25 mg a fost investigată în studii clinice la 3709 pacienţi la care s-a administrat olmesartan
medoxomil în combinaţie cu hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse raportate la administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în
doză fixă de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg pot fi potenţial prezente şi în cazul combinaţiei
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în doză fixă de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg.
Reacţiile adverse ale utilizării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în studiile clinice,
în studiile cu privire la siguranţă din perioada de după punere pe piaţă şi din rapoartele spontane sunt
10
descrise în tabelul următor, împreună cu reacţiile adverse ale fiecărui component al asocierii, în funcţie
de profilul de siguranţă cunoscut al acestor substanţe.
Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele frecvenţe:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100); rare
(≥1/10,000 to <1/1,000); foarte rare (<1/10,000).
MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Asocierea
olmesartan
medoxomil /
hidroclorotiazidă
Olmesartan Hidroclorotiazidă
Infecţii şi
infestări Sialadenită rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie aplastică
rare
Mielodepresie rare
Anemie hemolitică rare
Leucopenia rare
Neutropenic/Agranulocitoză rare
Trombocitopenie mai puţin
frecvente rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie mai puţin
frecvente
Glicozurie frecvente
Hipercalcemie frecvente
Hipercolesterolemie mai puţin
frecvente foarte frecvente
Hiperglicemie frecvente
Hiperkaliemie rare
Hipertrigliceridemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hiperuricemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hipocloremie frecvente
Alcaloză hipocloremică foarte rare
Hipokaliemie frecvente
Hipomagnezemie frecvente
Hiponatremie frecvente
Hiperamilazemie frecvente
Tulburări psihice Apatie
rare
Depresie rare
Agitaţie rare
Tulburări ale somnului rare
Tulburări ale
sistemului
nervos Stare de confuzie frecvente
Convulsii rare
Tulburări ale conştienţei
(cum este pierderea
conştienţei) rare
Ameţeli/Confuzie frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente frecvente rare
Pierderea apetitului mai puţin
11
alimentar frecvente
Parestezie rare
Ameţeli posturale mai puţin
frecvente
Somnolenţă mai puţin
frecvente
Sincopă mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare Hipolacrimaţie
rare
Vedere înceţoşată tranzitorie rare
Agravarea miopiei
preexistente mai puţin
frecvente
Xantopsie rare
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente rare
Tulburări
cardiace Angină pectorală mai puţin
frecvente Aritmii cardiace rare
Palpitaţii mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare Embolism rare
Hipotensiune arterială mai puţin
frecvente rare
Angeită necrozantă
(vasculită, vasculită
cutanată) rare
Hipotensiune arterială
ortostatică mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tromboză rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronşită frecvente
Tuse mai puţin
frecvente frecvente
Dispnee rare
Pneumonie interstiţială rare
Faringită frecvente
Edem pulmonar rare
Insuficienţă respiratorie
acută mai puţin
frecvente
Rinită frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Constipaţie frecvente
Diaree mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Dispepsie mai puţin
frecvente frecvente
Iritaţie gastrică frecvente
Gastroenterită frecvente
Meteorism frecvente
Greaţă mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Pancreatită rare
Ileus paralitic foarte rare
12
Vărsături mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări
hepatobiliare Colecistită acută
rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită alergică mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică cutanată rare
Angioedem rare rare
Reacţii similare lupusului
eritematos cutanat rare
Eczemă mai puţin
frecvente
Eritem mai puţin
frecvente
Exantem mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate mai puţin
frecvente
Prurit mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Purpură mai puţin
frecvente
Erupţie cutanaţă tranzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Reactivarea lupusului
eritematos cutanat rare
Necroliză toxică epidermică rare
Urticarie rare mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie mai puţin
frecvente
Artrită frecvente
Durere dorsală mai puţin
frecvente frecvente
Spasm muscular mai puţin
frecvente rare
Slăbiciune musculară rare
Mialgie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Durere a extremităţilor mai puţin
frecvente
Pareză rare
Durere osteomusculară frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Insuficienţă renală acută rare rare
Hematurie mai puţin
frecvente frecvente
Nefrită interstiţială rare
Insuficienţă renală rare
Disfuncţie renală rare
Infecţie a tractului urinar frecvente
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări Astenie frecvente mai puţin
13
generale şi la
nivelul locului
de administrare frecvente
Durere de piept frecvente frecvente
Edem facial mai puţin
frecvente
Fatigabilitate frecvente frecvente
Febră rare
Simptome gripale frecvente
Letargie rare
Stare generală de rău rare mai puţin
frecvente
Durere frecvente
Edem periferic frecvente frecvente
Slăbiciune mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creşterea concentraţiilor
alanin-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
aspartat-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea calcemiei mai puţin
frecvente
Creşterea creatininemiei mai puţin
frecvente rare frecvente
Creşterea concentraţiilor
creatin-fosfokinazei frecvente
Creşterea glicemiei mai puţin
frecvente
Scăderea hematocritului rare
Scăderea hemoglobinemiei rare
Creşterea lipidemiei mai puţin
frecvente
Scăderea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea uremiei mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Creşterea azotului ureic din
sânge rare
Creşterea uricemiei rare
Creşterea concentraţiilor
gama-glutamil transferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice frecvente
Au fost raportate cazuri singulare de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea blocantelor
receptorilor angiotensinei II.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
14
Nu există date cu privire la supradozajul asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie, iar tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale.
Tratamentul depinde de perioada de timp de la ingestie şi severitatea simptomelor. Măsurile sugerate
include inducerea vărsăturilor şi/sau lavaj gastric. Utilizarea cărbunelui activat poate fi utilă în
tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a electrolitemiei şi creatininemiei. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal şi trebuie administrate rapid fluide în
perfuzie.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, mai poate apărea şi bradicardie. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este
asociat cu depleţie electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratare prin diureză excesivă.
Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia
poate determina spasme musculare şi/sau aritmii cardiace importante, asociate cu administrarea
concomitentă a glicozodelor digitalice sau a anumitor medicamente antiartimice.
Nu se cunoaşte dacă olmesartanul şi hidroclorotiazida se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA08.
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Olmicombi este o combinaţie între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan
medoxomil, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia prezintă efecte antihipertensive
aditive, determinând reduceri ale valorilor tensiunii arteriale mai mari decât prin acţiunea
componentelor individuale.
Administrarea o dată pe zi a Olmicombi determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale,
pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Olmesartan medoxomil este un antagonist puternic, selectiv, activ pe cale orală, al receptorului de
angiotensină II ( tipul AT
1).
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ
vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală
de sodiu. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare şi ale secreţiei de aldosteron ale
angiotensinei II, prin blocarea legării acesteia la receptorul AT
1 tisular, incluzând muşchiul neted
vascular şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau calea de
sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selective al olmesartanului faţă de receptorii angiotensinei II
(AT
1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei şi angiotensinei I şi II şi o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
In hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere dependentă de doză, pe o
perioadă îndelungată de timp a tensiunii arteriale. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale similare cu
administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
15
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale se obţin după 8 săptămâni de
la iniţierea tratamentului, deşi un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost
observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Nu se cunoaşte efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie
a electroliţilor, crescând direct excreţia de sodiu şi clor în cantităţi echivalente. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de
aldosteron, ceea ce determină creşterea eliminării renale a potasiului şi bicarbonaţilor şi scăderea
potasiului plasmatic. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, de aceea
administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să compenseze
pierderile de potasiu determinate de diureticele tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei
apare şa aproximativ 2 ore după administrare şi concentraţia maximă apare la 4 ore după administrare,
iar acţiunea persistă aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că monoterapia de lungă durată cu hidroclorotiazidă scade riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă determină reduceri aditive ale tensiunii
arteriale dependente de doza componentelor individuale.
În studiile placebo-controlate, administrarea dozelor de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg de olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a determinat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice,
comparativ cu administrarea de placebo, de până la valoarea de 12/7 mmHg, respectiv 16/9 mmHg.
Administrarea de hidroclorotiazidă 12,5 mg şi 25 mg la pacienţii cu un control insuficient al tensiunii
arteriale în monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg a determinat scăderi adiţionale ale tensiunii
arteriale sistolice/diastolice într-un interval de 24 ore măsurate prin monitorizare în ambulator, de 7/5
mmHg şi, respectiv, 12/7 mmHg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil. Reducerea
adiţională medie sistolică/diastolică, în comparaţie cu valorile de bază, a fost de 11/10 mmHg,
respectiv, 16/11 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei medoxomil/hidroclorotiazidă s-a menţinut şi în cazul tratamentului de lungă
durată (1 an). Întreruperea tratamentului cu olmesartan medoxomil, cu sau fără tratament concomitent
cu hidroclorotiazidă, nu a determinat hipertensiune arterială de rebound.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg a fost
investigată în 3 studii clinice la 1482 pacienţi hipertensivi.
Un studiu dublu-orb la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială a evaluat eficacitatea combinaţiei
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg comparativ cu monoterapia cu olmesartan
medoxomil 40 mg, iar reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale diastolice în poziţie şezând a fost
principalul criteriu al eficacităţii. După 8 săptămâni de tratament, valorile tensiunii arteriale
sistolice/diastolice au scăzut cu 31,9/18,9 mmHg la grupul tratat cu combinaţia olmesartan medoxomil
şi hidroclorotiazidă, comparativ cu o reducere de 26,5/15,8 la grupul tratat cu monoterapie (p<0,0001).
În faza a doua a studiului dublu-orb, însă necontrolată a acestui studiu, creşterea dozelor la pacienţii ne
–responsivi la tratamentul cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie şi trecerea la combinaţia
fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg, precum şi trecerea de la combinaţia
fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg la combinaţia fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg a determinat scăderea suplimentară şi semnificativă a
16
tensiunii arteriale sistolice/diastolice, confirmând astfel că creşterea dozelor reprezintă o abordare
clinică semnificativă de ameliorare a controlului tensiunii arteriale.
Al doilea studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat a evaluated eficacitatea asocierii
hidroclorotiazidei în tratamentul pacienţilor cu hipertensiune insuficient controlată după o monoterapie
de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg. Pacienţii fie au continuat monoterapia cu olmesartan
medoxomil 40 mg, fie au primit adiţional hidroclorotiazidă 12,5 mg sau, respectiv, 25 mg, timp de alte
8 săptămâni. Al patrulea grup de pacienţi a fost randomizat şi a primit combinaţia în doză fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg.
Asocierea hidroclorotiazidei în doză de 12,5 mg sau 25 mg a determinat o scădere suplimentară a
tensiunii arteriale sistolică/diastolică de 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) şi, respectiv, 7,4/5,3 mmHg
(p<0.0001), comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil 40 mg.
Comparaţia dintre pacienţii în tratament cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi pacienţii în tratament cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil
şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg a arătat o diferenţă statistică semnificativă a reducerii tensiunii
arteriale sistolice de 2,6 mmHg în favoarea combinaţiei în doză mai mare (p=0,0255), iar ceea ce
priveşte tensiunea arterială diastolică, a fost înregistrată o reducere de 0,9 mmHg. Rezultatele
monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale, luând în considerare modificările medii într-un interval
de 24 ore ale valorilor din timpul zilei şi nopţii ale tensiunii diastolice şi sistolice, au confirmat
rezultatele măsurătorilor convenţionale ale tensiunii arteriale.
Alt studiu clinic dublu-orb, randomizat a comparat eficacitatea combinaţiei în doză fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi combinaţia cu doză fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg la pacienţii cu tensiune arterială insuficient controlată după un
tratament timp de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg.
După o terapie de 8 săptămâni cu combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă, valorile tensiunii arteriale sistolice/diastolice au fost scăzute semnificativ, în
comparaţie cu valorile de bază, cu 17,1/10,5 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi 17,4/11,2 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg. Diferenţa între cele două grupuri nu a fost
semnificativă statistic la utilizarea determinării convenţionale a tensiunii arteriale, ceea ce poate fi
explicat prin răspunsul uniform la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, cum este
şi olmesartanul medoxomil.
Totuşi, a fost observată o diferenţă clinic semnificativă statistic în favoarea combinaţiei fixe de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg, comparativ cu combinaţia fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg în ceea ce priveşte modificările medii într-un
interval de 24 ore ale valorilor tensiunii diastolice şi sistolice din timpul zilei şi nopţii, obţinute prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă a fost
similară indiferent de vârstă, sex sau prezenţa sau absenţa diabetului zaharat.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei
din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
17
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartan medoxomil
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil netransformat în plasmă sau în excreţii.
Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de
comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare,
olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartanului.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice,
între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Hidroclorotiazidă
După administrarea orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, timpul mediu de
atingere a concentraţiilor maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 până la 2 ore după administrare.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmtice, iar volumul aparent de
distribuţie este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
18
Olmesartan medoxomil
Clearance al plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor
câteva doze şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance
al renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi întreaga cantitate este eliminată pe cale renală sub
formă de substanţă activă. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată sub formă de substanţă
activă într-un interval de 48 ore. Clearance al renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10 – 15 ore.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei se reduce cu aproximativ 20% la administrare
concomitentă cu olmesartanul medoxomil, dar această scădere modestă nu are expimare clinică.
Cinetica olmesartanului nu este afectată de administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă.
Farmacocinetica pe grupe speciale de populaţie
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani):
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
pacienţii foarte vârstnici (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Datele limitate disponibile sugerează că eliminarea sistemică a hidroclorotiazidei este scăzută atât la
vârstnici sănătoşi, cât şi la vârstnici hipertensivi, în comparaţie cu voluntari tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance al creatininei de 30 – 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală sevară (clearance al creatininei
< 30 ml/min) nu este recomandată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei creşte la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
19
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%.
După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a
olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale C
max a olmesartanului au fost similare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă se recomandă o doză iniţială de 10 mg
olmesartan medoxomil o dată pe zi şi doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg olmesartan
medoxomil o dată pe zi.
Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.4).
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul toxic al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă a fost evaluat în studii de
toxicitate cu doze repetate, la şobolani şi câini, timp de până la 6 luni.
Similar administrării individuale a componentelor sau altor medicamente din aceeaşi clasă, organul
ţintă principal al combinaţiei, din punct de vedere toxicologic, a fost rinichiul. Combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă determină modificări funcţionale renale (creşterea BUN şi
creatininemiei). Dozele mari au determinat degenerare tubulară şi regenerare renală la şobolani şi
câini, probabil prin modificarea hemodinamicii renale (reducerea circulaţiei renale din cauza
hipotensiunii arteriale, cu hipoxie şi degenerare tubulară). Adiţional, combinaţia olmesartan
medoxomil/ hidroclorotiazidă a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină şi hematocrit) şi scăderea greutăţii inimii la şobolani.
Aceste efecte au fost observate şi la alţi antagonişti ai receptorilor AT
1 şi pentru inhibitori ECA şi par
induse de acţiunea farmacologică a dozelor mari de olmesartan medoxomil, fără semnificaţie clinică la
om, în dozele recomandate.
Studiile de genotoxicitate cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, precum şi cu
componentele individuale, nu au arătat semne clince relevante de activitate genotoxică.
Potenţialul carcinogen al combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă nu a fost investigat,
deoarece nu există dovezi ale efectelor carcinogene ale componentelor individuale în practica clinică.
Nu există dovezi de teratogenitate la şoareci şi şobolani trataţi cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă. Aşa cum era de aşteptat în cazul acestei clase de medicamente, s-a
observat toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată prin scăderea semnificativă a greutăţii corporale, la
administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în timpul gestaţiei (vezi pct. 4.3,
4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
20
Dioxid de titan (E171)
Talc
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Macrogol 3000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
naţionale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4891/2012/01-09
4892/2012/01-09
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate
Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olmicombi 40 mg/12,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Olmicombi 40 mg/25 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olmicombi 40 mg/12,5 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu
margini teșite, marcate cu C3 pe una dintre feţe și diametrul de 12 mm
Olmicombi 40 mg/25 mg: comprimate filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe,
marcate cu o linie mediană pe ambele feţe și dimensiunea 15 mm x 8 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg combinaţie în doze fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie.
Olmicombi 40 mg/25 mg, combinaţie în doze fixă, este indicată pacienţilor adulţi a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil în monoterapie
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Olmicombi 40 mg/12,5 mg sau 40 mg/25 mg este de 1 comprimat pe zi.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie.
2
Olmicombi 40 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu Olmicombi 40 mg/12,5 mg, combinaţie în doze fixă.
Pentru uşurinţa administrării, pacienţii care fac tratament cu comprimate de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă administrate individual, pot fi trecuţi la Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg
comprimate în doze echivalente.
Olmicombi trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Pacienţi vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii vârstnici sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.
Valorile tensiunii arteriale trebuie monitorizate cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Olmicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30
ml/min).
Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance al creatininei 30 60 ml/min) este de numai 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi,
datorită experienţei limitate cu doze mai mari de medicament la această grupă de pacienţi, şi se
recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale. De aceea, Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40
mg/25 mg este contraindicat în toate stadiile insuficienţei renale (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică care
urmează tratament cu diuretice şi/sau alte antihipertensive, se recomandă monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. La pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o
doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil administrată o dată pe zi, iar doza maximă nu trebuie să
depăşească 20 mg o dată pe zi. Nu există date clinice privind utilizarea olmesartanului medoxomil la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2), colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olmicombi 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat în aceeaşi perioadă a zilei, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alte
derivate de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat de sulfonamidă).
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Hipokaliemie refractară, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică.
Insuficienţă hepatică moderată şi severă, colestază şi boli biliare obstructive.
Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Olmicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Hipovolemie
La pacienţii cu hipovolemie sau depleţie de sodiu determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de administrarea combinaţiei olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă se recomandă corectarea hipovolemiei.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boli renale subiacente, inclusiv stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
acţionează asupra acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau,
rar, insuficienţă renală acută..
Hipertensiune arterială de cauză renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Doza maximă de olmesartan medoxomil
administrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (cu valorile clearance-ului
creatininei de 30 - 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi. Cu toate acestea, la
aceşti pacienţi combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg
trebuie administrată cu precauţie şi se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei, creatininemiei
şi uricemiei. În cazul în care insuficienţa renală progresivă este evidentă, este necesară reevaluarea
tratamentului, cu luarea în considerare a întreruperii tratamentului diuretic. De aceea, combinaţia
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg este contraindicată în toate
stadiile insuficienţei renale (vezi pct. 4.3). Nu există date clinice privind administrarea combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent.
Insuficienţă hepatică
Nu există experienţă în ce priveşte administrarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Doza maximă de olmesartan medoxomil administrată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Suplimentar, afectarea minoră a echilibrului hidroelectrolitic
în timpul terapiei cu diuretice tiazidice
poate precipita comă hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă. Prin
urmare, este contraindicată utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă, colestază şi obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este necesară precauţie (vezi pct. 4.2).
Stenoza de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau
mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat pot fi
necesare ajustări ale dozei de insulină sau hipoglicemiante orale (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului
cu tiazide un diabet zaharat latent poate deveni manifest.
4
În timpul tratamentului cu tiazide pot apărea, ca reacţii adverse asociate cunoscute, creşteri ale
colesterolemiei şi trigliceridemiei.
La unii pacienţi ce urmează tratament cu tiazide, poate apărea hiperuricemie sau poate fi precipitată
apariţia gutei.
Echilibrul hidroelectrolitic
Similar oricărui pacient ce urmează tratament cu diuretice, trebuie efectuate determinări periodice ale
electrolitemiei.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (incluzând
hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele şi simptomele dezechilibrului
hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau dureri
musculare, fatigabilitate musculară, hipotensiune arterialăp, oligurie, tahicardie şi tulburări
gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile (vezi pct. 4.8).
Pacienţii cu ciroză hepatică, cei cu diureză rapidă, pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi
pacienţii ce urmează tratament concomitent cu corticosteroizi sau ACTH prezintă cel mai mare risc de
hipokaliemie (vezi pct. 4.5).
Din cauza antagonismului la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT
1) prin componenta olmesartan
medoxomil a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă, poate apărea hiperkaliemie, în
special în prezenţa insuficienţei renale şi/sau cardiace şi diabetului zaharat. La pacienţii cu risc crescut
se recomandă monitorizarea adecvată a potasemiei. Diureticele care economisesc potasiu,
suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu şi alte medicamente care pot creşte
potasemia (de exemplu, heparină) trebuie administrate cu precauţie în asociere cu combinaţia
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.5).
Nu există date că olmesartanul medoxomil reduce sau previne hiponatremia indusă de diuretic.
Hipocloremia este în general uşoară şi de obicei nu necesită tratament.
Tiazidele pot scădea calciuria şi determină creşterea uşoară, intermitentă a calcemiei în absenţa unor
modificări cunoscute ale metabolizării calciului. Hipercalcemia poate evidenţia o hiperparatiroidie
latentă. Înaintea efectuării testelor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Este cunoscut faptul că tiazidele cresc magneziuria, care poate determina hipomagneziemie.
La pacienţii cu edeme şi în condiţii de caniculă, poate apare hiponatremie de diluţie.
Litiu
Similar altor medicamente care conţin combinaţii dintre antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi
tiazide, administrarea concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu nu
este recomandată (vezi pct. 4.5).
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere al tensiunii arteriale al
olmesartan medoxomil poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu
pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului
hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Teste anti-doping
Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina un rezultat fals-pozitiv în testul anti-doping.
Sarcina
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată
esenţială continuarea tratamentului cu ARA II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la
5
un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii
este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă
este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
La pacienţii cu arterioscleroză generalizată, boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică
cerebrovasculară, există riscul ca scăderea marcată a tensiunii arteriale să determine infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie
sau astm bronşic (dar în special la cei cu astfel de antecedente).
În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate exacerbarea sau activarea unui lupus
eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu ambele substanţe active, olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă
Utilizare concomitentă nerecomandată
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi
rareori, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă
asocierea este necesară, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Baclofen
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS)
AINS (inclusiv acid acetilsalicilic peste >3 g/zi, inhibitori COX-2 şi AINS neselective) pot reduce
efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi al antagoniştilor angiotensinei II.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau vârstnici cu
insuficienţă renală) administrarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II şi medicamente care
inhibă ciclooxigenaza poate agrava funcţia renală, inclusiv posibile cauze de insuficienţă renală acută,
care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la
vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale
după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.
6
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Amifostină
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al conbinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă poate fi
crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive.
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive
Poate apare potenţarea efectului antihipertensiv.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu olmesartan medoxomil
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Ţinând cont de experienţa utilizării altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină
creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, inhibitorui ECA) poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea
potasemiei în cazul în care trebuie prescris un medicament care influenţează potasemia şi trebuie
administrat în asociere cu combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte medicamente
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu), s-a observat o
scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartan medoxomil nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii sau
farmacodinamiei warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil şi pravastatină nu a determinat efecte
semnificative clinic asupra farmacocinetics nici uneia dintre componente la pacienţii sănătoşi.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450.
Interacţiuni potenţiale în relaţie cu hidroclorotiazida
Utilizare concomitentă nerecomandată
Medicamente care afectează potasemia
Efectul de scădere al potasemiei asociat hidroclorotiazidei (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de
administrarea concomitentă a altor medicamente care determină eliminarea de potasiu şi hipokaliemie
7
(de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă,
penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Ca urmare, administrarea concomitentă cu aceste
medicamente nu este recomandată.
Utilizare concomitentă care necesită precauţie
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia din cauza scăderii excreţiei. Dacă este necesară utilizarea
suplimentelor de calciu, trebuie monitorizată calcemia şi ajustată adecvat doza de calciu.
Colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni, absorbţia hidroclorotiazidei este afectată.
Digitală
Hipokaliemia sau hipomagnezemia indusă de tiazide pot determina debutul aritmiilor cardiace induse
de digitală.
Medicamente al căror efect este influenţat de tulburările potasemiei
Se recomandă monitorizare periodică a potasemiei şi ECG în cazul administrării combinaţiei
olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă şi medicamente a căror acţiune este influenţată de tulburările
potasemiei (de exemplu, digitala şi antiaritmicele), precum şi cu următoarele medicamente care
determină torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (incluzând unele antiaritmice), hipokaliemia fiind
un factor favorizant în producerea torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- antiaritmice de clasă Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopyramide).
- antiaritmice de clasă III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, diphemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
Relaxante musculare nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de
evacuare a stomacului.
Medicamente antidiabetice (cu administrare orală şi insulină)
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
antidiabeticului (vezi pct. 4.4).
Metformină
Metformina trebuie utilizată cu atenţie din cauza riscului acidozei lactice induse de posibila
insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Beta-blocante ş
i diazoxid
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Amine presoare (de exemplu, noradrenalină)
Efectul aminei presoare poate scădea.
Medicamente utilizate pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
uricemia. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea
concomitentă de tiazidă poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
8
Amantadină
Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi potenţează efectele mielodepresive
ale acestora.
Salicilaţi
În cazul unor doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al salicilaţilor asupra
sistemului nervos central.
Metildopa
Au existat rare rapoarte cu privire la apariţia anemiei hemolitice în cazul utilizării concomitente de
hidroclorotiazidă şi metildopa.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi a complicaţiilor de tipul
gutei.
Tetracicline
Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide potenţează riscul de creştere al uremiei asociat
tetraciclinelor. Este probabil că această interacţiune nu se aplică în cazul doxiciclinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Din cauza efectelor individuale ale componentelor combinaţiei, utilizarea olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă nu este recomandată în decursul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă este contraindicată în decursul
trimestrelor doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Olmesartan medoxomil
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice cu privire la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul
în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
9
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
perioada primului trimestru. Datele din stidiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Luând în considerare mecanismul de acţiune farmacologică
al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în decursul trimestrelor al doilea şi al treilea ale sarcinii poate
afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, tulburări
hidroelectrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din cursul sarcinii, hipertensiunii
arteriale în timpul sarcinii sau preeclampsiei, din cauza riscului de scădere al volumului plasmatic şi
hipoperfuzie placentară, fără obţinerea unui efect benefic în evoluţia afecţiunii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia unor situaţii rare, când nu poate fi utilizat alt tratament.
Alăptare
Olmesartan medoxomil
Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea Olmicombi în timpul alăptării, nu este
recomandată utilizarea Olmicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazidă este excretată în laptele uman în cantitate mică. Tiazidele utilizate în doze mari
determină diureză intensă şi pot inhiba secreţia de lapte.
Utilizarea Olmicombi în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Olmicombi este utilizat în timpul
alăptării, trebuie utilizate cele mai mici doze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Combinaţia olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg poate avea efecte
minore sau moderate asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
trebuie reţinut faptul că, ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, pot să apară
ameţeli sau oboseală, care pot afecta capacitatea de reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cele mai frecvente în timpul tratamentului cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg sunt cefalee (2,9%), ameţeli (1,9%) şi
fatigabilitate (1,0%).
Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba scăderea volumului circulant, ceea ce duce la
dezechilibru hidroelectrolitic (vezi pct. 4.4).
Siguranţa asocierii în doze mari de olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40
mg/25 mg a fost investigată în studii clinice la 3709 pacienţi la care s-a administrat olmesartan
medoxomil în combinaţie cu hidroclorotiazidă.
Reacţiile adverse raportate la administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în
doză fixă de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg pot fi potenţial prezente şi în cazul combinaţiei
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă în doză fixă de 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg.
Reacţiile adverse ale utilizării combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în studiile clinice,
în studiile cu privire la siguranţă din perioada de după punere pe piaţă şi din rapoartele spontane sunt
10
descrise în tabelul următor, împreună cu reacţiile adverse ale fiecărui component al asocierii, în funcţie
de profilul de siguranţă cunoscut al acestor substanţe.
Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse au fost folosite următoarele frecvenţe:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 to <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 to <1/100); rare
(≥1/10,000 to <1/1,000); foarte rare (<1/10,000).
MedDRA
Aparate, sisteme
şi organe
Reacţii adverse
Frecvenţă
Asocierea
olmesartan
medoxomil /
hidroclorotiazidă
Olmesartan Hidroclorotiazidă
Infecţii şi
infestări Sialadenită rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie aplastică
rare
Mielodepresie rare
Anemie hemolitică rare
Leucopenia rare
Neutropenic/Agranulocitoză rare
Trombocitopenie mai puţin
frecvente rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii anafilactice mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie mai puţin
frecvente
Glicozurie frecvente
Hipercalcemie frecvente
Hipercolesterolemie mai puţin
frecvente foarte frecvente
Hiperglicemie frecvente
Hiperkaliemie rare
Hipertrigliceridemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hiperuricemie mai puţin
frecvente frecvente foarte frecvente
Hipocloremie frecvente
Alcaloză hipocloremică foarte rare
Hipokaliemie frecvente
Hipomagnezemie frecvente
Hiponatremie frecvente
Hiperamilazemie frecvente
Tulburări psihice Apatie
rare
Depresie rare
Agitaţie rare
Tulburări ale somnului rare
Tulburări ale
sistemului
nervos Stare de confuzie frecvente
Convulsii rare
Tulburări ale conştienţei
(cum este pierderea
conştienţei) rare
Ameţeli/Confuzie frecvente frecvente frecvente
Cefalee frecvente frecvente rare
Pierderea apetitului mai puţin
11
alimentar frecvente
Parestezie rare
Ameţeli posturale mai puţin
frecvente
Somnolenţă mai puţin
frecvente
Sincopă mai puţin
frecvente
Tulburări
oculare Hipolacrimaţie
rare
Vedere înceţoşată tranzitorie rare
Agravarea miopiei
preexistente mai puţin
frecvente
Xantopsie rare
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente rare
Tulburări
cardiace Angină pectorală mai puţin
frecvente Aritmii cardiace rare
Palpitaţii mai puţin
frecvente
Tulburări
vasculare Embolism rare
Hipotensiune arterială mai puţin
frecvente rare
Angeită necrozantă
(vasculită, vasculită
cutanată) rare
Hipotensiune arterială
ortostatică mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tromboză rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronşită frecvente
Tuse mai puţin
frecvente frecvente
Dispnee rare
Pneumonie interstiţială rare
Faringită frecvente
Edem pulmonar rare
Insuficienţă respiratorie
acută mai puţin
frecvente
Rinită frecvente
Tulburări gastro-
intestinale Durere abdominală mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Constipaţie frecvente
Diaree mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Dispepsie mai puţin
frecvente frecvente
Iritaţie gastrică frecvente
Gastroenterită frecvente
Meteorism frecvente
Greaţă mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Pancreatită rare
Ileus paralitic foarte rare
12
Vărsături mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări
hepatobiliare Colecistită acută
rare
Icter (icter colestatic
intrahepatic) rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită alergică mai puţin
frecvente
Reacţie anafilactică cutanată rare
Angioedem rare rare
Reacţii similare lupusului
eritematos cutanat rare
Eczemă mai puţin
frecvente
Eritem mai puţin
frecvente
Exantem mai puţin
frecvente
Reacţii de fotosensibilitate mai puţin
frecvente
Prurit mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Purpură mai puţin
frecvente
Erupţie cutanaţă tranzitorie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Reactivarea lupusului
eritematos cutanat rare
Necroliză toxică epidermică rare
Urticarie rare mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Artralgie mai puţin
frecvente
Artrită frecvente
Durere dorsală mai puţin
frecvente frecvente
Spasm muscular mai puţin
frecvente rare
Slăbiciune musculară rare
Mialgie mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Durere a extremităţilor mai puţin
frecvente
Pareză rare
Durere osteomusculară frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Insuficienţă renală acută rare rare
Hematurie mai puţin
frecvente frecvente
Nefrită interstiţială rare
Insuficienţă renală rare
Disfuncţie renală rare
Infecţie a tractului urinar frecvente
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului Disfuncţie erectilă mai puţin
frecvente mai puţin
frecvente
Tulburări Astenie frecvente mai puţin
13
generale şi la
nivelul locului
de administrare frecvente
Durere de piept frecvente frecvente
Edem facial mai puţin
frecvente
Fatigabilitate frecvente frecvente
Febră rare
Simptome gripale frecvente
Letargie rare
Stare generală de rău rare mai puţin
frecvente
Durere frecvente
Edem periferic frecvente frecvente
Slăbiciune mai puţin
frecvente
Investigaţii
diagnostice Creşterea concentraţiilor
alanin-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
aspartat-aminotransferazei mai puţin
frecvente
Creşterea calcemiei mai puţin
frecvente
Creşterea creatininemiei mai puţin
frecvente rare frecvente
Creşterea concentraţiilor
creatin-fosfokinazei frecvente
Creşterea glicemiei mai puţin
frecvente
Scăderea hematocritului rare
Scăderea hemoglobinemiei rare
Creşterea lipidemiei mai puţin
frecvente
Scăderea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea potasemiei mai puţin
frecvente
Creşterea uremiei mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Creşterea azotului ureic din
sânge rare
Creşterea uricemiei rare
Creşterea concentraţiilor
gama-glutamil transferazei mai puţin
frecvente
Creşterea concentraţiilor
enzimelor hepatice frecvente
Au fost raportate cazuri singulare de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea blocantelor
receptorilor angiotensinei II.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
14
Nu există date cu privire la supradozajul asocierii olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă. Pacientul
trebuie monitorizat cu atenţie, iar tratamentul este simptomatic şi de suport al funcţiilor vitale.
Tratamentul depinde de perioada de timp de la ingestie şi severitatea simptomelor. Măsurile sugerate
include inducerea vărsăturilor şi/sau lavaj gastric. Utilizarea cărbunelui activat poate fi utilă în
tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a electrolitemiei şi creatininemiei. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal şi trebuie administrate rapid fluide în
perfuzie.
Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiune arterială şi
tahicardie; de asemenea, mai poate apărea şi bradicardie. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este
asociat cu depleţie electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi deshidratare prin diureză excesivă.
Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia
poate determina spasme musculare şi/sau aritmii cardiace importante, asociate cu administrarea
concomitentă a glicozodelor digitalice sau a anumitor medicamente antiartimice.
Nu se cunoaşte dacă olmesartanul şi hidroclorotiazida se elimină prin dializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA08.
Mecanism de acţiune/efecte farmacodinamice
Olmicombi este o combinaţie între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan
medoxomil, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia prezintă efecte antihipertensive
aditive, determinând reduceri ale valorilor tensiunii arteriale mai mari decât prin acţiunea
componentelor individuale.
Administrarea o dată pe zi a Olmicombi determină o scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale,
pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Olmesartan medoxomil este un antagonist puternic, selectiv, activ pe cale orală, al receptorului de
angiotensină II ( tipul AT
1).
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ
vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală
de sodiu. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare şi ale secreţiei de aldosteron ale
angiotensinei II, prin blocarea legării acesteia la receptorul AT
1 tisular, incluzând muşchiul neted
vascular şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau calea de
sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selective al olmesartanului faţă de receptorii angiotensinei II
(AT
1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei şi angiotensinei I şi II şi o scădere a
concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
In hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere dependentă de doză, pe o
perioadă îndelungată de timp a tensiunii arteriale. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficientă şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale similare cu
administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
15
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale se obţin după 8 săptămâni de
la iniţierea tratamentului, deşi un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost
observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Nu se cunoaşte efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii.
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor
tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale de reabsorbţie
a electroliţilor, crescând direct excreţia de sodiu şi clor în cantităţi echivalente. Acţiunea diuretică a
hidroclorotiazidei scade volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de
aldosteron, ceea ce determină creşterea eliminării renale a potasiului şi bicarbonaţilor şi scăderea
potasiului plasmatic. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II, de aceea
administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II tinde să compenseze
pierderile de potasiu determinate de diureticele tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei
apare şa aproximativ 2 ore după administrare şi concentraţia maximă apare la 4 ore după administrare,
iar acţiunea persistă aproximativ 6-12 ore.
Studiile epidemiologice au arătat că monoterapia de lungă durată cu hidroclorotiazidă scade riscul
mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă determină reduceri aditive ale tensiunii
arteriale dependente de doza componentelor individuale.
În studiile placebo-controlate, administrarea dozelor de 20 mg/12,5 mg şi 20 mg/25 mg de olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă a determinat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice/diastolice,
comparativ cu administrarea de placebo, de până la valoarea de 12/7 mmHg, respectiv 16/9 mmHg.
Administrarea de hidroclorotiazidă 12,5 mg şi 25 mg la pacienţii cu un control insuficient al tensiunii
arteriale în monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg a determinat scăderi adiţionale ale tensiunii
arteriale sistolice/diastolice într-un interval de 24 ore măsurate prin monitorizare în ambulator, de 7/5
mmHg şi, respectiv, 12/7 mmHg, comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil. Reducerea
adiţională medie sistolică/diastolică, în comparaţie cu valorile de bază, a fost de 11/10 mmHg,
respectiv, 16/11 mmHg.
Eficacitatea combinaţiei medoxomil/hidroclorotiazidă s-a menţinut şi în cazul tratamentului de lungă
durată (1 an). Întreruperea tratamentului cu olmesartan medoxomil, cu sau fără tratament concomitent
cu hidroclorotiazidă, nu a determinat hipertensiune arterială de rebound.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg şi 40 mg/25 mg a fost
investigată în 3 studii clinice la 1482 pacienţi hipertensivi.
Un studiu dublu-orb la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială a evaluat eficacitatea combinaţiei
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg comparativ cu monoterapia cu olmesartan
medoxomil 40 mg, iar reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale diastolice în poziţie şezând a fost
principalul criteriu al eficacităţii. După 8 săptămâni de tratament, valorile tensiunii arteriale
sistolice/diastolice au scăzut cu 31,9/18,9 mmHg la grupul tratat cu combinaţia olmesartan medoxomil
şi hidroclorotiazidă, comparativ cu o reducere de 26,5/15,8 la grupul tratat cu monoterapie (p<0,0001).
În faza a doua a studiului dublu-orb, însă necontrolată a acestui studiu, creşterea dozelor la pacienţii ne
–responsivi la tratamentul cu olmesartan medoxomil 40 mg în monoterapie şi trecerea la combinaţia
fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg, precum şi trecerea de la combinaţia
fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg la combinaţia fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg a determinat scăderea suplimentară şi semnificativă a
16
tensiunii arteriale sistolice/diastolice, confirmând astfel că creşterea dozelor reprezintă o abordare
clinică semnificativă de ameliorare a controlului tensiunii arteriale.
Al doilea studiu clinic dublu-orb, randomizat, placebo-controlat a evaluated eficacitatea asocierii
hidroclorotiazidei în tratamentul pacienţilor cu hipertensiune insuficient controlată după o monoterapie
de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg. Pacienţii fie au continuat monoterapia cu olmesartan
medoxomil 40 mg, fie au primit adiţional hidroclorotiazidă 12,5 mg sau, respectiv, 25 mg, timp de alte
8 săptămâni. Al patrulea grup de pacienţi a fost randomizat şi a primit combinaţia în doză fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg.
Asocierea hidroclorotiazidei în doză de 12,5 mg sau 25 mg a determinat o scădere suplimentară a
tensiunii arteriale sistolică/diastolică de 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) şi, respectiv, 7,4/5,3 mmHg
(p<0.0001), comparativ cu monoterapia cu olmesartan medoxomil 40 mg.
Comparaţia dintre pacienţii în tratament cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă 20 mg/12,5 mg şi pacienţii în tratament cu combinaţia fixă de olmesartan medoxomil
şi hidroclorotiazidă 40 mg/12,5 mg a arătat o diferenţă statistică semnificativă a reducerii tensiunii
arteriale sistolice de 2,6 mmHg în favoarea combinaţiei în doză mai mare (p=0,0255), iar ceea ce
priveşte tensiunea arterială diastolică, a fost înregistrată o reducere de 0,9 mmHg. Rezultatele
monitorizării ambulatorii a tensiunii arteriale, luând în considerare modificările medii într-un interval
de 24 ore ale valorilor din timpul zilei şi nopţii ale tensiunii diastolice şi sistolice, au confirmat
rezultatele măsurătorilor convenţionale ale tensiunii arteriale.
Alt studiu clinic dublu-orb, randomizat a comparat eficacitatea combinaţiei în doză fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi combinaţia cu doză fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg la pacienţii cu tensiune arterială insuficient controlată după un
tratament timp de 8 săptămâni cu olmesartan medoxomil 40 mg.
După o terapie de 8 săptămâni cu combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi
hidroclorotiazidă, valorile tensiunii arteriale sistolice/diastolice au fost scăzute semnificativ, în
comparaţie cu valorile de bază, cu 17,1/10,5 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de olmesartan
medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg şi 17,4/11,2 mmHg în grupul tratat cu combinaţia fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg. Diferenţa între cele două grupuri nu a fost
semnificativă statistic la utilizarea determinării convenţionale a tensiunii arteriale, ceea ce poate fi
explicat prin răspunsul uniform la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, cum este
şi olmesartanul medoxomil.
Totuşi, a fost observată o diferenţă clinic semnificativă statistic în favoarea combinaţiei fixe de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 40 mg/25 mg, comparativ cu combinaţia fixă de
olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă 20 mg/25 mg în ceea ce priveşte modificările medii într-un
interval de 24 ore ale valorilor tensiunii diastolice şi sistolice din timpul zilei şi nopţii, obţinute prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă a fost
similară indiferent de vârstă, sex sau prezenţa sau absenţa diabetului zaharat.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei
din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
17
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartan medoxomil
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil netransformat în plasmă sau în excreţii.
Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de
comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare,
olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica
olmesartanului.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare ale proteinelor plasmatice,
între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Hidroclorotiazidă
După administrarea orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, timpul mediu de
atingere a concentraţiilor maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 până la 2 ore după administrare.
Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68% de proteinele plasmtice, iar volumul aparent de
distribuţie este de 0,83 – 1,14 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
18
Olmesartan medoxomil
Clearance al plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor
câteva doze şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance
al renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi întreaga cantitate este eliminată pe cale renală sub
formă de substanţă activă. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată sub formă de substanţă
activă într-un interval de 48 ore. Clearance al renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10 – 15 ore.
Combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă
Disponibilitatea sistemică a hidroclorotiazidei se reduce cu aproximativ 20% la administrare
concomitentă cu olmesartanul medoxomil, dar această scădere modestă nu are expimare clinică.
Cinetica olmesartanului nu este afectată de administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă.
Farmacocinetica pe grupe speciale de populaţie
Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani):
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
pacienţii foarte vârstnici (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Datele limitate disponibile sugerează că eliminarea sistemică a hidroclorotiazidei este scăzută atât la
vârstnici sănătoşi, cât şi la vârstnici hipertensivi, în comparaţie cu voluntari tineri sănătoşi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Doza maximă de olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată
(clearance al creatininei de 30 – 60 ml/min) este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă renală sevară (clearance al creatininei
< 30 ml/min) nu este recomandată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei creşte la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
19
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%.
După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a
olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale C
max a olmesartanului au fost similare la
pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă se recomandă o doză iniţială de 10 mg
olmesartan medoxomil o dată pe zi şi doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg olmesartan
medoxomil o dată pe zi.
Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,
4.3 şi 4.4).
Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul toxic al combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă a fost evaluat în studii de
toxicitate cu doze repetate, la şobolani şi câini, timp de până la 6 luni.
Similar administrării individuale a componentelor sau altor medicamente din aceeaşi clasă, organul
ţintă principal al combinaţiei, din punct de vedere toxicologic, a fost rinichiul. Combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă determină modificări funcţionale renale (creşterea BUN şi
creatininemiei). Dozele mari au determinat degenerare tubulară şi regenerare renală la şobolani şi
câini, probabil prin modificarea hemodinamicii renale (reducerea circulaţiei renale din cauza
hipotensiunii arteriale, cu hipoxie şi degenerare tubulară). Adiţional, combinaţia olmesartan
medoxomil/ hidroclorotiazidă a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină şi hematocrit) şi scăderea greutăţii inimii la şobolani.
Aceste efecte au fost observate şi la alţi antagonişti ai receptorilor AT
1 şi pentru inhibitori ECA şi par
induse de acţiunea farmacologică a dozelor mari de olmesartan medoxomil, fără semnificaţie clinică la
om, în dozele recomandate.
Studiile de genotoxicitate cu combinaţia olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, precum şi cu
componentele individuale, nu au arătat semne clince relevante de activitate genotoxică.
Potenţialul carcinogen al combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă nu a fost investigat,
deoarece nu există dovezi ale efectelor carcinogene ale componentelor individuale în practica clinică.
Nu există dovezi de teratogenitate la şoareci şi şobolani trataţi cu combinaţia olmesartan
medoxomil/hidroclorotiazidă. Aşa cum era de aşteptat în cazul acestei clase de medicamente, s-a
observat toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată prin scăderea semnificativă a greutăţii corporale, la
administrarea combinaţiei olmesartan medoxomil/hidroclorotiazidă în timpul gestaţiei (vezi pct. 4.3,
4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film
20
Dioxid de titan (E171)
Talc
Alcool polivinilic parţial hidrolizat
Macrogol 3000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
naţionale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4891/2012/01-09
4892/2012/01-09
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
August 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
